ONDANSETRON-KABI — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ondansetron/Kabi 2 mg/mL ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 mL ενέσιμο διάλυμα περιέχει:

Ονδανσετρόνη υδροχλωρική διϋδρική ισοδύναμη με 2 mg ονδανσετρόνης.

Κάθε φύσιγγα των 2 mL περιέχει 4 mg ονδανσετρόνης.

Κάθε φύσιγγα των 4 mL περιέχει 8 mg ονδανσετρόνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα.

Διαυγές και άχρωμο διάλυμα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες:

To Ondansetron/Kabi ενδείκνυται για τη διαχείριση των συμπτωμάτων της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από την κυτταροτοξική θεραπεία και την ακτινοθεραπεία.

Το Ondansetron/Kabi ενδείκνυται επίσης για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου (PONV).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Το Ondansetron/Kabi ενδείκνυται για τη διαχείριση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλείται από την χημειοθεραπεία (CINV) στα παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και για την πρόληψη και θεραπεία της PONV σε παιδιά ηλικίας ≥ 1 μηνός.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Για ενδοφλέβια ένεση ή ενδοφλέβια έγχυση μετά από αραίωση.

Για οδηγίες αραίωσης του προϊόντος πριν την χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Ναυτία και έμετος προκαλούμενα από χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία (CINV και RINV)

Ενήλικες Η εμετογόνος δυνατότητα της αντικαρκινικής θεραπείας διαφέρει ανάλογα με τις δόσεις και τους συνδυασμούς των προγραμμάτων χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας που ακολουθούνται. Για την οδό χορήγησης και τη δόση του Ondansetron/Kabi πρέπει να υπάρχει ευελιξία μεταξύ 8-32 mg την ημέρα και να επιλέγονται όπως φαίνεται παρακάτω.

Εμετογόνος χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία Για ασθενείς που λαμβάνουν εμετογόνο χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, η ονδανσετρόνη μπορεί να χορηγηθεί είτε ενδοφλεβίως είτε από το στόμα.

Η συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση ονδανσετρόνης είναι 8 mg χορηγούμενη με βραδεία ενδοφλέβια ένεση σε χρονικό διάστημα όχι μικρότερο από 30 δευτερόλεπτα αμέσως πριν την θεραπεία.

Η από του στόματος ή από το ορθό θεραπεία συνιστάται για την προστασία από όψιμη ή παρατεταμένη έμεση μετά τις πρώτες 24 ώρες.

Για την από του στόματος ή από το ορθό χορήγηση ανατρέξτε στην Π.Χ.Π. των δισκίων και των υπόθετων ονδανσετρόνης αντίστοιχα.

Έντονα εμετογόνος χημειοθεραπεία π.χ. υψηλή δόση σισπλατίνης Το Ondansetron/Kabi μπορεί να χορηγηθεί ως μια εφάπαξ ενδοφλέβια δόση των 8 mg αμέσως πριν την χημειοθεραπεία. Δόσεις μεγαλύτερες των 8 mg και έως την μέγιστη των 16 mg ονδανσετρόνης μπορούν να χορηγηθούν μόνον με ενδοφλέβια έγχυση αραιωμένες σε 50 έως 100 mL φυσιολογικού ορού ή άλλου συμβατού διαλύματος για έγχυση και εγχεόμενες σε όχι λιγότερο από 15 λεπτά. Μια εφάπαξ δόση μεγαλύτερη των 16 mg δεν πρέπει να χορηγείται εξαιτίας του δοσοεξαρτώμενου κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Για διαχείριση μιας ιδιαίτερα εμετογόνου χημειοθεραπείας, μία δόση των 8mg μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση σε χρόνο όχι μικρότερο από 30 δευτερόλεπτα, ακολουθούμενη από δύο επιπλέον δόσεις των 8 mg σε διάστημα τεσσάρων ωρών, ή με συνεχή έγχυση 1 mg/ώρα για έως 24 ώρες.

Η αποτελεσματικότητα του Ondansetron/Kabi στην έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία μπορεί να ενισχυθεί με την προσθήκη μιας ενδοφλέβιας δόσης 20 mg δεξαμεθαζόνης νατριούχου φωσφορικής, χορηγούμενη πριν την χημειοθεραπεία.

Η από του στόματος ή από το ορθό θεραπεία συνιστάται για την προστασία από όψιμη ή παρατεταμένη έμεση μετά τις πρώτες 24 ώρες.

Για την από του στόματος ή από τον ορθό χορήγηση ανατρέξτε στην Π.Χ.Π. των δισκίων και των υπόθετων ονδανσετρόνης αντίστοιχα.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Η CINV στα παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και έφηβοι:

Η δόση για την CINV μπορεί να υπολογισθεί με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) ή το βάρος – βλέπε παρακάτω. Σε παιδιατρικές κλινικές μελέτες, η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση αραιωμένη σε 25 έως 50 mL φυσιολογικού ορού ή άλλο διάλυμα έγχυσης (βλ. παράγραφο 6.6) και χορηγήθηκε με έγχυση σε χρόνο όχι μικρότερο από 15 λεπτά.

Τα αποτελέσματα της δοσολογίας βασισμένης στο βάρος στις πιο υψηλές ημερήσιες δόσεις συγκριτικά με την δοσολογία βάσει της BSA (βλ. παράγραφο 4.4).

Το Ondansetron/Kabi πρέπει να αραιωθεί σε δεξτρόζη 5% ή χλωριούχο νάτριο 0,9% ή άλλο συμβατό διάλυμα έγχυσης (βλέπε παράγραφο 6.6.) και να εγχυθεί ενδοφλεβίως σε διάστημα όχι μικρότερο από 15 λεπτά.

Δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για την χρήση του Ondansetron/Kabi στην πρόληψη της καθυστερημένης ή παρατεταμένης ναυτίας και του εμέτου που προκαλείται από την χημειοθεραπεία.

Δεν υπάρχουν στοιχεία από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για την χρήση του Ondansetron/Kabi για την ναυτία και τον έμετο που προκαλείται από την ακτινοθεραπεία στα παιδιά.

Δοσολογία με βάση την BSA:

Το Ondansetron/Kabi πρέπει να χορηγηθεί αμέσως πριν την χημειοθεραπεία με μια εφάπαξ ενδοφλέβια δόση των 5 mg/m2. Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg.

Η από του στόματος δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει μετά από δώδεκα ώρες και μπορεί να συνεχιστεί έως και 5 ημέρες. Βλ. Πίνακα 1 παρακάτω.

Η συνολική δόση σε 24 ώρες (χορηγούμενη σε διαιρούμενες δόσεις) δεν πρέπει να υπερβαίνει την δόση για τους ενήλικες των 32 mg.

Πίνακας 1: Δοσολογία με βάση την BSA για την ναυτία και τον έμετο που προκαλείται από τη Χημειοθεραπεία – Παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και έφηβοια

α Ίσως να μην είναι διαθέσιμες όλες οι φαρμακευτικές μορφές.

β Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg.

γ Η συνολική δόση σε 24 ώρες (χορηγούμενη σε διαιρούμενες δόσεις) δεν πρέπει να υπερβαίνει την δόση για τους ενήλικες των 32 mg.

Δοσολογία με βάση το βάρος του σώματος:

Αποτελέσματα δοσολογίας με βάση το βάρος του σώματος σε υψηλότερες συνολικές ημερήσιες δόσεις συγκριτικά με τη δοσολογία βάσει της BSA (βλ. παράγραφο 4.4).

Το Ondansetron/Kabi πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν την χημειοθεραπεία ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση των 0,15 mg/kg. Η εφάπαξ ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Δύο επιπλέον ενδοφλέβιες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν με 4-ωρα ενδιάμεσα χρονικά διαστήματα. Η συνολική δόση σε 24 ώρες (χορηγούμενη σε διαιρούμενες δόσεις) δεν πρέπει να υπερβαίνει την δόση για τους ενήλικες των 32 mg.

Η από του στόματος δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει δώδεκα ώρες μετά και μπορεί να συνεχιστεί έως και 5 ημέρες. Βλ. Πίνακα 2 παρακάτω.

Πίνακας 2: Δοσολογία με βάση το βάρος σώματος για την ναυτία και τον έμετο που προκαλείται από τη Χημειοθεραπεία – Παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και έφηβοια

α Ίσως να μην είναι διαθέσιμες όλες οι φαρμακευτικές μορφές.

β Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8mg.

γ Η συνολική δόση σε 24 ώρες (χορηγούμενη σε διαιρούμενες δόσεις) δεν πρέπει να υπερβαίνει την δόση των 32 mg για τους ενήλικες.

Ηλικιωμένοι Σε ασθενείς ηλικίας 65 έως 74 ετών, μπορεί να ακολουθηθεί το δοσολογικό σχήμα των ενηλίκων. Όλες οι ενδοφλέβιες δόσεις πρέπει να αραιώνονται σε 50-100 mL φυσιολογικού ορού ή άλλου συμβατού διαλύματος για έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6) και να χορηγούνται με έγχυση σε διάστημα 15 λεπτών.

Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, η αρχική ενδοφλέβια δόση Ondansetron/Kabi δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Όλες οι ενδοφλέβιες δόσεις πρέπει να αραιώνονται σε 50-

100 mL φυσιολογικού ορού ή άλλου συμβατού διαλύματος για έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6)

και να χορηγούνται με έγχυση σε διάστημα 15 λεπτών.

Η αρχική δόση των 8 mg μπορεί να ακολουθηθεί από επιπλέον ενδοφλέβιες δόσεις των 8 mg, εγχεόμενες σε διάστημα 15 λεπτών και χορηγούμενες σε διάστημα όχι μικρότερο από 4 ώρες μεταξύ τους (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται μεταβολή της ημερήσιας δοσολογίας ή της συχνότητας δοσολογίας ή της οδού χορήγησης.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η κάθαρση του Ondansetron/Kabi είναι σημαντικά μειωμένη και ο χρόνος ημίσειας ζωής στον ορό σημαντικά παρατεταμένος σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή δυσλειτουργία της ηπατικής λειτουργίας. Σε αυτούς τους ασθενείς, δεν πρέπει να υπερβαίνεται η συνολική ημερήσια δόση των 8 mg.

Ασθενείς με μειωμένη ικανότητα μεταβολισμού της σπαρτεΐνης/δεβρισοκίνης Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απέκκριση της ονδανσετρόνης δεν διαφοροποιείται στους ασθενείς που έχουν ταξινομηθεί ως φτωχοί μεταβολιστές της σπαρτεΐνης και της δεβρισοκίνης.

Συνεπώς, σε αυτούς τους ασθενείς η επαναλαμβανόμενη δοσολογία θα αποφέρει επίπεδα έκθεσης στο φάρμακο που δεν θα διαφέρουν από εκείνα του γενικού πληθυσμού. Δεν απαιτείται μεταβολή στην ημερήσια δοσολογία ή την συχνότητα δοσολογίας.

Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος (PONV)

Ενήλικες:

Πρόληψη της PONV Για πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου, η συνιστώμενη ενέσιμη δόση Ondansetron/Kabi είναι μια εφάπαξ δόση των 4 mg με βραδεία ενδοφλέβια ένεση χορηγούμενη κατά την εισαγωγή στην αναισθησία.

Θεραπεία της εγκατασταθείσας PONV Για θεραπεία της εγκατασταθείσας μετεγχειρητικής PONV, συνιστάται μια δόση των 4 mg χορηγούμενη με βραδεία ενδοφλέβια ένεση.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος στα παιδιά ηλικίας ≥1 μηνός και στους εφήβους.

Για πρόληψη της PONV σε παιδιατρικούς ασθενείς στους οποίους έχει πραγματοποιηθεί χειρουργική επέμβαση με γενική αναισθησία, μία εφάπαξ δόση Ondansetron/Kabi μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση (όχι λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα) σε δόση 0,1 mg/kg έως το μέγιστο των 4 mg είτε πριν, κατά, είτε μετά την εισαγωγή στην αναισθησία.

Για την θεραπεία της PONV μετά τη χειρουργική επέμβαση σε παιδιατρικούς ασθενείς, στους οποίους πραγματοποιήθηκε χειρουργική επέμβαση υπό γενική αναισθησία, μία εφάπαξ δόση Ondansetron/Kabi μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση (όχι λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα) σε δόση 0,1 mg/kg έως το μέγιστο των 4 mg.

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την χρήση του Ondansetron/Kabi στην θεραπεία του μετεγχειρητικού εμέτου σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Ηλικιωμένοι:

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την χρήση του Ondansetron/Kabi στην πρόληψη και θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου (PONV) σε ανθρώπους μεγαλύτερης

ηλικίας, παρόλα αυτά η ονδανσετρόνη είναι καλά ανεκτή από ασθενείς άνω των 65 ετών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία.

Ειδικοί Πληθυσμοί Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται καμία αλλαγή της ημερήσιας δοσολογίας ή της συχνότητας χορήγησης των δόσεων, ή της οδού χορήγησης.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η κάθαρση του Ondansetron/Kabi είναι σημαντικά μειωμένη και η ημίσεια ζωή στον ορό σημαντικά παρατεταμένη στους ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Σε αυτούς τους ασθενείς η ολική ημερήσια δόση δεν θα πρέπει να υπερβεί τα 8 mg.

Ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό της σπαρτεΐνης/δεβρισοκίνης Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της ονδανσετρόνης δεν διαφοροποιείται στους ασθενείς που ταξινομούνται ως φτωχοί μεταβολιστές της σπαρτεΐνης και της δεβρισοκίνης.

Συνεπώς, σε αυτούς τους ασθενείς η επαναλαμβανόμενη δόση θα δημιουργήσει τέτοια επίπεδα έκθεσης στο φάρμακο που δεν θα διαφέρουν από αυτά του γενικού πληθυσμού. Δεν απαιτείται καμία αλλαγή στην ημερήσια δοσολογία ή την συχνότητα των δόσεων.

4.3 Αντενδείξεις

Ταυτόχρονη χρήση με απομορφίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε συστατικό του παρασκευάσματος.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά την χρήση

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει υπερευαισθησία σε άλλους ανταγωνιστές υποδοχέων 5ΗΤ .

Αναπνευστικά συμβάματα πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά και οι γιατροί πρέπει να δίνουν ιδιαίτερη προσοχή σε αυτά ως προδρόμους αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

Η ονδανσετρόνη παρατείνει τα διάστημα QT με ένα δοσοεξαρτώμενο τρόπο (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπροσθέτως περιπτώσεις Τorsades de Pointes μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν την ονδανσετρόνη. Αποφύγετε την ονδανσετρόνη σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου διαστήματος QT. Η ονδανσετρόνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή αναπτύσσουν παράταση του QTc, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με διαταραχές των ηλεκτρολυτών, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες ή ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που οδηγούν στην παράταση του QT ή σε διαταραχές των ηλεκτρολυτών.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ισχαιμίας του μυοκαρδίου σε ασθενείς που έλαβαν ονδανσετρόνη. Σε ορισμένους ασθενείς, ιδιαίτερα στην περίπτωση ενδοφλέβιας χορήγησης, εμφανίστηκαν συμπτώματα αμέσως μετά τη χορήγηση της ονδανσετρόνης. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της ισχαιμίας του μυοκαρδίου.

Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από την χορήγηση ονδανσετρόνης.

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία που περιγράφουν ασθενείς με σύνδρομο σεροτονίνης (συμπεριλαμβανομένης της μεταβολής στη νοητική κατάσταση, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και νευρομυϊκές διαταραχές) μετά από ταυτόχρονη χρήση

ονδανσετρόνης με σεροτονινεργικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) και αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης νοραδρεναλίνης (SNRIs)). Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία ονδανσετρόνης και άλλων σεροτονινεργικών φαρμάκων είναι κλινικά δικαιολογημένη, συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση του ασθενή.

Καθώς είναι γνωστό ότι η ονδανσετρόνη αυξάνει το χρόνο διέλευσης από το παχύ έντερο, οι ασθενείς με ενδείξεις υποξείας εντερικής απόφραξης πρέπει να παρακολουθούνται μετά από την χορήγηση.

Σε ασθενείς με αδενο-αμυγδαλεκτομή η πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου με ονδανσετρόνη μπορεί να επισκιάσει μια κρυφή αιμορραγία. Επομένως, τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά μετά τη χορήγηση ονδανσετρόνης.

Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φύσιγγα, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Παιδιατρικός Πληθυσμός:

Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν ονδανσετρόνη με υποτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπάρκεια της νεφρικής λειτουργίας.

CINV Όταν υπολογίζεται η δόση βάσει mg/kg και χορηγηθεί σε τρεις δόσεις με μεσοδιαστήματα των 4 ωρών, η συνολική ημερήσια δόση θα είναι υψηλότερη από ότι εάν χορηγηθεί μία εφάπαξ δόση των 5 mg/m2 ακολουθούμενη με από του στόματος χορηγούμενη δόση. Η συγκριτική αποτελεσματικότητα αυτών των δύο διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων δεν έχει διερευνηθεί σε κλινικές δοκιμές. Σύγκριση μεταξύ δοκιμών υποδεικνύει παρόμοια αποτελεσματικότητα και για τα δύο σχήματα (βλ. παράγραφο 5.1).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπιδράσης

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι η ονδανσετρόνη είτε επάγει είτε αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων που συνήθως συγχορηγούνται με αυτήν. Ειδικές μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχουν αλληλεπιδράσεις όταν η ονδανσετρόνη χορηγείται με αλκοόλ, τεμαζεπάμη, φουροσεμίδη, αλφεντανίλη, τραμαδόλη, μορφίνη, λιδοκαΐνη, θειοπεντάλη ή προποφόλη.

Η ονδανσετρόνη μεταβολίζεται από πολλαπλά ηπατικά ένζυμα του κυτοχρώματος P-450:

CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2. Λόγω της πολυπλοκότητας των μεταβολικών ενζύμων που έχουν την δυνατότητα να μεταβολίζουν την ονδανσετρόνη, η αναστολή ενζύμων ή η μειωμένη δραστηριότητα ενός ενζύμου (π.χ. γενετική ανεπάρκεια στο CYP2D6) συνήθως αντισταθμίζεται από άλλα ένζυμα και θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα τη μικρή ή ασήμαντη αλλαγή της συνολικής κάθαρσης της ονδανσετρόνης ή της απαιτούμενης δόσης.

Απαιτείται προσοχή όταν η ονδανσετρόνη συγχορηγείται με φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT και/ή προκαλούν ανωμαλίες ηλεκτρολυτών (βλ. παράγραφο 4.4).

Η χρήση της ονδανσετρόνης με φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT ενδέχεται να οδηγήσει σε επιπρόσθετη παράταση του QT. Η ταυτόχρονη χρήση ονδανσετρόνης με καρδιοτοξικά φάρμακα (π.χ. ανθρακυκλίνες, όπως η δοξορουβικίνη, η δαουνορουβικίνη ή η τραστουζουμάμπη), αντιβιοτικά (όπως η ερυθρομυκίνη), αντιμυκητιασικά (όπως η κετοκοναζόλη), αντιαρρυθμικά (όπως η αμιωδαρόνη) και β-αποκλειστές (όπως η ατενολόλη ή η τιμολόλη) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο των αρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία που περιγράφουν ασθενείς με σύνδρομο σεροτονίνης (συμπεριλαμβανομένης της μεταβολής στη νοητική κατάσταση, αστάθεια στο αυτόνομο νευρικό σύστημα και νευρομυϊκές διαταραχές) μετά από ταυτόχρονη χρήση ονδανσετρόνης με άλλα σεροτονινεργικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των SSRIs και SNRIs) (βλ. παράγραφο 4.4).

Απομορφίνη Με βάση αναφορές για έντονη υπόταση και απώλεια συνείδησης όταν χορηγήθηκε η ονδανσετρόνη μαζί με υδροχλωρική απομορφίνη, η ταυτόχρονη χρήση με απομορφίνη αντενδείκνυται.

Φαινυτοΐνη, Kαρβαμαζεπίνη και Ριφαμπικίνη Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη), η από του στόματος κάθαρση της ονδανσετρόνης αυξήθηκε και οι συγκεντρώσεις της ονδανσετρόνης στο αίμα μειώθηκαν.

Τραμαδόλη Δεδομένα από μικρές μελέτες δείχνουν ότι η ονδανσετρόνη μπορεί να μειώσει την αναλγητική δράση της τραμαδόλης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να εξετάζεται η χρήση μεθόδου αντισύλληψης.

Κύηση Με βάση την εμπειρία από επιδημιολογικές μελέτες σε ανθρώπους, υπάρχουν υποψίες ότι η ονδανσετρόνη, χορηγούμενη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης, μπορεί να προκαλέσει στοματοπροσωπικές δυσπλασίες. Σε μία μελέτη κοόρτης, στην οποία εξετάστηκαν 1,8 εκατομμύρια κυήσεις, η χρήση της ονδανσετρόνης κατά το πρώτο τρίμηνο συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο σχιστιών στόματος (3 πρόσθετα περιστατικά ανά 10 000 γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία, προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 1,24 (ΔΕ 95%:

1,03-1,48).

Οι διαθέσιμες επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με τις καρδιακές δυσπλασίες παρήγαγαν αντικρουόμενα συμπεράσματα. Μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν άμεσες ή έμμεσες επιζήμιες επιδράσεις σε ότι αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγή.

Η ονδανσετρόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης.

Θηλασμός Έλεγχοι έχουν δείξει ότι η ονδανσετρόνη περνά στο γάλα ζώων που θηλάζουν. Για το λόγο αυτό συνιστάται οι μητέρες που λαμβάνουν ονδανσετρόνη να μην θηλάζουν τα παιδιά τους.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της ονδανσετρόνης στην ανθρώπινη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Σε ψυχοκινητικές δοκιμασίες η ονδανσετρόνη δεν επηρεάζει την απόδοση ούτε προκαλεί καταστολή. Από την φαρμακολογία της ονδανσετρόνης δεν προβλέπονται αρνητικές επιδράσεις σε αυτές τις δραστηριότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία / οργανικό σύστημα και συχνότητα: Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10.000)

και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Πολύ συχνά, συχνά και όχι συχνά συμβάματα προσδιορίστηκαν γενικά από στοιχεία κλινικών μελετών. Τα περιστατικά σε εικονικό φάρμακο ελήφθησαν υπόψη. Σπάνια και πολύ σπάνια συμβάματα προσδιορίστηκαν γενικά από αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία.

Οι παρακάτω συχνότητες εκτιμώνται στις συνιστώμενες δόσεις ονδανσετρόνης σύμφωνα με την ένδειξη και την φαρμακοτεχνική μορφή. Τα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά και εφήβους ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.

1. Η αναφυλαξία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

παρατηρήθηκαν επίσης σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει αυτά τα συμπτώματα με άλλους εκλεκτικούς ανταγωνιστές του υποδοχέα 5HT .

2. Παρατηρήθηκαν χωρίς οριστικά στοιχεία επιμενόντων κλινικών επακόλουθων.

3. Η πλειοψηφία των περιστατικών τύφλωσης που αναφέρθηκαν επιλύθηκαν εντός 20

λεπτών. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν λάβει χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, οι οποίοι περιλάμβαναν σισπλατίνη. Μερικές περιπτώσεις παροδικής τύφλωσης αναφέρθηκαν ως φλοιώδους αιτιολογίας.

4. Τα συμβάματα αυτά παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε

χημειοθεραπεία με σισπλατίνη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και ενδείξεις Η εμπειρία υπερδοσολογίας της ονδανσετρόνης είναι περιορισμένη. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων τα συμπτώματα ήταν παρόμοια με εκείνα που είχαν ήδη αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν τις συνιστώμενες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εκδηλώσεις που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν διαταραχές στην όραση, σοβαρή δυσκοιλιότητα, υπόταση και αγγειοπνευμονογαστρικό επεισόδιο με παροδικό κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου βαθμού.

Η ονδανσετρόνη παρατείνει το διάστημα QT με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Συνιστάται η παρακολούθηση με ΗΚΓ σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Έχουν αναφερθεί παιδιατρικά περιστατικά με σύνδρομο σεροτονίνης μετά από ακούσια από του στόματος λήψη υπερβολικής δόσης ονδανσετρόνης (μεγαλύτερη της αναμενόμενης πρόσληψης των 4 mg/kg) σε βρέφη και παιδιά ηλικίας 12 μηνών έως 2 ετών.

Θεραπεία Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την ονδανσετρόνη, για τον λόγο αυτό στις περιπτώσεις όπου υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, πρέπει να χορηγείται συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία.

Η χρήση της ιπεκακουάνας για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας ονδανσετρόνης δεν συνιστάται, καθώς οι ασθενείς είναι απίθανο να ανταποκριθούν λόγω της αντιεμετικής δράσης της ίδιας της ονδανσετρόνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιεμετικά και κατά της ναυτίας, ανταγωνιστές της σεροτονίνης (5ΗΤ ).

Κωδικός ATC: A04AA01 Η ονδανσετρόνη είναι ένας ισχυρός, εξαιρετικά εκλεκτικός ανταγωνιστής των 5HT υποδοχέων.

Ο ακριβής τρόπος δράσης στον έλεγχο της ναυτίας και του εμέτου δεν είναι γνωστός. Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσουν την απελευθέρωση 5ΗΤ στο λεπτό έντερο ξεκινώντας μια εμετική αντίδραση με την ενεργοποίηση των νευρικών απολήξεων μέσω των 5ΗΤ υποδοχέων. Η ονδασετρόνη παρεμποδίζει την έναρξη αυτής της αντίδρασης. Η ενεργοποίηση των νευρικών απολήξεων μπορεί, επίσης, να προκαλέσει η απελευθέρωση 5ΗΤ στην περιοχή postrema, που βρίσκεται

κάτω μέρος της τέταρτης κοιλίας και αυτό μπορεί επίσης να προκαλέσει έμεση μέσω ενός κεντρικού μηχανισμού. Συνεπώς, η επίδραση της ονδανσετρόνης στον έλεγχο της ναυτίας και του εμέτου, που προκαλείται από την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, είναι πιθανώς λόγω του ανταγωνισμού των 5ΗΤ υποδοχέων στους νευρώνες που βρίσκονται τόσο στο περιφερικό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Οι μηχανισμοί δράσης στην μετεγχειρητική ναυτία και έμετο δεν είναι γνωστοί όμως μπορεί να υπάρχουν κοινοί οδοί με την προκαλούμενη από την κυτταροτοξική θεραπεία ναυτία και έμετο.

Η ονδανσετρόνη δεν μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις προλακτίνης στο πλάσμα.

Ο ρόλος της ονδανσετρόνης στον έμετο προκαλούμενο από όπιο δεν έχει ακόμη αποδειχθεί.

Η επίδραση της ονδανσετρόνης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε από μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο και θετικά ελεγχόμενη (moxifloxacin), διασταυρούμενη μελέτη σε 58 υγιείς ενήλικες άντρες και γυναίκες. Οι δόσεις της ονδανσετρόνης περιέλαβαν δόσεις 8 mg και 32 mg εγχυόμενες ενδοφλεβίως κατά τη διάρκεια 15 λεπτών. Στην υψηλότερη ελεγχόμενη δόση των 32 mg, η μέγιστη μέση (ανώτερο όριο 90% CI) διαφορά στην QTcF από το εικονικό μετά την διόρθωση της βασικής γραμμής ήταν 19,6 (21,5) msec. Στη χαμηλότερη ελεγμένη δόση των 8 mg, η μέγιστη μέση (ανώτερο όριο των 90% CI) διαφορά στην QTcF από το εικονικό μετά τη διόρθωση της βασικής γραμμής ήταν 5,8 (7,8) msec. Σε αυτή την μελέτη, δεν υπήρξαν μετρήσεις QTcF μεγαλύτερες από 480 msec και καμία παράταση QTcF δεν ήταν μεγαλύτερη από 60 msec. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα μετρηθέντα ηλεκτροκαρδιογραφικά διαστήματα PR ή QRS.

Παιδιατρικός πληθυσμός CINV Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης στον έλεγχο της έμεσης και της ναυτίας που προκαλείται από χημειοθεραπεία του καρκίνου αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη 415 ασθενών ηλικίας από 1 έως 18 ετών (S3AB3006). Τις ημέρες της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν είτε ονδανσετρόνη 5 mg/m2 ενδοφλεβίως + ονδανσετρόνη 4 mg από το στόμα 8-12 ώρες μετά, είτε ονδανσετρόνη 0,45 mg/kg ενδοφλεβίως + εικονικό φάρμακο από το στόμα 8-12 ώρες μετά. Μετά την χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνης σε σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες.

Πλήρης έλεγχος της έμεσης την χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας ήταν 49 % (5 mg/m2 ενδοφλεβίως + ονδανσετρόνη 4 mg από το στόμα) και 41 % (0,45 mg/kg ενδοφλεβίως + εικονικό φάρμακο από το στόμα). Μετά τη χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνης σε σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Δεν υπήρξε διαφορά στην συνολική εμφάνιση ή στη φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Μια διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (S3AB4003) σε 438 ασθενείς ηλικίας από 1 έως 17 ετών έδειξε πλήρη έλεγχο της έμεσης την χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας σε:

• 73% των ασθενών, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση των 5 mg/m2 μαζί με 2 έως 4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα.

• 71% των ασθενών, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ως σιρόπι σε δόση των 8 mg μαζί με 2 έως 4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα τις ημέρες της χημειοθεραπείας.

Μετά την χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνης σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 2 ημέρες. Δεν υπήρξε διαφορά στην συνολική εμφάνιση ή στη φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης σε 75 παιδιά ηλικίας από 6 έως 48 μηνών ερευνήθηκε σε μια ανοιχτή, μη συγκριτική, μονή μελέτη (S3A40320). Όλα τα παιδιά έλαβαν τρεις δόσεις των 0,15 mg/kg ονδανσετρόνη ενδοφλεβίως, χορηγούμενο 30 λεπτά πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας και έπειτα στις τέσσερις και οκτώ ώρες μετά την πρώτη δόση.

Πλήρης έλεγχος της έμεσης επιτεύχθηκε στο 56% των παιδιών.

Μια ακόμη ανοιχτή, μη συγκριτική, ενός κλάδου μελέτη (S3A239) διερεύνησε την αποτελεσματικότητα μιας ενδοφλέβιας δόσης 0,15 mg/kg ονδανσετρόνης ακολουθούμενη με δύο από του στόματος χορηγούμενες δόσεις ονδανσετρόνης των 4 mg σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών και 8 mg σε παιδιά ηλικίας ≥ 12 ετών (συνολικός αρ. παιδιών n=28). Πλήρης έλεγχος της έμεσης επιτεύχθηκε 42% των ασθενών.

PONV Η αποτελεσματικότητα μιας εφάπαξ δόσης ονδανσετρόνης στην πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου διερευνήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη 670 παιδιών ηλικίας από 1 έως 24 μηνών (ηλικία μετά την σύλληψη ≥ 44 εβδομάδων, βάρος ≥ 3 kg). Τα περιστατικά που εντάχθηκαν ήταν προγραμματισμένα να υποβληθούν σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση υπό γενική αναισθησία και είχαν κατάσταση ASA ≤ ΙΙΙ. Χορηγήθηκε μια εφάπαξ δόση ονδανσετρόνης 0,1 mg/kg εντός πέντε λεπτών μετά την εισαγωγή στην αναισθησία. Το ποσοστό των ασθενών που είχαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο έμεσης κατά την διάρκεια της 24ωρης περιόδου αξιολόγησης (ΙΤΤ) ήταν μεγαλύτερο σε ασθενείς στο εικονικό φάρμακο από ότι σε εκείνους που έλαβαν ονδανσετρόνη (28% έναντι 11%, p < 0,0001).

Έχουν πραγματοποιηθεί τέσσερις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε 1469 άρρενες και θήλεις ασθενείς (ηλικίας 2 έως 12 ετών) που υποβλήθηκαν σε γενική αναισθησία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στις εφάπαξ ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης (0,1 mg/kg για παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος σώματος 40 kg ή μικρότερο, 4 mg για παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος σώματος πάνω από 40 kg, αριθμός ασθενών = 735)

είτε στο εικονικό φάρμακο (αριθμός ασθενών = 734). Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα αμέσως πριν ή μετά την εισαγωγή στην αναισθησία. Η ονδανσετρόνη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών δίδονται σε περίληψη στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3. Πρόληψη και θεραπεία της PONV σε Παιδιατρικούς Ασθενείς – Απόκριση στη θεραπεία μέσα σε 24 ώρες

CR = απουσία επεισοδίων εμέτου, διάσωση ή απόσυρση

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ονδανσετρόνης δεν αλλάζουν σε επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Μια άμεση συσχέτιση της συγκέντρωσης του πλάσματος και την αντιεμετικής επίδρασης δεν έχει τεκμηριωθεί.

Απορρόφηση Μια ενδοφλέβια έγχυση 4 mg ονδανσετρόνης χορηγούμενη σε διάστημα 5 λεπτών έχει ως αποτέλεσμα ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των 65 ng/mL.

Κατανομή Η διάθεση της ονδανσετρόνης μετά την από του στόματος, ενδομυϊκή (ΙΜ) και ενδοφλέβια (ΙV) δόση είναι παρόμοια με την κατανομή περίπου 140 L σε σταθερή κατάσταση. Ισοδύναμη συστηματική έκθεση επιτυγχάνεται μετά από ΙΜ και IV χορήγηση της ονδανσετρόνης.

Η ονδανσετρόνη δεν συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες (70-76%).

Βιομετασχηματισμός Η ονδανσετρόνη αποβάλλεται από την συστηματική κυκλοφορία κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού διαμέσου πολλαπλών ενζυμικών οδών. Η απουσία του ενζύμου CYP2D6 (ο πολυμορφισμός της δεβρισοκίνης) δεν έχει επίδραση στην φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης.

Αποβολή Λιγότερο από 5% της απορροφούμενης δόσης αποβάλλεται αμετάβλητη από τα ούρα. Η τελική ημίσεια ζωή είναι 3 ώρες.

Ειδικοί Πληθυσμοί Ασθενών Διαφορές φύλων Οι διαφορές μεταξύ φύλων φάνηκαν κατά την κατανομή της ονδανσετρόνης, με τις γυναίκες να έχουν μεγαλύτερο βαθμό και εύρος απορρόφησης μετά από μια από του στόματος χορήγηση και μειωμένη κάθαρση συστήματος και όγκο κατανομής (προσαρμοσμένη στο βάρος).

Παιδιά και Έφηβοι (ηλικίας 1 μηνός έως 17 ετών)

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 4 μηνών (n=19) που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση, η κάθαρση ανάλογα με το βάρος ήταν περίπου 30% πιο αργή από ότι στους ασθενείς ηλικίας 5 έως 24 μηνών (n=22) όμως συγκρίσιμη με των ασθενών ηλικίας 3 έως 12 ετών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στον πληθυσμό των ασθενών ηλικίας 1 έως 4 μηνών αναφέρθηκε να είναι κατά μέσο όρο 6,7 ώρες συγκριτικά με τις 2,9 ώρες για τους ασθενείς ηλικίας 5 έως 24 μηνών και 3 έως 12 ετών. Οι διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό των ασθενών 1 έως 4 μηνών μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από το μεγαλύτερο ποσοστό νερού στα νεογνά και τα βρέφη και τον μεγαλύτερο όγκο κατανομής για τα υδατοδιαλυτά φάρμακα όπως η ονδανσετρόνη.

Στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 ετών που υποβάλλονται σε προαιρετική χειρουργική επέμβαση με γενική αναισθησία, οι απόλυτες τιμές κάθαρσης και του όγκου κατανομής της ονδανσετρόνης μειώθηκαν συγκριτικά με τις τιμές των ενηλίκων ασθενών.

Και οι δύο παράμετροι αυξήθηκαν γραμμικά με το βάρος και μέχρι την ηλικία των 12 χρόνων, οι τιμές πλησίαζαν εκείνες των νέων ενηλίκων. Όταν οι τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής προσδιορίστηκαν με βάση το βάρος σώματος, οι τιμές για αυτές τις παραμέτρους ήταν παρόμοιες μεταξύ των πληθυσμών των διαφορετικών ηλικιακών ομάδων. H χρήση δοσολογίας με βάση το βάρος αντισταθμίζει τις σχετιζόμενες με την ηλικία αλλαγές και είναι αποτελεσματική στην κανονικοποίηση της συστηματικής έκθεσης στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού πραγματοποιήθηκε σε 428 περιστατικά (ασθενείς με καρκίνο, ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και υγιείς εθελοντές) ηλικίας 1 μηνός έως 44 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ονδανσετρόνης. Βάσει αυτής της ανάλυσης, η έκθεση του συστήματος (AUC) στην ονδανσετρόνη μετά από του στόματος ή ενδοφλέβια δοσολογία σε παιδιά και εφήβους ήταν συγκρίσιμη με τους ενήλικες, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών. Ο όγκος σχετιζόταν με την ηλικία και ήταν μικρότερος στους ενήλικες από ότι στα βρέφη και τα παιδιά. Η κάθαρση σχετιζόταν με το βάρος όχι όμως με την ηλικία με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών. Είναι δύσκολο να συμπεράνει κανείς εάν υπήρξε επιπλέον μείωση στην κάθαρση σχετιζόμενη με την ηλικία στα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών ή απλά εγγενής διαφοροποίηση λόγω του μικρού αριθμού περιστατικών που μελετήθηκαν σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Δεδομένου ότι οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 μηνών θα λάβουν μόνον μια δόση για την PONV, μια μειωμένη κάθαρση δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σχετική.

Ηλικιωμένοι Μελέτες πρώιμης Φάσης Ι σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές έδειξαν μια μικρή μείωση στην αποβολή η οποία σχετιζόταν με την ηλικία και μια αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής της ονδανσετρόνης. Ωστόσο, η μεγάλη διαφοροποίηση μεταξύ των ατόμων είχε ως αποτέλεσμα την σημαντική αλληλοεπικάλυψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ των νέων (ηλικίας < 65 ετών) και των ηλικιωμένων ατόμων (ηλικίας ≥ 65 ετών) και δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ νεότερων και ηλικιωμένων ασθενών με καρκίνο που συμμετείχαν στις κλινικές μελέτες CINV για να υποστηριχθεί μια διαφορετική σύσταση δοσολογίας προς τους ηλικιωμένους. Με βάση πιο πρόσφατη μοντελοποίηση των συγκεντρώσεων ονδανσετρόνης στον ορό και της έκθεσης απόκρισης, προβλέπεται μεγαλύτερη επίδραση στο QTcF σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών σε σύγκριση με νέους ενήλικες. Συγκεκριμένες πληροφορίες δοσολογίας παρέχονται για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών και άνω των 75 ετών για ενδοφλέβια δοσολογία (βλ.

παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-60 mL/min) τόσο η κάθαρση του συστήματος όσο και ο όγκος κατανομής μειώνονται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της ονδανσετρόνης, με αποτέλεσμα τη μικρή, αλλά κλινικά σημαντική, αύξηση στον χρόνο ημίσειας ζωής της αποβολής (5,4 ώρες). Μια μελέτη σε ασθενείς με οξεία νεφρική δυσλειτουργία που χρειάζονταν τακτική αιμοκάθαρση (μελετήθηκαν ανάμεσα στις αιμοκαθάρσεις) έδειξε ότι οι φαρμακοκινητικές της ονδανσετρόνης είναι ουσιαστικά αμετάβλητες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με οξεία ηπατική δυσλειτουργία, η κάθαρση του συστήματος από την ονδανσετρόνη είναι μειωμένη σημαντικά με παρατεταμένες ημίσειες ζωές (15-32 ώρες).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Η ονδανσετρόνη και οι μεταβολίτες της συσσωρεύονται στο γάλα των ποντικών, η αναλογία γάλα/πλάσμα ήταν 5.2:1.

Μια μελέτη σε κλωνοποιημένους ανθρώπινους διαύλους ιόντων έδειξε ότι η ονδανσετρόνη έχει τη δυνατότητα να επηρεάζει την καρδιακή επαναπόλωση μέσω αποκλεισμού των καναλιών καλίου hERG. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος είναι αβέβαιη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Sodium chloride Sodium citrate dihydrate Citric acid monohydrate Water for injections

6.2 Ασυμβατότητες

Το ενέσιμο Ondansetron/Kabi δεν πρέπει να χορηγείται με την ίδια σύριγγα ή έγχυση με οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν.

Το ενέσιμο Ondansetron/Kabi πρέπει να αναμιγνύεται μόνον με αυτά τα διαλύματα προς έγχυση που συνιστώνται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

Κλειστός περιέκτης:

4 χρόνια Ενέσιμο:

Μετά το πρώτο άνοιγμα το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.

Ενδοφλέβια έγχυση:

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά την χρήση έχει αποδειχθεί για 48 ώρες στους 25ºC με τα διαλύματα που δίνονται στην παράγραφο 6.6.

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος αποθήκευσης κατά την χρήση και συνθήκες πριν την χρήση επαφίενται στην ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2 με 8ºC, εκτός εάν η αραίωση έχει γίνει υπό ελεγχόμενες επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Τα αραιωμένα διαλύματα πρέπει να φυλάσσονται προστατευμένα από το φως.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάξτε τις φύσιγγες μέσα στο κουτί ώστε να προστατεύονται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινες φύσιγγες τύπου Ι 2 mL:

Μεγέθη συσκευασιών: 1, 5 και 10 φύσιγγες.

4 mL:

Μεγέθη συσκευασιών: 1, 5 και 10 φύσιγγες.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ

1. Συσκευασίες που έχουν εγκριθεί με την αμοιβαία διαδικασία:

Γυάλινες φύσιγγες τύπου Ι 2 mL:

Μεγέθη συσκευασιών: 1, 5 και 10 φύσιγγες.

4 mL:

Μεγέθη συσκευασιών: 1, 5 και 10 φύσιγγες.

2. Συσκευασίες που κυκλοφορούν στην Ελληνική αγορά:

Γυάλινες φύσιγγες τύπου Ι 2 mL:

Μεγέθη συσκευασιών: 1 φύσιγγα.

4 mL:

Μεγέθη συσκευασιών: 1 φύσιγγα.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησημοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους σχετικές διατάξεις.

Το Ondansetron/Kabi 2 mg/mL μπορεί να αραιωθεί με τα ακόλουθα διαλύματα για έγχυση:

Διάλυμα Sodium chloride 9 mg/mL (0,9 % w/v)

Διάλυμα glucose 50 mg/mL (5 % w/v)

Διάλυμα mannitol 100 mg/mL (10 % w/v)

Διάλυμα ringer’s lactate Τα αραιωμένα διαλύματα πρέπει να φυλάσσονται προστατευμένα από το φως Σημείωση:

Οι φύσιγγες του ενέσιμου Ondansetron/Kabi δεν πρέπει να τοποθετούνται σε κλίβανο.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Fresenius Kabi Hellas A.E.

Λ. Μεσογείων 354 14153 Αγία Παρασκευή Τηλ.: 0030 210 6542909 Fax: 0030 210 6548909 email: fkhinfo@fresenius-kabi.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

7536/13-1-2014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

13-4-2007/ 13-1-2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ