ONDANSETRON-KALCEKS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ONDANSETRON/KALCEKS 2 mg/ml διάλυμα για ένεση/έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml διαλύματος περιέχει υδροχλωρική διυδρική ονδανσετρόνη ισοδύναμη με 2 mg Κάθε αμπούλα των 2 ml διαλύματος περιέχει υδροχλωρική διυδρική ονδανσετρόνη ισοδύναμη με 4 mg ονδανσετρόνης.

Κάθε αμπούλα των 4 ml διαλύματος περιέχει υδροχλωρική διυδρική ονδανσετρόνη ισοδύναμη με 8 mg ονδανσετρόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε ml διαλύματος περιέχει 3,52 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διάλυμα για ένεση/έγχυση (ένεση/έγχυση).

Διαυγές και άχρωμο διάλυμα, ελεύθερο από ορατά σωματίδια.

Ωσμωτικότητα διαλύματος: 270-310 mOsmol/kg pH διαλύματος: 3,0-4,0

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες Η ονδανσετρόνη ενδείκνυται για τη διαχείριση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία, και για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου.

Η ονδανσετρόνη ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 μηνών και σε εφήβους για τη διαχείριση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από χημειοθεραπεία.

Η ονδανσετρόνη ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά ηλικίας άνω του 1 μηνός και σε εφήβους για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το εμετογόνο δυναμικό της κυτταροστατικής θεραπείας ή της ακτινοθεραπείας ποικίλλει ανάλογα με τη δοσολογία και το θεραπευτικό σχήμα που ακολουθείται. Η επιλογή του δοσολογικού σχήματος πρέπει να καθορίζεται από τη σοβαρότητα της εμετογόνου πρόκλησης.

Η ονδανσετρόνη διατίθεται επίσης για ορθική και/ή από του στόματος χορήγηση και επιτρέπει να γίνεται εξατομικευμένη προσαρμογή της δοσολογίας. Για ορθική ή από του στόματος χορήγηση ανατρέξτε στις σχετικές πληροφορίες του προϊόντος.

Ενήλικες Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία Η συνιστώμενη ενδοφλέβια (IV) ή ενδομυϊκή (IM) δόση ονδανσετρόνης είναι 8 mg και χορηγείται αμέσως πριν από τη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία.

Σε ισχυρά εμετογόνο χημειοθεραπεία, μια μέγιστη αρχική δόση των 16 mg μπορεί να χορηγηθεί ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας όχι μικρότερης των 15 λεπτών.

Μία εφάπαξ δόση μεγαλύτερη από 16 mg δεν επιτρέπεται να χορηγείται λόγω δοσοεξαρτώμενης αύξησης του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.4).

Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης σε ισχυρά εμετογόνο χημειοθεραπεία είναι δυνατόν να ενισχυθεί με την προσθήκη μίας εφάπαξ δόσης των 20 mg νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης, χορηγούμενης πριν από τη χημειοθεραπεία.

Δόσεις που χορηγούνται ενδοφλέβια μεγαλύτερες από 8 mg και έως τη μέγιστη δόση των 16 mg πρέπει να αραιώνονται σε 50-100 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0.9%) ή σε διάλυμα γλυκόζης για έγχυση 50 mg/ml (5%) ή σε άλλο συμβατό διάλυμα έγχυσης (βλ. παράγραφο 6.6) και να χορηγούνται με έγχυση διάρκειας όχι μικρότερης των 15 λεπτών.

Δόσεις ονδανσετρόνης των 8 mg ή μικρότερες δεν χρειάζονται αραίωση και μπορούν να χορηγούνται με βραδεία ενδομυϊκή ένεση ή ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας όχι μικρότερης των 30 δευτερολέπτων.

Μετά την αρχική δόση ονδανσετρόνης μπορούν να χορηγηθούν δύο επιπλέον δόσεις των 8 mg ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά με διαφορά 2 έως 4 ωρών μεταξύ τους ή μία συνεχής έγχυση 1 mg ανά ώρα για έως 24 ώρες.

Η από του στόματος ή από το ορθό θεραπεία με ονδανσετρόνη συνιστάται για την προστασία έναντι της όψιμης ή παρατεταμένης έμεσης μετά τις πρώτες 24 ώρες.

Η συνολική μέγιστη ημερήσια δόση για τους ενήλικες είναι 32 mg.

Για την πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου, η συνιστώμενη δόση είναι 4 mg ονδανσετρόνης που χορηγείται ως μία εφάπαξ δόση με ενδομυϊκή ή με βραδεία ενδοφλέβια ένεση κατά την πρόκληση της αναισθησίας.

Για τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου, συνιστάται μία εφάπαξ δόση των 4 mg που χορηγείται με ενδομυϊκή ή με βραδεία ενδοφλέβια ένεση.

Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών Η δόση μπορεί να υπολογιστεί με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος ή το σωματικό βάρος. Σε παιδιατρικές κλινικές μελέτες, η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση αραιωμένη σε 25 έως 50 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου ή άλλου συμβατού υγρού έγχυσης (βλ. παράγραφο 6.6). Η έγχυση δεν πρέπει να έχει διάρκεια μικρότερη των 15 λεπτών.

Δοσολογία με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος

Η ονδανσετρόνη πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη χημειοθεραπεία ως μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση των 5 mg/m2. Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Η από του στόματος δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει 12 ώρες αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί για έως και 5 ημέρες (βλ.

Πίνακα 1). Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων.

Πίνακας 1 Δοσολογία με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος για παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών

* Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατάλληλη από του στόματος διαθέσιμη φαρμακευτική μορφή (π.χ.

σιρόπι, πόσιμο διάλυμα, δισκία)

Δοσολογία με βάση το σωματικό βάρος Η ονδανσετρόνη πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη χημειοθεραπεία ως μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση των 0,15 mg/kg. Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Κατά την Ημέρα 1, δύο επιπλέον ενδοφλέβιες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν με μεσοδιαστήματα 4 ωρών. Η από στόματος δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει 12 ώρες αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί για έως και 5 ημέρες (βλ.

Πίνακα 2). Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων.

Πίνακας 2 Δοσολογία με βάση το σωματικό βάρος για παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών

* Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατάλληλη από του στόματος διαθέσιμη φαρμακευτική μορφή (π.χ.

σιρόπι, πόσιμο διάλυμα, δισκία)

Ναυτία και έμετος μετά από χειρουργική επέμβαση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 μηνός έως 17 ετών Για την πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση υπό γενική αναισθησία, μία εξάπαξ δόση ονδανσετρόνης μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση (διάρκειας όχι μικρότερης των 30 δευτερολέπτων) σε δόση των 0,1 mg/kg (έως τη μέγιστη δόση των 4 mg) είτε πριν από, κατά τη διάρκεια ή μετά την πρόκληση της αναισθησίας ή μετά την εγχείρηση.

Για τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου σε παιδιατρικούς ασθενείς, η δόση των 0,1 mg/kg (έως τη μέγιστη δόση των 4 mg) ονδανσετρόνης συνιστάται και χορηγείται με βραδεία ενδοφλέβια ένεση.

Ηλικιωμένοι ≥ 65 ετών

Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, όλες οι ενδοφλέβιες δόσεις πρέπει να αραιώνονται και να χορηγούνται με έγχυση διάρκειας 15 λεπτών. Σε περίπτωση που θα χρειαστούν επιπλέον δόσεις, πρέπει να χορηγούνται με ενδιάμεσα χρονικά διαστήματα τουλάχιστον 4 ωρών.

Σε ασθενείς ηλικίας 65 έως 74 ετών, η αρχική δόση των 8 mg ή 16 mg μπορεί να χορηγηθεί με έγχυση διάρκειας 15 λεπτών. Μετά την αρχική δόση μπορούν να χορηγηθούν δύο επιπλέον δόσεις των 8 mg με έγχυση διάρκειας 15 λεπτών και με ενδιάμεσα χρονικά διαστήματα μεταξύ των δόσεων τουλάχιστον 4 ωρών.

Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, η αρχική δόση της ονδανσετρόνης χορηγούμενη με έγχυση διάρκειας 15 λεπτών, δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Μετά την αρχική δόση μπορούν να χορηγηθούν δύο επιπλέον ενδοφλέβιες δόσεις των 8 mg, με έγχυση διάρκειας 15 λεπτών και με ενδιάμεσα χρονικά διαστήματα μεταξύ των δόσεων τουλάχιστον 4 ωρών (βλ. παράγραφο 5.2).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση ονδανσετρόνης για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου στους ηλικιωμένους. Παρ’ όλα αυτά, η ονδανσετρόνη είναι καλά ανεκτή σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Η κάθαρση της ονδανσετρόνης είναι σημαντικά μειωμένη και ο χρόνος ημιζωής στον ορό είναι σημαντικά παρατεταμένος σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ανεπάρκεια της ηπατικής λειτουργίας. Σ’ αυτούς τους ασθενείς, δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της συνολικής ημερήσιας δόσης των 8 mg.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της ημερήσιας δοσολογίας ή της συχνότητας της δοσολογίας ή του τρόπου χορήγησης.

Ασθενείς με μειωμένη ικανότητα μεταβολισμού σπαρτεΐνης/δεβρισοκίνης Ο χρόνος ημιζωής για την απομάκρυνση της ονδανσετρόνης δεν διαφοροποιείται στους ασθενείς που έχουν ταξινομηθεί ως φτωχοί μεταβολιστές της σπαρτεΐνης και δεβρισοκίνης. Συνεπώς, σε αυτούς τους ασθενείς η επαναλαμβανόμενη δοσολογία θα αποφέρει επίπεδα έκθεσης στο φάρμακο που δεν θα διαφέρουν από εκείνα του γενικού πληθυσμού. Δεν απαιτείται προσαρμογή της ημερήσιας δοσολογίας ή της συχνότητας της δοσολογίας.

Συμβατότητα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ονδανσετρόνη μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση (1 mg/ώρα). Παρόλο που η ονδανσετρόνη δεν πρέπει να αναμιγνύεται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για έγχυση, τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να χορηγηθούν μέσω του σημείου εισόδου Y του συστήματος χορήγησης ονδανσετρόνης, για συγκεντρώσεις ονδανσετρόνης των 16 έως 160 μg/ml (π.χ. 8 mg/500 ml και 8 mg/50 ml, αντίστοιχα).

 Σισπλατίνη: Συγκεντρώσεις μέχρι το μέγιστο των 0,48 mg/ml (π.χ. 240 mg σε 500 ml) μπορούν να χορηγηθούν σε μια χρονική περίοδο 1 έως 8 ωρών.

 5-Φθοροουρακίλη: Συγκεντρώσεις μέχρι το μέγιστο των 0,8 mg/ml (π.χ. 2,4 g σε 3 λίτρα ή 400 mg σε 500 ml) χορηγούνται με ρυθμό τουλάχιστον 20 ml/ώρα (500 ml/24 ώρες). Υψηλότερες συγκεντρώσεις 5-φθοροουρακίλης μπορεί να προκαλέσουν καθίζηση της ονδανσετρόνης. Η έγχυση της 5-φθοροουρακίλης μπορεί να περιέχει μέχρι 0.045% χλωριούχο μαγνήσιο επιπλέον των άλλων εκδόχων τα οποία είναι συμβατά.

 Καρβοπλατίνη: Συγκεντρώσεις στο εύρος των 0,18 mg/ml έως 9,9 mg/ml (π.χ. 90 mg σε 500 ml έως 990 mg σε 100 ml), χορηγούνται σε μια χρονική περίοδο 10 λεπτών έως μίας ώρας.

 Ετοποσίδη: Συγκεντρώσεις στο εύρος των 0,144 mg/ml έως 0,25 mg/ml (π.χ. 72 mg σε 500 ml έως 250 mg σε 1000 ml), χορηγούνται σε μια χρονική περίοδο 30 λεπτών έως μίας ώρας.

 Κεφταζιδίμη: Δόσεις στο εύρος των 250 mg έως 2000 mg ανασυστήνονται με ύδωρ για ενέσιμα σύμφωνα με τις οδηγίες του παρασκευαστή (π.χ. 2,5 ml για 250 mg και 10 ml για 2 g κεφταζιδίμης) και χορηγούνται με ενδοφλέβια ταχεία (bolus) ένεση κατά τη διάρκεια περίπου 5 λεπτών.

 Κυκλοφωσφαμίδη: Δόσεις στο εύρος των 100 mg έως 1 g, ανασυστήνονται με ύδωρ για ενέσιμα (5 ml ανά 100 mg κυκλοφωσφαμίδης), σύμφωνα με τις οδηγίες του παρασκευαστή και χορηγούνται με ενδοφλέβια ταχεία (bolus) ένεση κατά τη διάρκεια περίπου 5 λεπτών.

 Δοξορουβικίνη: Δόσεις στο εύρος των 10-100 mg ανασυστήνονται με ύδωρ για ενέσιμα (5 ml ανά 10 mg δοξορουβικίνης), σύμφωνα με τις οδηγίες του παρασκευαστή και χορηγούνται με ενδοφλέβια ταχεία (bolus) ένεση κατά τη διάρκεια περίπου 5 λεπτών.

 Νατριούχος φωσφορική δεξαμεθαζόνη: Η νατριούχος φωσφορική δεξαμεθαζόνη των 20 mg μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση διάρκειας 2-5 λεπτών μέσω του σημείου εισόδου Y του συστήματος έγχυσης που χρησιμοποιείται για τη χορήγηση 8 mg ή 16 mg ονδανσετρόνης, αραιωμένης σε 50-100 ml συμβατού υγρού έγχυσης, σε μια χρονική περίοδο περίπου 15 λεπτών. Η συμβατότητα μεταξύ της νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης και της ονδανσετρόνης έχει δειχθεί, υποστηρίζοντας τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων μέσω του ίδιου συστήματος χορήγησης με αποτέλεσμα συγκεντρώσεις στο εύρος των 32 μg/ml έως 2,5 mg/ml για τη νατριούχο φωσφορική δεξαμεθαζόνη και 8 μg/ml έως 1 mg/ml για την ονδανσετρόνη.

Τρόπος χορήγησης Για ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή χρήση.

Το ONDANSETRON/KALCEKS μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση ή βραδεία ενδοφλέβια έγχυση ή ενδομυϊκή ένεση.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση και τα συμβατά διαλύματα, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρής υπότασης και απώλειας συνείδησης όταν συγχορηγήθηκε η ονδανσετρόνη μαζί με υδροχλωρική απομορφίνη.

Η ταυτόχρονη χορήγηση με απομορφίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει υπερευαισθησία σε άλλους εκλεκτικούς ανταγωνιστές του υποδοχέα 5-HT .

Εάν εμφανιστούν αναπνευστικές δυσκολίες, θα πρέπει να αντιμετωπιστούν συμπτωματικά και να παρακολουθούνται προσεκτικά από ιατρικό προσωπικό, αφού οι αναπνευτικές δυσκολίες μπορεί να αποτελέσουν πρόδρομα συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

Η ονδανσετρόνη παρατείνει το διάστημα QT με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (βλ. παράγραφο 5.1).

Επιπλέον, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (Torsade de Pointes)

μετά την κυκλοφορία στην αγορά, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ονδανσετρόνη. Η ονδανσετρόνη θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT. Η ονδανσετρόνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν παράταση του διαστήματος QT, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ηλεκτρολυτικές διαταραχές, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες ή των ασθενών που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που οδηγούν σε παράταση του QT ή σε ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ισχαιμίας του μυοκαρδίου σε ασθενείς που έλαβαν ονδανσετρόνη. Σε ορισμένους ασθενείς, ιδιαίτερα στην περίπτωση ενδοφλέβιας χορήγησης, εμφανίστηκαν συμπτώματα αμέσως μετά τη χορήγηση της ονδανσετρόνης. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της ισχαιμίας του μυοκαρδίου.

Πριν από τη χορήγηση ονδανσετρόνης πρέπει να διορθώνεται η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται όταν χορηγείται η ονδανσετρόνη σε ασθενείς με αρρυθμίες ή διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας, καθώς και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με αντιαρρυθμικούς παράγοντες ή β-αναστολείς και ασθενείς με σημαντική ανισορροπία ηλεκτρολυτών.

Το σύνδρομο σεροτονίνης έχει αναφερθεί μετά από συγχορήγηση ονδανσετρόνης και άλλων σεροτονινεργικών παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν δικαιολογείται κλινικά η ταυτόχρονη θεραπεία με ονδανσετρόνη και άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, συνιστάται η ενδεδειγμένη παρακολούθηση του ασθενούς.

Καθώς η ονδανσετρόνη μπορεί να αυξήσει το χρόνο διάβασης από το παχύ έντερο, προσοχή συνιστάται σε ασθενείς με μειωμένη κινητικότητα του εντέρου (ή με εντερική απόφραξη). Σε αυτούς τους ασθενείς η λειτουργία του εντέρου θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.

Σε ασθενείς που έχουν υποστεί χειρουργική αφαίρεση των αδένων των αμυγδαλών, η πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου με ονδανσετρόνη ενδέχεται να συγκαλύψει λανθάνουσα αιμορραγία. Ως εκ τούτου, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά μετά την χορήγηση Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν ονδανσετρόνη με ηπατοτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για μειωμένη ηπατική λειτουργία.

Έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3,52 mg νατρίου ανά ml, που ισοδυναμεί με 0,18 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ονδανσετρόνη είτε επάγει είτε αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων με τα οποία συγχορηγείται συνήθως. Εξειδικευμένες μελέτες έχουν δείξει ότι δεν εμφανίζονται αλληλεπιδράσεις όταν η ονδανσετρόνη χορηγείται μαζί με αλκόολ, τεμαζεπάμη, φουροσεμίδη, αλφαιντανύλη, τραμαδόλη, μορφίνη, λιδοκαΐνη, θειοπεντάλη ή προποφόλη.

Η ονδανσετρόνη μεταβολίζεται από πολλαπλά ηπατικά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2). Λόγω του μεγάλου αριθμού των ηπατικών ενζύμων που συμμετέχουν στο μεταβολισμό της ονδανσετρόνης, ο κίνδυνος ανταγωνιστικών μεταβολικών αλληλεπιδράσεων είναι χαμηλός και η ενζυμική αναστολή ή η μειωμένη δραστηριότητα ενζυμικών συστημάτων (π.χ. γενετική ανεπάρκεια στο CYP2D6) αντισταθμίζεται από άλλα εμπλεκόμενα ενζυμικά συστήματα με αποτέλεσμα, ακόμη και σε αυτές τις περιπτώσεις, η συνολική κάθαρση της ονδανσετρόνης να μην παρουσιάζει σημαντική μεταβολη.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται όταν συγχορηγείται η ονδανσετρόνη μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT και/ή οδηγούν σε ανισορροπίες ηλεκτρολυτών. Η χορήγηση της ονδανσετρόνης μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT μπορεί να προκαλέσει περεταίρω παράταση του διαστήματος QT. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ονδανσετρόνης μαζί με καρδιοτοξικά φάρμακα (π.χ. ανθρακυκλίνες (όπως δοξορουβικίνη, δαουνορουβικίνη) ή τραστουζουμάμπη), αντιβιοτικά (όπως ερυθρομυκίνη), αντιμυκητιασικά (όπως κετοκοναζόλη), αντιαρρυθμικά (όπως αμιωδαρόνη) και βήτα αποκλειστές (όπως ατενολόλη ή τιμολόλη) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αρρυθμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Απομορφίνη Έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρής υπότασης και απώλειας συνείδησης όταν χορηγήθηκε η ονδανσετρόνη μαζί με υδροχλωρική απομορφίνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση με απομορφίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς του CYΡ3Α4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη ή ριφαμπικίνη), η από του στόματος κάθαρση της ονδανσετρόνης αυξήθηκε και οι συγκεντρώσεις της ονδανσετρόνης στο αίμα μειώθηκαν.

Σεροτονινεργικοί παράγοντες (π.χ. SSRIs και SNRIs)

Το σύνδρομο σεροτονίνης (συμπεριλαμβανομένης μεταβολής της νοητικής κατάστασης, αστάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος και νευρομυϊκών ανωμαλιών) έχει αναφερθεί μετά από ταυτόχρονη χορήγηση ονδανσετρόνης και άλλων σεροτονινεργικών φαρμακευτικών προϊόντων συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) και των αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRI) (βλ. παράγραφο 4.4).

Τραμαδόλη Δεδομένα από δύο μικρές μελέτες αλληλεπίδρασης δείχνουν ότι η ονδανσετρόνη μπορεί να μειώσει την αναλγητική δράση της τραμαδόλης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Με βάση την εμπειρία από επιδημιολογικές μελέτες σε ανθρώπους, υπάρχουν υποψίες ότι η ονδανσετρόνη, χορηγούμενη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης, μπορεί να προκαλέσει στοματοπροσωπικές δυσπλασίες.

Σε μία μελέτη κοόρτης που περιλάμβανε 1,8 εκατομμύρια κυοφορούσες γυναίκες, η χορήγηση της ονδανσετρόνης κατά το πρώτο τρίμηνο συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο σχιστιών του χείλους, της γνάθου και της υπερώας (3 επιπλέον περιστατικά ανά 10.000 γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 1,24 (ΔΕ 95% 1,03-1,48)).

Οι διαθέσιμες επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με τις καρδιακές δυσπλασίες παρήγαγαν αντικρουόμενα συμπεράσματα. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε ό,τι αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγή.

Η ονδανσετρόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η ονδανσετρόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ονδανσετρόνης στο παιδί που θηλάζει ή στην παραγωγή του μητρικού γάλακτος. Ωστόσο, έχει δειχθεί σε θηλάζοντα ζώα (επίμυες) ότι η ονδανσετρόνη απεκκρίνεται στο γάλα. Συνεπώς, συνιστάται η διακοπή του θηλασμού πριν από την έναρξη της θεραπείας με ονδανσετρόνη.

Γονιμότητα Η ονδανσετρόνη δεν επηρεάζει τη γονιμότητα.

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το ONDANSETRON/KALCEKS δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Σε ψυχοκινητικές δοκιμασίες, η ονδανσετρόνη δεν χειροτερεύει την απόδοση ούτε προκαλεί καταστολή. Δεν προβλέπονται αρνητικές επιδράσεις σε τέτοιες δραστηριότητες από τις φαρμακολογικές ιδιότητες της ονδανσετρόνης.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA) και συχνότητα (όλα τα περιστατικά που αναφέρθηκαν). Οι συχνότητες με τις οποίες παρουσιάζονται ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Δεδομένα κλινικών μελετών, καθόρισαν γενικά τις ανεπιθύμητες ενέργειες ως πολύ συχνές, συχνές και όχι συχνές, ενώ οι περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών με εικονικό φάρμακο λήφθηκαν υπ' όψιν.

Περιπτώσεις σπάνιων και πολύ σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών καθορίστηκαν γενικά από αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά.

Οι παρακάτω συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών υπολογίστηκαν με βάση τις πρότυπες συνιστώμενες δόσεις της ονδανσετρόνης.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Σπάνιες: άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, οι οποίες μπορεί μερικές φορές να είναι σοβαρές, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: κεφαλαλγία Όχι συχνές: επιληπτικοί σπασμοί, διαταραχές κινητικότητας (συμπεριλαμβανομένων των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων όπως οι δυστονικές αντιδράσεις, η βολβοστροφική κρίση και η δυσκινησία) έχουν παρατηρηθεί χωρίς οριστικά στοιχεία επιμενόντων κλινικών επακόλουθων Σπάνιες: ζάλη, κυρίως με την ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση Οφθαλμικές διαταραχές Σπάνιες: παροδικές οπτικές διαταραχές (π.χ. θάμβος οράσεως) κυρίως με την ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση Πολύ σπάνιες: παροδική τύφλωση, κυρίως με την ενδοφλέβια χορήγηση Η πλειοψηφία των περιστατικών τύφλωσης υποχώρησαν πλήρως εντός 20 λεπτών. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν λάβει χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της σισπλατίνης. Μερικές από τις περιπτώσεις παροδικής τύφλωσης αναφέρθηκαν ως φλοιώδους προέλευσης Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: πόνος στο θώρακα με ή χωρίς κατάσπαση του ST τμήματος στο ΗΚΓ, βραδυκαρδία και αρρυθμίες Σπάνιες: παράταση του διαστήματος QT (συμπεριλαμβανομένης της πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας Torsade de pointes)

Μη γνωστές: ισχαιμία του μυοκαρδίου (βλ. παράγραφο 4.4)

Αγγειακές διαταραχές Συχνές: αίσθηση θερμότητας ή εξάψεις Όχι συχνές: υπόταση Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος του θώρακα και του μεσοθωράκιου Όχι συχνές: λόξυγκας

Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: δυσκοιλιότητα Μη γνωστές: ξηροστομία Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: ασυμπτωματικές αυξήσεις στις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας. Οι καταστάσεις αυτές παρατηρήθηκαν συχνά σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία με σισπλατίνη.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: ερύθημα Πολύ σπάνιες: τοξικό εξάνθημα δέρματος συμπεριλαμβανομένης της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: τοπικός ερεθισμός μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά και εφήβους ήταν συγκρίσιμο με αυτό των ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και ενδείξεις Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σχετικά με την υπερδοσολογία ονδανσετρόνης. Ωστόσο, στην περίπτωση κατά λάθος υπερδοσολογίας τα ακόλουθα συμπτώματα τοξικότητας αναμένονται: οπτικές διαταραχές, σοβαρή δυσκοιλιότητα, υπόταση και αγγειοπνευμονογαστρικό επεισόδιο με παροδικό αρτηριοφλεβικό αποκλεισμό δευτέρου βαθμού. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι επιδράσεις υποχώρησαν πλήρως.

Η ονδανσετρόνη παρατείνει το διάστημα QT με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Συνιστάται παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας.

Παιδιατρικά περιστατικά που συνάδουν με σύνδρομο σεροτονίνης έχουν αναφερθεί μετά από ακούσια από του στόματος λήψη υπερβολικής δόσης ονδανσετρόνης (υπέρβαση της αναμενόμενης πρόσληψης των 4 mg/kg) σε βρέφη και παιδιά ηλικίας 12 μηνών έως 2 ετών.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ονδανσετρόνη. Στις περιπτώσεις όπου υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, θα πρέπει να χορηγείται κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική αγωγή.

Η περαιτέρω αντιμετώπιση θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις ή τις συστάσεις του εθνικού κέντρου δηλητηριάσεων, όπου υπάρχει.

Η χρήση της ιπεκακουάνας για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας ονδανσετρόνης δεν συνιστάται, καθώς οι ασθενείς είναι απίθανο να ανταποκριθούν λόγω της αντιεμετικής δράσης της ίδιας της

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεμετικά και κατά της ναυτίας, ανταγωνιστές των υποδοχέων σεροτονίνης (5HT ), κωδικός ATC: A04AA01.

Μηχανισμός δράσης Η ονδανσετρόνη είναι ένας ισχυρός, εξαιρετικά εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα 5HT . Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της στον έλεγχο της ναυτίας και των εμέτων δεν είναι γνωστός.

Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες με κυτταροτοξική δράση και η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσουν απελευθέρωση της 5HT (σεροτονίνη) στο λεπτό έντερο η οποία προκαλεί το αντανακλαστικό του εμέτου μέσω ενεργοποίησης των απαγωγών νευρικών ινών του πνευμονογαστρικού νεύρου μέσω των υποδοχέων 5HT . Η ονδανσετρόνη μπλοκάρει την έναρξη αυτού του αντανακλαστικού.

Η ενεργοποίηση των απαγωγών νευρικών ινών του πνευμονογαστρικού νεύρου μπορεί να προκαλέσει επίσης απελευθέρωση της 5HT (σεροτονίνη) στην έσχατη πτέρυγα, η οποία διεγείρει περαιτέρω την έμεση μέσω μηχανισμών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Έτσι, η δράση της ονδανσετρόνης στην αντιμετώπιση της ναυτίας και των εμέτων που προκαλούνται από κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία πιθανόν να οφείλεται στον ανταγωνισμό των υποδοχέων 5HT στους νευρώνες που βρίσκονται τόσο στο περιφερικό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Ο μηχανισμός δράσης στη μετεγχειρητική ναυτία και έμετο δεν είναι γνωστός, αλλά είναι πιθανόν να επηρεάζει παρόμοια μονοπάτια με αυτά που περιγράφονται για τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από χημειοθεραπεία.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η ονδανσετρόνη δεν μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις της προλακτίνης στο πλάσμα.

Παράταση του διαστήματος QT Η επίδραση της ονδανσετρόνης στο διάστημα QT αξιολογήθηκε σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και θετικά ελεγχόμενη (μοξιφλοξασίνη), διασταυρούμενη μελέτη σε 58 υγιείς ενήλικες άνδρες και γυναίκες.

Οι δόσεις των 8 mg και 32 mg της ονδανσετρόνης εγχύθηκαν ενδοφλεβίως σε διάστημα 15 λεπτών.

Στην υψηλότερη δοκιμασμένη δόση των 32 mg, η μέγιστη μέση (ανώτατο όριο του ΔΕ 90%) διαφορά στο QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση με τα επίπεδα αναφοράς ήταν 19,6 (21,5)

msec. Στη χαμηλότερη δοκιμασμένη δόση των 8 mg, η μέγιστη μέση (ανώτατο όριο του ΔΕ 90%)

διαφορά στο QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση με τα επίπεδα αναφοράς ήταν 5,8 (7,8) msec.

Σε αυτή τη μελέτη, δεν υπήρχαν μετρήσεις του διαστήματος QTcF μεγαλύτερες από 480 msec και η επιμήκυνση του διαστήματος QTcF δεν ήταν μεγαλύτερη από 60 msec. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στα μετρούμενα ηλεκτροκαρδιογραφικά PR ή QRS διαστήματα.

Κλινική αποτελεσματικότητα Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης στον έλεγχο του εμέτου και της ναυτίας που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία αξιολογήθηκε σε μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή σε 415 ασθενείς ηλικίας 1 έως 18 ετών (S3AB3006). Κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς λάμβαναν είτε ονδανσετρόνη των 5 mg/m2 ενδοφλεβίως συν ονδανσετρόνη των 4 mg από το στόμα

μετά από 8 έως 12 ώρες, ή ονδανσετρόνη των 0.45 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως συν εικονικό φάρμακο από το στόμα μετά από 8 έως 12 ώρες. Μετά τη χημειοθεραπεία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες 4 mg διαλύματος ονδανσετρόνης δυο φορές ημερησίως για 3 ημέρες. Ο πλήρης έλεγχος του εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας ήταν 49% (5 mg/m2 ενδοφλεβίως συν ονδανσετρόνη 4 mg από το στόμα) έναντι 41% (0,45 mg/kg ενδοφλεβίως συν εικονικό φάρμακο από το στόμα).

Μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή (S3AB4003) σε 438 ασθενείς ηλικίας από 1 έως 17 ετών έδειξε πλήρη έλεγχο του εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα χημειοθεραπείας σε: 73% των ασθενών όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δοσολογία των 5 mg/m2 μαζί με 2 έως 4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα, 71% των ασθενών όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ως διάλυμα σε δοσολογία των 8 mg μαζί με 2 έως 4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας. Μετά τη χημειοθεραπεία χορηγήθηκαν και στις δυο ομάδες 4 mg διαλύματος ονδανσετρόνης δύο φορές ημερησίως για 2 ημέρες. Δεν υπήρξε διαφορά στη συνολική συχνότητα εμφάνισης ή στη φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης σε 75 παιδιά ηλικίας 6 έως 48 μηνών ερευνήθηκε σε μία ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική, μονού σκέλους μελέτη (S3A40320). Όλα τα παιδιά έλαβαν τρεις δόσεις ονδανσετρόνης ενδοφλεβίως (0,15 mg/kg σωματικού βάρους το καθένα), οι οποίες χορηγήθηκαν 30 λεπτά πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας και στη συνέχεια στις 4 και 8 ώρες μετά την πρώτη δόση. Ο πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 56% των ασθενών.

Μια άλλη ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική, μονού σκέλους μελέτη (S3A239) με 28 παιδιά ερεύνησε την αποτελεσματικότητα μιας ενδοφλέβιας δόσης 0.15 mg/kg σωματικού βάρους ονδανσετρόνης ακολουθούμενη από δύο από του στόματος δόσεις ονδανσετρόνης των 4 mg για παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών και των 8 mg για παιδιά 12 ετών και μεγαλύτερα. Ο πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 42% των ασθενών.

Η αποτελεσματικότητα μιας εφάπαξ δόσης ονδανσετρόνης για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου κατόπιν χειρουργικής επέμβασης ερευνήθηκε σε μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 670 παιδιά ηλικίας 1 έως 24 μηνών (ηλικία κατόπιν σύλληψης ≥ 44 εβδομάδων, βάρος ≥ 3 kg) (S3A40323). Τα υποκείμενα που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη επρόκειτο να υποβληθούν σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση υπό ολική αναισθησία και διέθεταν επίπεδο φυσικής κατάστασης βάσει ASA ≤ III. Χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση ονδανσετρόνης των 0.1 mg/kg σωματικού βάρους εντός πέντε λεπτών από την πρόκληση της αναισθησίας. Το ποσοστό των υποκειμένων που εκδήλωσαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο εμέτου κατά την 24ωρη περίοδο αξιολόγησης ήταν μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν ονδανσετρόνη (28% έναντι 11%, p <0,0001).

Έχουν πραγματοποιηθεί τέσσερις διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε 1469 άρρενες και θήλεις ασθενείς (ηλικίας 2 έως 12 ετών) που υποβλήθηκαν σε γενική αναισθησία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εφάπαξ ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης (0,1 mg/kg για παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος σώματος 40 kg ή μικρότερο, 4 mg για παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος σώματος πάνω από 40 kg, αριθμός ασθενών = 735) ή σε εικονικό φάρμακο (αριθμός ασθενών = 734). Η χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης είχε διάρκεια τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα και έγινε αμέσως πριν ή μετά την πρόκληση της αναισθησίας. Η ονδανσετρόνη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου.

Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών παρουσιάζονται περιληπτικά στον παρακάτω πίνακα.

CR = απουσία εμετικών επεισοδίων, φαρμακευτική αγωγή άμεσης δράσης ή απόσυρση από τη μελέτη

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ονδανσετρόνης παραμένουν αμετάβλητες σε επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις των περίπου 30 ng/ml επιτυγχάνονται περίπου 1,5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης των 8 mg. Μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια χορήγηση 4 mg ονδανσετρόνης, ισοδύναμη συστηματική έκθεση επιτυγχάνεται εντός 10 λεπτών.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση είναι περίπου 140 λίτρα. Το 70-76% της ονδανσετρόνης δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός και απομάκρυνση Η ονδανσετρόνη απομακρύνεται από τη συστηματική κυκλοφορία μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ από πολλαπλά μονοπάτια. Η απουσία του ενζύμου CYP2D6 (πολυμορφισμός της δεβρισοκίνης) δεν επιδρά στη φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης. Λιγότερο από 5% της απορροφούμενης δόσης αποβάλλεται αμετάβλητη από τα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση είναι περίπου 3 έως 5 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Οι διαφορές μεταξύ φύλων φάνηκαν κατά την κατανομή της ονδανσετρόνης, με τις γυναίκες να έχουν μεγαλύτερο βαθμό και εύρος απορρόφησης μετά από μία από του στόματος δόση και μειωμένη συστηματική κάθαρση και όγκο κατανομής (μετά από προσαρμογή για το σωματικό βάρος).

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 1 μηνός έως 17 ετών)

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 1 έως 4 μηνών (n=19) που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, η κάθαρση, κανονικοποιημένη σύμφωνα με το βάρος, ήταν κατά περίπου 30% πιο αργή απ’ ότι σε ασθενείς ηλικίας από 5 έως 24 μηνών (n=22) αλλά συγκρίσιμη με εκείνη στους ασθενείς ηλικίας από 3 έως 12 ετών. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στον πληθυσμό ασθενών ηλικίας από 1 έως 4 μηνών ήταν 6,7 ώρες σε σύγκριση με 2,9 ώρες για τους ασθενείς ηλικίας από 5 έως 24 μηνών και από 3 έως 12 ετών, αντίστοιχα. Οι διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό ασθενών ηλικίας από 1 έως 4 μηνών μπορεί να εξηγηθούν εν μέρει από το υψηλότερο ποσοστό των συνολικών υγρών που υπάρχουν στο σώμα των νεογνών και των βρεφών και από το μεγαλύτερο όγκο κατανομής των υδατοδιαλυτών δραστικών ουσιών όπως η ονδανσετρόνη.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 3 έως 12 ετών που υποβλήθηκαν σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση υπό γενική αναισθησία, οι απόλυτες τιμές τόσο για την κάθαρση όσο και για τον όγκο κατανομής της ονδανσετρόνης ήταν μειωμένες σε σύγκριση με τις τιμές στους ενήλικες ασθενείς. Και οι δύο παράμετροι αυξάνονταν με γραμμικό τρόπο σε σχέση με το σωματικό βάρος και, από την ηλικία των12 ετών, οι τιμές προσέγγιζαν εκείνες των νεαρών ενηλίκων. Όταν οι τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής κανονικοποιήθηκαν ως προς το σωματικό βάρος, οι τιμές για αυτές τις παραμέτρους ήταν παρόμοιες μεταξύ των πληθυσμών διαφορετικών ηλικιακών ομάδων. Η χρήση της δοσολογίας με βάση το σωματικό βάρος αντισταθμίζει τις μεταβολές που σχετίζονται με την ηλικία και επιτρέπει την κανονικοποίηση της συστηματικής έκθεσης στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση διενεργήθηκε σε 428 άτομα (καρκινοπαθείς, ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και υγιείς εθελοντές) ηλικίας από 1 μηνός έως 44 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ονδανσετρόνης. Με βάση αυτή την ανάλυση, η συστηματική έκθεση

(AUC) στην ονδανσετρόνη μετά από την από στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ήταν συγκρίσιμη με εκείνη στους ενήλικες, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας από 1 έως 4 μηνών. Ο όγκος κατανομής συσχετίστηκε με την ηλικία και ήταν χαμηλότερος στους ενήλικες από ότι στα βρέφη και στα παιδιά. Η κάθαρση συσχετίστηκε με το βάρος αλλά όχι με την ηλικία, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας από 1 έως 4 μηνών. Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί εάν υπήρξε πρόσθετη μείωση στην κάθαρση σχετιζόμενη με την ηλικία σε βρέφη 1 έως 4 μηνών, ή απλά ο λόγος ήταν η ενδογενής διακύμανση λόγω του χαμηλού αριθμού των ατόμων που μελετήθηκαν στη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα. Δεδομένου ότι οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 μηνών θα λάβουν μόνο μία εφάπαξ δόση για προφύλαξη από μετεγχειρητική ναυτία και έμετο, μια μειωμένη κάθαρση δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντική.

Ηλικιωμένοι Πρώιμες μελέτες φάσης Ι σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές έδειξαν μία ήπια, εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση της κάθαρσης και μία αύξηση του χρόνου ημιζωής της ονδανσετρόνης. Ωστόσο, η ευρεία διατομική μεταβλητότητα των αποτελεσμάτων οδήγησε σε σημαντική αλληλοεπικάλυψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ νέων (ηλικίας < 65 ετών) και ηλικιωμένων ατόμων (ηλικίας ≥ 65 ετών). Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια και στην αποτελεσματικότητα μεταξύ νέων και ηλικιωμένων ασθενών με καρκίνο, που συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές δοκιμές για τη διερεύνηση του εμέτου και της ναυτίας που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία, που να υποστηρίζουν διαφορετική σύσταση δοσολογίας για τους ηλικιωμένους.

Με βάση πιο πρόσφατα δεδομένα για τη συγκέντρωση της ονδανσετρόνης στο πλάσμα και τα μοντέλα έκθεσης-ανταπόκρισης, προβλέπεται μεγαλύτερη επίδραση στο QTcF σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών σε σύγκριση με νεότερους ενήλικες. Συγκεκριμένες πληροφορίες δοσολογίας παρέχονται για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών και ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών για ενδοφλέβιες δόσεις (βλ.

παράγραφο 4.2, «Ηλικιωμένοι ≥ 65 ετών»).

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 15-60 ml/min), τόσο η συστηματική κάθαρση όσο και ο όγκος κατανομής μειώνονται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ονδανσετρόνης, με αποτέλεσμα μια μικρή , αλλά κλινικά άνευ σημασίας αύξηση του χρόνου ημιζωής για την απομάκρυνση (5,4 ώρες). Μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι χρήζουν τακτικής αιμοκάθαρσης (οι μελέτες έγιναν μεταξύ των διυλήσεων) έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης έμενε ουσιαστικά αμετάβλητη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η συστηματική κάθαρση της ονδανσετρόνης μειώνεται σημαντικά, ο χρόνος ημιζωής για την απομάκρυνση επιμηκύνεται (15 έως 32 ώρες) και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα προσεγγίζει το 100% λόγω του μειωμένου προσυστηματικού μεταβολισμού.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη σε επίμυες και σε κονίκλους δεν έδειξαν καμία επιβλαβή επίδραση στο έμβρυο όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε κατά την περίοδο της οργανογένεσης σε δόσεις περίπου 6 και 24 φορές, αντιστοίχως, μεγαλύτερες της μέγιστης δόσης των 24 mg/ημέρα που συνιστάται για από του στόματος χορήγηση στους ανθρώπους, βάσει του εμβαδού της επιφάνειας του σώματος.

Σε μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη του εμβρύου/νεογνού σε επίμυες και σε κονίκλους, έγκυα ζώα έλαβαν από του στόματος δόσεις ονδανσετρόνης μέχρι 15 mg/kg/ημέρα και 30 mg/kg/ημέρα,

αντιστοίχως, κατά την περίοδο της οργανογένεσης. Με εξαίρεση μιας ήπιας μείωσης στην αύξηση του σωματικού βάρους των μητέρων στους κονίκλους, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις της ονδανσετρόνης στις μητέρες-ζώα ή στην ανάπτυξη των απογόνων. Σε δόσεις των 15 mg/kg/ημέρα στους επίμυες και 30 mg/kg/ημέρα στους κονίκλους, η δόση που έλαβε η μητέρα ήταν περίπου 6 και 24 φορές, αντιστοίχως, μεγαλύτερη της μέγιστης δόσης των 24 mg/ημέρα που συνιστάται για από του στόματος χορήγηση στους ανθρώπους, βάσει του εμβαδού της επιφάνειας του σώματος.

Σε προ- και μεταγεννητικές μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη, έγκυοι επίμυες έλαβαν από του στόματος δόσεις ονδανσετρόνης των 15 mg/kg/ημέρα από την ημέρα 17 της κύησης μέχρι τον τοκετό την ημέρα 21. Με εξαίρεση μιας ήπιας μείωσης στην αύξηση του σωματικού βάρους των μητέρων, δεν παρατηρήθηκαν τοξικές επιδράσεις της ονδανσετρόνης στους έγκυους επίμυες ή στην προ- και μεταγεννητική ανάπτυξη των απογόνων, συμπεριλαμβανομένης της αναπαραγωγικής συμπεριφοράς της σχετιζόμενης F1 γενιάς. Στη δόση των 15 mg/kg/ημέρα στους επίμυες, η δόση που έλαβε η μητέρα ήταν περίπου 24 φορές μεγαλύτερη της μέγιστης δόσης των 24 mg/ημέρα που συνιστάται για από του στόματος χορήγηση στους ανθρώπους, βάσει του εμβαδού της επιφάνειας του σώματος.

Η ονδανσετρόνη και οι μεταβολίτες της συσσωρεύονται στο γάλα των επίμυων και η αναλογία συγκέντρωση στο γάλα/συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 5,2:1. Μια μελέτη σε κλωνοποιημένα ανθρώπινα κανάλια ιόντων της καρδιάς έδειξε ότι η ονδανσετρόνη έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει την καρδιακή επαναπόλωση μέσω του αποκλεισμού των hERG καναλιών καλίου σε συγκεντρώσεις κλινικά σημαντικές. Παροδικές μεταβολές του ΗΚΓ έχουν αναφερθεί στην κλινική πρακτική (βλ.

παράγραφο 4.4).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Χλωριούχο νάτριο Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό Κιτρικό νάτριο διυδρικό Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Το ONDANSETRON/KALCEKS διάλυμα για ένεση/έγχυση δεν πρέπει να χορηγείται με την ίδια σύριγγα ή σύστημα έγχυσης μαζί με οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια Μετά το άνοιγμα της αμπούλας Μετά το άνοιγμα το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.

Διάρκεια ζωής μετά την αραίωση του διαλύματος Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει δειχθεί για 7 ημέρες στους 25°C και στους 2 ως 8°C. Από μικροβιολογικής άποψης το αραιωμένο προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος αποθήκευσης και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερα από 24 ώρες στους 2 ως 8ºC, εκτός εάν η αραίωση έχει γίνει υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε τις αμπούλες στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάφανες γυάλινες αμπούλες OPC, περιέχουν διάλυμα των 2 ml ή των 4 ml.

Οι αμπούλες συσκευάζονται σε σειρά μέσα σε θήκη. Η θήκη τοποθετείται μέσα στο κουτί.

Συσκευασίες:

5, 10 ή 25 αμπούλες Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Για εφάπαξ χρήση μόνο.

Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν τη χρήση. Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν υπάρχουν ορατά σημάδια αλλοίωσης (π.χ. σωματίδια ή αποχρωματισμός).

Μετά το άνοιγμα της αμπούλας το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Το ONDANSETRON/KALCEKS δεν πρέπει να αποστειρώνεται σε κλίβανο.

Μπορεί να αραιωθεί με τα παρακάτω διαλύματα για ενδοφλέβια έγχυση:

 χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυμα  γλυκόζη 50 mg/ml (5%) διάλυμα  μαννιτόλη 100 mg/ml (10%) διάλυμα  Ringer‘s διάλυμα  χλωριούχο κάλιο 3 mg/ml (0,3%) και χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυμα  χλωριούχο κάλιο 3 mg/ml (0,3%) και γλυκόζη 50 mg/ml (5%) διάλυμα  Ringer‘s Lactate διάλυμα Το ONDANSETRON/KALCEKS έχει δειχθεί ότι είναι συμβατό με σύριγγες πολυπροπυλενίου (PP), Τύπου I γυάλινα μπουκάλια, πολυαιθυλένιο (PE), πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), σάκους έγχυσης συμπολυμερούς αιθυλενίου-οξικού βινυλίου (EVA) και σωληνάκια PVC και PE όταν αραιωθεί με τα διαλύματα για έγχυση που αναφέρονται παραπάνω. Το ONDANSETRON/KALCEKS διάλυμα για ένεση/έγχυση χωρίς αραίωση έχει δειχθεί ότι είναι συμβατό με σύριγγες PP.

Συμβατότητα με άλλα φάρμακα Η ονδανσετρόνη μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση (1 mg/ώρα). Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να χορηγηθούν μέσω του σημείου εισόδου Y του συστήματος χορήγησης ονδανσετρόνης, για συγκεντρώσεις ονδανσετρόνης των 16 έως 160 μg/ml (π.χ.

8 mg/500 ml και 8 mg/50 ml, αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 4.2).

 Σισπλατίνη  5-Φθοροουρακίλη  Καρβοπλατίνη  Ετοποσίδη  Κεφταζιδίμη  Κυκλοφωσφαμίδη  Δοξορουβικίνη

 Δεξαμεθαζόνη

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Λετονία Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks@kalceks.lv

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

65907/15-06-2022

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15-06-2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ