OLARTAN-PLUS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Olartan-Plus (20/12,5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Olartan-Plus (20/25) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Olartan-Plus (20/12,5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε δισκίο Olartan-Plus (20/12,5) mg περιέχει 20mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και 12, 5 mg υδροχλωροθειαζίδη.

Olartan-Plus (20/25) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε δισκίο Olartan-Plus (20/25) mg περιέχει 20mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και 25 mg υδροχλωροθειαζίδη.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Olartan-Plus (20/12,5) mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 110,7 mg λακτόζη μονοϋδρική Olartan-Plus (20/25) mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 98,2mg λακτόζη μονοϋδρική Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Olartan-Plus (20/12,5) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: χρώματος ερυθροκίτρινου, στρογγυλά,επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 8.5mm με ανάγλυφα στοιχεία C22 στη μία πλευρά.

Olartan-Plus (20/25) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: χρώματος ροζ, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 8.5mm, με ανάγλυφα στοιχεία C24 στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Ο σταθερός αυτός συνδυασμός του Olartan-Plus ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με χορήγηση μόνο μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες

Το Olartan-Plus δεν συνιστάται ως αρχική θεραπεία, αλλά σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με χορήγηση μόνο 20 mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη. Το Olartan-Plus χορηγείται μία φορά την ημέρα, με ή χωρίς φαγητό.

Όταν θεωρείται κλινικά απαραίτητο, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο άμεσης αλλαγής από μονοθεραπεία με 20mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη στο σταθερό συνδυασμό λαμβάνοντας υπόψη ότι το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι το μέγιστο μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Προτείνεται τιτλοποίηση της δόσης των μεμονωμένων συστατικών:

20mg Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη /12,5mg υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς από την βέλτιστη μονοθεραπεία με 20mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη.

20mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη / 25mg υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με 20mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη / 12,5mg υδροχλωροθειαζίδη.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών ή άνω)

Στα ηλικιωμένα άτομα προτείνεται η ίδια δοσολογία όπως και στους ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία Όταν το Olartan-Plus χορηγείται σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 mL/min), προτείνεται περιοδική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). Το Olartan-Plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης<30ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3).

Ηπατική δυσλειτουργία Το Olartan-Plus θα πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή από τους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, (βλ. παραγράφους 4.4, 5.2).

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η προτεινόμενη αρχική δοσολογία είναι 10mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μία φορά την ημέρα και η μέγιστη δόση δεν πρέπει να ξεπερνά τα 20mg ημερησίως.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς που έχουν ηπατική δυσλειτουργία και λαμβάνουν διουρητικά και/ή άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες. Δεν υπάρχει εμπειρία με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Το Olartan-Plus δεν πρέπει να λαμβάνεται από ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3, 5.2), χολόσταση και με απόφραξη των χοληφόρων οδών (βλ.

παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Olartan-Plus σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει αποδειχθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης:

Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό). Το δισκίο δεν πρέπει να μασιέται και πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε μέρα.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε κάποιο από τα έκδοχα (αναφέρονται στην παράγραφο 6.1) ή σε κάποιο σουλφοναμιδικό παράγωγο (καθώς η υδροχλωροθειαζίδη είναι φαρμακευτικό προϊόν παράγωγο σουλφοναμίδης)

Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης<30ml/min).

Ανθεκτική υποκαλιαιμία, υπερασβεσταιμία, υπονατριαιμία και συμπτωματική υπερουριχαιμία.

Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, χολόσταση και παθήσεις απόφραξης των χοληφόρων οδών.

Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.6).

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Olartan Plus με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR< 60 mL/min/1.73 m2.) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1)

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μείωση του ενδαγγειακού όγκου:

Σε ασθενείς με μειωμένο ενδαγγειακό όγκο ή/και νάτριο, λόγω έντονης διουρητικής θεραπείας, διαιτητικού περιορισμού του νατρίου, διάρροιας ή εμέτου μπορεί να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, ιδίως μετά την πρώτη δόση.

Τέτοιες καταστάσεις πρέπει να διορθώνονται πριν την χορήγηση του Olartan-Plus.

Άλλες καταστάσεις που προκαλούν διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης:

Σε ασθενείς, στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με φάρμακα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα έχει σχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή, σπανίως, με οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας, όταν σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή με στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.

Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού:

Δεν συνιστάται η χορήγηση του Olartan-Plus σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης< 30mL/min) (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30mL/min, <60mL/min). Εντούτοις, σε αυτούς τους ασθενείς το Olartan-Plus πρέπει να χορηγείται με προσοχή και συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου του ορού, των επιπέδων της κρεατινίνης και του ουρικού οξέος.

Αζωθαιμία σχετιζόμενη με θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Εάν εκδηλωθεί προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία, είναι αναγκαία η προσεκτική επανεξέταση της θεραπείας, λαμβάνοντας υπόψη ότι πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με διουρητικά. Δεν υπάρχει εμπειρία από την χορήγηση του Olartan-Plus σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS):

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας).

Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής δυσλειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές της αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Έως τώρα δεν υπάρχει εμπειρία της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Επιπλέον, μικρές μεταβολές στην ισορροπία των υγρών και των ηλεκτρολυτών κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες μπορεί να επιταχύνουν ηπατικό κώμα σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία ή προοδευτική ηπατική νόσο. Γι’ αυτό συνιστάται προσοχή στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Η χορήγηση του Olartan-Plus σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολόσταση και απόφραξη των χοληφόρων οδών αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3, 5.2).

Στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:

Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά φάρμακα, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική υπετροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Γενικά, ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Επομένως σ’ αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται η χρήση του Olartan-Plus.

Μεταβολικά και ενδοκρινικά αποτελέσματα:

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να διαταράξει την ανοχή στην γλυκόζη. Σε διαβητικούς ασθενείς μπορεί να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας της ινσουλίνης ή των από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.5).

Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.

Αυξήσεις των επιπέδων της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων αποτελούν ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστές ότι σχετίζονται με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά. Μπορεί να εμφανιστεί υπερουριχαιμία ή να επιταχυνθεί η εκδήλωση ουρικής αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες.

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές:

Όπως και για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, περιοδική εξέταση των ηλεκτρολυτών του ορού, πρέπει να πραγματοποιείται σε κατάλληλα διαστήματα.

Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές ύδατος ή ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένων της υποκαλιαιμίας, υπονατριαιμίας και υποχλωραιμικής αλκάλωσης).

Προειδοποιητικά σημεία διαταραχής ύδατος ή ηλεκτρολυτών είναι η ξηροστομία, δίψα, αδυναμία, λήθαργος, υπνηλία, ανησυχία, μυϊκοί πόνοι ή κράμπες, μυϊκή κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία και έμετος (βλ. παράγραφο 4.8).

Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, σε ασθενείς με έντονη διούρηση, σε ασθενείς που λαμβάνουν ανεπαρκή ποσότητα ηλεκτρολυτών από του στόματος και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ACTH (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιθέτως, λόγω του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AT ) μέσω του συστατικού του Olartan-Plus μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, μπορεί να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα κατά την παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας και/ή καρδιακής ανεπάρκειας και σακχαρώδη διαβήτη. Συνιστάται επαρκής παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου σε ασθενείς σε κίνδυνο.

Με προσοχή πρέπει να γίνεται η ταυτόχρονη χορήγηση Olartan-Plus με καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα αλάτων περιέχοντα κάλιο και άλλα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη) (βλ.

παράγραφο 4.5).

Δεν έχει αποδειχθεί ότι η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να μειώσει ή να προλάβει την υπονατριαιμία προερχόμενη από διουρητικά. Η έλλειψη χλωρίου είναι γενικά ήπια και συνήθως δεν απαιτεί θεραπεία.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και να προκαλέσουν διαλλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου στον ορό επί απουσίας γνωστής διαταραχής του μεταβολισμού του ασβεστίου. Η υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν τη διενέργεια ελέγχου της λειτουργίας των παραθυρεοειδών.

Έχει δειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου στα ούρα, που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.

Σε ζεστό καιρό υπονατριαιμία εξ αραιώσεως μπορεί να συμβεί σε οιδηματώδης ασθενείς.

Λίθιο:

Όπως και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν συνδυασμό ανταγωνιστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ και θειαζίδων, δεν συνιστάται η συγχορήγηση Olartan-Plus και λιθίου (βλ. παράγραφο 4.5).

Εντεροπάθεια ομοιάζουσα με κοιλιοκάκη (sprue-like)

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή χρόνια διάρροια με σημαντική απώλεια βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν ολμεσαρτάνη μερικούς μήνες με χρόνια μετά από την έναρξη της λήψης του φαρμάκου πιθανώς προκαλούμενη από εντοπισμένη επιβραδυνόμενη αντίδραση υπερευαισθησίας. Οι εντερικές βιοψίες των ασθενών συχνά έδειξαν ατροφία λαχνών. Αν ένας ασθενής αναπτύξει τέτοια συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολμεσαρτάνη, και σε απουσία άλλων εμφανών αιτιολογιών, η θεραπεία με την μεδοξομιλική ολμεσαρτάνηθα πρέπει να διακοπεί αμέσως και δεν θα πρέπει να αρχίσει ξανά. Αν η διάρροια δεν βελτιωθεί στην εβδομάδα μετά την διακοπή, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη επιπλέον η συμβουλή ειδικού υγείας (π.χ. γαστρεντερολόγου).

Αποκόλληση του χοριοειδούς, Οξεία Μυωπία και Δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας:

Η υδροχλωροθειαζίδη, μια σουλφοναμίδη, μπορεί να προκαλέσει μία ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση, καταλήγοντας σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, οξεία παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικού πόνου και τυπικά συμβαίνουν μέσα σε ώρες έως εβδομάδες από την έναρξη του φαρμάκου. Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μη υποβληθέν σε θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η πρωτογενής θεραπεία είναι να διακοπεί η λήψη υδροχλωροθειαζίδης το ταχύτερον δυνατόν. Ίσως χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο της ιατρικής ή χειρουργικής θεραπείας σύντομα, εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει μη-ελεγχόμενη. Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη οξέoς γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή πενικιλίνη.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

Οξεία αναπνευστική τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη των συμπτωμάτων περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική επιδείνωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το Olartan-Plus θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.

Εντερικό αγγειοοίδημα Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, [συμπεριλαμβανομένης της ολμεσαρτάνης] (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της ολμεσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Φυλετικές διαφορές:

Όπως και με όλους τους άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, το αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης της Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι κάπως

μικρότερο στους ασθενείς της μαύρης φυλής από ότι στους ασθενείς που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή, πιθανόν λόγω του μεγαλύτερου επιπολασμού της κατάστασης χαμηλής ρενίνης στον υπερτασικό πληθυσμό της μαύρης φυλής.

Αnti-doping τέστ:

Η υδροχλωροθειαζίδη που περιλαμβάνει αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει θετικό αποτέλεσμα σε ένα anti-doping τέστ.

Κύηση:

Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν θεωρείται απαραίτητη η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, ασθενείς που προγραμματίζουν μία επερχόμενη κύηση πρέπει να αλλάξουν σε μία εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία η οποία έχει εξακριβωμένο προφίλ ασφαλούς χρήσης κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωσθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ πρέπει αμέσως να διακοπεί, και εάν είναι απαραίτητο, μία εναλλακτική θεραπεία να ξεκινήσει (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.6).

Άλλα:

Στην γενικευμένη αρτηριοσκλήρωση, σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο ή ισχαιμική αγγειακή εγκεφαλική νόσο, υπάρχει πάντα ο κίνδυνος ότι η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να παρατηρηθούν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργιών ή βρογχικού άσθματος, αλλά περισσότερο πιθανές είναι σε ασθενείς με τέτοιο ιστορικό.

Παρόξυνση ή ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδη λύκου έχει αναφερθεί με την χρήση θειαζιδικών διουρητικών.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται και με τα δύο: μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη:

Ταυτόχρονη χρήση που δεν συνιστάται:

Λίθιο:

Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό και τοξικότητα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και σπάνια με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Επιπλέον, η νεφρική κάθαρση του λιθίου μειώνεται από τις θειαζίδες και συνεπώς ο κίνδυνος τοξικότητας του λιθίου μπορεί να αυξηθεί. Έτσι, η χρήση του Olartan-Plus σε συνδυασμό με λίθιο δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4.). Εάν η χρήση του συνδυασμού θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου στον ορό.

Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή Βακλοφαίνη:

Μπορεί να επιταθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ):

Τα ΜΣΑΦ (π.χ.ακετυλοσαλικυλικό οξύ ( >3gr / ημέρα), COX-2 αναστολείς και μη – εκλεκτικά ΜΣΑΦ) μπορεί να μειώσουν το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα των θειαζιδικών διουρητικών και των ανταγωνιστών υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Σε μερικούς ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωμένους ασθενείς ή σε ηλικιωμένα άτομα με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία) η ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένου πιθανού κινδύνου οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ο οποίος είναι συνήθως αναστρέψιμος. Έτσι ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στα ηλικιωμένα άτομα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και γι’ αυτό συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά.

Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να ληφθεί υπόψη Αμιφοστίνη:

Μπορεί να επιταθεί η αντιυπερτασική δράση.

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες:

Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του Olartan-Plus μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα αντιυπερτασικά προϊόντα.

Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά:

Μπορεί να επιταθεί η ορθοστατική υπόταση Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη:

Ταυτόχρονη χρήση που δεν συνιστάται Αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένη :

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης

– αδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:

Βασιζόμενοι στην εμπειρία από τη χρήση άλλων φαρμάκων που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, η ταυτόχρονη χορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκαταστάτων αλάτων που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμάκων τα οποία μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό (π.χ. ηπαρίνη, αναστολείς ΜΕΑ)

μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση του καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν φάρμακα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου πρόκειται να συνταγογραφηθούν σε συνδυασμό με το Olartan-Plus, προτείνεται παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στο πλάσμα.

Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη (colesevelam):

Η συγχορήγηση του δεσμευτικού παράγοντα των χολικών οξέων colesevelam hydrochloride μειώνει την συστημική έκθεση και την μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της ολμεσαρτάνης και μειώνει την t1/2. Η χορήγηση της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη τουλάχιστον 4 ώρες πριν την colesevelam hydrochloride μείωσε το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου. Η χορήγηση μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη τουλάχιστον 4 ώρες πριν την δόση colesevelam hydrochloride θα πρέπει να εξεταστεί (βλ. παράγραφο 5.2).

Επιπρόσθετες πληροφορίες Μετά τη θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο αλουμινίου-μαγνησίου), παρατηρήθηκε μέτρια μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της ολμεσαρτάνη .

Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν είχε σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης.

Ταυτόχρονη χορήγηση της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη με πραβαστατίνη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική οποιουδήποτε από τα δύο φάρμακα σε υγιή άτομα.

Η ολμεσαρτάνη δεν είχε κλινικά σημαντική ανασταλτική επίδραση in vitro στα ένζυμα του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3Α4 και είχε ελάχιστη ή καθόλου επαγωγική επίδραση στη δραστικότητα του κυτοχρώματος P450 των αρουραίων. Δεν αναμένονται κλινικά αξιόλογες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της οlmesartan και φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ανωτέρω ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την υδροχλωροθειαζίδη:

Ταυτόχρονη χορήγηση που δεν συνιστάται Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:

Η απώλεια καλίου που προκαλεί η υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.4) μπορεί να επιταθεί από τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που σχετίζονται με απώλεια καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH, αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχο πενικιλλίνη G ή παράγωγα του σαλικυλικού οξέος). Ως εκ τούτου τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται.

Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή Άλατα του ασβεστίου Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό λόγω της μειωμένης απέκκρισης. Αν τα συμπληρώματα του ασβεστίου πρέπει να συνταγογραφούνται, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό και ανάλογα να ρυθμίζεται η δόση.

Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται από την παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων.

Γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας:

Η υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία που προκαλούν οι θειαζίδες μπορεί να ευνοήσουν την εμφάνιση καρδιακών αρρυθμιών που προκαλούνται από τη δακτυλίτιδα..

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του καλίου του ορού:

Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου του ορού και του ΗΚΓ όταν το Olartan- Plus συγχορηγείται με φάρμακα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του καλίου του ορού (πχ γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και με τα κατωτέρω φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία)- (συμπεριλαμβανομένων μερικών αντιαρρυθμικών), καθώς η υποκαλιαιμία είναι ένας παράγοντας που προδιαθέτει σε torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία) :

- Αντιαρρυθμικά Τάξης Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη).

- Αντιαρρυθμικά Τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη).

- Μερικά αντιψυχωτικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφλουοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλλοπεριδόλη, δροπεριδόλη).

- Άλλα (π.χ. bepridil, σισαπρίδη, diphemanil, ερυθρομυκίνη ΙV, halofantrin, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, sparfloxacin, terfenadine, vincamineIV).

Μη-εκπολωτικά μυοχαλαρωτικά (πχ τουβοκουραρίνη)

Η δράση των μη εκπολωτικών μυοχαλαρωτικών μπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ.ατροπίνη, βιπεριδίνη):

Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των διουρητικών θειαζιδικού τύπου από τη μείωση της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού στομαχικής κένωσης.

Αντιδιαβητικά φάρμακα (παράγοντες από του στόματος και ινσουλίνη):

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας του αντιδιαβητικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Μετφορμίνη:

Η μετφορμίνη πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης που μπορεί να προκληθεί από πιθανή νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με την υδροχλωροθειαζίδη.

Β-αποκλειστές και διαζοξίδη:

Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν το υπεργλυκαιμικό αποτέλεσμα των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης.

Συμπαθομιμητικές αμίνες (π.χ.νοραδρεναλίνη):

Το αποτέλεσμα των συμπαθομιμητικών αμινών μπορεί να μειωθεί.

Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας (π.χ.

προβενεσίδη, σουλφιπυραζόνη και αλλοπουρινόλη):

Η δοσολογία των ουρικοζουρικών φαρμάκων μπορεί να είναι απαραίτητο να αναπροσαρμοσθεί καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Η αύξηση της δοσολογίας της προβενεσίδης ή της σουλφιπυραζόνης μπορεί να είναι απαραίτητη. Συγχορήγηση θειαζίδης μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Αμανταδίνη:

Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν το κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που επιφέρει η αμανταδίνη.

Κυτοτοξικοί παράγοντες (π.χ.κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη):

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την νεφρική απέκκριση των κυτοτοξικών φαρμάκων και να επιτείνουν τα μυελοκατασταλτικά τους αποτελέσματα.

Σαλικυλικά:

Σε περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει την τοξική δράση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Μεθυλντόπα:

Από την συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπα υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές για αιμολυτική αναιμία..

Κυκλοσπορίνες:

Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και των επιπλοκών ουρικής αρθρίτιδας.

Τετρακυκλίνες:

Η ταυτόχρονη χορήγηση τετρακυκλινών και θειαζιδών αυξάνει τον κίνδυνο αύξησης της ουρίας από τις τετρακυκλίνες που επιφέρουν αύξηση στην ουρία. Αυτή η αλληλεπίδραση πιθανόν δεν ισχύει για την doxycycline.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση (βλ. παράγραφο 4.3.)

Λόγω των επιπτώσεων των μεμονωμένων συστατικών αυτού του προϊόντος συνδυασμού κατά τη διάρκεια της κύησης, η χρήση του δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση του Olartan-Plus αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη Η χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του 2ου και 3ου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά δεδομένα όσον αφορά το κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε υποδοχείς αγγειοτενσίνης κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν είναι συμπερασματικά, εντούτοις μία μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα όσον αφορά τον κίνδυνο με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, παρόμοιοι κίνδυνοι μπορεί να υπάρχουν για αυτή τη κατηγορία των φαρμάκων.

Εκτός εάν συνεχιζόμενη θεραπεία με υποδοχείς αγγειοτενσίνης θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση πρέπει να αλλάξουν προς μία εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία η οποία έχει εξακριβωμένο προφίλ ασφαλούς χρήσης κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωσθεί η κύηση,η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να σταματήσει αμέσως, και, αν είναι απαραίτητο, μία εναλλακτική θεραπεία να αρχίσει.

Η έκθεση σε θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι επάγει την ανθρώπινη εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγουδράμνιο, καθυστέρηση κρανιακής οστεοποίησης) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία).

(βλ. επίσης παράγραφο 5.3. «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια»)

Σε περίπτωση που έχει προκύψει έκθεση σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, πρέπει να ελεγχθεί η κρανιακή και η εμβρυϊκή νεφρική λειτουργία με υπερηχογράφημα.

Τα παιδιά των οποίων η μητέρα λάμβανε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Υδροχλωροθειαζίδη Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκής.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Βάση του φαρμακολογικού μηχανισμού της δράσης της υδροχλωροθειαζίδης η χορήγησή της κατά τη διάρκεια του 2ου και του 3ου τριμήνου μπορεί να προκαλέσει έγχυση-διαπότιση στον εμβρυϊκό πλακούντα και μπορεί να έχει εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχή της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και θρομβοκυτοπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για οίδημα κύησης, υπέρταση κύησης και προεκλαμψία λόγω του κινδύνου της μείωσης του όγκου του πλάσματος και της αιματικής ροής στον πλακούντα, χωρίς ευεργετική επίδραση στην πορεία της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες εκτός από σπάνιες περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να ληφθεί άλλη θεραπεία.

Θηλασμός Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη:

Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες όσον αφορά τη χρήση του Olartan-Plus κατά τη διάρκεια της γαλουχίας η χρήση του αντενδείκνυται και προτείνεται εναλλακτική θεραπεία η οποία έχει εξακριβωμένο προφίλ ασφαλούς χρήσης κατά τη διάρκεια της γαλουχίας ιδιαίτερα κατά το θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειάζιδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις δημιουργούν έντονη διούρηση η οποία μπορεί να αναστείλει την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση του Olartan-Plus αντενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Εντούτοις αν το Olartan-Plus λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, οι δόσεις πρέπει να είναι όσο το δυνατόν χαμηλότερες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

To Olartan-Plus έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ζάλη ή κούραση μπορεί να εμφανιστούν περιστασιακά σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική θεραπεία, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα αντίδρασης.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Olartan-Plus είναι κεφαλαλγία (2,9%), ζάλη (1,9%) και κόπωση (1.0%).

Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να προκαλέσει ή να επιτείνει την μείωση του όγκου η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ηλεκτρολυτικές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες που συμμετείχαν 1155 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης (20/12,5) mg ή (20/25) mg και 466 ασθενείς που πήραν εικονικό φάρμακο για χρονικές περιόδους έως 21 μήνες, η συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του συνδυασμού μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου.

Το ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν επίσης παρόμοιο μεταξύ των μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης (20/12,5) mg – (20/25) mg (2%) και του εικονικού φαρμάκου (3%). Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών των μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης συγκριτικά με αυτή του εικονικού φαρμάκου φάνηκε ότι δεν σχετίζεται με την ηλικία (< 65 ετών έναντι ≥ 65 ετών), το φύλο ή τη φυλή αν και η συχνότητα ιλίγγων ήταν κάπως αυξημένη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών.

Επιπλέον, η ασφάλεια του Olartan-Plus ως συνδυασμός υψηλών δόσεων μελετήθηκε σε κλινικές μελέτες που συμμετείχαν 3709 ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη στις περιεκτικότητες των (40/12,5) mg και (40/25) mg.

Ανεπιθύμητες ενέργειες του Olartan-Plus σε κλινικές μελέτες, μελέτες για την ασφάλεια μετά την έγκριση καθώς και αυθόρμητες αναφορές περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα καθώς επίσης και ανεπιθύμητες ενέργειες από τα συστατικά μεμονωμένα της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδης με βάση το γνωστό προφίλ ασφάλειας αυτών των ουσιών.

Οι ακόλουθες ορολογίες έχουν χρησιμοποιηθεί προκειμένου η κατάταξη των ανεπιθύμητων ενεργειών να γίνει σύμφωνα με την εμφάνισή τους: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1,000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10,000 έως <1/1,000), πολύ σπάνιες ( <1/10,000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες για τις δράσεις ή τη θεραπεία της υπερδοσολογίας του Olartan- Plus. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά και η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η αντιμετώπιση εξαρτάται από τον χρόνο που πέρασε από την λήψη και την βαρύτητα των συμπτωμάτων. Συνιστάται πρόκληση έμετου και /ή πλύση στομάχου.

Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να είναι ωφέλιμος στη θεραπεία της υπερδοσολογίας. Πρέπει να ελέγχονται συχνά οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη του ορού. Εάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να χορηγηθούν γρήγορα υγρά και χλωριούχο νάτριο.

Τα πιθανότερα συμπτώματα υπερδοσολογίας της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη αναμένονται να είναι η υπόταση και η ταχυκαρδία. Μπορεί επίσης να εμφανισθεί βραδυκαρδία. Η υπερδοσολογία με υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται επίσης με μείωση των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωραιμία)

και αφυδάτωση προερχόμενη από υπερβολική διούρηση. Τα πιο κοινά σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι ναυτία και υπνηλία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε μυϊκούς σπασμούς και /ή να πυροδοτήσει καρδιακές αρρυθμίες που σχετίζονται με ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοσιδών της δακτυλίτιδας ή ορισμένων αντι-αρρυθμικών φαρμάκων.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την απομάκρυνση της ολμεσαρτάνης ή υδροχλωροθειαζίδης με αιμοδιύλυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ και διουρητικά.

Κωδικός ATC: C09DA 08.

Μηχανισμός δράσης / Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα Το Olartan-Plus είναι συνδυασμός ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Ο συνδυασμός αυτών των συστατικών έχει μία αθροιστική αντιυπερτασική δράση, και ελαττώνει την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι τα μεμονωμένα συστατικά.

Μία ημερήσια δόση Olartan-Plus εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια του 24ώρου που μεσολαβεί μεταξύ δύο δόσεων.

Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένας από του στόματος δραστικός, εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (τύπου ΑΤ1).

Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης.

Οι επιδράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ συμπεριλαμβάνουν αγγειοσύσπαση, διέγερση της σύνθεσης και απελευθέρωσης αλδοστερόνης, καρδιακή διέγερση και νεφρική επαναπορρόφηση του νατρίου. Η ολμεσαρτάνη εμποδίζει την αγγειοσύσπαση και την έκκριση της αλδοστερόνης, που προκαλούνται από την αγγειοτασίνη ΙΙ δεσμεύοντας τους ΑΤ1 υποδοχείς της στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των λείων μυϊκών ινών και των επινεφριδίων. Η δράση της ολμεσαρτάνης είναι ανεξάρτητη από την προέλευση και την οδό της σύνθεσης της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (AT1) της αγγειοτενσίνης ΙΙ από την ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης του πλάσματος και των συγκεντρώσεων της αγγειοτενσίνης Ι και ΙΙ, και σε κάποια μείωση των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης του πλάσματος.

Στην υπέρταση, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις υπότασης της πρώτης δόσης, ταχυφυλαξίας κατά τη μακρόχρονη θεραπεία ή αναπήδησης της αρτηριακής πίεσης μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας.

Η χορήγηση Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μία φορά την ημέρα παρέχει μία αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, κατά τη διάρκεια του 24ώρου που μεσολαβεί μεταξύ δύο δόσεων. Η χορήγηση μίας εφ’ άπαξ δόσης ημερησίως επιφέρει παρόμοια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση της ίδιας συνολικής ημερήσιας δοσολογίας διηρημένης σε δύο δόσεις.

Με τη συνεχόμενη θεραπεία, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που ένα σημαντικό ποσοστό του αντιυπερτασικού αποτελέσματος παρατηρείται ήδη μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας.

Η επίδραση της ολμεσαρτάνης στη θνησιμότητα και στη νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή.

Η τυχαιοποιημένη μελέτη Ολμεσαρτάνη και πρόληψη μικρολευκωματινουρίας διαβήτη (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention-ROADMAP) σε 4447 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, φυσιολογική λευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε αν η θεραπεία με την ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να επιβραδύνει την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς λάμβαναν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ.

Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου στον χρόνο της εμφάνισης της λευκωματινουρίας, προς όφελος της ολμεσαρτάνης. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές της αρτηριακής πίεσης, αυτή η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική, 8,2% (178 από 2160) των ασθενών της ομάδας της ολμεσαρτάνης και 9,8% (210 από 2139) της ομάδας του εικονικού φαρμάκου εμφάνισε μικρολευκωματινουρία.

Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, καρδιαγγειακά συμβάματα συνέβησαν σε 96 ασθενείς (4,3%) με ολμεσαρτάνη και σε 94 ασθενείς (4,2%) με εικονικό φάρμακο. H επίπτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας ήταν υψηλότερη με ολμεσαρτάνη σε σύγκριση με την αγωγή με εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα παρόμοια ποσοστά μη- θανατοφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (14 ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη- καρδιαγγειακής θνητότητας (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)). Η συνολική θνητότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικώς αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%), η οποία κυρίως προερχόταν από υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Η δοκιμή της Ολμεσαρτάνης στην μείωση της συχνότητας του τελικού σταδίου νεφρικής Νόσου στην διαβητική νεφροπάθεια (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial - ORIENT) διερεύνησε τις επιδράσεις της ολμεσαρτάνης σε νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους τύπου 2 διαβητικούς ασθενείς με έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης 3,1 χρόνων, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακα επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ.

Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, τελικού-σταδίου νεφρικής νόσου, θάνατος από κάθε αιτία) συνέβη σε 116 ασθενείς στην ομάδα της ολμεσαρτάνης (41,1%) και σε 129 ασθενείς στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (45,4%) (HR 0.97 (95% CI 0,75 έως 1,24); p=0,791). Το σύνθετο δευτερεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο συνέβη σε 40 ασθενείς με αγωγή ολμεσαρτάνης (14,2%) και σε 53 ασθενείς με αγωγή εικονικού φαρμάκου (18,7%). Αυτό το σύνθετο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο περιλάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο σε 10 (3,5%) ασθενείς που λάμβαναν ολμεσαρτάνη έναντι 3 (1,1%) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, συνολική θνησιμότητα 19 (6,7%) έναντι 20

(7,0%), μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι 11 (3,9%) και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι 7 (2,5%), αντίστοιχα.

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός του αντιυπερτασικού αποτελέσματος του θειαζιδικού διουρητικού δεν είναι ακόμη γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους νεφρικούς σωληναριακούς μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση του νατρίου και των χλωριούχων σε κατά προσέγγιση ισοδύναμες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος και την έκκριση της αλδοστερόνης, με επακόλουθα την αύξηση του καλίου στα ούρα, την απώλεια διττανθρακικών και τη μείωση του καλίου στον ορό.

Στον άξονα ρενίνης-αλδοστερόνης μεσολαβεί η αγγειοτασίνη ΙΙ και έτσι η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ τείνει να αντιστρέψει την απώλεια του καλίου η οποία συσχετίζεται με θειαζιδικά διουρητικά.

Με υδροχλωροθειαζίδη, η διούρηση αρχίζει περίπου στις 2 ώρες, κορυφώνεται περίπου στις 4ώρες και διαρκεί για περίπου 6 έως 12 ώρες.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι μακράς διάρκειας μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Ο συνδυασμός μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδης προκαλεί πρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης η οποία γενικά αυξάνεται με την δοσολογία κάθε συστατικού.

Σε σύνολο μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, η χορήγηση του συνδυασμού μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης σε δόσεις (20/12,5) mg και (20/25) mg οδήγησε σε μέση μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακή πίεσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά 12/7mmHg και 16/9mmHg , αντίστοιχα σε μετρήσεις που έγιναν στη φάση της χαμηλότερης δράσης. Η ηλικία και το φύλο δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην ανταπόκριση στη θεραπεία με τον συνδυασμό μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης.

Η χορήγηση 12,5mg και 25mg υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που δεν ρυθμίστηκαν επαρκώς με μονοθεραπεία 20mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, πέτυχε πρόσθετη μείωση της 24ωρης συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης που μετρήθηκε με συσκευή περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ κατά 7/5mmHg και 12/7mmHg, αντίστοιχα , συγκριτικά με την μονοθεραπεία με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη. Η επιπρόσθετη μέση μείωση της συστολικής/διαστολικής ΑΠ σε σχέση με τις αρχικές τιμές και στη φάση της χαμηλότερης δράσης κατά την μέτρηση με τη συμβατική μέθοδο, ήταν 11/10mmHg και 16/11mmHg, αντίστοιχα.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας από τον συνδυασμό μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη / υδροχλωροθειαζίδης διατηρήθηκε κατά τη μακρόχρονη θεραπεία (ένα έτος). Διακοπή της θεραπείας μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, με ή χωρίς συγχορήγηση με υδροχλωροθειαζίδη, δεν προκάλεσε φαινόμενο αναπήδησης της αρτηριακής πίεσης μετά τη διακοπή της λήψης.

Η επίδραση του σταθερού συνδυασμού μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης στη θνησιμότητα και στη καρδιαγγειακή νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή.

Άλλες πληροφορίες:

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες η ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VANEPHRON – D (TheVeterans Affairs Nephropathy in Diabetes) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VANEPHRON – D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μια πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δυο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και οι σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις που ενδιέφεραν (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης . Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50,000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68- 4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης.

Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25,000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και Κατανομή Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη H μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένα προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, olmesartan, από εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Καμία ποσότητα αυτούσιας μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη ή ανέπαφης πλευρικής άλυσου medoxomil δεν έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%.

Κατά μέσο όρο η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου μέσα σε 2 ώρες μετά την από του στόματος λήψη της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και η συγκέντρωση της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα αυξάνει σχεδόν γραμμικά σε σχέση με εφάπαξ από του στόματος αυξανόμενες δόσεις μέχρι περίπου 80 mg.

Η τροφή είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και ως εκ τούτου η Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο.

Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%), αλλά η πιθανότητα για κλινικά σημαντικές αντιδράσεις εκτόπισης στις δεσμευτικές πρωτεΐνες, μεταξύ της ολμεσαρτάνης και άλλων με έντονο βαθμό δέσμευσης συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι μικρή (όπως επιβεβαιώνεται από την έλλειψη κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης με τα κύτταρα του αίματος είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 – 29 L).

Υδροχλωροθειαζίδη:

Μετά την από του στόματος χορήγηση του συνδυασμού μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης, ο διάμεσος χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης της υδροχλωροθειαζίδης ήταν 1,5 έως 2 ώρες μετά την λήψη της δόσης. Το 68% της υδροχλωροθειαζίδης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο εμφανής όγκος κατανομής της είναι 0,83-1,14L/kg.

Βιομετασχηματισμός και Αποβολή Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη:

Η ολική κάθαρση του πλάσματος της ολμεσαρτάνης ήταν τυπικά 1,3L/h (CV, 19%) και σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90L/h).

Μετά από του στόματος χορήγηση μίας δόσης σημασμένης με 14C μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, το 10 - 16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα.

Με βάση τη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η ολμεσαρτάνη που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%) όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός μεταβολίτης. Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης είναι ελάχιστη. Επειδή ένα μεγάλο ποσοστό της Ολμεσαρτάνης απεκκρίνεται μέσω της χολικής οδού η χορήγηση σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων οδών αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3.).

Ο τελικός χρόνος ημιζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις. Σταθερή συγκέντρωση επιτυγχάνεται μετά τις πρώτες λίγες δόσεις και δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση μετά από 14 ημέρες επαναλαμβανομένων δόσεων. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5 – 0,7 L/ώρα και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο αποβάλλεται σχεδόν ολοκληρωτικά από τα ούρα ως αναλλοίωτο φάρμακο. Περίπου το 60% της από του στόματος δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτο φάρμακο μέσα σε 48 ώρες. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250-300 mL/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10-15 ώρες.

Olartan-Plus Η συστηματική διαθεσιμότητα της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται περίπου 20% όταν συγχορηγείται με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, αλλά αυτή η μέτρια μείωση δεν έχει καμία κλινική σημασία. Η κινητική της ολμεσαρτάνης είναι ανεπηρέαστη από τη συγχορήγηση με υδροχλωροθειαζίδη.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών ή άνω):

Στους υπερτασικούς ασθενείς, η ΑUC της ολμεσαρτάνης στην σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 35% στα ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 – 75 ετών) και κατά περίπου 44% στα πολύ ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας  75 ετών) συγκριτικά με την ομάδα νεωτέρων ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).

Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται στους υγιείς και στους υπερτασικούς ηλικιωμένα άτομα συγκρινόμενη με τους νεαρούς υγιείς εθελοντές.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η AUC της ολμεσαρτάνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 62%, 82% και 179% σε ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4).

Η ημιπερίοδος ζωής της υδροχλωροθειαζίδης παρατείνεται στους ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ολμεσαρτάνης , οι τιμές της AUC ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με τα εξομοιωμένα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου.

Το αδέσμευτο κλάσμα της Ολμεσαρτάνης 2 ώρες μετά από τη δόση σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια ήταν 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η τιμή AUC της ολμεσαρτάνης ήταν πάλι 65% υψηλότερη σε σχέση με τα εξομοιωμένα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Η τιμή Cmax της ολμεσαρτάνης ήταν παρόμοια σε εκείνους με ηπατική δυσλειτουργία και τους υγιής.

Η Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4.).

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης.

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη (colesevelam):

Η συγχορήγηση 40mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και 3750mg υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα την 28% μείωση στην Cmαx και την 39% μείωση στην AUC της ολμεσαρτάνης. Μικρότερες επιδράσεις, 4% και 15% μείωση στην Cmαx και AUC αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν όταν η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη χορηγήθηκε 4 ώρες πριν την colesevelam hydrochloride. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε κατά 50-52%, ανεξάρτητα από το αν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την colesevelam hydrochloride (βλ. παράγραφο 4.5).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το ενδεχόμενο τοξικότητας του συνδυασμού μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης αξιολογήθηκε σε τοξικολογικές μελέτες με επαναλαμβανόμενη από του στόματος δόση έως έξι μήνες σε αρουραίους και σκύλους.

Όπως για κάθε ξεχωριστή ουσία και για τα άλλα φάρμακα αυτής της κατηγορίας, το κύριο όργανο στόχος της τοξικότητας του συνδυασμού ήταν ο νεφρός. Ο συνδυασμός μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη / υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσε μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας (αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης του ορού). Υψηλές δόσεις προκάλεσαν εκφύλιση και αναγέννηση των νεφρικών σωληναρίων σε αρουραίους και σκύλους, πιθανώς μέσω αλλαγής των αιμοδυναμικών παραμέτρων στους νεφρούς (μείωση νεφρικής διάχυσης λόγω υπότασης με υποξία και εκφύλιση των κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων). Επιπλέον, ο συνδυασμός μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης προκάλεσε μείωση παραμέτρων των ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη και αιματοκρίτη)

και μείωση του βάρους της καρδιάς των αρουραίων.

Αυτά τα αποτελέσματα έχουν επίσης παρατηρηθεί και με άλλους ανταγωνιστές των AT1 υποδοχέων και με αναστολείς ΜΕΑ και φαίνεται ότι προκλήθηκαν από τις φαρμακολογικές επιδράσεις υψηλών δόσεων της μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και ότι δεν αφορούν τους ανθρώπους στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις.

Σε μελέτες γονοτοξικότητας όπου έχουν χρησιμοποιηθεί ο συνδυασμός μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη όπως επίσης τα συστατικά χωριστά δεν έχει εκδηλωθεί κλινικά σημαντική δράση γονοτοξικότητας.

Το ενδεχόμενο καρκινογένεσης του συνδυασμού μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδης δεν εξετάσθηκε.

Δεν υπήρχαν ενδείξεις τερατογένεσης σε ποντίκια ή αρουραίους που λάμβαναν τον συνδυασμό μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης. Όπως αναμενόταν από αυτή την κατηγορία του φαρμάκου, παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους, όπως φάνηκε από το σημαντικά μειωμένο εμβρυϊκό σωματικό βάρος, όταν κατά την διάρκεια της κύησης χορηγήθηκε θεραπεία με τον συνδυασμό μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδης (βλ. παραγράφους 4.3. 4.6) .

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Λακτόζη μονοϋδρική Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης Υδροξυπροπυλοκυταρρίνη Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη του δισκίου Τάλκης Υπρομελλόζη Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (III) (E 172)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 03-2006 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 01-2013 Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 24-04-2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 08-07-2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: