ORACEA-MOD-R-CA-H — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ORACEA 40 mg καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 40 mg δοξυκυκλίνης (ως μονοϋδρική).

Έκδοχα με γνωστή δράση: 102 – 150 mg σακχαρόζης και 26,6 – 29,4 µg Κόκκινο τροφίμων (E129).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε στην παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό Μπεζ καψάκιο, μεγέθους Νο. 2, που φέρει τη σήμανση “GLD 40”.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Oracea ενδείκνυται για να μειώσει τις βλατιδώδεις και φλυκταινώδεις βλάβες σε ενήλικες ασθενείς µε ροδόχρου ακμή του προσώπου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων:

Από του στόματος χρήση.

Η ημερήσια δόση είναι 40 mg (1 καψάκιο). Μπορεί να ληφθεί ως μονοθεραπεία ή ως μέρος συνδυαστικής θεραπείας (βλ. Παράγραφο 5.1).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το Oracea πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία ή σε εκείνους που λαμβάνουν πιθανώς ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Το Oracea αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών (βλ. παράγραφο 4.3).

Τρόπος χορήγησης Το καψάκιο πρέπει να λαμβάνεται το πρωί, με άδειο στομάχι, κατά προτίμηση τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά το γεύμα.

Το καψάκιο πρέπει να λαμβάνεται µε επαρκή ποσότητα νερού προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος ερεθισμού και εξέλκωσης του οισοφάγου (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται έπειτα από 6 εβδομάδες και, εάν δεν παρουσιαστεί αποτέλεσμα, πρέπει να μελετηθεί η διακοπή της θεραπείας. Σε κλινικές δοκιμές, ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 16 εβδομάδες. Μετά τη διακοπή, οι βλάβες έτειναν να επανεμφανιστούν κατά την παρακολούθηση διάρκειας 4 εβδομάδων. Επομένως, συνιστάται να γίνεται αξιολόγηση των ασθενών 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλες τετρακυκλίνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Βρέφη και παιδιά ηλικίας έως 12 ετών.

Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παράγραφο 4.6).

Ταυτόχρονη θεραπεία με από του στόματος ρετινοειδή (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν, ή υπάρχει υπόνοια ότι έχουν, αχλωρυδρία ή έχουν υποστεί χειρουργική επέμβαση η οποία παρακάμπτει ή αποκλείει το δωδεκαδάκτυλο, δεν πρέπει να χορηγείται δοξυκυκλίνη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Oracea περιέχει δοξυκυκλίνη σε σκεύασμα σχεδιασμένο να παράγει αντιφλεγμονώδη επίπεδα πλάσματος κάτω από τον αντιµικροβιακό ουδό. Το Oracea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση λοιμώξεων που προκαλούνται από οργανισμούς ευαίσθητους (ή υπάρχει υπόνοια ότι είναι ευαίσθητοι) στη δοξυκυκλίνη.

Στερεές μορφές δόσεων τετρακυκλινών ενδέχεται να προκαλέσουν ερεθισμό και εξέλκωση του οισοφάγου. Προκειμένου να αποφευχθεί ο ερεθισμός και η εξέλκωση του οισοφάγου, πρέπει να λαμβάνονται επαρκείς ποσότητες υγρών (νερού) μαζί µε το παρόν φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.2). Το Oracea πρέπει να καταπίνεται σε κάθετη καθιστή ή όρθια θέση.

Παρόλο που δεν σημειώθηκε υπερανάπτυξη από ευκαιριακούς μικροοργανισμούς, όπως ζυμομύκητες, κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών µε το Oracea, η θεραπεία µε τετρακυκλίνες σε υψηλότερες δόσεις ενδέχεται να καταλήξει σε υπερανάπτυξη µη ευαίσθητων μικροοργανισμών συμπεριλαμβανομένων των μυκήτων. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές µε Oracea, η χρήση τετρακυκλινών σε υψηλότερες δόσεις ενδέχεται να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης κολπικής καντιντίασης. Το Oracea πρέπει να χρησιμοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ιστορικό προδιάθεσης σε υπερανάπτυξη καντιντίασης. Εάν υπάρχει υποψία επιλοίµωξης, πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης για διακοπή του Oracea.

Η θεραπεία µε τετρακυκλίνες υψηλότερων δόσεων σχετίζεται µε την εμφάνιση ανθεκτικών εντερικών βακτηρίων, όπως οι εντερόκοκκοι και τα εντεροβακτήρια. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών µε δοξυκυκλίνη χαμηλής δόσης (40 mg/ημέρα), ο κίνδυνος ανάπτυξης αντίστασης στη φυσιολογική μικροχλωρίδα δεν μπορεί να αποκλειστεί σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται το Oracea.

Τα επίπεδα δοξυκυκλίνης στο αίμα σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται το Oracea είναι χαμηλότερα από τα επίπεδα σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται συμβατικά αντιµικροβιακά σκευάσματα δοξυκυκλίνης. Ωστόσο, καθώς δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την ασφάλεια σε ηπατική δυσλειτουργία σε αυτή τη χαμηλότερη δόση, το Oracea πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία ή σε εκείνους που λαμβάνουν πιθανώς ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η αντιαναβολική δράση των τετρακυκλινών ενδέχεται να προκαλέσει αύξηση στο άζωτο ουρίας αίματος (BUN). Μελέτες έως σήμερα υποδεικνύουν ότι αυτό δε συμβαίνει µε τη χρήση δοξυκυκλίνης σε ασθενείς µε διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.

Η βιοδιαθεσιμότητα της δοξυκυκλίνης αναφέρεται ότι μειώνεται σε υψηλό pH (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Προσοχή πρέπει να δίδεται στη θεραπεία ασθενών µε μυασθένεια gravis οι οποίοι ενδέχεται να κινδυνεύουν από επιδείνωση της κατάστασης.

Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν δοξυκυκλίνη, συμπεριλαμβανομένου του Oracea, πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν την υπερβολική έκθεση στο ηλιακό φως ή σε τεχνητή υπεριώδη ακτινοβολία ενόσω λαμβάνουν δοξυκυκλίνη και να διακόψουν τη θεραπεία εάν παρουσιαστεί φωτοτοξικότητα (π.χ. εξάνθημα δέρματος κ.λπ.). Η χρήση αντηλιακού πρέπει να μελετάται. Η θεραπεία πρέπει να σταματά µε το πρώτο σημείο φωτοευαισθησίας.

Όπως συμβαίνει γενικά µε τη χρήση αντιµικροβιακών φαρμακευτικών προϊόντων, υπάρχει κίνδυνος ανάπτυξης ψευδοµεµβρανώδους κολίτιδας µε θεραπεία µε δοξυκυκλίνη. Σε περίπτωση ανάπτυξης διάρροιας κατά τη θεραπεία µε Oracea, η πιθανότητα ψευδοµεµβρανώδους κολίτιδας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία. Αυτή μπορεί να περιλαμβάνει τη διακοπή της δοξυκυκλίνης και την έναρξη ειδικής αντιβιοτικής θεραπείας. Παράγοντες που αναστέλλουν τον περισταλτισµό δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε αυτή την περίπτωση.

Το Oracea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς µε οφθαλμικές εμφανίσεις ροδόχρου ακμής (όπως οφθαλμική ροδόχρους ακμή ή/και βλεφαρίτιδα/φλεγµονή των μεϊβοµιανών αδένων) καθώς υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε αυτό τον πληθυσμό. Εάν αυτές οι εκδηλώσεις εμφανιστούν κατά την πορεία της θεραπείας, το Oracea πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να παραπέμπεται σε έναν οφθαλμίατρο.

Στον άνθρωπο, η χρήση τετρακυκλινών κατά την ανάπτυξη των δοντιών ενδέχεται να προκαλέσει μόνιμο δυσχρωµατισµό των δοντιών (κίτρινο-γκρι-καφέ). Η αντίδραση αυτή είναι πιο συχνή κατά τη μακροχρόνια χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος αλλά έχει παρατηρηθεί έπειτα από επαναλαμβανόμενους μικρής διάρκειας θεραπευτικούς κύκλους.

Έχει επίσης αναφερθεί υποπλασία της αδαμαντίνης. Όσον αφορά άλλες τετρακυκλίνες, η δοξυκυκλίνη σχηματίζει ένα σταθερό σύμπλοκο ασβεστίου σε οποιοδήποτε ιστό σχηματισμού οστού. Μείωση στην ανάπτυξη της περόνης έχει παρατηρηθεί σε πρόωρα βρέφη στα οποία χορηγείται από του στόματος τετρακυκλίνη σε δόσεις των 25 mg/kg κάθε 6 ώρες. Η αντίδραση αυτή φάνηκε ότι είναι αναστρέψιµη όταν διακόπηκε το φαρμακευτικό προϊόν.

Στην περίπτωση σοβαρής οξείας αντίδρασης υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλαξία), η θεραπεία µε Oracea πρέπει να σταματήσει αμέσως και να ληφθούν τα συνήθη μέτρα επείγουσας ανάγκης (π.χ. χορήγηση αντιισταµινικών, κορτικοστεροειδών, συµπαθοµιµητικών και, εάν είναι αναγκαίο, τεχνητή αναπνοή).Ορισμένοι ασθενείς με σπειροχαιτικές λοιμώξεις ενδέχεται να εμφανίσουν αντίδραση Jarisch-Herxheimer λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας με δοξυκυκλίνη. Στους ασθενείς πρέπει να παρέχεται η καθησυχαστική διευκρίνιση ότι η

αντίδραση αυτή αποτελεί συνήθως μια αυτοπεριοριζόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια της αντιβιοτικής θεραπείας για τις σπειροχαιτικές λοιμώξεις.

Ασθενείς µε σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκειας σακχαράσης-ισοµαλτάσης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Η μελάνη εκτυπώσεως του καψακίου περιέχει Κόκκινο των τροφίμων (E129) το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Οι ακόλουθες συστάσεις σχετικά µε τις πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της δοξυκυκλίνης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων βασίζονται στην εμπειρία µε τις μεγαλύτερες δόσεις που χρησιμοποιούνται γενικά σε αντιµικροβιακά σκευάσματα δοξυκυκλίνης παρά µε το Oracea. Ωστόσο, επί του παρόντος, υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για διαβεβαίωση ότι οι αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται µε υψηλότερες δόσεις δοξυκυκλίνης δε θα συμβούν µε το Oracea.

Αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν τη δοξυκυκλίνη:

Η απορρόφηση της δοξυκυκλίνης από τη γαστρεντερική οδό ενδέχεται να ανασταλεί από δισθενή ή τρισθενή ιόντα όπως το αργίλιο, ο ψευδάργυρος, το ασβέστιο (βρίσκονται για παράδειγμα στο γάλα, σε γαλακτοκομικά προϊόντα και σε χυμούς φρούτων που περιέχουν ασβέστιο), από το μαγνήσιο (βρίσκεται για παράδειγμα σε αντιόξινα) ή από παρασκευάσματα σιδήρου, ενεργό άνθρακα, χολεστυραµίνη, χηλικές ενώσεις βισµουθίου και σουκραλφάρτη.

Επομένως, τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα ή τροφές πρέπει να λαμβάνονται μετά από διάστημα 2 έως 3 ωρών έπειτα από τη λήψη της δοξυκυκλίνης.

Φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH ενδέχεται να μειώσουν την απορρόφηση της δοξυκυκλίνης και πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες μετά τη δοξυκυκλίνη.

Η κιναπρίλη ενδέχεται να μειώσει την απορρόφηση της δοξυκυκλίνης λόγω του υψηλού περιεχομένου σε μαγνήσιο στα δισκία κιναπρίλης.

Ριφαµπικίνη, βαρβιτουρικά, καρβαµαζεπίνη, διφαινυλυδαντοΐνη, πριµιδόνη, φαινυτοΐνη και χρόνια κατάχρηση αλκοόλ ενδέχεται να επιταχύνουν την αποσύνθεση της δοξυκυκλίνης λόγω της επαγωγής ενζύμων στο ήπαρ μειώνοντας, επομένως, το χρόνο ηµίσειας ζωής της.

Υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις δοξυκυκλίνης ενδέχεται να προκληθούν.

Ταυτόχρονη χρήση κυκλοσπορίνης έχει αναφερθεί ότι μειώνει το χρόνο ηµίσειας ζωής της δοξυκυκλίνης.

Αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Δε συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση:

Όταν η δοξυκυκλίνη χορηγείται λίγο πριν, κατά τη διάρκεια ή έπειτα από θεραπευτικούς κύκλους ισοτρετινοΐνης, υπάρχει η πιθανότητα ενίσχυσης µεταξύ των φαρμακευτικών προϊόντων να προκαλέσει αναστρέψιμη αύξηση της πίεσης στην ενδοκρανιακή κοιλότητα (ενδοκρανιακή υπέρταση). Επομένως, πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση.

Τα βακτηριοστατικά φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλαμβανομένης της δοξυκυκλίνης ενδέχεται να αλληλεπιδράσουν µε τη βακτηριοκτόνο δράση της πενικιλλίνης και των αντιβιοτικών που περιέχουν β-λακτάμη. Είναι επομένως σκόπιμο η δοξυκυκλίνη και τα αντιβιοτικά που περιέχουν β-λακτάµη να µην χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό.

Άλλες αλληλεπιδράσεις:

Οι τετρακυκλίνες και το μεθοξυφλουράνιο όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό έχει αναφερθεί ότι καταλήγουν σε θανατηφόρο νεφρική τοξικότητα.

Η δοξυκυκλίνη έχει καταδειχθεί ότι ενισχύει την υπογλυκαιμική δράση των από του στόματος αντιδιαβητικών παραγόντων σουλφονυλουρίας. Εάν χορηγηθεί σε συνδυασμό µε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται και, εάν απαιτείται, πρέπει να μειώνονται οι δόσεις των σουλφονυλουριών.

Η δοξυκυκλίνη έχει καταδειχθεί ότι καταστέλλει τη δραστικότητα της προθροµβίνης στο πλάσμα ενισχύοντας έτσι τη δράση των αντιπηκτικών του τύπου δικουµαρόλης. Εάν χορηγηθεί σε συνδυασμό µε αυτούς τους παράγοντες, πρέπει να παρακολουθούνται οι παράγοντες πήξης συμπεριλαμβανομένου του INR και, εάν απαιτείται, να μειώνονται οι δόσεις των αντιπηκτικών φαρμακευτικών προϊόντων. Η πιθανότητα αυξημένου κινδύνου αιμορραγικών συμβάντων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μελέτες σε ζώα δεν έχουν καταδείξει τερατογόνες επιδράσεις. Στον άνθρωπο, η χρήση τετρακυκλινών κατά τη διάρκεια περιορισμένου αριθμού κυήσεων δεν αποκάλυψε οποιαδήποτε ειδική δυσπλασία έως σήμερα.

Η χορήγηση τετρακυκλινών κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κατέληξε σε μόνιμο δυσχρωματισµό των νεογιλών δοντιών των απογόνων. Ως αποτέλεσμα, η δοξυκυκλίνη αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Χαμηλά επίπεδα τετρακυκλινών εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η δοξυκυκλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί από θηλάζουσες μητέρες µόνο για βραχυχρόνια χρήση. Η μακροχρόνια χρήση δοξυκυκλίνης ενδέχεται να καταλήξει σε σημαντική απορρόφηση από το θηλάζον βρέφος και επομένως, δε συνιστάται λόγω του θεωρητικού κινδύνου του δυσχρωµατισµού των δοντιών και της μειωμένης οστικής ανάπτυξης του θηλάζοντος βρέφους.

Γονιμότητα Η από του στόματος χορήγηση δοξυκυκλίνης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους Sprague-Dawley επηρέασε αρνητικά τη γονιμότητα και την αναπαραγωγική τους ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Η επίδραση του Oracea στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Oracea δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Στις πιλοτικές ελεγχόμενες µε εικονικό φάρμακο μελέτες µε Oracea στη ροδόχρου ακμή, 269 ασθενείς έλαβαν 40 mg Oracea άπαξ ημερησίως και 268 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες. Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάστηκαν συνολικά σε υψηλότερο ποσοστό στους ασθενείς που έλαβαν το Oracea (13,4%) παρά σε εκείνους που έλαβαν το εικονικό φάρμακο (8,6%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν το Oracea, δηλαδή αυτές που παρουσιάστηκαν µε συχνότητα ≥ 3% µε το Oracea και µε συχνότητα τουλάχιστον 1% υψηλότερη από ό,τι µε το εικονικό φάρμακο, ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια και υπέρταση.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Ο παρακάτω πίνακας αναγράφει τις ανεπιθύμητες ενέργειες µε το Oracea στις πιλοτικές κλινικές δοκιμές, δηλαδή ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες η συχνότητα µε το Oracea ήταν μεγαλύτερη από ό,τι η συχνότητα µε το εικονικό φάρμακο (κατά ≥ 1%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τα αντιβιοτικά τετρακυκλίνης ως κατηγορία αναγράφονται μετά τον πίνακα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με την Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και τη συχνότητα, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) και έχουν αναφερθεί με το Oracea σε κλινικές μελέτες (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1 - Ανεπιθύμητες ενέργειεςα σε πιλοτικές ελεγχόμενες µε εικονικό φάρμακο μελέτες µε Oracea στη ροδόχρου ακμή:

α Ορίζονται ως ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες η συχνότητα µε το Oracea ήταν υψηλότερη από ό,τι µε το εικονικό φάρμακο (κατά τουλάχιστον 1%).

Καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση και κεφαλαλγία (μη γνωστής συχνότητας: δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του Oracea.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τετρακυκλίνες:

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:

Πολύ σπάνιες: Πρωκτογεννητική καντιντίαση Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Σπάνιες: Θρομβοπενία, ουδετεροπενία, ηωσινοφιλία Πολύ σπάνιες: Αιμολυτική αναιμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Σπάνιες: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας Επίσης έχουν υπάρξει αναφορές: Αναφυλακτοειδούς πορφύρας Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος:

Πολύ σπάνιες: Καφέ-μαύρος μικροσκοπικός δυσχρωματισµός ιστού θυρεοειδούς έχει αναφερθεί µε μακροχρόνια χρήση τετρακυκλινών. Η λειτουργία του θυρεοειδούς είναι φυσιολογική.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Σπάνιες: Καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση.

Πολύ σπάνιες: Προβολή πηγών εµβρυϊκού κρανίου σε βρέφη.

Η θεραπεία πρέπει να σταματήσει εάν παρουσιαστούν αποδείξεις αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης. Οι καταστάσεις αυτές εξαφανίζονται ταχέως όταν διακοπεί το φάρμακο.

Καρδιακές διαταραχές:

Σπάνιες: Περικαρδίτιδα Διαταραχές του γαστρεντερικού:

Σπάνιες: Ναυτία, έµετος, διάρροια, ανορεξία Πολύ σπάνιες: Γλωσσίτιδα, δυσφαγία, εντεροκολίτιδα. Οισοφαγίτιδα και εξέλκωση του οισοφάγου έχουν αναφερθεί πιο συχνά σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται ως άλας hyclate σε μορφή καψακίου. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν φαρμακευτική αγωγή αμέσως πριν την κατάκλιση.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Σπάνιες: Ηπατοτοξικότητα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Σπάνιες: Εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες και ερυθηµατώδες, φωτοευαισθησία δέρματος, κνίδωση.

Πολύ σπάνιες: Δερματίτιδα αποφολιδωτική, αγγειονευρωτικό οίδημα.

Μη γνωστή συχνότητα: Φωτο-ονυχόλυση.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών:

Πολύ σπάνιες: Παρόξυνση συστηματικού ερυθηµατώδη λύκου Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:

Σπάνιες: Αυξημένη ουρία αίματος.

Οι τυπικές ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμακευτικών προϊόντων της κατηγορίας των τετρακυκλινών είναι λιγότερο πιθανό να συμβούν κατά τη διάρκεια φαρμακευτικής αγωγής µε το Oracea, λόγω της μειωμένης δοσολογίας και των σχετικά μειωμένων επιπέδων πλάσματος που εμπλέκονται. Ωστόσο, ο γιατρός πρέπει πάντα να γνωρίζει την πιθανότητα

ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται και πρέπει να παρακολουθεί αναλόγως τους ασθενείς.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παραρτηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν δοξυκυκλινη:

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστή συχνότητα: Αντίδραση Jarisch-Herxheimer (βλ. παράγραφο 4.4)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 213 2040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Έως σήμερα δεν έχει περιγραφεί σημαντική οξεία τοξικότητα στην περίπτωση εφάπαξ από του στόματος λήψης πολλαπλών θεραπευτικών δόσεων δοξυκυκλίνης. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας υπάρχει, ωστόσο, ο κίνδυνος παρεγχυματώδους ηπατικής και νεφρικής βλάβης και παγκρεατίτιδας.

Θεραπεία Η συνήθης δόση του Oracea είναι λιγότερο από τη μισή των συνήθων δόσεων δοξυκυκλίνης που χρησιμοποιούνται για αντιμικροβιακή θεραπεία. Επομένως οι γιατροί πρέπει να λαμβάνουν υπόψη ότι σε πολλές περιπτώσεις υπερδοσολογίας είναι πιθανόν να δημιουργηθούν συγκεντρώσεις δοξυκυκλίνης στο αίμα εντός του θεραπευτικού εύρους για αντιµικροβιακή θεραπεία, για την οποία υπάρχει μεγάλος αριθμός δεδομένων που υποστηρίζουν την ασφάλεια του φαρμακευτικού προϊόντος. Σε αυτές τις περιπτώσεις συνιστάται παρακολούθηση. Σε περιπτώσεις σημαντικής υπερδοσολογίας, η θεραπεία δοξυκυκλίνης πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να λαμβάνονται συμπτωματικά μέτρα όπως απαιτείται.

Η εντερική απορρόφηση µη απορροφημένης δοξυκυκλίνης πρέπει να ελαχιστοποιείται µέσω χορήγησης μαγνησίου ή αντιόξινων που περιέχουν άλας ασβεστίου ώστε να δημιουργηθούν µη απορροφήσιμα χηλικά σύμπλοκα µε τη δοξυκυκλίνη. Πρέπει να μελετηθεί η περίπτωση πλύσης στομάχου.

Η διύλιση δεν τροποποιεί το χρόνο ηµίσειας ζωής της δοξυκυκλίνης στον ορό και επομένως δεν θα είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση περιπτώσεων υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, Τετρακυκλίνες.

Κωδικός ATC: J01AA02.

Μηχανισμός δράσης Η παθοφυσιολογία των φλεγμονωδών βλαβών της ροδόχρου ακμής αποτελεί, εν μέρει, εκδήλωση μιας διαδικασίας που προκαλείται από ουδετερόφιλα. Η δοξυκυκλίνη έχει καταδειχθεί ότι αναστέλλει τη δραστικότητα των ουδετερόφιλων και διάφορες προ- φλεγμονώδεις αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται µε τη φωσφολιπάση Α , το ενδογενές νιτρικό οξείδιο και την ιντερλευκίνη-6. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η συγκέντρωση δοξυκυκλίνης στο πλάσμα έπειτα από χορήγηση Oracea είναι πολύ κάτω από το επίπεδο που απαιτείται για την αναστολή μικροοργανισμών που συχνά σχετίζονται µε βακτηριακές νόσους.

In vivo μικροβιολογικές μελέτες χρησιμοποιώντας παρόμοια έκθεση στη δραστική ουσία για 6 έως 18 μήνες δεν μπόρεσαν να καταδείξουν τυχόν επίδραση στην κυρίαρχη βακτηριακή χλωρίδα έπειτα από δειγματοληψία από τη στοματική κοιλότητα, το δέρμα, την εντερική οδό και τον κόλπο. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι μακροχρόνια χρήση του Oracea μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση ανθεκτικών εντερικών βακτηρίων, όπως τα εντεροβακτήρια και οι εντερόκοκκοι, καθώς και σε εμπλουτισμό ανθεκτικών γονιδίων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Το Oracea έχει αξιολογηθεί σε δύο πιλοτικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες µε εικονικό φάρμακο, μελέτες 16 εβδομάδων σε 537 ασθενείς µε ροδόχρου ακμή (10 έως 40 βλατίδες και φλύκταινες, και δύο ή λιγότεροι όζοι). Και στις δύο μελέτες, η μέση μείωση στο συνολικό αριθμό φλεγμονωδών βλαβών ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα του Oracea από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου:

Πίνακας 2 - Μέση μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας έως την Εβδομάδα 16 στο συνολικό αριθμό φλεγμονωδών βλαβών:

α Τιμή p για τη διαφορά θεραπείας κατά τη μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας (ANOVA)

Θεραπεία με δοξυκυκλίνη 40 mg καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης και ιβερμεκτίνη Η μελέτη ANSWER αξιολόγησε τη σχετική αποτελεσματικότητα της δοξυκυκλίνης 40 mg καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης (DMR) σε συνδυασμό με Soolantra (IVM) σε σχέση με IVM σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο αντί για DMR (PBO) στη θεραπεία βαριάς μορφής ροδόχρου ακμής. Ήταν μία 12-εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, τυφλή για τον ερευνητή, ελεγχόμενη μελέτη παράλληλων ομάδων σε 273 αρσενικά και θηλυκά άτομα ηλικίας ≥18 ετών με 20-70 φλεγμονώδεις βλάβες (βλατίδες και φλύκταινες) στο πρόσωπο και αρχική Βαθμολογία 4 στην Κλίμακα Εκτίμησης του Μελετητή (IGA).

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική κατάσταση στον αριθμό των φλεγμονωδών βλαβών την Εβδομάδα 12. Παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη ποσοστιαία μείωση του αριθμού των φλεγμονωδών βλαβών με IVM + DMR σε σχέση με IVM + PBO (μέση τιμή±τυπική απόκλιση: -80,29 ± 21,65 % vs -73,56 ± 30,52%, p=0,032).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η δοξυκυκλίνη απορροφάται σχεδόν εξολοκλήρου μετά την από του στόματος χορήγηση.

Μετά την από του στόματος χορήγηση του Oracea, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος ήταν 510 ng/mL έπειτα από µια εφάπαξ δόση και 600 ng/mL σε σταθερή κατάσταση (Ημέρα 7). Μέγιστα επίπεδα πλάσματος επιτεύχθηκαν γενικά σε 2 έως 3 ώρες μετά από τη χορήγηση. Συγχορήγηση µε υψηλό σε λιπαρά, υψηλό σε πρωτεΐνη γεύμα που περιελάμβανε γαλακτοκομικά προϊόντα μείωσε τη βιοδιαθεσιμότητα (AUC) της δοξυκυκλίνης από το Oracea κατά περίπου 20% και μείωσε το μέγιστο επίπεδο πλάσματος κατά 43%.

Κατανομή Η δέσμευση της δοξυκυκλίνης σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι μεγαλύτερη από 90% και έχει φαινομενικό όγκο κατανομής 50 L.

Βιομετασχηματισμός Οι κύριες μεταβολικές οδοί της δοξυκυκλίνης δεν έχουν αναγνωριστεί αλλά επαγωγείς ενζύμων μειώνουν το χρόνο ηµίσειας ζωής της δοξυκυκλίνης.

Αποβολή Η δοξυκυκλίνη απεκκρίνεται στα ούρα και τα κόπρανα ως αμετάβλητη δραστική ουσία.

Μεταξύ 40% και 60% μιας χορηγούμενης δόσης μπορεί να αποδοθεί στα ούρα έως 92 ώρες, και περίπου 30% στα κόπρανα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης της δοξυκυκλίνης μετά από χορήγηση του Oracea ήταν περίπου 21 ώρες μετά από μια εφάπαξ δόση και περίπου 23 ώρες σε σταθερή κατάσταση.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ο χρόνος ηµίσειας ζωής της δοξυκυκλίνης δε μεταβάλλεται σημαντικά σε ασθενείς µε εξαιρετικά διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Η δοξυκυκλίνη δεν απεκκρίνεται σε μεγάλο βαθμό κατά την αιμοδιύλιση.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά µε την φαρµακοκινητική της δοξυκυκλίνης σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται σε μελέτες µε επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ζώα περιλαμβάνουν υπέρχρωση του θυρεοειδούς και σωληναριακό εκφυλισμό στους νεφρούς. Οι ενέργειες αυτές παρατηρήθηκαν σε επίπεδα έκθεσης 1,5 έως 2 φορές από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ανθρώπους στους οποίους χορηγήθηκε το Oracea στην προτεινόμενη δόση. Η κλινική σχέση αυτών των ευρημάτων παραμένει άγνωστη.

Η δοξυκυκλίνη δεν έδειξε μεταλλαξιογόνο δράση ούτε πειστικές αποδείξεις κλαστογενούς δράσης. Σε µια μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους, σημειώθηκαν στους θηλυκούς αυξήσεις σε καλοήθεις όγκους του µαστικού αδένα (ιναδένωμα), της μήτρας (πολύποδες) και του θυρεοειδούς (αδένωμα C-κυττάρων).

Στους αρουραίους, δόσεις δοξυκυκλίνης των 50 mg/kg/ημέρα προκάλεσαν μείωση στην ταχύτητα του σπέρματος σε ευθεία αλλά δεν επηρέασαν τη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών ή τη μορφολογία του σπέρματος. Σε αυτή τη δόση η συστηματική έκθεση που παρουσιάστηκε στους αρουραίους είναι πιθανό να ήταν περίπου 4 φορές εκείνη που παρατηρείται σε ανθρώπους που λαμβάνουν τη συνιστώμενη δόση του Oracea. Σε δόσεις μεγαλύτερες από 50 mg/kg/ημέρα η γονιμότητα και η αναπαραγωγική απόδοση επηρεάστηκαν δυσμενώς στους αρουραίους. Μια περι/μεταγεννητική μελέτη τοξικότητας σε αρουραίους αποκάλυψε όχι σημαντικές επιδράσεις σε θεραπευτικά σχετικές δόσεις. Η δοξυκυκλίνη είναι γνωστό ότι διαπερνά τον πλακούντα και βιβλιογραφικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι τετρακυκλίνες μπορεί να έχουν τοξικές επιδράσεις στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κέλυφος καψακίου Ζελατίνη Σιδήρου οξείδιο μέλαν Σιδήρου οξείδιο ερυθρό Σιδήρου οξείδιο κίτρινο Διοξείδιο τιτανίου Μελάνες εκτύπωσης Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη Σιδήρου οξείδιο μέλαν Ινδικοκαρµίνη Κόκκινο τροφίμων (Ε129)

Λαμπρό κυανό FCF D & C κίτρινο No. 10 Περιεχόμενα καψακίου Υπροµελλόζη Συμπολυµερές μεθακρυλικού οξέος-ακρυλικού αιθυλεστέρα (1:1)

Κιτρικό τριαιθύλιο Τάλκης Υπροµελλόζη, Διοξείδιο του τιτανίου, Πολυαιθυλενογλυκόλη 400, Σιδήρου οξείδιο κίτρινο, Σιδήρου οξείδιο ερυθρό, Πολυσορβικό 80 Σφαιρίδια σακχαρόζης (Άµυλο αραβοσίτου, Σακχαρόζη)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη από αλουμίνιο/PVC/Aclar Μέγεθος συσκευασίας: 56 καψάκια σε 4 ταινίες των 14 έκαστη 28 καψάκια σε 2 ταινίες των 14 έκαστη 14 καψάκια σε 1 ταινία των 14 Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GALDERMA INTERNATIONAL Tour Europlaza 20 avenue André Prothin - La Défense 4 92 927 Paris La Défense CEDEX ΓΑΛΛΙΑ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

109605/19-09-2019

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18 Μαΐου 2012 Ημερομηνία ανανέωσης: 19 Σεπτεμβρίου 2019

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ