1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Orvago 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Orvago 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Orvago 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει μεθανοσουλφονική σαφιναμίδη ισοδύναμη με 50 mg σαφιναμίδης.
Orvago 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει μεθανοσουλφονική σαφιναμίδη ισοδύναμη με 100 mg σαφιναμίδης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)
Orvago 50 mgεπικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πορτοκαλί έως χάλκινου χρώματος, κυκλικό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με μεταλλική στιλπνότητα με χαραγμένο «50» στη μία πλευρά του δισκίου, με διάμετρο κατά προσέγγιση 6.6 mm.
Orvago 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πορτοκαλί έως χάλκινου χρώματος, κυκλικό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με μεταλλική στιλπνότητα με χαραγμένο «100» στη μία πλευρά του δισκίου, με διάμετρο κατά προσέγγιση 9.1 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Orvago ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ιδιοπαθή νόσο του Πάρκινσον (PD) ως συμπληρωματική θεραπεία σε σταθερή δόση λεβοντόπα (L-dopa) μόνον ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για την PD σε ασθενείς μεσαίου έως προχωρημένου σταδίου με κινητικές διακυμάνσεις.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Η θεραπεία με σαφιναμίδη θα πρέπει να ξεκινήσει στα 50 mg ημερησίως. Αυτή η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί στα 100 mg/ημέρα βάσει των ατομικών κλινικών αναγκών.
Εάν παραλειφθεί μία δόση η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνήθη ώρα την επόμενη ημέρα.
Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται μεταβολή δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.
Η εμπειρία χρήσης της σαφιναμίδης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών είναι περιορισμένη.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Η χρήση σαφιναμίδης σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.
Η χαμηλότερη δόση των 50 mg/ημερησίως συστήνεται για ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση από μέτρια σε σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας η σαφιναμίδη θα πρέπει να διακοπεί (βλέπε παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται μεταβολή δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σαφιναμίδης σε παιδιά και εφήβους, ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.
Η σαφιναμίδη θα πρέπει να λαμβάνεται με νερό.
Η σαφιναμίδη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορηγούμενη θεραπεία με άλλους αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Συγχορηγούμενη θεραπεία με πεθιδίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5)
Χρήση σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.2).
Χρήση σε ασθενείς με αλμπινισμό, εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς, ραγοειδίτιδα, κληρονομική αμφιβληστροειδοπάθεια ή σοβαρή επιδεινούμενη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.3).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενική προειδοποίηση Γενικά, η σαφιναμίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με επιλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση με προσοχή για συμπτώματα σεροτονινεργικού συνδρόμου. Συγκεκριμένα, η ταυτόχρονη χρήση της σαφιναμίδης και της φλουοξετίνης ή φλουβοξαμίνης θα πρέπει να αποφεύγεται ή εάν η συγχορήγηση θεραπείας είναι απαραίτητη αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε χαμηλές δόσεις (βλέπε παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να εξετάζεται περίοδος έκπλυσης που αντιστοιχεί σε 5 ημίσειες ζωές του SSRI που χρησιμοποιήθηκε κατά το παρελθόν πριν από την έναρξη της θεραπείας με σαφιναμίδη.
Πρέπει να παρέλθουν τουλάχιστον 7 ημέρες μεταξύ της διακοπής της σαφιναμίδης και της έναρξης της θεραπείας με αναστολείς της ΜΑΟ ή πεθιδίνη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Εάν η σαφιναμίδη συγχορηγείται με προϊόντα που είναι υποστρώματα της BCRP, παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ γι’ αυτό το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Θα πρέπει να εφαρμόζεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με σαφιναμίδη σε ασθενείς με μέτρια
έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση από μέτρια σε σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, η θεραπεία με σαφιναμίδη θα πρέπει να διακοπεί (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).
Πιθανότητα εκφυλισμού αμφιβληστροειδούς σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό πάθησης του αμφιβληστροειδούς Η σαφιναμίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με οφθαλμολογικό ιστορικό το οποίο τους θέτει σε αυξημένο κίνδυνο για πιθανές επιδράσεις στον αμφιβληστροειδή (π.χ. οικογενειακό ιστορικό κληρονομικής πάθησης του αμφιβληστροειδούς, ή ιστορικό ραγοειδίτιδας) βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.3.
Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων (ICD)
Οι διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων μπορούν να επέλθουν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αγωνιστές ντοπαμίνης ή/και ντοπαμινεργικές θεραπείες. Έχουν επίσης παρατηρηθεί ορισμένες αναφορές ICD με άλλους αναστολείς της ΜΑΟ. Η θεραπεία με σαφιναμίδη δεν έχει συσχετισθεί με αύξηση της εμφάνισης των ICD.
Στους ασθενείς και στους φροντιστές θα πρέπει να γνωστοποιούνται τα συμπεριφορικά συμπτώματα των ICD που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με αναστολείς της ΜΑΟ, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων σπασμών, ιδεοληπτικών σκέψεων, παθολογική ενασχόληση με τυχερά παίγνια, αυξημένης σεξουαλικής επιθυμίας, υπερσεξουαλικότητας, παρορμητικής συμπεριφοράς και ψυχαναγκαστικών δαπανών ή αγορών.
Ντοπαμινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες Η σαφιναμίδη που χρησιμοποιείται επικουρικά με τη λεβοντόπα ενδέχεται να ενισχύσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της λεβοντόπα και η προϋπάρχουσα δυσκινησία ενδέχεται να παρουσιάσει έξαρση και να απαιτηθεί μείωση της λεβοντόπα. Αυτή η επίδραση δεν εμφανίστηκε όταν η σαφιναμίδη χρησιμοποιήθηκε επικουρικά με αγωνιστές ντοπαμίνης σε ασθενείς με PD πρώιμου σταδίου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
In vivo και in vitro φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) και πεθιδίνη Η σαφιναμίδη δεν πρέπει να χορηγείται μαζί με άλλους αναστολείς της ΜΑΟ (συμπεριλαμβανομένης της μοκλοβεμίδης) καθώς ενδέχεται να υπάρχει κίνδυνος μη επιλεκτικής αναστολής ΜΑΟ που μπορεί να οδηγήσει σε υπερτασική κρίση (βλέπε παράγραφο 4.3).
Έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες με την ταυτόχρονη χρήση πεθιδίνης και αναστολέων της ΜΑΟ. Καθώς ενδέχεται να πρόκειται για επίδραση της κατηγορίας, η συγχορήγηση της σαφιναμίδης και της πεθιδίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Υπάρχουν αναφορές αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων με την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της ΜΑΟ και συμπαθητικομιμητικών φαρμακευτικών προϊόντων. Λαμβανομένης υπ' όψιν της ανασταλτικής δράσης της σαφιναμίδης ως προς τη ΜΑΟ, η συγχορήγηση της σαφιναμίδης και συμπαθητικομιμητικών φαρμάκων, όπως αυτά που περιέχονται σε ρινικά και από του στόματος αποσυμφορητικά ή σε φαρμακευτικά προϊόντα για το κρυολόγημα που περιέχουν εφεδρίνη ή ψευδοεφεδρίνη, απαιτεί προσοχή (βλέπε παράγραφο 4.4).
Δεξτρομεθορφάνη Υπάρχουν αναφορές αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων με την ταυτόχρονη χρήση δεξτρομεθορφάνης και μη επιλεκτικών αναστολέων της ΜΑΟ. Λαμβανομένης υπ' όψιν της ανασταλτικής δράσης της σαφιναμίδης ως προς τη ΜΑΟ, η συγχορήγηση της σαφιναμίδης και της δεξτρομεθορφάνης δεν συνιστάται ή εάν η συγχορήγηση θεραπείας είναι απαραίτητη, θα πρέπει να εφαρμόζεται με προσοχή
Αντικαταθλιπτικά Η ταυτόχρονη χρήση σαφιναμίδης και φλουοξετίνης ή φλουβοξαμίνης θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4), η προφύλαξη αυτή βασίζεται στην εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (π.χ. σύνδρομο σεροτονίνης) που αν και σπανίως, έχουν επέλθει κατά τη χρήση SSRI και δεξτρομεθορφάνης μαζί με αναστολείς της ΜΑΟ. Εάν είναι απαραίτητο, η ταυτόχρονη χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να γίνεται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Θα πρέπει να εξετάζεται περίοδος έκπλυσης που αντιστοιχεί στον χρόνο 5 ημίσειων ζωών του SSRI που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως, πριν από την έναρξη της θεραπείας με σαφιναμίδη.
Έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες με την ταυτόχρονη χρήση επιλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI), αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νοραδρεναλίνης (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRI), τρικυκλικών/τετρακυκλικών αντικαταθλιπτικών και αναστολέων της ΜΑΟ (βλέπε παράγραφο 4.4). Λαμβάνοντας υπόψη την επιλεκτική και αναστρέψιμη ανασταλτική δράσης της σαφιναμίδης ως προς τη ΜΑΟ-Β, μπορούν να χορηγηθούν αντικαταθλιπτικά αλλά στη χαμηλότερη δυνατή δόση που απαιτείται.
In vivo και in vitro φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων Η σαφιναμίδη ενδέχεται να αναστέλλει παροδικά την BCRP in vitro. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων σε ανθρώπους, παρατηρήθηκε μια ελαφρά αλληλεπίδραση με τη ροσουβαστατίνη (αύξηση AUC μεταξύ 1,25 με 2,00 φορές) αλλά δεν βρέθηκε σημαντική αλληλεπίδραση με δικλοφενάκη.
Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών όταν η σαφιναμίδη λαμβάνεται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, πιταβαστατίνη, πραβαστατίνη, σιπροφλοξασίνη, μεθοτρεξάτη, τοποτεκάνη, δικλοφενάκη ή γλυβουρίδη) και η αναφορά στις ΠΧΠ τους για να προσδιορίζεται κατά πόσον είναι αναγκαία η προσαρμογή δόσης.
Η σαφιναμίδη αποβάλλεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω του μεταβολισμού, κυρίως από υψηλής ικανότητας αμιδάσες που δεν έχουν ακόμη χαρακτηριστεί. Η σαφιναμίδη αποβάλλεται κυρίως στα ούρα. Σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια (Human Liver Microsomes, HLM), το βήμα Ν αποαλκυλίωσης φαίνεται ότι καταλύεται από το CYP3A4, καθώς η κάθαρση της σαφιναμίδης στα HLM αναστέλλεται από την κετοκοναζόλη κατά 90%.
Η σαφιναμίδη αναστέλλει in vitro τον (μεταφορέα) OCT1 σε συγκεντρώσεις στη πυλαία φλέβα που θεωρούνται κλινικά σχετικές. Για αυτό, απαιτείται προσοχή όταν η σαφιναμίδη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του OCT1 και παρουσιάζουν παρεμφερή προς τη σαφιναμίδη Tmax (2 ώρες) (π.χ. μετφορμίνη, ασικλοβίρη, γκανσικλοβίρη) καθώς από τη συγχορήγηση μπορεί να αυξηθεί η έκθεση σε αυτά τα υποστρώματα.
Ο μεταβολίτης NW-1153 είναι υπόστρωμα για το OAT3 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς του OAT3 και που δίδονται ταυτόχρονα με σαφιναμίδη ενδέχεται να μειώσουν την κάθαρση του NW-1153, δηλ. και έτσι ενδέχεται να αυξήσουν τη συστημική του έκθεση. Η συστημική έκθεση του NW-1153 είναι χαμηλή (1/10 της μητρικής σαφιναμίδης). Αυτή η πιθανή αύξηση κατά πάσα πιθανότητα δεν έχει κλινική σημασία καθώς το NW- 1153, το πρώτο προϊόν της μεταβολικής οδού, μετατρέπεται περεταίρω σε δευτερεύοντες και τριτεύοντες μεταβολίτες.
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης Η σαφιναμίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης εκτός εάν εφαρμόζονται επαρκή μέτρα αντισύλληψης.
Κύηση Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση σαφιναμίδης σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Orvago δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Θηλασμός Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της σαφιναμίδης στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3).
Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Orvago δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η θεραπεία με σαφιναμίδη σχετίζεται με ανεπιθύμητες αντιδράσεις στην αναπαραγωγική ικανότητα των θηλυκών επίμυων και στην ποιότητα του σπέρματος των αρσενικών επίμυων. Η γονιμότητα των αρσενικών επίμυων δεν επηρεάζεται (βλέπε παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σαφιναδίνη ενδέχεται να επέλθει υπνηλία και ζάλη, επομένως θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή στους ασθενείς σχετικά με τη χρήση επικίνδυνων μηχανημάτων, συμπεριλαμβανομένων αυτοκινήτων, έως ότου να είναι εύλογα σίγουροι ότι η σαφιναμίδη δεν τους επηρεάζει αρνητικά.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Η δυσκινησία ήταν η πλέον συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν σαφιναμίδη, όταν χρησιμοποιούταν σε συνδυασμό με L dopa μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για την PD.
Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι γνωστό ότι επέρχονται με τη ταυτόχρονη χρήση των SSRIs, των SNRIs, των τρικυκλικών/τετρακυκλικών αντικαταθλιπτικών και των αναστολέων ΜΑΟ, όπως είναι οι εξής: υπερτασική κρίση (αρτηριακή υπέρταση, κατάρρευση), νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο (σύγχυση, εφίδρωση, δυσκαμψία μυός, υπερθερμία, αύξηση κινάσης κρεατινίνης), σύνδρομο σεροτονίνης (σύγχυση, υπέρταση, δυσκαμψία μυών, ψευδαισθήσεις) και υπόταση. Με τους αναστολείς ΜΑΟ έχουν υπάρξει αναφορές φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με την ταυτόχρονη χρήση συμπαθητικομιμητικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Διαταραχές ελέγχου παρορμήσεων, παθολογική ενασχόληση με τυχερά παίγνια, αυξημένη σεξουαλική επιθυμία, υπερσεξουαλικότητα, ψυχαναγκαστικές δαπάνες ή αγορές, επεισόδιο υπερφαγίας ή ψυχαναγκαστική κατανάλωση τροφής μπορεί να επέλθουν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αγωνιστές ντοπαμίνης ή/και άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες.
Πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές όπου ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρούνταν σχετικές.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητά τους με χρήση των ακόλουθων συμβάσεων: πολύ συχνές (≥1/10) συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία/οργα | Πολύ | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
|---|---|---|---|---|
| νικό σύστημα | συχνές | |||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξηουροποιητικού συστήματος | Βρογχοπνευμονία, δοθιήνας, ρινοφαρυγγίτιδα, πυοδερμία, ρινίτιδα, οδοντική λοίμωξη ,ιογενής λοίμωξη | ||
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα | Ακροχορδώνας, μελανοκυτταρικός σπίλος, σμηγματορροϊκή κεράτωση, θήλωμα του δέρματος | ||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Αναιμία, λευκοπενία,ανωμαλία ερυθρώναιμοσφαιρίων | Ηωσινοφιλία, λεμφοπενία | ||
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μειωμένηόρεξη, υπερτριγλυκεριδαιμία, αυξημένηόρεξη, υπερχοληστερολαιμία, υπεργλυκαιμία | Καχεξία, υπερκαλιαιμία | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | Ψευδαισθήσεις, κατάθλιψη, ανώμαλαόνειρα, άγχος, συγχυτικήκατάσταση, συναισθηματική αστάθεια, αυξημένη σεξουαλική επιθυμία, ψυχωτικήδιαταραχή, αγωνία, διαταραχήύπνου | Ψυχαναγκασμοί, παραλήρημα, αποπροσανατολισμός, παραίσθηση, παρορμητική συμπεριφορά, απώλεια της σεξουαλικής επιθυμίας, ιδεοληπτικές σκέψεις, παράνοια, πρόωρη εκσπερμάτιση, προσβολές ύπνου, κοινωνική φοβία, αυτοκτονικός ιδεασμός |
| Κατηγορία/οργα | Πολύ | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
|---|---|---|---|---|
| νικό σύστημα | συχνές | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Δυσκινησία υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, νόσος του Πάρκινσον | Παραισθησία, διαταραχή της ισορροπίας, υπαισθησία, δυστονία, δυσφορία της κεφαλής, δυσαρθρία, συγκοπή, γνωστική διαταραχή | Μη φυσιολογικός συντονισμός, διαταραχή στην προσοχή, δυσγευσία, υποαντανακλαστικότητα , ριζιτικός πόνος, Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών, καταστολή | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Καταρράκτης | Όραση θαμπή, σκότωμα, διπλωπία, φωτοφοβία, διαταραχή του αμφιβληστροειδο ύς, επιπεφυκίτιδα, γλαύκωμα | Αμβλυωπία, χρωματοψία, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, ερυθροψία, αιμορραγία του οφθαλμού, πόνος του οφθαλμού, οίδημα βλεφάρου, υπερμετρωπία, κερατίτιδα, δακρύρροια αυξημένη, νυκταλωπία, οίδημα της οπτικής θηλής, πρεσβυωπία, στραβισμός | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | |||
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, φλεβοκομβική βραδυκαρδία, αρρυθμία | Έμφραγμα του μυοκαρδίου | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Ορθοστατι κή υπόταση | Υπέρταση, υπόταση, κιρσοί | Αρτηριακός σπασμός, αρτηριοσκλήρωση, υπερτασική κρίση | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωράκιου | Βήχας δύσπνοια, ρινόρροια | Βρογχόσπασμος, δυσφωνία, Στοματοφαρυγγικό άλγος, σπασμός στοματοφάρυγγα | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Δυσκοιλιότητ α, δυσπεψία, έμετος, ξηρό στόμα, διάρροια, κοιλιακό άλγος, γαστρίτιδα, μετεωρισμός, διάταση της κοιλίας, | Πεπτικό έλκος, τάση για έμετο, Αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού |
| Κατηγορία/οργα | Πολύ | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
|---|---|---|---|---|
| νικό σύστημα | συχνές | |||
| υπερέκκριση σιέλου, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, αφθώδης στοματίτιδα | ||||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Υπερχολερυθριναιμία | |||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Υπεριδρωσία, γενικευμένος κνησμός, αντίδραση από φωτοευαισθησία, ερύθημα | Αλωπεκία, φουσκάλα του δέρματος, δερματίτιδα εξ επαφής, δερμάτωση, εκχύμωση, λειχηνοειδής κεράτωση, νυκτερινοί ιδρώτες, δερματικό άλγος, διαταραχή μελάγχρωσης, ψωρίαση, σμηγματορροϊκή δερματίτιδα | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πόνος στη ράχη, αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί, δυσκαμψία μυός, άλγος σε άκρα, μυϊκή αδυναμία, αίσθηση βάρους | Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, άλγος στα πλευρά, διόγκωση της άρθρωσης, μυοσκελετικό άλγος, μυαλγία, αυχεναλγία, οστεοαρθρίτιδα, κύστη αρθρικού υμένα | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Νυκτουρία, δυσουρία | Έπειξη για ούρηση, πολυουρία, πυουρία, δυσχερής έναρξη ούρησης | ||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Στυτική δυσλειτουργία | Καλοήθης υπερπλασία του προστάτη, διαταραχή του μαστού, μαστοδυνία | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση, εξασθένιση, διαταραχή της βάδισης, περιφερικό οίδημα, άλγος, αίσθηση θερμού | Μείωση της επίδρασης φαρμάκου, δυσανεξία στο φάρμακο, αίσθηση ψύχους, αίσθημα κακουχίας, πυρεξία, ξήρωση | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μειωμένο σωματικό βάρος, αυξημένο σωματικό βάρος, αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος, αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος, αυξημένη γλυκόζη αίματος, αυξημένη ουρία αίματος, | Μειωμένο ασβέστιο αίματος, μειωμένο κάλιο αίματος, μειωμένη χοληστερόλη αίματος, αυξημένη θερμοκρασία σώματος, καρδιακό φύσημα, δοκιμασία καρδιακής κόπωσης μη φυσιολογική, μειωμένος αιματοκρίτης, |
| Κατηγορία/οργα | Πολύ | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
|---|---|---|---|---|
| νικό σύστημα | συχνές | |||
| αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένα διττανθρακικά αίματος, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, δοκιμασίαηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική, μη φυσιολογική εξέταση ούρων, αυξημένη αρτηριακή πίεση, μειωμένη αρτηριακή πίεση, μη φυσιολογικές οφθαλμολογικές διαγνωστικές διαδικασίες | μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένος διεθνής κανονικοποιημένος λόγος, μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων, μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, αυξημένη πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη | |||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Πτώση | Κάταγμα ποδός | Θλάση, λιπώδης εμβολή, τραυματισμός κεφαλής, κάκωση του στόματος, κάκωση σκελετού | |
| Κοινωνικές συνθήκες | Ενασχόληση με τυχερά παίγνια |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Η δυσκινησία εμφανίστηκε νωρίς στη διάρκεια της θεραπείας, κατηγοριοποιήθηκε ως «σοβαρή», οδήγησε στη διακοπή σε πολύ λίγους ασθενείς (περίπου στο 1,5%) και δεν απαιτήθηκε η μείωση της δόσης για κανέναν ασθενή.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:
Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 357 22608607, Φαξ: + 357 22608669, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
Σε έναν ασθενή όπου υπήρχε υποψία λήψης μεγαλύτερης δόσης από την ημερήσια συνταγογραφημένη δόση των 100 mg για έναν μήνα, αναφέρθηκαν συμπτώματα σύγχυσης, υπνηλίας, απώλειας μνήμης και διεσταλμένες κόρες οφθαλμού. Αυτά τα συμπτώματα επιλύθηκαν με τη διακοπή του φαρμακευτικού
προϊόντος, χωρίς επακόλουθα.
Το αναμενόμενο μοτίβο ενεργειών ή συμπτωμάτων που επακολουθεί την εκούσια ή ακούσια υπερδοσολογία με σαφιναμίδη θα ήταν αυτό που σχετίζεται με το φαρμακοδυναμικό του προφίλ:
Αναστολή MAO-B με εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα αναστολή των διαύλων Na+. Τα συμπτώματα της υπερβολικής αναστολής της ΜΑΟ-Β (αύξηση επιπέδου ντοπαμίνης) μπορεί να περιλαμβάνουν υπέρταση, υπόταση θέσης, ψευδαισθήσεις, διέγερση, ναυτία, έμετο και δυσκινησία.
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο στη σαφιναμίδη ή κάποια συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία της σαφιναμίδης. Εάν η υπερδοσολογία είναι σοβαρή, η θεραπεία με σαφιναμίδη θα πρέπει να διακοπεί και να χορηγηθεί υποστηρικτική θεραπεία όπως ενδείκνυται κλινικώς.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαρκινσονικά φάρμακα, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης-Β, κωδικός ATC: N04BD03 Μηχανισμός δράσης Η σαφιναμίδη δρα μέσω τόσο ντοπαμινεργικού όσο και μη ντοπαμινεργικού μηχανισμού δράσης. Η σαφιναμίδη είναι ιδιαίτερα επιλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ΜΑΟ-Β που προκαλεί αύξηση των εξωκυττάριων επιπέδων ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Η σαφιναμίδη εξαρτάται από την κατάσταση αναστολής των τασεοελεγχόμενων διαύλων νατρίου (Na+) και της ρύθμισης της διεγειρόμενης απέκκρισης γλουταμικού οξέος. Δεν έχει ακόμη αποδειχθεί ο βαθμός στον οποίον οι μη ντοπαμινεργικές επιδράσεις συνεισφέρουν στη συνολική επίδραση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Πληθυσμιακά ΦΚ μοντέλα, τα οποία έχουν αναπτυχθεί από μελέτες με τη νόσο του Πάρκινσον υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική επίδραση της σαφιναμίδης δεν εξαρτιόνταν από την ηλικία, το φύλλο, το σωματικό βάρος, τη νεφρική λειτουργία και την έκθεση σε λεβοντόπα, υποδεικνύοντας ότι δεν θα χρειαστούν προσαρμογές δόσης βάσει αυτών των μεταβλητών.
Συγκεντρωτικές αναλύσεις δεδομένων ανεπιθύμητων ενεργειών από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση σαφιναμίδης μαζί με μία ευρεία κατηγορία κοινώς χρησιμοποιούμενων φαρμακευτικών προϊόντων σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (αντιϋπερτασικά, βήτα-αναστολείς μείωσης της χοληστερόλης, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, αντικαταθλιπτικά κ.λπ.) δεν συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι μελέτες δεν ήταν στρωματοποιημένες για συγχορηγούμενη αγωγή και δεν διενεργήθηκαν τυχαιοποιημένες μελέτες αλληλεπίδρασης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Κλινική αποτελεσματικότητα Μελέτες σε ασθενείς με μέσου έως προχωρημένου σταδίου PD Η αποτελεσματικότητα της σαφιναμίδης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς με PD μέσου έως προχωρημένου σταδίου (LSDP) με κινητικές διακυμάνσεις, που επί του παρόντος λαμβάνουν L-ντόπα μόνη ή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για την PD, αξιολογήθηκε σε δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες από εικονικό φάρμακο μελέτες: Μελέτη SETTLE (Μελέτη 27919, 50-100 mg/ημέρα, 24 εβδομάδες)
και Μελέτη 016/018 (50 και 100 mg/ημέρα, διάρκειας 2 ετών, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο μελέτη).
Η πρωτεύουσα παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στο τελικό σημείο «χρόνος ΟΝ χωρίς προβληματική δυσκινησία».
Οι δευτερεύουσες παράμετροι αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν χρόνο OFF, UPDRS II και III (Ενοποιημένη Κλίμακα Βαθμολογίας Νόσου του Parkinson – τμήματα II και III) και CGI-C (Κλινική Συνολική Εντύπωση Μεταβολής).
Τόσο η μελέτη SETTLE όσο και οι μελέτες 016/018 κατέδειξαν σημαντική ανωτερότητα της σαφιναμίδης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στις δόσεις-στόχους των 50 και 100 mg/ημέρα για την πρωτεύουσα και για επιλεγμένες δευτερεύουσες μεταβλητές αποτελεσματικότητας, όπως συνοψίζεται στον παρακάτω πίνακα. Η επίδραση στον Χρόνο ΟΝ διατηρήθηκε και στο τέλος της περιόδου διπλά τυφλής θεραπείας 24 μηνών για αμφότερες τις δόσεις σαφιναμίδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
| Μελέτη | 016 (24 εβδομάδες) | 016/018 (2 έτη) | 27919 (SETTLE) (24 εβδομάδες) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Δόση (mg/ημέρα) (α) | Εικονικό φάρμακο | Σαφιναμίδη | Εικονικό φάρμακο | Σαφιναμίδη | Εικονικό φάρμακο | Σαφιναμίδη | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (δ) | ||||
| Τυχαιοποιη μένοι | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 |
| Ηλικία (έτη) (β) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 62,1 (9,0) | 61,7 (9,0) |
| Διάρκεια PD (έτη) (β) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 9,0 (4,9) | 8,9 (4,4) |
| Χρόνος ΟΝ χωρίς προβληματική δυσκινησία(ώρες)(γ) | ||||||||
| Αρχική (β) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2 ) | 9,6 (2,5) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,1 (2,5) | 9,3 (2,4) |
| Μεταβολή LSM (SE) | 0,5 (0,2) | 1,0 (0,2) | 1,2 (0,2) | 0,8 (0,2) | 1,4 (0,2) | 1,5 (0,2) | 0,6 (0,1) | 1,4 (0,1) |
| LS Diff έναντι εικονικού φαρμάκου | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | |||
| 95% CI | [0,1, 0,9] | [0,3, 1,0] | [0,1, 1,0] | [0,2, 1,1] | [0,6, 1,2] | |||
| Τιμή p | 0,005 4 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | <0,0001 | |||
| OFF time (ώρες) (γ) | ||||||||
| Αρχική (β) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,0) | 5,2 (2,2) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,2) | 5,2 (2,1) | 5,4 (2,0) | 5,3 (2,0) |
| Μεταβολή LSM (SE) | -0,8 (0,20) | -1,4 (0,20 ) | -1,5 (0,20) | -1,0 (0,20) | -1,5 (0,19) | -1,6 (0,19) | -0,5 (0,10) | -1,5 (0,10) |
| LS Diff έναντι εικονικού φαρμάκου | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | |||
| 95% CI | [-0,9, -0,3] | [-1,0, -0,4] | [-0,8, -0,2] | [-0,9, -0,3] | [-1,3, -0,7] | |||
| Τιμή p | 0,0002 | <0,000 1 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | |||
| UPDRS III (γ) | ||||||||
| Αρχική (β) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 23,0 (12,8) | 22,3 (11,8) |
| Μεταβολή LSM (SE) | -4,5 (0,83) | -6,1 (0,82) | -6,8 (0,82) | -4,4 (0,85) | -5,6 (0,84) | -6,5 (0,84) | -2,6 (0,34) | -3,5 (0,34) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| LS Diff Έναντι εικονικού φαρμάκου | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 |
| Μελέτη | 016 (24 εβδομάδες) | 016/018 (2 έτη) | 27919 (SETTLE) (24 εβδομάδες) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Δόση (mg/ημέρα) (α) | Εικονικό φάρμακο | Σαφιναμίδη | Εικονικό φάρμακο | Σαφιναμίδη | Εικονικό φάρμακο | Σαφιναμίδη | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (δ) | ||||
| 95% CI | [-3,0, -0,2] | [-3,7, -0,9] | [-2,6, 0,2] | [-3,5, -0,6] | [-1,8, 0,0] | |||
| Τιμή p | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | |||
| UPDRS II (γ) | ||||||||
| Αρχική (β) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 10,4 (6,3) | 10,0 (5,6) |
| Μεταβολή LSM (SE) | -1,2 (0,4) | -1,9 (0,4) | -2,3 (0,4) | -1,4 (0,3) | -2,0 (0,3) | -2,5 (0,3) | -0,8 (0,2) | -1,2 (0,2) |
| LS Diff έναντι εικονικού φαρμάκου | -0,7 | -1,1 | -0,6 | -1,1 | -0,4 | |||
| 95% CI | [-1,3, -0,0] | [-1,7, - 0,5] | [-1,3, 0,0] | [-1,8, - 0,4] | [-0,9, 0,0] | |||
| Τιμή p | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | |||
| Αναλύσεις ανταπόκρισης (post-hoc)(ε)n(%) | ||||||||
| Αύξηση ON χρόνου ≥60 λεπτά | 93 (43,9) | 119 (54,8) | 121 (56,0) | 100 (47,2) | 125 (57.6) | 117 (54,2) | 116 (42,5) | 152 (56,3) |
| Τιμή p | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | |||
| ≥60 λεπτά αύξηση ΟΝ χρόνου και μείωση OFF χρόνου και βελτίωση ≥30% στο UPDRS III | 32 (15,1) | 52 (24,0) | 56 (25.9) | 28 (13,2) | 43 (19,8) | 42 (19,4) | 24 (8.8) | 49 (18,1) |
| Τιμή p | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | |||
| CGI-C: ασθενείς με μεγάλη/πολύ μεγάλη βελτίωση | 42 (19,8) | 72 (33,2) | 78 (36,1) | 46 (21,7) | 62 (28,6) | 64 (29,6) | 26 (9,5) | 66 (24,4) |
| Τιμή p (ε) | 0,0017 | 0,0002 | 0,0962 | 0,0575 | <0,0001 |
(α) Ημερήσια δόση-στόχος, (β) Μέση (SD), (γ) Πληθυσμός ανάλυσης (mITT), το μοντέλο MMRM για μεταβολή από αρχική Τιμή σε τελικό σημείο περιλαμβάνει τη θεραπεία, περιοχή και επίσκεψη ως σταθερές επιδράσεις και την αρχική τιμή ως συμμεταβλητή διακύμανσης, (δ) δόση-στόχος 100 mg/ημέρα, (ε)
πληθυσμός ανάλυσης (mITT): τα δεδομένα παρουσιάζονται ως ο αριθμός (ποσοστό) των ασθενών σε κάθε ομάδα που πληροί τον ορισμό των ασθενών με ανταπόκριση (στ) δοκιμή χ2 (chi square) της αναλογίας πιθανοτήτων για τις ομάδες θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο με χρήση μοντέλου λογιστικής παλινδρόμησης, με σταθερές επιδράσεις για θεραπεία και χώρα.
SE τυπικό σφάλμα, SD τυπική απόκλιση, LSM μέσος ελαχίστων τετραγώνων, LS Diff. Διαφορά ελαχίστων τετραγώνων έναντι εικονικού φαρμάκου Πληθυσμός mITT: Μελέτη 016/018 - Εικονικό φάρμακο (n = 212), σαφιναμίδη 50 mg/ημέρα (n = 217) και 100 mg/ημέρα (n = 216), και μελέτη SETTLE - Εικονικό φάρμακο (n = 270),σαφιναμίδη50-100mg/ημέρα(n=273)
Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της σαφιναμίδης δεν έχουν αξιολογηθεί σε παιδιά και εφήβους.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση Η απορρόφηση της σαφιναμίδης είναι ταχεία έπειτα από μονήρη και πολλαπλή από του στόματος δόση, φτάνοντας στο Tmax σε χρονικό εύρος 1,8-2,8 ώρες μετά τη δόση σε νηστεία. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι υψηλή (95%), γεγονός που καταδεικνύει ότι η σαφιναμίδη απορροφάται σχεδόν απολύτως μετά την από του στόματος χορήγηση και ο μεταβολισμός πρώτης διόδου είναι αμελητέος.
Η υψηλή απορρόφηση κατατάσσει τη σαφιναμίδη ως εξαιρετικά διαπερατή ουσία.
Κατανομή Ο όγκος κατανομής (Vss) είναι περίπου 165 L που είναι 2,5 φορές ο σωματικός όγκος, γεγονός που καταδεικνύει την εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή της σαφιναμίδης. Η ολική κάθαρση καθορίσθηκε ως 4,6 L/h, που κατατάσσει τη σαφιναμίδη ως ουσία χαμηλής κάθαρσης.
Η δέσμευση της σαφιναμίδης στην πρωτεΐνη του πλάσματος είναι της τάξης του 88-90%.
Βιομετασχηματισμός Στους ανθρώπους, η σαφιναμίδη αποβάλλεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω μεταβολισμού (η απέκκριση στα ούρα της αμετάβλητης σαφιναμίδης ήταν <10%) με κύρια μεσολάβηση μέσω των αμιδασών υψηλής ικανότητας, που δεν έχουν ακόμα χαρακτηριστεί. Πειράματα in vitro κατέδειξαν ότι η αναστολή των αμιδασών στα ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα οδήγησε σε πλήρη καταστολή του σχηματισμού του NW-1153. Η αμιδάση που υπάρχει στο αίμα, στο πλάσμα, στον ορό, στο προσομοιωμένο γαστρικό υγρό και στο προσομοιωμένο εντερικό υγρό καθώς και οι ανθρώπινες καρβοξυλεστεράσες hCE-1 και hCE-2 δεν ευθύνονται για τον βιομετασχηματισμό της σαφιναμίδης σε NW-1153. Η αμιδάση FAAH ήταν ικανή να δράσει καταλυτικά για τον σχηματισμό του NW-1153 σε χαμηλά ποσοστά μόνον. Συνεπώς, είναι πιθανό να εμπλέκονται και άλλες αμιδάσες στον μετασχηματισμό σε NW-1153. Ο μεταβολισμός της σαφιναμίδης δεν εξαρτάται από τα ένζυμα που βασίζονται στο κυτόχρωμα P450 (CYP).
Η διευκρίνιση της δομής των μεταβολιτών απεκάλυψε τρεις μεταβολικές οδούς της σαφιναμίδης. Η κύρια οδός περιλαμβάνει την υδρολυτική οξείδωση της χαρακτηριστικής ομάδας αμιδίου που οδηγεί στον πρωτογενή μεταβολίτη «σαφιναμιδικό οξύ» (NW-1153). Μία άλλη οδός περιλαμβάνει οξειδωτική αποκοπή του έτερου δεσμού που σχηματίζει «O-αποβενζυλιωμένη σαφιναμίδη»
(NW-1199). Τέλος, το «N-απαλκυλιωμένο οξύ» (NW-1689) σχηματίζεται από οξειδωτική αποκοπή
του αμινικού δεσμού είτε της σαφιναμίδης (ελάσσων) είτε του πρωτογενούς μεταβολίτη σαφιναμιδικού οξέος (NW-1153) (μείζων). Το «N-απαλκυλιωμένο οξύ» (NW-1689) υπόκειται σε σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ παράγοντας ακυλογλυκουρονίδιο. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργός.
Η σαφιναμίδη δεν φαίνεται να επάγει ή να αναστέλλει σημαντικά τα ένζυμα σε κλινικά σχετικές συστημικές συγκεντρώσεις. Μελέτες in vitro μεταβολισμού έχουν καταδείξει ότι δεν υπάρχει σημαντική επαγωγή ή αναστολή των κυτοχρωμάτων P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A3/5 σε συγκεντρώσεις που θεωρούνται σχετικές (Cmax ελεύθερης σαφιναμίδης 0,4μΜ στα 100 mg/ημέρα) σε ανθρώπους. Μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που διενεργήθηκαν σε κετοκοναζόλη, L-dopa και υποστρώματα CYP1A2 και CYP3A4 (καφεΐνη και μιδαζολάμη), δεν ανίχνευσαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο φαρμακοκινητικό προφίλ της σαφιναμίδης ή της L-dopa, της καφεΐνης και της μιδαζολάμης.
Μία μελέτη ισορροπίας μάζας κατέδειξε ότι η AUC πλάσματος 0-24h της αμετάβλητης 14C-σαφιναμίδης αντιπροσώπευε περίπου το 30% της συνολικής AUC0-24h ραδιενέργειας, γεγονός που καταδεικνύει εκτεταμένο μεταβολισμό.
Μεταφορείς Προκαταρκτικές μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι η σαφιναμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα για τους μεταφορείς P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ή OAT2P1. Ο μεταβολίτης NW-1153 δεν είναι υπόστρωμα για το OCT2 ή το OAT1, αλλά είναι υπόστρωμα για το OAT3. Αυτή η αλληλεπίδραση έχει τη δυνατότητα μείωσης της κάθαρσης του NW-1153 και αύξηση της έκθεσής του. Ωστόσο η συστημική έκθεση του NW-1153 είναι χαμηλή (1/10 της μητρικής σαφιναμίδης) και καθώς μεταβολίζεται σε δευτερογενείς και τριτογενείς μεταβολίτες, δεν είναι πιθανόν να έχει κλινική σημασία.
Η σαφιναμίδη παροδικά αναστέλλει την BCRP στο λεπτό έντερο (βλέπε παράγραφο 4.5). Σε συγκεντρώσεις της τάξης των 50µM, η σαφιναμίδη ανέστειλε το OATP1A2 και το OATP2P1. Οι σχετικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι σημαντικά χαμηλότερες, συνεπώς μία κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με συγχορηγούμενα υποστρώματα αυτών των μεταφορέων δεν είναι πιθανή. Το NW- 1153 δεν είναι αναστολέας του OCT2, MATE1 ή του MATE2-K έως και συγκεντρώσεις της τάξης των 5µM.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της σαφιναμίδης είναι γραμμική έπειτα από μονήρη και επαναλαμβανόμενες δόσεις. Δεν παρατηρήθηκε εξάρτηση από τον χρόνο.
Αποβολή Η σαφιναμίδη υπόκειται σε σχεδόν πλήρη μεταβολική μετατροπή (<10% της χορηγούμενης δόσης βρέθηκε αμετάβλητη στα ούρα). Η σχετιζόμενη με την ουσία ραδιενέργεια απεκκρίθηκε κατά μεγάλο ποσοστό στα ούρα (76%) και σε μικρότερο βαθμό μόνον στα κόπρανα (1,5%) έπειτα από 192 ώρες. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για την ολική ραδιενέργεια ήταν περίπου 80 ώρες.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της σαφιναμίδης ήταν 20-30 ώρες. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη σε μία εβδομάδα.
Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Η έκθεση στη σαφιναμίδη των ασθενών με ήπια ηπατική νόσο αυξήθηκε οριακά (30% στην AUC), ενώ στους ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας η έκθεση αυξήθηκε κατά περίπου 80% (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν μετέβαλε την έκθεση στη σαφιναμίδη σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες (βλέπε παράγραφο 4.2).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Εκφυλισμός αμφιβληστροειδούς παρατηρήθηκε σε τρωκτικά έπειτα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης σαφιναμίδης που είχε ως αποτέλεσμα συστημική έκθεση χαμηλότερη από την αναμενόμενη έκθεση σε ασθενείς που λαμβάνουν τη μέγιστη θεραπευτική δόση. Δεν παρατηρήθηκε εκφυλισμός αμφιβληστροειδούς σε πιθήκους παρά την υψηλότερη συστημική έκθεση από ό,τι στα τρωκτικά ή σε ασθενείς στη μέγιστη ανθρώπινη δόση.
Μακροπρόθεσμες μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει σπασμούς (1,6 έως 12,8 φορές άνω της ανθρώπινης κλινικής έκθεσης, βάσει AUC πλάσματος). Εμφανίστηκαν ηπατική υπερτροφία και λιπώδεις μεταβολές στο ήπαρ μόνο τρωκτικών σε εκθέσεις παρόμοιες με την ανθρώπινη.
Φωσφολιπίδωση παρατηρήθηκε κυρίως στους πνεύμονες τρωκτικών (σε εκθέσεις παρόμοιες με την ανθρώπινη) και πιθήκων (σε έκθεση μεγαλύτερη της ανθρώπινης κατά 12).
Η σαφιναμίδη δεν έδειξε δυνατότητα γονοτοξικότητας σε in vivo και σε αρκετά in vitro συστήματα με χρήση βακτηρίων ή κυττάρων θηλαστικών.
Τα αποτελέσματα που λαμβάνονται από μελέτες ικανότητας καρκινογένεσης σε ποντικούς και επίμυες δεν παρήγαγαν ενδείξεις ογκογόνου δυνατότητας σχετιζόμενης με τη σαφιναμίδη σε συστημικές εκθέσεις έως και 2,3 ως 4,0 φορές, αντίστοιχα, της αναμενόμενης συστημικής έκθεσης σε ασθενείς που ελάμβαναν τη μέγιστη θεραπευτική δόση.
Μελέτες γονιμότητας σε θήλεις επίμυες κατέδειξαν μειωμένο αριθμό εμφυτεύσεων και ωχρού σωματίου σε εκθέσεις 3 φορές ανώτερες της αναμενόμενης ανθρώπινης έκθεσης. Οι άρρενες επίμυες εμφάνισαν ελάχιστα ανώμαλη μορφολογία και μείωση στην ταχύτητα σπερματικών κυττάρων σε εκθέσεις άνω των 1,4 φορών της αναμενόμενης ανθρώπινης έκθεσης. Η γονιμότητα των αρσενικών επίμυων δεν επηρεάστηκε.
Σε μελέτες εμβρυακής ανάπτυξης σε επίμυες και κονίκλους παρατηρήθηκαν διαπλαστικές διαμαρτίες σε εκθέσεις σαφιναμίδης 2 και 3 φορές ανώτερες της ανθρώπινης κλινικής έκθεσης, αντιστοίχως. Ο συνδυασμός σαφιναμίδης με λεβοντόπα/καρμπιντόπα είχε ως αποτέλεσμα προσθετική επίδραση στις μελέτες εμβρυακής ανάπτυξης με υψηλότερη επίπτωση εμβρυακών σκελετικών ανωμαλιών από ό,τι εμφανιζόταν σε κάθε θεραπεία χωριστά.
Σε προ- και μετα-γεννητική μελέτη ανάπτυξης σε επίμυες, η θνησιμότητα των νεογνών, η απουσία γάλακτος στον στόμαχο και η νεογνική ηπατοτοξικότητα παρατηρήθηκαν σε επίπεδα δόσης παρόμοια με αυτά της αναμενόμενης κλινικής έκθεσης. Οι τοξικές επιδράσεις στο ήπαρ και τα συνοδά συμπτώματα ως κίτρινη/πορτοκαλί απόχρωση στο δέρμα και στο κρανίο, σε μικρά ζώα που είχαν εκτεθεί στη σαφιναμίδη στη διάρκεια του θηλασμού επάγονται κυρίως μέσω της έκθεσης in utero, ενώ η έκθεση μέσω μητρικού γάλακτος είχε ελάχιστη επίδραση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη τύπου Α Στεατικό μαγνήσιο Διοξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο
Επικάλυψη με υμένιο Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη (6000)
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Ερυθρό οξειδίου του σιδήρου (Ε172)
Πυριτικό αργίλιο κάλιο (Ε555)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
30 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Συσκευασίες κυψέλης (blister) PVC/PVDC/Αλουμινίου ή PVC/PE/PVDC//Αλουμινίου των 14, 28, 30, 90 και 100 δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ELPEN AE ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφ. Μαραθώνος 95, 19009, Πικέρμι Αττικής, Ελλάδα Τηλ: 210 6039326-9
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: