ORIZAL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 20 mg/5 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 40 mg/5 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 40 mg/10 mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 20 mg/5 mg:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκία Orizal περιέχει 20 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και 5 mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική).

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 40 mg/5 mg:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Orizal περιέχει 40 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και 5 mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική).

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 40 mg/10 mg:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Orizal περιέχει 40 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και 10 mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 20 mg/5 mg:

Λευκό, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 6mm με το C73 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 40 mg/5 mg:

Υποκίτρινο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 8mm με το C75 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 40 mg/10 mg:

Καφεκόκκινο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 8mm με το C77 χαραγμένο στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Το Orizal ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται επαρκώς με ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη ή αμλοδιπίνη ως μονοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση του Orizal είναι 1 δισκίο την ημέρα.

Το Orizal 20 mg/5 mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται ικανοποιητικά με 20 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη ή 5 mg αμλοδιπίνη ως μονοθεραπεία.

Το Orizal 40 mg/5 mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δε ρυθμίζεται ικανοποιητικά με το Orizal 20 mg/5 mg.

Το Orizal 40 mg/10 mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δε ρυθμίζεται ικανοποιητικά με το Orizal 40 mg/5 mg.

Συνιστάται η σταδιακή τιτλοποίηση της δοσολογίας κάθε συστατικού ξεχωριστά πριν τη χορήγηση του σταθερού συνδυασμού. Εφόσον ενδείκνυται κλινικά μπορεί να εξεταστεί απευθείας μεταφορά από τη μονοθεραπεία στον σταθερό συνδυασμό.

Για μεγαλύτερη ευκολία οι ασθενείς που λαμβάνουν ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και αμλοδιπίνη ως ξεχωριστά φάρμακα μπορεί να αλλάξουν τη θεραπεία σε δισκία Orizal που περιέχουν τις ίδιες δόσεις των επιμέρους συστατικών.

Το Orizal λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Ηλικιωμένοι (ηλικία 65 ετών και άνω)

Σε γενικές γραμμές δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένα άτομα αλλά αύξηση της δόσης πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παράγραφο 4.4. και 5.2).

Αν χρειαστεί αύξηση της τιτλοποίησης στη μέγιστη δόση των 40 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη ημερησίως, απαιτείται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

Νεφρική δυσλειτουργία Η μέγιστη δόση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης σε ασθενείς με ηπίου έως μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 20 – 60 mL/min) είναι 20 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη άπαξ ημερησίως λόγω της περιορισμένης εμπειρίας με υψηλότερες δόσεις σε αυτή την ομάδα ασθενών. Η χρήση του Orizal σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 20 mL/min) δεν ενδείκνυται (βλέπε 4.4, 5.2).

Συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου και της κρεατινίνης στους ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία.

Hπατική δυσλειτουργία Το Orizal θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπίου έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4, 5.2).

Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται η έναρξη με δόση 10 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη άπαξ ημερησίως και η μέγιστη δόση δεν πρέπει να ξεπερνά τα 20 mg άπαξ ημερησίως. Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία οι οποίοι ήδη λαμβάνουν διουρητικά και/ή άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχει εμπειρία για χορήγηση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία.

Όπως συμβαίνει με όλους τους ανταγωνιστές ασβεστίου, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμλοδιπίνης παρατείνεται σε ασθενείς με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία και δεν έχουν ορισθεί οδηγίες για τη δοσολογία. Επομένως, το Orizal πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούs τους ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αμλοδιπίνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η αμλοδιπίνη πρέπει να ξεκινά στη χαμηλότερη δόση και να τιτλοποιείται σταδιακά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση του Orizal σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3.).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Orizal σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό). Το δισκίο δεν πρέπει να μασιέται και θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε διϋδροπυριδινικά παράγωγα ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).

Σοβαρού βαθμού ηπατική ανεπάρκεια και απόφραξη των χοληφόρων (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η ταυτόχρονη χρήση του Orizal με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 mlmin/1,73 m2 ) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1.)

Λόγω του συστατικού αμλοδιπίνη το Orizal επίσης αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- Σοβαρή υπόταση

- Καταπληξία (συμπεριλαμβανομένου καρδιογενή καταπληξία)

- Απόφραξη του σωλήνα εκροής της αριστερής κοιλίας (π.χ. υψηλού βαθμού στένωση της αορτής)

- Αιμοδυναμική αστάθεια καρδιακής ανεπάρκειας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με υποογκαιμία ή έλλειψη νατρίου:

Σε ασθενείς με υποογκαιμία και/ή έλλειψη νατρίου, στους οποίους χορηγείται ισχυρή διουρητική θεραπεία και βρίσκονται σε περιορισμό του άλατος, έχουν διάρροια ή εμέτους, είναι δυνατό να προκληθεί συμπτωματική υπόταση, ιδιαίτερα μετά την χορήγηση της πρώτης δόσης. Συνιστάται η διόρθωση της κατάστασης πριν από τη χορήγηση του Orizal ή στενή ιατρική παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας.

Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης:

Σε ασθενείς στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κατά κύριο λόγο από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα, όπως οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, έχει συσχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή σπανιότερα οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή στένωση της αρτηρίας ενός λειτουργούντος νεφρού, λάβουν φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης.

Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού:

Όταν το Orizal χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου και της κρεατινίνης. Η χρήση του Orizal δεν συνιστάται στους ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης< 20 mL/min) (βλέπε παραγράφους 4.2, 5.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση του Orizal σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία τελικού σταδίου (δηλ.

κάθαρση κρεατινίνης < 12 mL/min).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) :

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο της υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης δεν συνιστάται ( βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Hπατική δυσλειτουργία:

Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία αυξάνεται η έκθεση στην αμλοδιπίνη και στην ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη (βλέπε παράγραφο 5.2). Όταν το Orizal χορηγείται σε ασθενείς με ηπίου έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία απαιτείται προσοχή. Επί μετρίου βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας η δόση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης δε πρέπει να ξεπερνά τα 20 mg (βλέπε παράγραφο 4.2). Σε αθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η αμλοδιπίνη θα πρέπει να ξεκινά από το χαμηλότερο επίπεδο του εύρους δοσολογιών και πρέπει να δίνεται προσοχή τόσο στην αρχική θεραπεία και κατά την αύξηση της δόσης.

Η χρήση του Orizal σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Υπερκαλιαιμία:

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II και αναστολείς ΜΕΑ, είναι δυνατό κατά τη διάρκεια της θεραπείας να προκληθεί υπερκαλιαιμία, ειδικά αν συνυπάρχει νεφρική δυσλειτουργία και/ή καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.5). Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.

Η ταυτόχρονη χορήγηση συμπληρωμάτων καλίου, καλιοσυντηρητικών διουρητικών, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων τα οποία μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου (π.χ. ηπαρίνη κλπ) πρέπει να γίνεται με προσοχή και να ελέγχονται συχνά τα επίπεδα του καλίου.

Λίθιο:

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, η συγχορήγηση του Orizal με το λίθιο δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδος, υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια:

Λόγω της παρουσίας της αμλοδιπίνης στο Orizal, όπως ισχύει με όλα τα άλλα αγγειοδιασταλτικά, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδος ή με αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό σε γενικές γραμμές δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης.

Επομένως, δεν συνιστάται η χορήγηση του Orizal σε αυτούς τους ασθενείς.

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Λόγω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης αναμένονται μεταβολές στη νεφρική λειτουργία ιδιαίτερα σε ευαίσθητα άτομα. Σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια των οποίων η νεφρική λειτουργία πιθανώς να εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης -αλδοστερόνης, η θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ΜΕΑ) και ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και (σπανίως) με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και/ή θάνατο.

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Σε μία μακροχρόνια, ελεγχόμενη με placebo μελέτη με την αμλοδιπίνη σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια τάξης NYHA III και IV τα αναφερόμενα περιστατικά πνευμονικού οιδήματος ήταν υψηλότερα στην ομάδα της αμλοδιπίνης από ότι στην ομάδα του placebo (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, επειδή μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων και θνησιμότητας.

Εντεροπάθεια ομοιάζουσα με κοιλιοκάκη (sprue-like):

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή χρόνια διάρροια με σημαντική απώλεια βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν ολμεσαρτάνη μερικούς μήνες με χρόνια μετά από την έναρξη της λήψης του φαρμάκου πιθανώς προκαλούμενη από εντοπισμένη επιβραδυνόμενη αντίδραση υπερευαισθησίας. Οι εντερικές βιοψίες των ασθενών συχνά έδειξαν ατροφία λαχνών. Αν ένας ασθενής αναπτύξει τέτοια συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολμεσαρτάνη, και σε απουσία άλλων εμφανών αιτιολογιών, η θεραπεία με την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και δεν θα πρέπει να αρχίσει ξανά. Αν η διάρροια δεν βελτιωθεί στην εβδομάδα μετά την διακοπή, επιπλέον συμβουλή ειδικού υγείας (π.χ. γαστρεντερολόγου) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη.

Εντερικό αγγειοοίδημα Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, [συμπεριλαμβανομένης της ολμεσαρτάνης] (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της ολμεσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Φυλετικές διαφορές:

Όπως συμβαίνει με όλους τους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, η αντιυπερτασική δράση του Orizal είναι δυνατό να είναι μικρότερη σε μαύρους ασθενείς συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή, πιθανώς λόγω του υψηλότερου επιπολασμού της υπέρτασης χαμηλής ρενίνης στον πληθυσμό αυτό.

Ηλικιωμένοι:

Στους ηλικιωμένους, η αύξηση της δοσολογίας πρέπει να γίνει με προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.2)

Κύηση:

Η θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης.

Εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστή της αγγειοτασίνης II κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτική αντιυπερτασική αγωγή με αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαπιστωθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και αν ενδείκνυται, να γίνει έναρξη εναλλακτικής αγωγής (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Λοιπά:

Όπως συμβαίνει με οποιοδήποτε αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή ισχαιμική αγγειοεγκεφαλική νόσο είναι δυνατό να προκαλέσει έμφραγμα μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ουσιαστικά ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πιθανές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με το συνδυασμό του Orizal:

Να λαμβάνονται υπ’ όψιν κατά τη συγχορήγηση Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες:

Η αντιυπερτασική δράση του Orizal μπορεί να αυξηθεί κατά την παράλληλη χρήση άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. α-αποκλειστές, διουρητικά).

Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη που περιέχεται στο Orizal:

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση Aναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένη:

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης–αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένη συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 5.1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:

Η συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών παραγόντων που μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου (π.χ. ηπαρίνη, αναστολείς του ΜΕΑ) είναι δυνατό να αυξήσουν το κάλιο του ορού (βλέπε παράγραφο 4.4). Αν πρόκειται να συνταγογραφηθούν φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου σε συνδυασμό με το Orizal, είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου.

Λίθιο:

Κατά τη συγχορήγηση λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου και σπανίως με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των επιπέδων του λιθίου στο αίμα καθώς και τοξικότητα από αυτό. Επομένως, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Orizal και του λιθίου (βλέπε παράγραφο 4.4). Αν η συγχορήγηση του Orizal και του λιθίου κρίνεται απαραίτητη, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου.

Συγχορήγηση που απαιτεί προσοχή Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της COX-2, ακετυλοσαλυκιλικό οξύ (>3 g/day) και μη εκλεκτικοί ΜΣΑΦ:

Όταν χορηγούνται αναστολείς της αγγειοτασίνης II παράλληλα με ΜΣΑΦ, είναι δυνατό να ελαττωθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, η συγχορήγηση ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης II και ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων του καλίου στο αίμα. Επομένως, κατά την έναρξη τέτοιας συγχορηγούμενης θεραπείας συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας καθώς και η κατάλληλη ενυδάτωση του ασθενούς.

Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη (colesevelam):

Η συγχορήγηση του δεσμευτικού παράγοντα των χολικών οξέων υδροχλωρική κολεσεβελάμη μειώνει την συστημική έκθεση και την μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της ολμεσαρτάνης και μειώνει την t1/2. Η χορήγηση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης τουλάχιστον 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη μείωσε το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου. Η χορήγηση ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης τουλάχιστον 4 ώρες πριν την δόση colesevelam hydrochloride θα πρέπει να εξεταστεί (βλέπε παράγραφο 5.2).

Επιπλέον πληροφορίες Έπειτα από τη θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο αλουμινίου μαγνησίου), παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης.

Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Η συγχορήγηση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και της πραβαστατίνης δεν προκάλεσε κλινικά σχετικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική των δύο παραγόντων σε υγιή άτομα.

Η ολμεσαρτάνη δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική αναστολή στα ένζυμα 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 του ανθρώπου in vitro και δεν είχε καθόλου ή ελάχιστη επαγωγική δράση στο κυτόχρωμα P450 ποντικών. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην ολμεσαρτάνη και σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από τα παραπάνω ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την αμλοδιπίνη που περιέχεται στο Orizal:

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην αμλοδιπίνη:

Αναστολείς του CYP3A4:

Ταυτόχρονη χρήση της αμλοδιπίνη με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς της πρωτεάσης, αζολικά αντιμυκυτιασικά, μακρολίδια όπως η ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση στην έκθεση της αμλοδιπίνης. Η κλινική μετάφραση αυτών των PΚ τροποποιήσεων μπορεί να είναι πιο έντονη στους ηλικιωμένους. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης. Απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασθενών και μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δόσης.

Παράγοντες που επάγουν το CYP3A4 Με τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλλει. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά την

ταυτόχρονη φαρμακευτική χορήγηση , ιδιαιτέρως με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ.

ριφαμπικίνη, St. John’s wort (Υπερικό/ Βαλσαμόχορτο)].

Δεν συνιστάται χορήγηση της αμλοδιπίνης με γκρεϊπ φρουτ ή χυμο γκρέϊπ φρουτ επειδή η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί σε μερικούς ασθενείς αυξάνοντας έτσι την αντιυπερτασική δράση.

Δαντρολένιο (έγχυση): Στα ζώα, θανατηφόρα κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή κατάρρευση παρατηρούνται σε συνδυασμό με την υπερκαλιαιμία μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιου δαντρολενίου. Λόγω του κινδύνου υπερκαλιαιμίας, προτείνεται ότι η συγχορήγηση αποκλειστών διαύλων ασβεστίου όπως η αμλοδιπίνη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς ευαίσθητους στην κακοήθη υπερθερμία και στη διαχείριση της κακοήθους υπερθερμίας.

Επιδράσεις της αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Οι επιδράσεις της αμλοδιπίνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης προστίθενται στις επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της διγοξίνης ή βαρφαρίνης.

Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10mg αμλοδιπίνης με 80mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε αύξηση 77% της έκθεσης στη σιμβαστατίνη σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνη της. Περιορίστε την δόση της σιμβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη 20mg ημερησίως.

Τακρόλιμους: Υπάρχει κίνδυνος αυξημένων επιπέδων τακρόλιμους στο αίμα όταν γίνεται συγχορήγηση με αμλοδιπίνη. Προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα της τακρόλιμους για την χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με τακρόλιμους απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα και προσαρμογή της δόσης της τακρόλιμους όταν κρίνεται απαραίτητο.

Μηχανιστικός στόχος των αναστολέων ραπαμυκίνης (mTOR): Οι αναστολείς mTOR όπως το σιρόλιμους, το τεμσιρόλιμους και το εβερόλιμους είναι υποστρώματα του CYP3A. Η αμλοδιπίνη είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων mTOR, η αμλοδιπίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των αναστολέων mTOR.

Κυκλοσπορίνη: Σε μία προοπτική μελέτη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, παρατηρήθηκε μία κατά μέσο όρο 40% αύξηση στα ελάχιστα επίπεδα της κυκλοσπορίνης όταν συγχορηγήθηκε με αμλοδιπίνη. Η συγχορήγηση του Orizal με την κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην κυκλοσπορίνη.

Παρακολούθηση των ελαχίστων επιπέδων κυκλοσπορίνης κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης και μείωσεις της δόσης της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να πραγματοποιηθούν σύμφωνα με τις ανάγκες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3)

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση του Orizal σε εγκύους. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες τοξικότητας με το Orizal σε πειραματόζωα σε αναπαραγωγή.

Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης II δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης II αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3. και 4.4).

Eπιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα από έκθεση σε αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν οδήγησαν σε σαφή συμπεράσματα, εντούτοις μία μικρή αύξηση του κινδύνου δεν είναι δυνατό να αποκλειστεί. Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά στοιχεία που να αφορούν τον κίνδυνο από τους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, είναι δυνατό να υπάρχουν τέτοιοι κίνδυνοι για αυτή τη φαρμακευτική ομάδα. Εκτός αν η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II κρίνεται απαραίτητη, οι γυναίκες που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να λαμβάνουν εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαπιστωθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και εφόσον ενδείκνυται, να γίνει έναρξη εναλλακτικής θεραπείας.

Η έκθεση σε ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II κατά τη διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί τοξικότητα στο έμβρυο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, oλιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση στην οστεοποίηση του κρανίου) καθώς και στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). (βλέπε παράγραφο 5.3).

Αν η έκθεση σε ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II έγινε από το δεύτερο τρίμηνο και μετά, συνιστάται ο υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν πάρει ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4)

Στοιχεία από μικρό αριθμό περιπτώσεων κύησης που είχαν εκτεθεί στο φάρμακο δεν έδειξαν ότι η αμλοδιπίνη ή άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων ασβεστίου βλάπτουν στην υγεία του εμβρύου.

Εντούτοις, πιθανώς υπάρχει ο κίνδυνος παράτασης του τοκετού.

Επομένως το Orizal δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης και αντενδείκνυται στο δεύτερο και στο τρίτο τρίμηνο (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Θηλασμός Η οlmesartan απεκκρίνεται στο γάλα ποντικών που θηλάζουν. Εντούτοις, δεν είναι γνωστό αν η ολμεσαρτάνη περνά στο ανθρώπινο γάλα. Η αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το ποσοστό της μητρικής δόσης που λαμβάνεται από το βρέφος έχει εκτιμηθεί με διάστημα μεταξύ 1ου και 3ου τεταρτημορίου 3-7%, με μέγιστο 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη είναι άγνωστη.

Κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, το Orizal δεν συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες με εξακριβωμένο προφίλ ασφαλούς χρήσης κατά τη διάρκεια της γαλουχίας προτείνονται, ιδιαίτερα όταν θηλάζετε νεογέννητο ή πρόωρο νήπιο.

Γονιμότητα Αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς οι οποίοι βρίσκονται υπό θεραπεία με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου.

Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή όσον αφορά τη δυνητική επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα. Στη μία από τις δύο μελέτες σε αρουραίους, ανεπιθύμητες ενέργειες βρέθηκαν στην ανδρική γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων To Orizal μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητας οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ζάλη, πονοκέφαλος, ναυτία ή κόπωση μπορεί να συμβούν περιστασιακά σε ασθενείς που βρίσκονται υπό αντιυπερτασική αγωγή, η οποία μπορεί να μειώσει την ικανότητα οδήγησης. Προσοχή συνιστάται ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Orizal:

Οι πιο συχνές αναφερόμενες ανεπιθύμητες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Orizal είναι το περιφερικό οίδημα (11,3%), η κεφαλαλγία (5,3%) και η ζάλη (4,5%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες του Orizal που έχουν αναφερθεί από τις κλινικές μελέτες, τις μετά την έγκριση μελέτες ασφάλειας και αυθόρμητες αναφορές ταξινομούνται στον κάτωθι πίνακα καθώς επίσης ανεπιθύμητες ενέργειες από τα μεμονωμένα συστατικά ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και αμλοδιπίνη με βάση το γνωστό προφίλ ασφάλειας των εν λόγω ουσιών Οι ακόλουθοι ορισμοί έχουν χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση της επίπτωσης των ανεπιθύμητων ενεργειών Πολύ συχνές (1/10)

Συχνές (1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (1/1,000 έως <1/100)

Σπάνιες (1/10,000 έως <1/1,000)

Πολύ σπάνιες (<1/10,000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

*Περιστατικά αυτοάνοσης ηπατίτιδας με λανθάνουσα περίοδο λίγων μηνών έως ετών έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά, τα οποία ήταν αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της ολμεσαρτάνης.

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης με χρονική συσχέτιση με τη λήψη αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II. Μεμονωμένες περιπτώσεις με εξωπυραμιδικό σύνδρομο έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με αμλοδιπίνη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς της χώρας τους μέσω:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα:

Δεν υπάρχουν στοιχεία υπερδοσολογίας με το Orizal. Οι πιο πιθανές επιδράσεις της υπερδοσολογίας με ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη είναι υπόταση και ταχυκαρδία ενώ βραδυκαρδία θα μπορούσε να συμβεί αν υπάρξει διέγερση του παρασυμπαθητικού (vagal). Υπερδοσολογία με αμλοδιπίνη αναμένεται να οδηγήσει σε πολύ μεγάλη περιφερική αγγειοδιαστολή με εκσεσημασμένη υπόταση και πιθανώς αντανακλαστική ταχυκαρδία. Εκσεσημασμένη και δυνητικά παρατεταμένη συστηματική υπόταση μέχρι και την εμφάνιση καταπληξίας με θανατηφόρο έκβαση έχει αναφερθεί.

Σπάνια έχει αναφερθεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα που μπορεί να εκδηλωθεί με καθυστερημένη έναρξη (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.

Αντιμετώπιση:

Αν η λήψη είναι πρόσφατη, υπάρχει η επιλογή της γαστρικής πλύσης. Σε υγιή άτομα, η χορήγηση ενεργού άνθρακα άμεσα ή μέχρι 2 ώρες μετά την κατάποση της αμλοδιπίνης έχει δείξει ότι ελαττώνει σημαντικά την απορρόφηση του φαρμάκου.

Κλινικά σημαντική υπόταση λόγω υπερδοσολογίας Orizal απαιτεί ενεργό υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων της στενής παρακολούθησης της καρδιακής και της αναπνευστικής λειτουργίας, ανύψωση των κάτω άκρων και προσοχή στον όγκο των κυκλοφορούμενων υγρών και στη διούρηση. Αγγειοσυσπαστικός παράγοντας μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμος για την αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, αρκεί να μην υπάρχουν αντενδείξεις για

τη χρήση του. Η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου μπορεί να βοηθήσει στο να αναστρέψει την επίδραση από τον αποκλεισμό των διαύλων του ασβεστίου.

Καθώς η αμλοδιπίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση μάλλον δεν θα προσφέρει βοήθεια. Η διαλυτότητα της ολμεσαρτάνης είναι άγνωστη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Aνταγωνιστές της αγγειοτασίνης II και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, κωδικός ATC C09DB02.

Μηχανισμός δράσης Το Orizal αποτελεί συνδυασμό ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, και ενός αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου, την αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική. Ο συνδυασμός αυτών των δύο ενεργών συστατικών έχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση και ελαττώνει την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με κάθε παράγοντα ξεχωριστά.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Orizal Σύμφωνα με μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo μελέτη διαστρωμάτωσης διάρκειας 8 εβδομάδων σε 1940 patients (71% Καυκάσιοι και 29% μη Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με οποιοδήποτε συνδυασμένη δόση του Orizal οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση τόσο της διαστολικής όσο και της συστολικής αρτηριακής πίεσης συγκριτικά με τις αντίστοιχες επιμέρους ουσίες όταν αυτές χορηγήθηκαν ως μονοθεραπεία. Η μέση μεταβολή στη συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν δοσοεξαρτώμενη: -24/-14 mmHg (συνδυασμός 20 mg/5 mg ), -25/-16 mmHg (συνδυασμός 40 mg/5 mg) και -30/-19 mmHg (συνδυασμός 40 mg/10 mg ).

Το Orizal 40 mg/5 mg ελάττωσε τη συστολική/διαστολική πίεση σε καθιστή θέση κατά επιπλέον 2,5/1,7 mmHg σε σχέση με το Orizal 20 mg/5 mg. Ανάλογα το Orizal 40 mg/10 mg ελάττωσε τη συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση κατά επιπλέον 4,7/3,5 mmHg συγκριτικά με το Orizal 40 mg/5 mg.

Η αναλογία των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν τα επίπεδα στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς)

ήταν 42,5%, 51,0% και 49,1% για το Orizal 20 mg/5 mg, 40 mg/ 5 mg και 40 mg/10 mg αντίστοιχα.

Σε γενικές γραμμές, η μεγαλύτερη αντιυπερτασική δράση του Orizal επετεύχθη κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας.

Μία δεύτερη διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της προσθήκης της αμλοδιπίνης στη θεραπεία Καυκάσιων ασθενών των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά μετά από 8 εβδομάδες μονοθεραπείας με 20 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη.

Στους ασθενείς που συνέχιζαν να λαμβάνουν μόνο 20 mg ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης, η συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ελαττώθηκε κατά -10,6/-7,8 mmHg έπειτα από 8 επιπλέον εβδομάδες. Η προσθήκη 5 mg αμλοδιπίνης για 8 εβδομάδες οδήγησε σε ελάττωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).

Η αναλογία των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν τα επίπεδα στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς)

ήταν 44,5% για το συνδυασμό 20 mg/5 mg συγκριτικά με 28.5% για τα 20 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη.

Σε μία άλλη μελέτη αξιολογήθηκε η προσθήκη διαφόρων δόσεων ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης σε Καυκάσιους ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά έπειτα από 8

εβδομάδες μονοθεραπείας με 5 mg αμλοδιπίνη. Στους ασθενείς που συνέχιζαν να λαμβάνουν μόνο 5 mg αμλοδιπίνη, η συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση ελαττώθηκε κατά -9,9/-5,7 mmHg έπειτα από 8 επιπλέον εβδομάδες. Η προσθήκη 20 mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη οδήγησε σε ελάττωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -15,3/-9,3 mmHg και η προσθήκη 40 mg ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης οδήγησε σε ελάττωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001).

Η αναλογία των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν τα επίπεδα στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς)

ήταν 29,9% για την ομάδα που συνέχισε τη λήψη των 5 mg αμλοδιπίνης μόνο, 53,5% για το Orizal 20 mg/5 mg και 50,5% για το Orizal 40 mg/5 mg.

Τυχαιοποιημένα στοιχεία από ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση που να συγκρίνουν τη χρήση της μέσης δόσης της συνδυασμένης θεραπείας του Orizal έναντι της τιτλοποίησης στη μεγαλύτερη δόση της μονοθεραπείας με αμλοδιπίνη ή ολμεσαρτάνη, δεν υπάρχουν.

Οι τρεις μελέτες επιβεβαίωσαν ότι η αντιυπερτασική δράση του Orizal χορηγούμενου άπαξ ημερησίως διατηρούνταν κατά το μεσοδιάστημα των 24 ωρών μέχρι την επόμενη λήψη του φαρμάκου, με λόγο ελάχιστης τιμής-αιχμής από 71% μέχρι 82% για τη συστολική και τη διαστολική απόκριση και με την 24ωρη αποτελεσματικότητα να επιβεβαιώνεται μέσω της συνεχούς καταγραφής της αρτηριακής πίεσης.

Η αντιυπερτασική δράση του Orizal ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο και ήταν επίσης παρόμοια σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη.

Σε δύο μη τυχαιοποιημένες μελέτες συνέχειας γνωστής θεραπείας, η διατήρηση της αποτελεσματικότητας του Orizal 40 mg/5 mg διαπιστώθηκε στο 49-67% των ασθενών μετά από ένα χρόνο θεραπείας.

Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη του Orizal αποτελεί εκλεκτικό ανταγωνιστή του υποδοχέα τύπου 1 (ΑΤ1)

της αγγειοτασίνης II. Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη μετατρέπεται ταχέως στο φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη, την ολμεσαρτάνη. Η αγγειοτασίνη II είναι η κύρια αγγειοδραστική ουσία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης.

Στις δράσεις της αγγειοτασίνης II περιλαμβάνονται η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της σύνθεσης και η απελευθέρωση της αλδοστερόνης, η διέγερση του μυοκαρδίου και η νεφρική επαναρρόφηση του νατρίου. Η ολμεσαρτάνη αναστέλει την αγγειοσυσπαστική δράση και την απελευθέρωση της αλδοστερόνης που προάγει η αγγειοτασίνη II, μέσω αποκλεισμού της σύνδεσης της τελευταίας στον υποδοχέα AT1 σε ιστούς όπως οι λείες μυϊκές ίνες των αγγείων και τα επινεφρίδια. Η δράση της ολμεσαρτάνης είναι ανεξάρτητη από την προέλευση ή την οδό σύνθεσης της αγγειοτασίνης II. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (AT1) της αγγειοτασίνης ΙΙ από την ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης του πλάσματος καθώς και των συγκεντρώσεων της αγγειοτασίνης I και II ενώ ελαττώνονται ελαφρώς τα επίπεδα της αλδοστερόνης πλάσματος.

Στην υπέρταση, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας ελάττωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις υπότασης της πρώτης δόσης ή ταχυφυλαξίας μετά από μακροχρόνια θεραπεία ή αντανακλαστικής υπέρτασης έπειτα από απότομη διακοπή της θεραπείας.

Κατά την άπαξ ημερησίως χορήγηση σε ασθενείς με υπέρταση, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη οδηγεί σε αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια του 24ωρου που μεσολαβεί μέχρι τη λήψη της επόμενης δόσης. Η δοσολογία της μίας φοράς την ημέρα οδήγησε σε παρόμοια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης με αυτήν της χορήγησης δύο φορές την ημέρα της συνολικά ίδιας ημερήσιας δόσης.

Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μέγιστη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται κατά την εβδομάδα 8 μετά από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που σημαντικός βαθμός της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται έπειτα από 2 εβδομάδες θεραπείας.

Η επίδραση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης στη θνητότητα και στη νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή.

Η τυχαιοποιημένη μελέτη ολμεσαρτάνης και πρόληψη μικρολευκωματινουρίας διαβήτη (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention-ROADMAP) σε 4447 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, φυσιολογική λευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε αν η θεραπεία με την ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να επιβραδύνει την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς λάμβαναν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ.

Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου στον χρόνο της εμφάνισης της λευκωματινουρίας, προς όφελος της ολμεσαρτάνης. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές της αρτηριακής πίεσης, αυτή η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική, 8,2% (178 από 2160) των ασθενών της ομάδας της ολμεσαρτάνης και 9,8% (210 από 2139) της ομάδας του εικονικού φαρμάκου εμφάνισε μικρολευκωματινουρία.

Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, καρδιαγγειακά συμβάματα συνέβησαν σε 96 ασθενείς (4,3%)

με ολμεσαρτάνη και σε 94 ασθενείς (4,2%) με εικονικό φάρμακο. H επίπτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας ήταν υψηλότερη με ολμεσαρτάνη σε σύγκριση με την αγωγή με εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα παρόμοια ποσοστά μη-θανατοφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (14 ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη-καρδιαγγειακής θνητότητας (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)). Η συνολική θνητότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικώς αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία κυρίως προερχόταν από υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Η δοκιμή της ολμεσαρτάνης στην μείωση της συχνότητας του τελικού σταδίου νεφρικής Νόσου στην διαβητική νεφροπάθεια (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial - ORIENT) διερεύνησε τις επιδράσεις της ολμεσαρτάνης σε νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους τύπου 2 διαβητικούς ασθενείς με έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης 3,1 χρόνων, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακα επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ.

Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, τελικού-σταδίου νεφρικής νόσου, θάνατος από κάθε αιτία) συνέβη σε 116 ασθενείς στην ομάδα της ολμεσαρτάνης (41,1%) και σε 129 ασθενείς στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (45,4%) (HR 0.97 (95% CI 0,75 έως 1,24); p=0,791). Το σύνθετο δευτερεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο συνέβη σε 40 ασθενείς με αγωγή ολμεσαρτάνης (14,2%) και σε 53 ασθενείς με αγωγή εικονικού φαρμάκου (18,7%). Αυτό το σύνθετο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο περιλάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο σε 10 (3,5%) ασθενείς που λάμβαναν ολμεσαρτάνη έναντι 3 (1,1%) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, συνολική θνησιμότητα 19 (6,7%) έναντι 20 (7,0%), μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι 11 (3,9%) και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι 7 (2,5%), αντίστοιχα.

Η αμλοδιπίνη συστατικό του Orizal είναι ένας αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου ο οποίος αναστέλλει τη διαμεμβρανική μεταφορά των ιόντων του ασβεστίου μέσω των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων τύπου L στα μυοκαρδιακά κύτταρα και στις λείες μυϊκές ίνες. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η αμλοδιπίνη συνδέεται τόσο στις διυδροπυριδινικές όσο και στις μη διυδροπυριδινικές περιοχές

σύνδεσης. Η αμλοδιπίνη είναι σχετικά αγγειοεκλεκτική με μεγαλύτερη επίδραση στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων παρά στα κύτταρα του μυοκαρδίου. Η αντιυπερτασική δράση της αμλοδιπίνης οφείλεται σε μία άμεση επίδραση χάλασης στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων η οποία οδηγεί σε μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και επομένως και της αρτηριακής πίεσης.

Σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις υπότασης της πρώτης δόσης ή ταχυφυλαξίας έπειτα από μακροχρόνια θεραπεία ή αντανακλαστικής υπέρτασης έπειτα από απότομη διακοπή της θεραπείας.

Έπειτα από τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε ασθενείς με υπέρταση, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε αποτελεσματική μείωση της αρτηριακής πίεσης στην ύπτια, στην καθιστή και στην όρθια θέση. Η χρόνια χρήση της αμλοδιπίνης δεν σχετίζεται με σημαντικές μεταβολές του καρδιακού ρυθμού ή των επιπέδων των κατεχολαμινών στο πλάσμα. Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θεραπευτικές δόσεις αμλοδιπίνης ελαττώνουν τις νεφραγγειακές αντιστάσεις και αυξάνουν το ρυθμό σπειραματικής διήθησης και της αποτελεσματικής νεφρικής ροής πλάσματος χωρίς να μεταβάλουν το κλάσμα διήθησης ή την πρωτεϊνουρία.

Σε μελέτες αιμοδυναμικών παραμέτρων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σε κλινικές μελέτες με δοκιμασία κόπωσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης NYHA II-IV, η αμλοδιπίνη διαπιστώθηκε ότι δεν προκαλεί καμία επιδείνωση, όπως αξιολογήθηκε με την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και τα κλινικά σημεία και συμπτώματα.

Σε ελεγχόμενη με placebo μελέτη (PRAISE) η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης NYHA III-IV που ελάμβαναν δακτυλίτιδα, διουρητικά και αναστολείς του ΜΕΑ, έχει δείξει ότι η αμλοδιπίνη δεν οδήγησε σε αύξηση της θνησιμότητας ή σε συνδυασμό θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε συνέχεια, μακροπρόθεσμης με εικονικό φάρμακο ελεγχόμενης μελέτης (PRAISE-2) της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης ΙΙΙ και IV χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα που υποδηλώνουν υποκείμενη ισχαιμική νόσος, σε σταθερές δόσεις των ΜΕΑ αναστολέων, δακτυλίτιδας και διουρητικών, η αμλοδιπίνη δεν είχε καμία επίδραση στο σύνολο ή καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Στον πληθυσμό αυτό, η αμλοδιπίνη συσχετίσθηκε με αυξημένες αναφορές πνευμονικού οιδήματος παρά το ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μελέτη με Αντιυπερτασική και υπολιπιδαιμική θεραπεία για την πρόληψη καρδιακής προσβολής (ALLHAT-"Αντιυπερτασική και υπολιπιδαιμική θεραπεία για την πρόληψη Heart Attack Trial).

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνητότητας που ονομάζεται Αντιυπερτασική και Υπολιπιδαιμική Θεραπεία για την πρόληψη καρδιακής προσβολής (ALLHAT) πραγματοποιήθηκε για να συγκριθούν νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες: αμλοδιπίνη 2.5-10mg/d (αναστολέας των διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40mg/d (αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης, ΜΕΑ) ως πρώτης γραμμής θεραπείες με εκείνες των θειαζιδικών-διουρητικών, χλωρθαλιδόνη 12.5- 25mg/d σε ήπια έως μέτρια υπέρταση»

Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτεροι επιλέχθηκαν τυχαία και παρακολουθήθηκαν για έναν μέσο όρο 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον ένα επιπλέον παράγοντα κινδύνου στεφανιαίας νόσου, συμπεριλαμβανομένων: προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο (> 6 μήνες πριν την εγγραφή) ή τεκμηρίωση άλλης αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτης τύπου 2 (36,1%), HDL-C < 35mg/dL (11.6%), υπερτροφία της αριστερής κοιλίας η οποία έχει διαγνωσθεί με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχοκαρδιογράφημα (20,9%), τρέχον κάπνισμα (21,9%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός θανατηφόρας στεφανιαίας νόσου ή μη- θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ θεραπείας βασιζόμενης στην αμλοδιπίνη και θεραπείας βασιζόμενης στη χλωρθαλιδόνη: RR 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Μεταξύ δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, η επίπτωση της καρδιακής

ανεπάρκειας (συστατικό ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνη σε σύγκριση με την ομάδα της χλωρθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1.38, 95% CI [1,25-1,52] p<0.001). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά σε όλα τα αίτια θνησιμότητας μεταξύ των θεραπειών που βασίζονται στην αμλοδιπίνη και την χλωρθαλιδόνη (RR 0,96 95% [0,89-1,02] p = 0.20).

Άλλες πληροφορίες:

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες η ONTARGET ( OΝgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) και η VA NEPHRON – D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON – D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπεκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints )

ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μια πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και οι σοβαρές ανεπιθύμητες επιδράσεις που ενδιέφεραν (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Orizal Έπειτα από την από στόματος λήψη του Orizal, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1,5-2 ώρες και 6-8 ώρες αντίστοιχα. Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης των δύο δραστικών ουσιών του Orizal είναι ισοδύναμα με το ρυθμό και την έκταση απορρόφησης έπειτα από τη λήψη κάθε μίας ουσίας ξεχωριστά. Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και της αμλοδιπίνης του Orizal.

Aπορρόφηση και κατανομή:

Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη είναι προφάρμακο που μετατρέπεται ταχέως στο φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, την ολμεσαρτάνη, από εστεράσες στο βλεννογόνο του εντέρου και στην πυλαία κυκλοφορία κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από το πεπτικό σωλήνα. Δεν έχουν ανιχνευθεί μη μεταβολισμένη ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη ή η πλάγια αλυσίδα της medoxomil στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης από ένα δισκίο ήταν 25,6%.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C ) της ολμεσαρτάνης επιτυγχάνεται εντός περίπου 2 ωρών έπειτα από max τη λήψη από το στόμα της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολμεσαρτάνης αυξάνουν σχετικά γραμμικά με την αύξηση των εφάπαξ δόσεων από το στόμα περίπου μέχρι τα 80 mg.

Η λήψη τροφής είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης οπότε η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική ανάμεσα στα δύο φύλα.

Η ολμεσαρτάνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%), όμως η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων κλινικά σημαντικής αποδέσμευσης άλλων συγχορηγούμενων με την ολμεσαρτάνη φαρμάκων που επίσης συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ιδιαίτερα χαμηλή (όπως επιβεβαιώνεται από την απουσία σημαντικής κλινικά αλληλεπίδρασης ανάμεσα στην ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και τη βαρφαρίνη). Η σύνδεση της ολμεσαρτάνης στα κύτταρα του αίματος είναι αμελητέα. Ο μέσος όγκος κατανομής έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16- 29 L).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή:

Η ολική κάθαρση της ολμεσαρτάνης ήταν τυπικά 1,3 L/ώρα (CV, 19%) και ήταν σχετικά βραδεία σε σχέση με την ηπατική αιματική ροή (περίπου 90 L/h). Έπειτα από μία εφάπαξ δόση από στόματος σεσημασμένης με 14C ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, 10%-16% από τη χορηγηθείσα ραδιενέργεια αποβλήθηκε με τα ούρα (στο μεγαλύτερο μέρος εντός των 24 ωρών από τη λήψη της δόσης) και το υπόλοιπο αποβλήθηκε με τα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα της τάξης του 25,6%, υπολογίζεται ότι η απορροφηθείσα ολμεσαρτάνη απομακρύνεται τόσο από τους νεφρούς (περίπου 40%)

όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Στο σύνολό της η ραδιενέργεια που ανιχνεύθηκε ήταν με τη μορφή της ολμεσαρτάνης. Δεν ανιχνεύθηκε κανένας άλλος σημαντικός μεταβολίτης. Η κυκλοφορία της ολμεσαρτάνης στον εντεροηπατικό κύκλο είναι ελάχιστη. Επειδή μεγάλο μέρος της ολμεσαρτάνης αποβάλλεται μέσω των χοληφόρων, η χρήση της σε ασθενείς με απόφραξη αυτών αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης κυμαίνεται ανάμεσα στις 10 και 15 ώρες έπειτα από πολλαπλές δόσεις από στόματος. Μετά από μερικές αρχικές δόσεις επιτυγχάνεται σταθερή κατάσταση και δεν παρατηρείται περαιτέρω άθροιση μετά από 14 ημέρες συνεχόμενης λήψης. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 0,5-0,7 L/ώρα και είναι ανεξάρτητη της δόσης.

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη (colesevelam):

Η συγχορήγηση 40mg ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και 3750mg υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα την 28% μείωση στην Cmαx και την 39% μείωση στην AUC της ολμεσαρτάνης. Μικρότερες επιδράσεις, 4% και 15% μείωση στην Cmαx και AUC αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν όταν η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη χορηγήθηκε 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε κατά 50-52%, ανεξάρτητα από τα αν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη (βλέπε παράγραφο 4.5)

Απορρόφηση και κατανομή:

Έπειτα από τη χορήγηση από στόματος θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλά με μέγιστα επίπεδα αίματος μεταξύ 6-12 ώρες μετά τη δόση. Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι

είναι μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι περίπου το 97,5% της κυκλοφορούσης αμλοδιπίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η απορρόφηση της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή:

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης από το πλάσμα κυμαίνεται περίπου στις 35-50 ώρες και είναι σύμφωνα με τη χορήγηση μίας ημερήσιας δόσης. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το συκώτι σε ανενεργούς μεταβολίτες με το 10% της αρχικής ουσίας και το 60% των μεταβολιτών που αποβάλλονται στα ούρα Ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και αμλοδιπίνη (δραστικές ουσίες του Orizal)

Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικία κάτω των 18 ετών):

Δεν υπάρχουν στοιχεία φαρμακοκινητικής σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ηλικιωμένοι (ηλικία 65 ετών και άνω):

Σε υπερτασικούς ασθενείς, η AUC της ολμεσαρτάνης υπό συνθήκες σταθερότητας αυξάνεται κατά περίπου 35% σε ηλικιωμένους (65-75 ετών) και κατά περίπου 44% σε πολύ ηλικιωμένα άτομα (75 ετών) συγκριτικά με ομάδες μικρότερων ηλικιών (βλέπε παράγραφο 4.2). Aυτό μπορεί τουλάχιστον εν μέρει να σχετίζεται με την ελαττωμένη νεφρική λειτουργία που χαρακτηρίζει αυτούς τους ασθενείς. Η συνιστώμενη δοσολογία για ηλικιωμένα άτομα είναι, εντούτοις, η ίδια παρόλο που απαιτείται προσοχή κατά την αύξηση της δόσης.

Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα της αμλοδιπίνης είναι παρόμοιος ανάμεσα σε νεαρούς και ηλικιωμένους ασθενείς. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειωθεί με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC και μείωση του χρόνου ημίσειας ζωής σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Αύξηση της AUC και εξάλειψη του χρόνου ημίσειας ζωής σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αναμενόμενα για αυτήν την ηλικιακή ομάδα των ασθενών σε αυτή την μελέτη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία η AUC της ολμεσαρτάνης υπό συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης αυξάνεται κατά 62%, 82% και 179% επί ήπιας, μετρίου και σοβαρού βαθμού νεφρικής ανεπάρκειας αντίστοιχα, συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4).

Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε ανενεργούς μεταβολίτες. Σε ποσοστό 10% η ουσία αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολές στη συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δε σχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής ανεπάρκειας. Σε αυτούς τους ασθενείς η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί στην κανονική δοσολογία. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με τη διάλυση.

Hπατική δυσλειτουργία:

Μετά από μία εφάπαξ δόση από στόματος οι τιμές της AUC για την ολμεσαρτάνη είναι 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ηπίου και μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία αντίστοιχα, συγκριτικά με τους αντίστοιχους υγιείς μάρτυρες. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα της ολμεσαρτάνης στις 2 ώρες έπειτα από τη λήψη της δόσης σε υγιή άτομα, ασθενείς με ηπίου βαθμού και ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια είναι 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα. Μετά τη λήψη επαναλαμβανόμενων

δόσεων σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, η μέση AUC της ολμεσαρτάνης είναι επίσης περίπου 65% υψηλότερη συγκριτικά με τους αντίστοιχους υγιείς μάρτυρες. Οι μέσες τιμές C max της ολμεσαρτάνης είναι παρόμοιες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και υγιή άτομα. Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4).

Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα που αφορούν τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης ελαττώνεται και ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC κατά περίπου 40%-60% (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Με βάση το μη κλινικό προφίλ τοξικότητας καθεμίας ουσίας δεν αναμένεται επιπλέον τοξικότητα από το συνδυασμό αφού κάθε παράγοντας έχει διαφορετικούς στόχους δηλ. οι νεφροί για την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και η καρδιά για την αμλοδιπίνη.

Σε μία τρίμηνη μελέτη ελέγχου της τοξικότητας των επαναλαμβανόμενων δόσεων συνδυασμού ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης/αμλοδιπίνης χορηγούμενου από στόματος σε ποντίκια, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες μεταβολές: ελάττωση των παραμέτρων που σχετίζονται με τα ερυθροκύτταρα και νεφρικές μεταβολές οι οποίες και οι δύο πιθανώς οφείλονται στην ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, μεταβολές στο έντερο (διάταση του αυλού και διάχυτη πάχυνση του βλεννογόνου του ειλεού και του κόλου), στα επινεφρίδια (υπερτροφία των σπειραματικών φλοιωδών κυττάρων και δημιουργία κενοτοπίων στα δεσμιδωτά κύτταρα του φλοιού) και υπερτροφία των πόρων του μαστικού αδένα οι οποίες είναι δυνατό να προκαλούνται από την αμλοδιπίνη. Οι μεταβολές αυτές ούτε προκάλεσαν οποιαδήποτε νέα τοξικότητα ούτε επιδείνωσαν κάποια από τις ήδη αναφερθείσες και υπάρχουσες εκδηλώσεις τοξικότητας που οφείλονταν σε κάθε παράγοντα ξεχωριστά ενώ παράλληλα δεν παρατηρήθηκε συνεργιστική τοξικολογική δράση.

Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε ποντίκια και σκύλους, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη έδειξε παρόμοιες επιδράσεις με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT1 και αναστολείς ΜΕΑ: αύξηση των επιπέδων της ουρίας του αίματος (BUN) και της κρεατινίνης, ελάττωση του βάρους της καρδιάς, ελάττωση των παραμέτρων των ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), ιστολογικές ενδείξεις νεφρικής βλάβης (αναγεννητικές βλάβες του νεφρικού επιθηλίου, πάχυνση της βασικής μεμβράνης, διάταση των σωληναρίων). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από τη φαρμακολογική δράση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης έχουν επίσης παρατηρηθεί σε προκλινικές μελέτες με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT1 και αναστολείς ΜΕΑ και είναι δυνατό να περιοριστούν με την παράλληλη χορήγηση χλωριούχου νατρίου. Και στα δύο πειραματόζωα διαπιστώθηκε αυξημένη δραστηριότητα της ρενίνης πλάσματος καθώς και υπερτροφία/υπερπλασία των κυττάρων της παρασπειραματικής συσκευής. Οι μεταβολές αυτές που είναι τυπικές εξαιτίας της δράσης των παραγόντων της ομάδας των αναστολέων ΜΕΑ και άλλων ανταγωνιστών των υποδοχέων AT1, δε φαίνεται να έχουν κλινική σημασία.

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT1 η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη βρέθηκε να αυξάνει την επίπτωση κερματισμού των χρωμοσωμάτων σε κυτταρικές καλλιέργειες in vitro. Σε in vivo μελέτες όπου χορηγήθηκε από στόματος ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη σε πολύ υψηλές δόσεις μέχρι 2000 mg/kg δεν παρατηρήθηκαν παρόμοια ευρήματα. Τα στοιχεία του προγράμματος ελέγχου γονιδιακής τοξικότητας στο σύνολό τους δείχνουν ότι η ολμεσαρτάνη είναι πολύ απίθανο να προκαλέσει τοξική επίδραση στο γονιδιακό υλικό υπό συνθήκες κλινικής χρήσης.

Η οlmesartan medoxomil δεν υπήρξε καρκινογόνος σύμφωνα με μία μελέτη 2 χρόνων σε ποντίκια και το ίδιο διαπιστώθηκε σε εξάμηνες μελέτες καρκινογένεσης σε διαγονιδιακά ποντίκια.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ποντίκια, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα και δεν υπήρξαν ενδείξεις τερατογενετικής δράσης. Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II , η επιβίωση του απογόνου ήταν μικρότερη έπειτα από την έκθεση στην ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη ενώ μετά από έκθεση των θηλυκών κατά το τέλος της κύησης και κατά το θηλασμό, προκλήθηκε διάταση της νεφρικής πυέλου. Όπως συμβαίνει και με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη βρέθηκε να είναι πιο τοξική σε κυοφορούντα κουνέλια σε σχέση με κυοφορούντα ποντίκια, εντούτοις δεν υπήρξαν ενδείξεις εμβρυοτοξικότητας.

Αναπαραγωγική τοξικολογία Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και ποντίκια έχουν δείξει καθυστερημένη ημερομηνία γέννας, παρατεταμένη διάρκεια ωδινών και μειωμένη βιωσιμότητα των νεογνών σε δόσεις περίπου 50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία στον άνθρωπο βασιζόμενη σε mg/kg.

Δυσλειτουργία της γονιμότητας Δεν υπήρξε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρουραίων που έλαβαν θεραπεία με αμλοδιπίνη (αρσενικά για 64 ημέρες και θηλυκά για 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα) σε δόσεις μέχρι 10mg/kg/ημέρα (8 φορές* τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 10mg με βάση mg/m2). Σε άλλη μελέτη με αρουραίους στην οποία αρσενικοί αρουραίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική για 30 ημέρες σε δόση συγκρίσιμη με την ανθρώπινη δόση βασιζόμενη σε mg/kg, βρέθηκαν μειωμένο πλάσμα ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και τεστοστερόνης καθώς επίσης και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος και στον αριθμό των ώριμων σπερματίδων και των κυττάρων Sertoli.

Καρκινογέννεση, μεταλλαξιογένεση Αρουραίοι και ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με αμλοδιπίνη στη διατροφή για δύο χρόνια, σε συγκεντρώσεις που υπολογίζεται ότι παρέχονται καθημερινά δοσολογικά επίπεδα των 0,5, 1,25 και 2,5mg/kg/ημέρα δεν έδειξαν στοιχεία καρκινογένεσης. Η υψηλότερη δόση (για ποντίκια, παρόμοια με, και για τους αρουραίους εις διπλούν* η μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση των 10mg σε βάση mg/m2)

ήταν κοντά στη μέγιστη ανεκτή δόση για τα ποντίκια αλλά όχι για τους αρουραίους.

Μελέτες μεταλλαξιογένεσης δεν αποκάλυψαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες είτε στα επίπεδα του γονιδίου ή του χρωμοσώματος.

*Βασιζόμενο σε βάρους ασθενούς 50kg.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου:

Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη του δισκίου:

Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τάλκης Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου (III) οξείδιο κίτρινο (E172) (επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 40 mg/5 mg και 40 mg/10 mg μόνο)

Σιδήρου (III) οξείδιο ερυθρό (E172) (επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orizal 40 mg/10 mg μόνο)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

OPA / Aluminium / PVC / Aluminium blister.

Μεγέθη συσκευασίας: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 x 28 και 10 x 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε κυψέλες (blisters).

10 x 1, 50 x 1 και 500 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητες κυψέλες (blisters) μονάδας δόσης .

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG SA 1, Avenue de la Gare L- 1611 Λουξεμβούργο Τηλ: +352 264 976 59 Email: miol_regulatory@menarini.lu

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

Orizal 20 mg/5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: 13403 Orizal 40 mg/5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: 13405 Orizal 40 mg/10 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: 13406 Κύπρος:

Orizal 20 mg/5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: 20612 Orizal 40 mg/5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: 20613 Orizal 40 mg/10 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο: 20614

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17-2-2009

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 10-07-2015 Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28-1-2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18-02-2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: