ORIZAL-PLUS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Orizal plus 20 mg/5 mg/12.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Orizal plus 20 mg/5 mg/ 12,5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, 5mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και 12,5mg υδροχλωροθειαζίδη.

Orizal plus 40 mg/5 mg/ 12,5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, 5mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και 12,5mg υδροχλωροθειαζίδη.

Orizal plus 40 mg/10 mg/ 12,5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, 10mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και 12,5mg υδροχλωροθειαζίδη.

Orizal plus 40 mg/5 mg/ 25mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, 5mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και 25mg υδροχλωροθειαζίδη.

Orizal plus 40 mg/10 mg/ 25mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40mg ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, 10mg αμλοδιπίνη (ως αμλοδιπίνη φαινυλοσουλφονική) και 25mg υδροχλωροθειαζίδη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Orizal plus 20mg/5mg/12,5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Ανοιχτό πορτοκαλί, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαμέτρου 8mm με το C51 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Orizal plus 40mg/5mg/12,5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Ανοιχτό κίτρινο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαμέτρου 9,5mm με το C53 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Orizal plus 40mg/10mg/12,5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Γκριζωπό κόκκινο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαμέτρου 9,5mm με το C55 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Orizal plus 40mg/5mg/25mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Ανοιχτό κίτρινο, ωοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαμέτρου 15x7mm με το C54 χαραγμένο στη μία πλευρά.

Orizal plus 40mg/10mg/25mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Γκριζωπό κόκκινο, ωοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαμέτρου 15x7mm με το C57 χαραγμένο στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Επιπρόσθετη θεραπεία Το Orizal plus ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με χορήγηση του συνδυασμού της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και αμλοδιπίνης ο οποίος λαμβάνεται ως συνδυασμός δύο συστατικών.

Θεραπεία υποκατάστασης Το Orizal plus ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση ρυθμίζεται επαρκώς με το συνδυασμό ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, αμλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη, που λαμβάνεται ως σκεύασμα δύο-συστατικών (ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και αμλοδιπίνη ή ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και υδροχλωροθειαζίδη) και σκεύασμα ενός συστατικού (υδροχλωροθειαζίδη ή αμλοδιπίνη).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση του Orizal plus είναι 1 δισκίο την ημέρα.

Επιπρόσθετη θεραπεία Το Orizal plus 20mg/5mg/12,5mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς από την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 20mg και την αμλοδιπίνη 5mg οι οποίες λαμβάνονται ως συνδυασμός δύο συστατικών.

Το Orizal plus 40mg/5mg/12,5mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς από την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 40mg και την αμλοδιπίνη 5mg οι οποίες λαμβάνονται ως συνδυασμός δύο συστατικών ή σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με το Orizal plus 20mg/5mg/12,5mg.

To Orizal plus 40mg/5mg/25mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με Orizal plus 40mg/5mg/12,5mg.

To Orizal plus 40mg/10mg/12,5mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς από την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 40mg και την αμλοδιπίνη 10mg τα οποία λαμβάνονται ως συνδυασμός δύο-συστατικών ή με το Orizal plus 40mg/5mg/12,5mg.

To Orizal plus 40mg/10mg/25mg μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με Orizal plus 40mg/10mg/12,5mg ή με το Οrizal plus 40mg/5mg/25mg.

Μία σταδιακή τιτλοποίηση της δόσης των μεμονωμένων συστατικών προτείνεται πριν την αλλαγή στον τριπλό-συνδυασμό.

Όταν ενδείκνυται κλινικά, άμεση αλλαγή από τον διπλό στον τριπλό συνδυασμό μπορεί να ληφθεί υπόψη.

Θεραπεία υποκατάστασης Οι ασθενείς που ελέγχονται με σταθερές δόσεις ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης που λαμβάνονται την ίδια ώρα ως σκεύασμα δύο-συστατικών (ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και αμλοδιπίνη ή ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη και υδροχλωροθειαζίδη) και σκεύασμα ενός συστατικού (υδροχλωροθειαζίδη ή αμλοδιπίνη)

μπορεί να αλλάξουν σε Orizal plus που περιέχει τις ίδιες δόσεις των συστατικών αυτών.

Η μέγιστη συνιστώμενη δόση του Orizal plus είναι 40mg/10mg/25mg ημερησίως.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Προσοχή, συμπεριλαμβανομένης της συχνότερης παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης, συστήνεται για τους ηλικιωμένους ασθενείς, ιδιαίτερα στη μέγιστη δόση του Orizal plus 40mg/10mg/25mg ημερησίως.

Στα ηλικιωμένα άτομα η αύξηση της δόσης πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.4. και 5.2).

Πολύ περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για τη χρήση του Orizal plus σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερους. Προτείνεται, ιδιαίτερη προσοχή, συμπεριλαμβανομένης της συχνότερης παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης.

Νεφρική δυσλειτουργία Η μέγιστη δόση σε ασθενείς με ήπιου έως μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 mL/min) είναι Orizal plus 20mg/5mg/12.5mg, λόγω της περιορισμένης εμπειρίας σε δοσολογία των 40mg ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης σε αυτή την ομάδα των ασθενών.

Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων στον ορό του καλίου και της κρεατινίνης στους ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία.

Η χρήση Orizal plus σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30mL/min) αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Το Orizal plus πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία η μέγιστη δόση δεν πρέπει να ξεπερνά το Orizal plus 20mg/5mg/12,5mg μια φορά ημερησίως. Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Όπως συμβαίνει με όλους τους ανταγωνιστές ασβεστίου, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμλοδιπίνης παρατείνεται σε ασθενείς με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία και δεν έχουν ορισθεί οδηγίες για τη δοσολογία. Επομένως, το Orizal plus πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούs τους ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αμλοδιπίνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η αμλοδιπίνη πρέπει να ξεκινά στη χαμηλότερη δόση και να τιτλοποιείται σταδιακά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Το Orizal plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2), χολόσταση ή απόφραξη των χοληφόρων (βλέπε παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός Το Orizal plus δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Τρόπος χορήγησης Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ.ένα ποτήρι νερό). Το δισκίο δεν πρέπει να μασιέται και θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

Το Orizal plus μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε διϋδροπυριδινικά παράγωγα ή σε ουσίες παράγωγα σουλφοναμίδης (εφόσον η υδροχλωροθειαζίδη είναι παράγωγο σουλφοναμίδης) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4. και 5.2)

Ανθεκτική υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπονατριαιμία και συμπτωματική υπερουριχαιμία.

Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων (βλέπε παράγραφο 5.2).

Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Orizal plus με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική ανεπάρκεια (GFR< 60 ml/min/1.73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

Λόγω του συστατικού αμλοδιπίνη, το Orizal plus επίσης αντενδείκνυται σε ασθενείς με :

- Καταπληξία (περιλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας)

- Σοβαρή υπόταση

- Απόφραξη του σωλήνα εκροής της αριστερής κοιλίας (π.χ. υψηλού βαθμού στένωση αορτής)

- Αιμοδυναμικά ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με υποογκαιμία ή έλλειψη νατρίου:

Σε ασθενείς με υποογκαιμία ή έλλειψη νατρίου ως αποτέλεσμα ισχυρής διουρητικής θεραπείας και βρίσκονται σε περιορισμό του άλατος, έχουν διάρροια ή εμέτους, είναι δυνατό να προκληθεί συμπτωματική υπόταση, ιδιαίτερα μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης.

Συνιστάται η διόρθωση της κατάστασης πριν από τη χορήγηση του Orizal plus ή στενή ιατρική παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας.

Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης:

Σε ασθενείς στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κατά κύριο λόγο από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο,

συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα, έχει συσχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή σπανιότερα οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή στένωση της αρτηρίας ενός λειτουργούντος νεφρού, λάβουν φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.

Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού:

Όταν το Orizal plus χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων στον ορό του καλίου και της κρεατινίνης.

Η χρήση του Orizal plus δεν συνιστάται στους ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30mL/min) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Σχετιζόμενη με θειαζιδικά διουρητικά αζωθαιμία μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Εάν προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία γίνει εμφανής, προσεκτική επανεκτίμηση της θεραπείας είναι απαραίτητη, λαμβάνοντας υπόψη ότι πρέπει να διακοπεί η θεραπεία των διουρητικών.

Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση Orizal plus σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία τελικού σταδίου (δηλ.

Κάθαρση κρεατινίνης < 12mL/min).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο της υπότασης υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS)

μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης δεν συνιστάται ( βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1). Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτή θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής δυσλειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές της αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Η έκθεση στην αμλοδιπίνη και στην ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη είναι αυξημένη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Επιπλέον, μικρές μεταβολές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες μπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώμα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή προοδευτική ασθένεια του ήπατος.

Όταν το Orizal plus χορηγείται σε ασθενείς με ηπίου έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία απαιτείται προσοχή.

Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία η δόση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης δεν πρέπει να ξεπερνά τα 20mg (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η αμλοδιπίνη θα πρέπει να ξεκινά από το χαμηλότερο επίπεδο του εύρους δοσολογιών και πρέπει να δίνεται προσοχή τόσο στην αρχική θεραπεία όσο και κατά την αύξηση της δόσης.

Η χρήση του Orizal plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολόσταση ή απόφραξη των χοληφόρων (βλέπε παράγραφο 4.3).

Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδος, υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια:

Λόγω του συστατικού αμλοδιπίνη στο Orizal plus, όπως ισχύει με όλα τα άλλα αγγειοδιασταλτικά, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδος ή με αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό σε γενικές γραμμές δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης. Επομένως, δεν συνιστάται η χορήγηση του Orizal plus σε αυτούς τους ασθενείς.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις:

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να διαταράξει την ανοχή στην γλυκόζη. Σε διαβητικούς ασθενείς μπορεί να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας της ινσουλίνης ή των από στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.

Αυξήσεις των επιπέδων της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων αποτελούν ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.

Μπορεί να εμφανιστεί υπερουριχαιμία ή να επιταχυνθεί η εκδήλωση ουρικής αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες.

Ηλεκτρολυτικές διαταραχές:

Όπως και για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, πρέπει να πραγματοποιείται περιοδική εξέταση των ηλεκτρολυτών του ορού, σε κατάλληλα διαστήματα.

Οι θειαζίδες συμπεριλαμβανόμενης της υδροχλωροθειαζίδης μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές υγρών ή ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένων της υποκαλιαιμίας, υπονατριαιμίας και υποχλωραιμικής αλκάλωσης).

Προειδοποιητικά σημεία διαταραχής υγρών ή ηλεκτρολυτών είναι η ξηροστομία, δίψα, αδυναμία, λήθαργος, υπνηλία, ανησυχία, μυϊκοί πόνοι ή κράμπες, μυϊκή κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία ή έμετος (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, σε ασθενείς με έντονη διούρηση, σε ασθενείς που λαμβάνουν ανεπαρκή ποσότητα ηλεκτρολυτών από στόματος και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ACTH (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αντιθέτως, λόγω του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AT ) μέσω του συστατικού του Orizal plus, ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, μπορεί να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα κατά την παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας και/ή καρδιακής ανεπάρκειας και σακχαρώδη διαβήτη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου σε ασθενείς σε κίνδυνο.

Με προσοχή πρέπει να γίνεται η ταυτόχρονη χορήγηση Orizal plus με καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο και άλλα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5) και με συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου.

Δεν έχει αποδειχθεί ότι η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη θα μπορούσε να μειώσει ή να προλάβει την υπονατριαιμία προερχόμενη από διουρητικά. Η έλλειψη χλωρίου είναι γενικά ήπια και συνήθως δεν απαιτεί θεραπεία.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και να προκαλέσουν διαλλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου στον ορό επί απουσίας γνωστής διαταραχής του μεταβολισμού του ασβεστίου.

Η υπερασβεσταιμία μπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν τη διενέργεια ελέγχου της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.

Έχει δειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου στα ούρα, που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.

Σε ζεστό καιρό, υπονατριαιμία εξ αραιώσεως μπορεί να συμβεί σε οιδηματώδεις ασθενείς.

Λίθιο:

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, η συγχορήγηση του Orizal plus με το λίθιο δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Λόγω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης αναμένονται μεταβολές στη νεφρική λειτουργία ιδιαίτερα σε ευαίσθητα άτομα.

Σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια των οποίων η νεφρική λειτουργία πιθανώς να εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης, η θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και (σπανίως) με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και/ή θάνατο.

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Σε μία μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με την αμλοδιπίνη σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III και IV) τα αναφερόμενα περιστατικά πνευμονικού οιδήματος ήταν υψηλότερα στην ομάδα της αμλοδιπίνης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης , θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, επειδή μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων και θνησιμότητας.

Εντεροπάθεια ομοιάζουσα με κοιλιοκάκη (sprue-like):

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή χρόνια διάρροια με σημαντική απώλεια βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν ολμεσαρτάνη μερικούς μήνες με χρόνια μετά από την έναρξη της λήψης του φαρμάκου πιθανώς προκαλούμενη από εντοπισμένη επιβραδυνόμενη αντίδραση υπερευαισθησίας. Οι εντερικές βιοψίες των ασθενών συχνά έδειξαν ατροφία λαχνών. Αν ένας ασθενής αναπτύξει τέτοια συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολμεσαρτάνη, και σε απουσία άλλων εμφανών αιτιολογιών, η θεραπεία με την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και δεν θα πρέπει να αρχίσει ξανά. Αν η διάρροια δεν βελτιωθεί στην εβδομάδα μετά την διακοπή, επιπλέον συμβουλή ειδικού υγείας (π.χ.

γαστρεντερολόγου) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη.

Εντερικό αγγειοοίδημα Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, [συμπεριλαμβανομένης της ολμεσαρτάνης] (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της ολμεσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Αποκόλληση του χοριοειδούς, Οξεία Μυωπία και Δευτεροπαθές γλαύκωμα κλειστής γωνίας:

Η υδροχλωροθειαζίδη, μια σουλφοναμίδη, μπορεί να προκαλέσει μία ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση, καταλήγοντας σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, οξεία παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη της μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικού πόνου και τυπικά συμβαίνουν μέσα σε ώρες έως εβδομάδες από την έναρξη του φαρμάκου. Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μη υποβληθέν σε θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η πρωτογενής θεραπεία είναι να διακοπεί η λήψη υδροχλωροθειαζίδης το ταχύτερον δυνατόν. Ίσως χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο της ιατρικής ή χειρουργικής θεραπείας σύντομα, εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη. Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη οξέoς γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή πενικιλίνη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Κύηση:

Η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαπιστωθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και αν ενδείκνυται, να γίνει έναρξη εναλλακτικής θεραπείας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Το Orizal plus δεν ενδείκνυται σε παιδιά και έφηβους κάτω των 18 ετών.

Ηλικιωμένοι:

Στα ηλικιωμένα άτομα, η αύξηση της δοσολογίας πρέπει να γίνει με προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.2)

Φωτοευαισθησία:

Περιπτώσεις φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί με θειαζιδικά διουρητικά (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν αντιδράσεις φωτοευαισθησίας συμβούν κατά τη διάρκεια θεραπείας με Orizal plus, προτείνεται η διακοπή της θεραπείας. Αν η επαναχορήγηση διουρητικού θεωρηθεί αναγκαία, προτείνεται να προστατευτούν οι περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο ή στο τεχνικό φως UVA.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8).

Οξεία αναπνευστική τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη των συμπτωμάτων περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το Orizal plus θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.

Λοιπά:

Όπως συμβαίνει με οποιοδήποτε αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή ισχαιμική αγγειοεγκεφαλική νόσο είναι δυνατό να προκαλέσει έμφραγμα μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να συμβούν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος, αλλά είναι πιθανότερες σε ασθενείς με τέτοιο ιστορικό.

Παρόξυνση ή ενεργοποίηση του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου έχουν αναφερθεί με τη χρήση των θειαζιδικών διουρητικών.

Όπως και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, η επίδραση της ολμεσαρτάνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι κάπως μικρότερη στους ασθενείς ου ανήκουν στην μαύρη φυλή από ότι στους ασθενείς που δεν ανήκουν στην μαύρη φύλη, εντούτοις, αυτό το αποτέλεσμα δεν παρατηρήθηκε σε μία από τις τρεις κλινικές μελέτες με Orizal plus στην οποία περιλαμβάνονταν μαύροι ασθενείς (30%), βλέπε επίσης παράγραφο 5.1.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ουσιαστικά ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Πιθανές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με το συνδυασμό του Orizal plus:

Ταυτόχρονη χορήγηση που δεν συνιστάται Λίθιο:

Κατά τη συγχορήγηση λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και σπανίως με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των επιπέδων του λιθίου στον ορρό καθώς και τοξικότητα. Επιπλέον, η νεφρική κάθαρση του λιθίου μειώνεται από τις θειαζίδες και κατά συνέπεια ο κίνδυνος τοξικότητας του λιθίου μπορεί να αυξηθεί. Επομένως, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Orizal plus και του λιθίου (βλέπε παράγραφο 4.4.). Αν η χορήγηση του συνδυασμού κρίνεται απαραίτητη, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου του ορού.

Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή Βακλοφαίνη:

Μπορεί να ενισχυθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα:

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (π.χ. ακετυλοσαλυκιλικό οξύ (>3g/ημέρα), COX-2 αναστολείς και μη εκλεκτικοί ΜΣΑΦ) μπορεί να μειώσουν το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα των θειαζιδικών διουρητικών και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Σε μερικούς ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωμένους ασθενείς ή ηλικιωμένα άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλοοοξυγενάση μπορεί να οδηγήσουν σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Έτσι, ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν ικανοποιητικές ποσότητες υγρών και να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας και μετά περιοδικά.

Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να ληφθεί υπόψη Αμιφοστίνη:

Μπορεί να ενισχυθεί το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες:

Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του Orizal plus μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά:

Μπορεί να επιταθεί η ορθοστατική υπόταση Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη:

Ταυτόχρονη χορήγηση που δεν συνιστάται:

Αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένη :

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS)

(βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:

Ταυτόχρονη χορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκαταστάτων αλάτων που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμάκων που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (π.χ. ηπαρίνη, αναστολείς ΜΕΑ) μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό (βλέπε παράγραφο 4.4.). Εάν ένα φάρμακο που επηρεάζει το κάλιο πρόκειται να συνταγογραφηθεί σε συνδυασμό με το Orizal plus, συνιστάται παρακολούθηση του καλίου στον ορό.

Επιπρόσθετες πληροφορίες Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη (colesevelam):

Η συγχορήγηση του δεσμευτικού παράγοντα των χολικών οξέων υδροχλωρικής κολεσεβελάμης μειώνει την συστημική έκθεση και την μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της ολμεσαρτάνης και μειώνει την t1/2. Η χορήγηση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης

τουλάχιστον 4 ώρες πριν την colesevelam hydrochloride μείωσε το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου. Η χορήγηση ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης τουλάχιστον 4 ώρες πριν την δόση colesevelam hydrochloride θα πρέπει να εξεταστεί (βλέπε παράγραφο 5.2).

Έπειτα από τη θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο αλουμινίου μαγνησίου), παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης.

H ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης.

Η συγχορήγηση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και της πραβαστατίνης δεν προκάλεσε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική κανενός εκ των δυο παραγόντων σε υγιή άτομα.

Η ολμεσαρτάνη δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική αναστολή στα ένζυμα 1Α1/2, 2Α6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 του κυτοχρώματος P450 του ανθρώπου in vitro και είχε καθόλου ή ελάχιστη επαγωγική δράση στο κυτόχρωμα P450 των αρουραίων. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην ολμεσαρτάνη και σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από τα παραπάνω ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την αμλοδιπίνη Συγχορήγηση που απαιτεί προσοχή Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην αμλοδιπίνη Αναστολείς του CYP3A4:

Ταυτόχρονη χρήση της αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς της πρωτεάσης, αζολικά αντιμυκυτιασικά, μακρολίδια όπως η ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση στην έκθεση της αμλοδιπίνης. Η κλινική μετάφραση αυτών των PΚ διαφοροποιήσεων μπορεί να είναι πιο έντονη στους ηλικιωμένους. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης. Απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασθενών και μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δόσης.

Επαγωγείς του CYP3A4:

Με τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλλει. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά την ταυτόχρονη φαρμακευτική χορήγηση, ιδιαιτέρως με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ. ριφαμπικίνη, St. John’s wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο)].

Δεν συνίσταται η χορήγηση της αμλοδιπίνης με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ επειδή η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί σε μερικούς ασθενείς αυξάνοντας έτσι την αντιυπερτασική δράση.

Δαντρολένιο (έγχυση): Στα ζώα, θανατηφόρα κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή κατάρρευση παρατηρούνται σε συνδυασμό με την υπερκαλιαιμία μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιου δαντρολενίου. Λόγω του κινδύνου υπερκαλιαιμίας, προτείνεται ότι η συγχορήγηση αποκλειστών διαύλων ασβεστίου όπως η αμλοδιπίνη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς ευαίσθητους στην κακοήθη υπερθερμία και στη διαχείριση της κακοήθους υπερθερμίας.

Επιδράσεις της αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Η μείωση της αρτηριακής πίεσης ως αποτέλεσμα χορήγησης αμλοδιπίνης προσθέτει στην μείωση της αρτηριακής πίεσης λόγω άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, διγοξίνης ή βαρφαρίνης .

Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10mg αμλοδιπίνης με 80mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε αύξηση 77% της έκθεσης στη σιμβαστατίνη σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνη της. Περιορίστε την δόση της σιμβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη 20mg ημερησίως.

Τακρόλιμους: Υπάρχει κίνδυνος αυξημένων επιπέδων τακρόλιμους στο αίμα όταν γίνεται συγχορήγηση με αμλοδιπίνη. Προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα του τακρόλιμους για την χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με τακρόλιμους απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα και προσαρμογή της δόσης της τακρόλιμους όταν κρίνεται απαραίτητο.

Μηχανιστικός στόχος των αναστολέων ραπαμυκίνης (mTOR): Οι αναστολείς mTOR όπως το σιρόλιμους, το τεμσιρόλιμους και το εβερόλιμους είναι υποστρώματα του CYP3A. Η αμλοδιπίνη είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων mTOR, η αμλοδιπίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των αναστολέων mTOR.

Κυκλοσπορίνη: Σε μία προοπτική μελέτη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, παρατηρήθηκε μία κατά μέσο όρο 40% αύξηση στα ελάχιστα επίπεδα της κυκλοσπορίνης όταν συγχορηγήθηκε με αμλοδιπίνη. Η συγχορήγηση του Orizal plus με την κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην κυκλοσπορίνη. Παρακολούθηση των ελαχίστων επιπέδων κυκλοσπορίνης κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης και μειώσεις της δόσης της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να πραγματοποιηθούν σύμφωνα με τις ανάγκες.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την υδροχλωροθειαζίδη:

Ταυτόχρονη χορήγηση που δεν συνιστάται Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου:

Η απώλεια του καλίου που προκαλεί η υδροχλωροθειαζίδη (βλέπε παράγραφο 4.4.) μπορεί να επιταθεί από τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που σχετίζονται με απώλεια καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH, αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχο πενικιλλίνη G ή παράγωγα του σαλικυλικού οξέος). Ως εκ τούτου τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται.

Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή Άλατα του ασβεστίου:

Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν το ασβέστιο του ορού λόγω μειωμένης απέκκρισης. Αν τα συμπληρώματα του ασβεστίου πρέπει να συνταγογραφούνται, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό και ανάλογα να ρυθμίζεται η δόση.

Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης:

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται από την παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων.

Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας:

Η υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία που προκαλείται από τις θειαζίδες μπορεί να ευνοήσει την εμφάνιση καρδιακών αρρυθμιών που επάγονται από τη δακτυλίτιδα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του καλίου του ορού:

Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου του ορού και του ΗΚΓ όταν το Orizal plus συγχορηγείται με φάρμακα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του καλίου του ορού (π.χ.

γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και με τα κατωτέρω φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία) – (συμπεριλαμβανομένων μερικών αντιαρρυθμικών), καθώς η υποκαλιαιμία είναι ένας παράγοντας που προδιαθέτει σε torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία):

• Αντιαρρυθμικά τάξης Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δυσοπιραμίδη)

• Αντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη)

• Μερικά αντιψυχωτικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφθοριοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη,τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλλοπεριδόλη, δροπεριδόλη).

• Άλλα (π.χ. μπεπριδίλη,, σισαπρίδη, διφαιμανίλη, ερυθρομυκίνη IV,αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη IV).

Μη εκπολωτικά μυοχαλαρωτικά του σκελετικού μυός (π.χ. τουβοκουραρίνη):

Η δράση των μη εκπολωτικών μυοχαλαρωτικών του σκελετικού μυός μπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βεπεριδίνη):

Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των διουρητικών θειαζιδικού τύπου από τη μείωση της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού στομαχικής κένωσης.

Αντιδιαβητικά φάρμακα (παράγοντες από στόματος και ινσουλίνη):

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας του αντιδιαβητικού φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 4.4.)

Μετφορμίνη:

Η μετφορμίνη πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης που μπορεί να προκληθεί από πιθανή νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με την υδροχλωροθειαζίδη.

Β-αποκλειστές και διαζοξίδη:

Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν την υπεργλυκαιμική δράση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης.

Συμπαθομιμητικές αμίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη):

Η δράση των συμπαθομιμητικών αμινών μπορεί να μειωθεί.

Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας (π.χ.

προβενεσίδη, σουλφιπυραζόνη και αλλοπουρινόλη):

Η δοσολογία των ουρικοζουρικών φαρμάκων μπορεί να είναι απαραίτητο να αναπροσαρμοσθεί καθώς η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Η αύξηση της δοσολογίας της προβενεσίδης ή της σουλφιπυραζόνης μπορεί να είναι απαραίτητη. Συγχορήγηση θειαζίδης μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Αμανταδίνη:

Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν το κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που επιφέρει η αμανταδίνη.

Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη):

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την νεφρική απέκκριση των κυτταροτοξικών φαρμάκων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές τους δράσεις.

Σαλικυλικά:

Σε περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει την τοξική δράση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Μεθυλντόπα:

Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας κατά τη συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπα.

Κυκλοσπορίνη:

Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και των επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

Τετρακυκλίνες:

Η ταυτόχρονη χορήγηση τετρακυκλινών και θειαζιδών αυξάνει τον κίνδυνο αύξησης της ουρίας από τις τετρακυκλίνες. Αυτή η αλληλεπίδραση πιθανόν δεν ισχύει για την δοξυκυκλίνη.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χρήση του Orizal plus αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του 2ου και 3ου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3. και 4.4.). Λόγω των δράσεων των μεμονωμένων συστατικών αυτού του προϊόντος συνδυασμού κατά τη διάρκεια της κύησης, η χρήση του Orizal plus δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4.).

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του 2ου και του 3ου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3. και 4.4.).

Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν οδήγησαν σε σαφή συμπεράσματα, εντούτοις μία μικρή αύξηση του κινδύνου δεν είναι δυνατό να αποκλειστεί.

Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά στοιχεία που να αφορούν τον κίνδυνο από τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, είναι δυνατό να υπάρχουν τέτοιοι κίνδυνοι για αυτή τη φαρμακευτική ομάδα. Εκτός αν η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ κρίνεται απαραίτητη, οι γυναίκες που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να λαμβάνουν εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία με αποδεδειγμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαπιστωθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και εφόσον ενδείκνυται, να γίνει έναρξη εναλλακτικής θεραπείας.

Η έκθεση σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ κατά τη διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί τοξικότητα στο έμβρυο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση στην οστεοποίηση του κρανίου) καθώς και στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). (βλέπε επίσης παράγραφο 5.3).

Αν υπήρξε έκθεση σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης και μετά, συνιστάται ο υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν πάρει ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Υδροχλωροθειαζίδη Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Βάση του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης της υδροχλωροθειαζίδης η χορήγησή της κατά τη διάρκεια του 2ου και του 3ου τριμήνου μπορεί να μειώσει την αιμάτωση στον εμβρυϊκό πλακούντα και μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχή της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και θρομβοκυτοπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για οίδημα κύησης, υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία λόγω του κινδύνου της μείωσης του όγκου του πλάσματος και της αιματικής ροής στον πλακούντα, χωρίς ευεργετική επίδραση στην πορεία της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες εκτός από σπάνιες περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να ληφθεί άλλη θεραπεία.

Αμλοδιπίνη Στοιχεία από περιορισμένο αριθμό περιπτώσεων κύησης που είχαν εκτεθεί στο φάρμακο δεν έδειξαν ότι η αμλοδιπίνη ή άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων ασβεστίου βλάπτουν στην υγεία του εμβρύου. Εντούτοις, πιθανώς υπάρχει ο κίνδυνος παράτασης του τοκετού.

Θηλασμός Κατά τη διάρκεια του θηλασμού, η χρήση του Orizal plus αντενδείκνυται και εναλλακτικές αγωγές με εξακριβωμένο προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι προτιμότερες, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Η ολμεσαρτάνη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Εντούτοις, δεν είναι γνωστό αν η ολμεσαρτάνη περνά στο ανθρώπινο γάλα. Η αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το ποσοστό της μητρικής δόσης που λαμβάνεται από το βρέφος έχει εκτιμηθεί με διάστημα μεταξύ 1ου και 3ου τεταρτημορίου 3 – 7%, με μέγιστο 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή.

Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις προκαλούν έντονη διούρηση η οποία μπορεί να αναστείλει την παραγωγή γάλακτος.

Η χρήση του Orizal plus κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται. Εάν το Orizal plus λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, οι δόσεις θα πρέπει να είναι όσον το δυνατόν χαμηλότερες.

Γονιμότητα Αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς οι οποίοι βρίσκονται υπό θεραπεία με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου.

Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή όσον αφορά τη δυνητική επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα. Στη μία από τις δύο μελέτες σε αρουραίους, ανεπιθύμητες ενέργειες βρέθηκαν στην ανδρική γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες που να αφορούν την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εντούτοις, θα πρέπει πάντα να θυμάται κανείς ότι ζάλη,

κεφαλαλγία, ναυτία ή κούραση μπορεί περιστασιακά να συμβούν σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική αγωγή η οποία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα αντίδρασης. Προσοχή συνιστάται ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια του Orizal plus αξιολογήθηκε σε κλινικές μελέτες που συμμετείχαν 7.826 ασθενείς που λάμβαναν ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη σε συνδυασμό με αμλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες, μελέτες ασφάλειας μετά την έγκριση και αυθόρμητες αναφορές ταξινομούνται στον πίνακα 1 για το Orizal plus καθώς επίσης και για τα συστατικά, μεμονωμένα, ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, αμλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη με βάση το γνωστό προφίλ ασφάλειας των μεμονομένων συστατικών.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Orizal plus είναι περιφερικό οίδημα, κεφαλαλγία και ζάλη.

Οι ακόλουθοι ορισμοί έχουν χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών:

Πολύ συχνές (≥1/10)

Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100)

Σπάνιες (≥1/10000 έως <1/1000)

Πολύ σπάνιες (<1/10000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Πίνακας 1: Επισκόπηση των ανεπιθύμητων ενεργειών με Orizal plus και των συστατικών μεμονωμένα

*Περιστατικά αυτοάνοσης ηπατίτιδας με λανθάνουσα περίοδο λίγων μηνών έως ετών έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά, τα οποία ήταν αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της ολμεσαρτάνης.

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης σε χρονική σχέση με την πρόσληψη αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ. Μεμονωμένες περιπτώσεις με εξωπυραμιδικό σύνδρομο έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με αμλοδιπίνη.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).

Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες ή από τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά με έναν σταθερό συνδυασμό ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και αμλοδιπίνης και δεν έχουν ήδη αναφερθεί για το Orizal plus, στην μονοθεραπεία με ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη ή με αμλοδιπίνη ή έχει αναφερθεί μεγαλύτερη συχνότητα για τον διπλό συνδυασμό (Πίνακας 2):

Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες ή από τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά με έναν σταθερό συνδυασμό ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και υδροχλωροθειαζίδης και δεν έχουν ήδη αναφερθεί για το Orizal plus, στην μονοθεραπεία με ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη ή με υδροχλωροθειαζίδη ή έχει αναφερθεί μεγαλύτερη συχνότητα για τον διπλό συνδυασμό (Πίνακας 3):

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς της χώρας τους:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα:

Η μέγιστη δοσολογία του Orizal plus είναι 40mg/10mg/25mg άπαξ ημερησίως. Δεν υπάρχουν στοιχεία υπερδοσολογίας με το Orizal plus στους ανθρώπους. Η πιο πιθανή επίδραση της υπερδοσολογίας του Orizal plus είναι η υπόταση.

Οι πιο πιθανές επιδράσεις της υπερδοσολογίας με ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη είναι υπόταση και ταχυκαρδία ενώ βραδυκαρδία θα μπορούσε να συμβεί αν υπάρξει διέγερση του παρασυμπαθητικού (vagal).

Υπερδοσολογία με αμλοδιπίνη αναμένεται να οδηγήσει σε πολύ μεγάλη περιφερική αγγειοδιαστολή με σημαντική υπόταση και πιθανώς αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχει αναφερθεί σημαντική και δυνητικά παρατεταμένη συστηματική υπόταση μέχρι και την εμφάνιση καταπληξίας με θανατηφόρο έκβαση.

Σπάνια έχει αναφερθεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα που μπορεί να εκδηλωθεί με καθυστερημένη έναρξη (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.

Η υπερδοσολογία με υδροχλωροθειαζίδη συσχετίζεται με τη μείωση των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωρααιμία) και αφυδάτωση που προκύπτει από υπερβολική διούρηση.

Τα πιο κοινά σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι ναυτία και υπνηλία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε μυϊκούς σπασμούς και /ή να πυροδοτήσει καρδιακές αρρυθμίες που σχετίζονται με ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοσιδών της δακτυλίτιδας ή ορισμένων αντι-αρρυθμικών φαρμάκων.

Αντιμετώπιση:

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με Orizal plus, η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η διαχείριση εξαρτάται από το χρόνο λήψης και την σοβαρότητα των συμπτωμάτων.

Αν η λήψη είναι πρόσφατη, υπάρχει η επιλογή της γαστρικής πλύσης. Σε υγιή άτομα, η χορήγηση ενεργού άνθρακα άμεσα ή μέχρι 2 ώρες μετά την λήψη της αμλοδιπίνης έχει δείξει ότι ελαττώνει σημαντικά την απορρόφηση του φαρμάκου.

Κλινικά σημαντική υπόταση λόγω υπερδοσολογίας με Orizal plus απαιτεί ενεργή υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της στενής παρακολούθησης της καρδιακής και της αναπνευστικής λειτουργίας, ανύψωση των άκρων και προσοχή στον όγκο των κυκλοφορούμενων υγρών και στην παραγωγή ούρων Η χρήση ενός αγγειοσυσπαστικού παράγοντα μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη για την αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν αντενδείξεις για τη χρήση του. Η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου μπορεί να βοηθήσει στο να αναστρέψει την επίδραση από τον αποκλεισμό των διαύλων του ασβεστίου.

Οι ηλεκτρολύτες του ορού και η κρεατινίνη πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση, και να του χορηγηθούν ταχέως υποκατάστατα άλατος και υγρών.

Καθώς η αμλοδιπίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοδιύλιση μάλλον δεν θα προσφέρει βοήθεια. Η απομάκρυνση μέσω διύλισης της ολμεσαρτάνης δεν είναι γνωστή.

Ο βαθμός στον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη και η αμλοδιπίνη αφαιρούνται με αιμοδιύλιση δεν έχει αποδειχθεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Aνταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου και διουρητικά.

Κωδικός ATC: C09DX03 Το Orizal plus αποτελεί συνδυασμό ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, την ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, έναν αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου, την βεσυλική αμλοδιπίνη και ένα θειαζιδικό διουρητικό, την υδροχλωροθειαζίδη. Ο συνδυασμός αυτών των συστατικών έχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση, ελαττώνει την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με κάθε έναν παράγοντα ξεχωριστά.

Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη είναι ένας από στόματος δραστικός, εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (τύπου ΑΤ ).

Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης.

Οι επιδράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ συμπεριλαμβάνουν αγγειοσύσπαση, διέγερση της σύνθεσης και απελευθέρωσης αλδοστερόνης, καρδιακή διέγερση και νεφρική επαναπορρόφηση του νατρίου. Η ολμεσαρτάνη εμποδίζει την αγγειοσύσπαση και την έκκριση της αλδοστερόνης, που προκαλούνται από την αγγειοτασίνη ΙΙ μπλοκάροντας τους ΑΤ υποδοχείς της στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των λείων μυϊκών ινών και των επινεφριδίων. Η δράση της ολμεσαρτάνης είναι ανεξάρτητη από την προέλευση ή την οδό της σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (AT ) της αγγειοτασίνης ΙΙ από την ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης του πλάσματος και των συγκεντρώσεων της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ, και σε κάποια μείωση των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης του πλάσματος.

Στην υπέρταση, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις υπότασης της πρώτης δόσης, ταχυφυλαξίας κατά τη μακρόχρονη θεραπεία ή απότομης αντανακλαστικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας.

Η χορήγηση ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης μία φορά την ημέρα παρέχει μία αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, κατά τη διάρκεια του 24ώρου που μεσολαβεί μεταξύ δύο δόσεων. Η χορήγηση μίας εφ’ άπαξ δόσης ημερησίως επιφέρει παρόμοια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση της ίδιας συνολικής ημερήσιας δοσολογίας διηρημένης και χορηγούμενης σε δύο δόσεις.

Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μέγιστη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται 8 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που σημαντικός βαθμός της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται έπειτα από 2 εβδομάδες θεραπείας.

Η επίδραση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης στη θνητότητα και στη νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή.

Η τυχαιοποιημένη μελέτη Ολμεσατάνης και πρόληψη μικρολευκωματινουρίας διαβήτη (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention-ROADMAP) σε 4447 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, φυσιολογική λευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε αν η θεραπεία με την ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να επιβραδύνει την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς λάμβαναν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ.

Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου στον χρόνο της εμφάνισης της λευκωματινουρίας, προς όφελος της ολμεσαρτάνης. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές της αρτηριακής πίεσης, αυτή η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική, 8,2% (178 από 2160) των ασθενών της ομάδας της ολμεσαρτάνης και 9,8% (210 από 2139) της ομάδας του εικονικού φαρμάκου εμφάνισε μικρολευκωματινουρία.

Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, καρδιαγγειακά συμβάματα συνέβησαν σε 96 ασθενείς (4,3%) με ολμεσαρτάνη και σε 94 ασθενείς (4,2%) με εικονικό φάρμακο. H επίπτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας ήταν υψηλότερη με ολμεσαρτάνη σε σύγκριση με την αγωγή με εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα παρόμοια ποσοστά μη-θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (14 ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη-καρδιαγγειακής θνητότητας (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)). Η συνολική θνητότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικώς αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία κυρίως προερχόταν από υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Η δοκιμή της Ολμεσαρτάνης στην μείωση της συχνότητας του τελικού σταδίου νεφρικής Νόσου στην διαβητική νεφροπάθεια (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic NephropathyTrial- ORIENT) διερεύνησε τις επιδράσεις της ολμεσαρτάνης σε νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους τύπου 2 διαβητικούς ασθενείς με έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης 3,1 χρόνων, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ.

Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, τελικού-σταδίου νεφρικής νόσου, θάνατος από κάθε αιτία) συνέβη σε 116 ασθενείς στην ομάδα της ολμεσαρτάνης (41,1%) και σε 129 ασθενείς στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (45,4%) (HR 0.97 (95% CI 0,75 έως 1,24); p=0,791). Το σύνθετο δευτερεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο συνέβη σε 40 ασθενείς με αγωγή ολμεσαρτάνης (14,2%) και σε 53 ασθενείς με αγωγή εικονικού φαρμάκου (18,7%). Αυτό το σύνθετο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο περιλάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο σε 10 (3,5%) ασθενείς που λάμβαναν ολμεσαρτάνη έναντι 3 (1,1%) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, συνολική θνησιμότητα 19 (6,7%) έναντι 20 (7,0%), μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι 11 (3,9%) και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%)

έναντι 7 (2,5%), αντίστοιχα.

Η αμλοδιπίνη συστατικό του Orizal plus είναι ένας αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου ο οποίος αναστέλλει τη διαμεμβρανική μεταφορά των ιόντων του ασβεστίου μέσω των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων τύπου L στα μυοκαρδιακά κύτταρα και στις λείες αρτηριακές μυϊκές ίνες. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η αμλοδιπίνη συνδέεται τόσο στις διυδροπυριδινικές όσο και στις μη διυδροπυριδινικές περιοχές σύνδεσης. Η αμλοδιπίνη είναι σχετικά αγγειοεκλεκτική με μεγαλύτερη επίδραση στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων παρά στα κύτταρα του μυοκαρδίου. Η αντιυπερτασική δράση της αμλοδιπίνης οφείλεται σε μία άμεση επίδραση χάλασης στις λείες αρτηριακές μυϊκές ίνες των αγγείων η οποία οδηγεί σε μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και επομένως και της αρτηριακής πίεσης.

Σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις υπότασης της πρώτης δόσης ή ταχυφυλαξίας κατά την μακροχρόνια θεραπεία ή απότομη αντανακλαστική υπέρταση έπειτα από απότομη διακοπή της θεραπείας.

Έπειτα από τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε ασθενείς με υπέρταση, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε αποτελεσματική μείωση της αρτηριακής πίεσης στην ύπτια, στην καθιστή και στην όρθια θέση. Η χρόνια χρήση της αμλοδιπίνης δεν σχετίζεται με σημαντικές μεταβολές του καρδιακού ρυθμού ή των επιπέδων των κατεχολαμινών στο πλάσμα. Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θεραπευτικές δόσεις αμλοδιπίνης ελαττώνουν τις νεφραγγειακές αντιστάσεις και αυξάνουν το ρυθμό σπειραματικής διήθησης και της αποτελεσματικής νεφρικής ροής πλάσματος χωρίς να μεταβάλουν το κλάσμα διήθησης ή την πρωτεϊνουρία.

Σε μελέτες αιμοδυναμικών παραμέτρων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σε κλινικές μελέτες με δοκιμασία κόπωσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης NYHA II-IV, η αμλοδιπίνη διαπιστώθηκε ότι δεν προκαλεί καμία κλινική επιδείνωση, όπως αξιολογήθηκε με την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και τα κλινικά σημεία και συμπτώματα.

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (PRAISE) η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης NYHA III-IV που ελάμβαναν δακτυλίτιδα, διουρητικά και αναστολείς του ΜΕΑ, η αμλοδιπίνη δεν αύξησε καθόλου τον κίνδυνο θανάτου ή νοσηρότητας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε μία μακροπρόθεσμη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παρακολούθησης (PRAISE 2) της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ΝΥΗΑ ΙΙΙ και IV καρδιακή ανεπάρκεια χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα που υποδηλώνουν υποκείμενη ισχαιμική νόσο, σε σταθερές δόσεις με αναστολείς MEA, δακτυλίτιδα και διουρητικά, διαπιστώθηκε ότι η αμλοδιπίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Στον ίδιο πληθυσμό η θεραπεία με την αμλοδιπίνη συσχετίστηκε με αυξημένες αναφορές πνευμονικού οιδήματος παρόλο που αυτό δεν είχε καμία σημαντική διαφορά στην συχνότητα εμφάνισης ή στην επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνητότητας που ονομάζεται Αντιυπερτασική και Υπολιπιδαιμική Θεραπεία για την πρόληψη καρδιακής προσβολής (Treatment to prevent Heart Attack Trial- ALLHAT) πραγματοποιήθηκε για να συγκριθούν νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες: αμλοδιπίνη 2.5-10mg/d (αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40mg/d (αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης, ΜΕΑ) ως πρώτης γραμμής θεραπείες με εκείνες των θειαζιδικών- διουρητικών, χλωροθαλιδόνη 12.5-25mg/d σε ήπια έως μέτρια υπέρταση»

Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτεροι επιλέχθηκαν τυχαία και παρακολουθήθηκαν για έναν μέσο όρο 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον ένα επιπλέον παράγοντα κινδύνου στεφανιαίας νόσου, συμπεριλαμβανομένων των: προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο (> 6 μήνες πριν την εγγραφή) ή τεκμηρίωση άλλης αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτης τύπου 2 (36,1%), HDL-C< 35mg/dL (11.6%), υπερτροφία της αριστερής κοιλίας η οποία έχει διαγνωσθεί με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχοκαρδιογράφημα (20,9%), τρέχον κάπνισμα (21,9%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός θανατηφόρου στεφανιαίας νόσου ή μη- θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ θεραπείας βασιζόμενης στην αμλοδιπίνη και θεραπείας βασιζόμενης στη chlorthalidone: RR 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Μεταξύ δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας (συστατικό ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνης σε σύγκριση με την ομάδα της χλωροθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1.38, 95% CI [1,25-1,52] p<0.001). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά σε όλα τα αίτια θνησιμότητας μεταξύ των θεραπειών που βασίζονται στην αμλοδιπίνη και την χλωροθαλιδόνη (RR 0,96 95% [0,89-1,02] p = 0.20).

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης του θειαζιδικού διουρητικού δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους νεφρικούς σωληναριακούς μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση του νατρίου και των χλωριούχων σε περίπου ισοδύναμες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος και την έκκριση της αλδοστερόνης, με επακόλουθα την αύξηση του καλίου στα ούρα, την απώλεια διττανθρακικών και τη μείωση του καλίου στον ορό. Στη σύνδεση ρενίνης-αλδοστερόνης μεσολαβεί η αγγειοτασίνη ΙΙ και έτσι η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ τείνει να αντιστρέψει την απώλεια του καλίου η οποία συσχετίζεται με θειαζιδικά διουρητικά.

Με την υδροχλωροθειαζίδη, η διούρηση αρχίζει περίπου στις 2 ώρες, κορυφώνεται περίπου στις 4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης και η δράση της διαρκεί για περίπου 6 έως 12 ώρες.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι μακράς διάρκειας μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας.

Αποτελέσματα κλινικών μελετών

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων, σε 2492 ασθενείς (67% Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με Orizal plus 40mg/10mg/25mg oδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση τόσο της διαστολικής όσο και της συστολικής αρτηριακής πίεσης από ότι η θεραπεία με οποιονδήποτε διπλό συνδυασμό, ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης 40mg & αμλοδιπίνης 10mg, ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης 40mg & υδροχλωροθειαζίδη 25mg και αμλοδιπίνη 10mg & υδροχλωροθειαζίδη 25mg, αντίστοιχα.

Το πρόσθετο αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης από το Orizal plus 40mg/10mg/25mg σε σύγκριση με τους ανάλογους διπλούς συνδυασμούς ήταν μεταξύ -3,8 και

-6,7 mmHg για τη διαστολική πίεση σε καθιστή θέση και μεταξύ -7,1 και -9,6 mmHg για τη συστολική πίεση σε καθιστή θέση και επετεύχθη κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας.

Οι αναλογίες των ασθενών στους οποίους επετεύχθησαν τα επίπεδα στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) κατά την 12η εβδομάδα κυμαίνονταν από 34,9% έως 46,6% για τις ομάδες που λάμβαναν τον διπλό συνδυασμό συγκρινόμενο με το 64,3% του Οrizal plus 40mg/10mg/25mg.

Σε μία δεύτερη, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων σε 2690 ασθενείς (99,9% Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με Orizal plus (20mg/5mg/12,5mg, 40mg/5mg/12,5mg, 40mg/5mg/25mg, 40mg/10mg/12,5mg, 40mg/10mg/25mg) οδήγησε σε σημαντικά μεγάλη μείωση της διαστολικής όσο και της συστολικής αρτηριακής πίεσης από ότι η θεραπεία με τον αντίστοιχο διπλό συνδυασμό, ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 20mg & αμλοδιπίνη 5mg, ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 40mg & αμλοδιπίνη 5mg και ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη & αμλοδιπίνη 10mg, αντίστοιχα, μετά από 10 εβδομάδες θεραπείας.

Το πρόσθετο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα της αρτηριακής πίεσης από το Orizal plus συγκρινόμενο με τα αντίστοιχα των διπλών συνδυασμών ήταν μεταξύ -1,3 και -1,9 mmHg για τη διαστολική πίεση σε καθιστή θέση και μεταξύ -2,7 και -4,9 mmHg για τη συστολική πίεση σε καθιστή πίεση.

Το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε ο στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και 130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) κατά την 10η εβδομάδα κυμαίνονταν από 42,7% έως 49,6% για τις ομάδες που λάμβαναν τον διπλό συνδυασμό συγκρινόμενο από 52,4% έως 58,8% του Orizal plus.

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, επιπρόσθετη μελέτη που συμμετείχαν 808 ασθενείς (99,9% Καυκάσιοι ασθενείς) οι οποίοι δεν ελέγχονταν επαρκώς μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων με το διπλό συνδυασμό ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 40mg & αμλοδιπίνη 10mg, θεραπεία με Orizal plus οδήγησε σε αριθμητικά πρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε καθιστή θέση της τάξεως του -1,8/-1,0 mmHg όταν λαμβάνονταν θεραπεία με Orizal plus 40mg/10mg/12.5mg και μία στατιστικά σημαντική πρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε καθιστή θέση της τάξεως του -3,6/-2,8 mmHg όταν λαμβάνονταν θεραπεία με Orizal plus 40mg/10mg/25mg συγκρινόμενο με τον διπλό συνδυασμό ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης 40mg & αμλοδιπίνης 10mg.

Θεραπεία με τον τριπλό συνδυασμό Orizal plus 40mg/10mg/25mg οδήγησε σε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων που έφτασαν τον στόχο της αρτηριακής πίεσης τους συγκρινόμενο με θεραπεία με τον διπλό συνδυασμό ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη 40mg & αμλοδιπίνη 10mg (41,3% έναντι 24,2%), ενώ θεραπεία με τον τριπλό συνδυασμό Orizal plus 40mg/10mg/12,5mg οδήγησε σε αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων που έφτασαν τον στόχο της αρτηριακής πίεσης τους συγκρινόμενο με θεραπεία με τον διπλό συνδυασμό ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης 40mg & αμλοδιπίνης 10mg (29,5% έναντι 24,2%) σε άτομα που δεν ελέγχονταν επαρκώς με τη θεραπεία του διπλού συνδυασμού.

Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του Orizal plus ήταν παρόμοιο ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο, και ήταν παρόμοιο σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης . Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50,000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23- 1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7- 2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25,000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg)

(βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ταυτόχρονη χορήγηση ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική κάθε μεμονωμένου συστατικού σε υγιείς εθελοντές.

Έπειτα από την από στόματος λήψη του Orizal plus σε φυσιολογικούς υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται 1,5 έως 3 ώρες, 6 έως 8 ώρες και 1,5 έως 2 ώρες, αντίστοιχα. Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης από το Orizal plus είναι ισοδύναμα όπως και έπειτα από τη λήψη ενός σταθερού-διπλού συνδυασμού της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και αμλοδιπίνης μαζί με την υδροχλωροθειαζίδη ως ξεχωριστό δισκίο ή όταν λαμβάνεται ένας σταθερός διπλός συνδυασμός της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και υδροχλωροθειαζίδη μαζί με την αμλοδιπίνη ως ξεχωριστό δισκίο στην ίδια δοσολογία.

Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του Orizal plus.

Απορρόφηση και κατανομή:

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου μέσα σε 2 ώρες μετά την από στόματος λήψη της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και η συγκέντρωση της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα αυξάνει σχεδόν γραμμικά σε σχέση με την αύξηση μια φορά από στόματος δόσεων μέχρι περίπου 80 mg.

Η τροφή είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και ως εκ τούτου η Ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο.

Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%), αλλά η πιθανότητα για κλινικά σημαντικές αντιδράσεις εκτόπισης στις δεσμευτικές πρωτεΐνες, μεταξύ της ολμεσαρτάνης και άλλων με έντονο βαθμό δέσμευσης συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι μικρή (όπως επιβεβαιώνεται από την έλλειψη κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης με τα κύτταρα του αίματος είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 – 29 L).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Η ολική κάθαρση του πλάσματος της ολμεσαρτάνης ήταν τυπικά 1,3L/h (CV 19%) και σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90L/h).

Μετά από στόματος χορήγηση μίας δόσης σημασμένης με 14C ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης, το 10 - 16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα του 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η ολμεσαρτάνη που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%) όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα

ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός μεταβολίτης.

Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης είναι ελάχιστη. Επειδή ένα μεγάλο ποσοστό της ολμεσαρτάνης απεκκρίνεται μέσω της χολικής οδού η χορήγηση σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων οδών αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά από επαναλαμβανόμενες από στόματος δόσεις. Σταθερή συγκέντρωση επιτυγχάνεται μετά τις 2-5 μέρες χορήγησης δόσεων δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση μετά από 14 ημέρες επαναλαμβανομένων δόσεων. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5 – 0,7 L/ώρα και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη (colesevelam):

Η συγχορήγηση 40mg ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και 3750mg υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα την 28% μείωση στην Cmαx και την 39% μείωση στην AUC της ολμεσαρτάνης. Μικρότερες επιδράσεις, 4% και 15% μείωση στην Cmαx και AUC αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν όταν η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη χορηγήθηκε 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη. . Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ολμεσαρτάνης μειώθηκε κατά 50-52%, ανεξάρτητα από τα αν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη (βλέπε παράγραφο 4.5)

Αμλοδιπίνη:

Aπορρόφηση και κατανομή:

Έπειτα από τη χορήγηση από στόματος θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλά με μέγιστα επίπεδα αίματος μεταξύ 6-12 ώρες μετά τη δόση. Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι είναι μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι περίπου το 97,5% της κυκλοφορούσης αμλοδιπίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος Η απορρόφηση της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή:

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης από το πλάσμα κυμαίνεται περίπου στις 35-50 ώρες και είναι σύμφωνα με τη χορήγηση μίας ημερήσιας δόσης.

Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το συκώτι σε ανενεργούς μεταβολίτες με το 10% της αρχικής ουσίας και το 60% των μεταβολιτών που αποβάλλονται στα ούρα.

Υδροχλωροθειαζίδη:

Aπορρόφηση και κατανομή:

Έπειτα από τη χορήγηση από στόματος ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης και υδροχλωροθειαζίδης σε συνδυασμό, ο διάμεσος χρόνος για τις μέγιστες τιμές στο πλάσμα της υδροχλωροθειαζίδης ήταν 1,5 έως 2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Το 68% της υδροχλωροθειαζίδης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο εμφανής όγκος κατανομής της είναι 0,83-1,14L/kg.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή:

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο και αποβάλλεται σχεδόν ολοκληρωτικά από τα ούρα ως αναλλοίωτο φάρμακο. Περίπου το 60% της από στόματος δόσης αποβάλλεται ως αναλλοίωτο δραστικό συστατικό μέσα σε 48 ώρες. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250-300mL/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10-15 ώρες.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς:

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων των μελετών με το Orizal plus σε όλες τις υποκατηγορίες παιδιατρικού πληθυσμού με ιδιοπαθή υπέρταση.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω):

Στους υπερτασικούς ασθενείς, η ΑUC της ολμεσαρτάνης στην σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 35% στα ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 – 75 ετών) και κατά περίπου 44% στα πολύ ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας  75 ετών) συγκριτικά με την ομάδα νεωτέρων ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2).

Αυτό μπορεί εν μέρει να συσχετίζεται με τη μέση μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτή την ομάδα των ασθενών. Εντούτοις, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για τα ηλικιωμένα άτομα είναι το ίδιο αν και απαιτείται προσοχή όταν αυξάνεται η δόση.

Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος ανάμεσα σε νεαρούς και ηλικιωμένα άτομα. Σε ηλικιωμένα άτομα, η κάθαρση της αμλοδιπίνης ελαττώνεται με αποτέλεσμα την αύξηση τόσο της AUC όσο και του χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής.

Αυξήσεις στην AUC και μείωση του χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν τα αναμενόμενα για αυτή την ομάδα των ασθενών σε αυτή την μελέτη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η συστηματική κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται στους υγιείς και στα υπερτασικά ηλικιωμένα άτομα σε σύγκριση με τους νεαρούς υγιείς εθελοντές.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές της AUC της ολμεσαρτάνης στην σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν κατά 62%, 82% και 179% σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχει μελετηθεί.

Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε ανενεργούς μεταβολίτες. Σε ποσοστό 10% η ουσία αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολές στη συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δε σχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε αυτούς τους ασθενείς η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί στην κανονική δοσολογία. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με τη διάλυση.

Η ημίσεια ζωή της υδροχλωροθειαζίδης παρατείνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Μετά από μια από στόματος χορήγηση ολμεσαρτάνης, οι τιμές της AUC ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου.

Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης 2 ώρες μετά από τη δόση σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα.

Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μέση τιμή της AUC της ολμεσαρτάνης ήταν πάλι 65% υψηλότερη σε σχέση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Η μέση τιμή Cmax της ολμεσαρτάνης ήταν παρόμοια σε εκείνους με ηπατική δυσλειτουργία και τους υγιής. Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη δεν έχει αξιολογηθεί

σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4).

Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα που αφορούν τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης ελαττώνεται και ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC κατά περίπου 40%-60% (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Συνδυασμός Ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης / αμλοδιπίνης / υδροχλωροθειαζίδης Σε μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε αρουραίους αποδείχθηκε ότι η συνδυασμένη χορήγηση ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης ούτε προκάλεσε οποιαδήποτε νέα τοξικότητα ούτε επιδείνωσε κάποια από τις ήδη αναφερθείσες και υπάρχουσες εκδηλώσεις τοξικότητας που οφείλονταν σε κάθε παράγοντα ξεχωριστά ενώ παράλληλα δεν παρατηρήθηκε συνεργική τοξικολογική δράση.

Δεν έχουν διεξαχθεί επιπλέον μελέτες μεταλλαξιογέννεσης, καρκινογέννεσης και μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή για το Orizal plus.

Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε αρουραίους και σκύλους, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη έδειξε παρόμοιες επιδράσεις με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT και αναστολείς ΜΕΑ: αύξηση των επιπέδων της ουρίας του αίματος (BUN) και της κρεατινίνης, ελάττωση του βάρους της καρδιάς, ελάττωση των παραμέτρων των ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), ιστολογικές ενδείξεις νεφρικής βλάβης (αναγεννητικές βλάβες του νεφρικού επιθηλίου, πάχυνση της βασικής μεμβράνης, διάταση των σωληναρίων).

Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από τη φαρμακολογική δράση της ολμεσαρτάνης μεδοξομίλης έχουν επίσης παρατηρηθεί σε προκλινικές μελέτες με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT και αναστολείς ΜΕΑ και είναι δυνατό να περιοριστούν με την παράλληλη χορήγηση χλωριούχου νατρίου.

Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων AT η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη βρέθηκε να αυξάνει την συχνότητα εμφάνισης κερματισμού των χρωμοσωμάτων σε κυτταρικές καλλιέργειες in vitro αλλά όχι in vivo. Τα στοιχεία του προγράμματος ελέγχου γονιδιακής τοξικότητας στο σύνολό τους δείχνουν ότι η ολμεσαρτάνη είναι πολύ απίθανο να έχει γονοτοξικές δράσεις υπό συνθήκες κλινικής χρήσης.

Η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη δεν υπήρξε καρκινογόνος σύμφωνα με μία μελέτη σε αρουραίους ή σε διαγονιδιακά ποντίκια.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους, η ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα και δεν υπήρξαν ενδείξεις τερατογόνου δράσης. Όπως συμβαίνει και με άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, η επιβίωση του απογόνου ήταν μικρότερη και παρατηρήθηκε μετά από έκθεση των μητέρων κατά το τέλος της κύησης και κατά τη γαλουχία, και παρατηρήθηκε διάταση της νεφρικής πυέλου. Σε κουνέλια δεν υπήρξε καμία ένδειξη εμβρυοτοξικότητας.

Αμλοδιπίνη Αναπαραγωγική τοξικολογία

Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και ποντίκια έχουν δείξει καθυστερημένη ημερομηνία γέννας, παρατεταμένη διάρκεια ωδινών και μειωμένη βιωσιμότητα των νεογνών σε δόσεις περίπου 50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία στον άνθρωπο βασιζόμενη σε mg/kg.

Δυσλειτουργία της γονιμότητας Δεν υπήρξε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρουραίων που έλαβαν θεραπεία με αμλοδιπίνη (αρσενικά για 64 ημέρες και θηλυκά για 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα) σε δόσεις μέχρι 10mg/kg/ημέρα (8 φορές* τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 10mg με βάση mg/m2). Σε άλλη μελέτη με αρουραίους στην οποία αρσενικοί αρουραίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεσυλική αμλοδιπίνη για 30 ημέρες σε δόση συγκρίσιμη με την ανθρώπινη δόση βασιζόμενη σε mg/kg, παρατηρήθηκε μείωση της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και τεστοστερόνης στο πλάσμα καθώς επίσης και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος και στον αριθμό των ώριμων σπερματίδων και των κυττάρων Sertoli.

Καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση Αρουραίοι και ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με αμλοδιπίνη στη διατροφή για δύο χρόνια, σε συγκεντρώσεις που υπολογίζεται ότι παρέχονται καθημερινά δοσολογικά επίπεδα των 0,5, 1,25 και 2,5mg/kg/ημέρα δεν έδειξαν στοιχεία καρκινογένεσης. Η υψηλότερη δόση (για ποντίκια, παρόμοια με, και για τους αρουραίους εις διπλούν* η μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση των 10mg σε βάση mg/m2) ήταν κοντά στη μέγιστη ανεκτή δόση για τα ποντίκια αλλά όχι για τους αρουραίους.

Μελέτες μεταλλαξιογένεσης δεν αποκάλυψαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες είτε στα επίπεδα του γονιδίου ή του χρωμοσώματος.

*Βασιζόμενο σε βάρους ασθενούς 50kg.

Υδροχλωροθειαζίδη Μελέτες με υδροχλωροθειαζίδη έδειξαν αμφίβολα στοιχεία για γονοτοξική ή καρκινογόνο δράση σε ορισμένα πειραματικά μοντέλα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου:

• προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου

• Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

• Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο

• Νατριούχο διασταυρούμενη καρμελλόζη

• Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη του δισκίου:

• Πολυβιναλκοόλη

• Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350

• Τάλκης

• Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

• Κίτρινο οξείδιο (Ε172) του σιδήρου(ΙΙΙ)

• Κόκκινο οξείδιο (Ε 172) του σιδήρου (ΙΙΙ) (20/5/12.5, 40/10/12.5, 40/10/25 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία)

• Μαύρο οξείδιο (Ε 172) του σιδήρου (II, III) (20/5/12.5 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μόνο)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (blisters) από φύλλα πολυαμιδίου/αλουμινίου/πολυβινυλοχλωριδίου/αλουμινίου Μεγέθη συσκευασίας: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 και 10 x 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε κυψέλες (blister).

10 x 1, 50 x 1 και 500 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητες κυψέλες (blisters) μονάδων δόσης .

Φιάλες HDPE, των 30 cc, με πώμα ασφάλειας για παιδιά, από πολυπροπυλένιο, επενδεδυμένο με εσωτερική σφράγιση και ξηραντικό μέσο από πήγμα (gel) πυριτίου οξειδίου.

Συσκευασία των 7 και 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Φιάλες HDPE, των 60 cc, με πώμα ασφάλειας για παιδιά, από πολυπροπυλένιο, επενδεδυμένο με εσωτερική σφράγιση και ξηραντικό μέσο από πήγμα (gel) πυριτίου οξειδίου.

Συσκευασία των 90 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Menarini International Operations Luxembourg SA 1, Avenue de la Gare L- 1611 Λουξεμβούργο Τηλ: +352 264 976 59 E-mail: miol_regulatory@menarini.lu

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

20mg /5mg / 12.5mg : 39688/01-06-2012 40mg /5mg / 12.5mg : 39689/01-06-2012 40mg /5mg / 25mg : 39691/01-06-2012 40mg /10mg / 12.5mg : 39690/01-06-2012 40mg /10mg / 25mg : 39692/01-06-2012

Κύπρος:

20mg /5mg / 12.5mg : 21492 40mg /5mg / 12.5mg : 21493 40mg /5mg / 25mg : 21495 40mg /10mg / 12.5mg : 21494 40mg /10mg / 25mg : 21496

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 01/06/2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13/03/2018 Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27/09/2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14/11/2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: