OXALIPLATIN-TEVA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Oxaliplatin/Teva 5 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 5 mg οξαλιπλατίνης.

Κάθε φιαλίδιο των 4 ml περιέχει 20 mg οξαλιπλατίνης.

Κάθε φιαλίδιο των 10 ml περιέχει 50 mg οξαλιπλατίνης.

Κάθε φιαλίδιο των 20 ml περιέχει 100 mg οξαλιπλατίνης.

Κάθε φιαλίδιο των 40 ml περιέχει 200 mg οξαλιπλατίνης Έκδοχο: λακτόζη μονοϋδρική Κάθε ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 45 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Κάθε φιαλίδιο των 4 ml περιέχει 180 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Κάθε φιαλίδιο των 10 ml περιέχει 450 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Κάθε φιαλίδιο των 20 ml περιέχει 900 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Κάθε φιαλίδιο των 40 ml περιέχει 1800 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Διαυγές, άχρωμο ή σχεδόν άχρωμο διάλυμα.

pH: 4,0 – 6,0 Οσμωτικότητα: 0,200 osmol/kg

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η οξαλιπλατίνη σε συνδυασμό με τη 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) και το φυλλινικό οξύ (FA)

ενδείκνυται για τη:

- Συμπληρωματική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου σταδίου III (C κατά Duke) μετά από πλήρη εκτομή του πρωτογενούς όγκου.

- Θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΕΝΗΛΙΚΕΣ Η συνιστώμενη δόση οξαλιπλατίνης στα πλαίσια της συμπληρωματικής θεραπείας είναι 85 mg/m2 ενδοφλεβίως, επαναλαμβανόμενη κάθε δύο εβδομάδες για 12 κύκλους (6 μήνες).

Η συνιστώμενη δόση οξαλιπλατίνης στη θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου είναι 85 mg/m2 ενδοφλεβίως, επαναλαμβανόμενη κάθε 2 εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Η χορηγούμενη δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ανοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Η οξαλιπλατίνη πρέπει πάντα να χορηγείται πριν από τις φθοριοπυριμιδίνες – δηλ. 5- Η οξαλιπλατίνη χορηγείται σε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2- έως 6-ωρών σε 250 έως 500 ml διαλύματος γλυκόζης 5%, έτσι ώστε να επιτευχθεί συγκέντρωση μεταξύ 0,2 mg/ml και 0,70 mg/ml· 0,70 mg/ml είναι η υψηλότερη συγκέντρωση στην κλινική πρακτική για δόση οξαλιπλατίνης 85 mg/m2.

Η οξαλιπλατίνη χρησιμοποιήθηκε κυρίως σε συνδυασμό με σχήματα βασισμένα σε συνεχή έγχυση 5- φθοριοουρακίλης. Για το θεραπευτικό πρόγραμμα των δύο εβδομάδων χρησιμοποιήθηκαν σχήματα 5- φθοριοουρακίλης που συνδυάζουν ταχεία και συνεχή έγχυση.

Ειδικές πληθυσμιακές ομάδες Η οξαλιπλατίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.3 και 5.2).

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση οξαλιπλατίνης είναι 85 mg/m2 (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε μία μελέτη φάσης I που συμπεριελάμβανε ασθενείς με διάφορα επίπεδα ηπατικής ανεπάρκειας, φάνηκε πως η συχνότητα και η σοβαρότητα των διαταραχών ήπατος-χοληφόρων σχετιζόταν με προϊούσα νόσο και διαταραγμένες δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας. Δεν έγιναν ειδικές ρυθμίσεις στη δοσολογία σε ασθενείς με μη φυσιολογικές τιμές των μετρήσεων ηπατικής λειτουργίας κατά την κλινική ανάπτυξη του προϊόντος.

Ηλικιωμένοι Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των περιστατικών σοβαρής τοξικότητας, όταν η οξαλιπλατίνη χορηγήθηκε σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τη 5-φθοριοουρακίλη σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Επομένως, δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δοσολογίας για τους ηλικιωμένους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική ένδειξη για χρήση της οξαλιπλατίνης σε παιδιά. Η αποτελεσματικότητα της οξαλιπλατίνης ως μονοθεραπεία σε παιδιατρικούς πληθυσμούς με συμπαγείς όγκους δεν έχει τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Η οξαλιπλατίνη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση.

Η χορήγηση οξαλιπλατίνης δεν απαιτεί υπερενυδάτωση.

Η οξαλιπλατίνη όταν αραιωθεί σε 250 έως 500 ml διαλύματος γλυκόζης 5% ώστε να επιτευχθεί μία συγκέντρωση όχι μικρότερη των 0,2 mg/ml πρέπει να εγχέεται είτε μέσω μίας κεντρικής φλεβικής οδού ή περιφερικής φλέβας σε διάστημα 2 έως 6 ωρών. Η έγχυση της οξαλιπλατίνης πρέπει πάντα να προηγείται της χορήγησης της 5-φθοριοουρακίλης.

Σε περίπτωση εξαγγείωσης, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Οδηγίες χρήσης

Η οξαλιπλατίνη πρέπει να αραιώνεται πριν τη χρήση. Μόνο διάλυμα γλυκόζης 5% μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αραίωση του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (βλ.

παράγραφο 6.6).

4.3 Αντενδείξεις

Η οξαλιπλατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς

- που έχουν γνωστό ιστορικό υπερευαισθησίας στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,

- που θηλάζουν,

- που έχουν μυελοκαταστολή πριν από την έναρξη του πρώτου κύκλου θεραπείας, όπως δείχνουν μετρήσεις ουδετερόφιλων < 2 × 109/L και/ή αριθμού αιμοπεταλίων < 100 × 109/L,

- που έχουν περιφερική αισθητική νευροπάθεια με λειτουργικές διαταραχές πριν από τον πρώτο κύκλο θεραπείας,

- με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) (βλ.

παράγραφο 5.2).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η οξαλιπλατίνη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε εξειδικευμένα τμήματα ογκολογίας και πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από την επίβλεψη έμπειρου ογκολόγου.

Οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις ενώ η δόση να προσαρμόζεται ανάλογα με την τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.2).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Πρέπει να διασφαλίζεται ιδιαίτερη επιτήρηση σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργικών εκδηλώσεων σε άλλα προϊόντα που περιέχουν πλατίνη. Σε περίπτωση αναφυλακτικών εκδηλώσεων η έγχυση πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Αντενδείκνυται η επαναχορήγηση οξαλιπλατίνης σε τέτοιους ασθενείς. Έχουν αναφερθεί διασταυρούμενες αντιδράσεις, ορισμένες φορές θανατηφόρες, με όλα τα παράγωγα της πλατίνης.

Σε περίπτωση εξαγγείωσης, η έγχυση πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να αρχίζει η συνήθης, τοπική συμπτωματική αγωγή.

Νευρολογικά συμπτώματα Η νευρολογική τοξικότητα της οξαλιπλατίνης πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, ιδιαίτερα εάν συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, με συγκεκριμένη νευρολογική τοξικότητα. Πριν από κάθε χορήγηση και στη συνέχεια περιοδικά, πρέπει να πραγματοποιείται νευρολογική εξέταση.

Για ασθενείς που αναπτύσσουν οξεία λαρυγγο-φαρυγγική δυσαισθησία (βλέπε παράγραφο 4.8), κατά τη διάρκεια ή εντός των ωρών μετά από τη 2-ωρη έγχυση, η επόμενη έγχυση οξαλιπλατίνης πρέπει να ολοκληρώνεται σε χρονικό διάστημα 6 ωρών.

Περιφερική νευροπάθεια Εάν εμφανισθούν νευρολογικά συμπτώματα (παραισθησία, δυσαισθησία), η επόμενη συνιστώμενη προσαρμογή δόσης της οξαλιπλατίνης πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τη διάρκεια και τη σοβαρότητα αυτών των συμπτωμάτων:

- Εάν τα συμπτώματα διαρκούν περισσότερο από επτά ημέρες και είναι ενοχλητικά, η επόμενη δόση της οξαλιπλατίνης πρέπει να μειωθεί από 85 σε 65 mg/m2 (στα πλαίσια της θεραπείας μεταστατικού καρκίνου) ή 75 mg/m2 (στα πλαίσια της συμπληρωματικής θεραπείας).

- Εάν η παραισθησία χωρίς λειτουργικές βλάβες διαρκεί μέχρι τον επόμενο κύκλο, η επόμενη δόση οξαλιπλατίνης πρέπει να μειωθεί από 85 σε 65 mg/m2 (στα πλαίσια της θεραπείας μεταστατικού καρκίνου) ή 75 mg/m2 (στα πλαίσια της συμπληρωματικής θεραπείας).

- Εάν η παραισθησία με λειτουργικές βλάβες διαρκεί μέχρι τον επόμενο κύκλο, η χορήγηση οξαλιπλατίνης πρέπει να διακόπτεται.

- Εάν τα συμπτώματα αυτά βελτιώνονται μετά τη διακοπή της θεραπείας με οξαλιπλατίνη, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο συνέχισης της θεραπείας.

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν για την πιθανότητα επίμονων συμπτωμάτων περιφερικής αισθητικής νευροπάθειας μετά το τέλος της θεραπείας. Στα πλαίσια της συμπληρωματικής θεραπείας, εντοπισμένες μέτριες παραισθησίες ή παραισθησίες που μπορεί να παρεμβαίνουν σε λειτουργικές δραστηριότητες μπορεί να επιμείνουν έως 3 έτη μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΣΑΟΛ)

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις Συνδρόμου αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΣΑΟΛ, επίσης γνωστό ως σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας [PRES]) σε ασθενείς που λαμβάνουν οξαλιπλατίνη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Το ΣΑΟΛ είναι μία σπάνια, αναστρέψιμη, ταχέως εξελισσόμενη νευρολογική κατάσταση, που μπορεί να περιλαμβάνει σπασμό, υπέρταση, κεφαλαλγία, σύγχυση, τύφλωση, και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές (βλέπε παράγραφο 4.8). Η διάγνωση του ΣΑΟΛ βασίζεται στην επιβεβαίωση με απεικόνιση εγκεφάλου, κατά προτίμηση με ΑΜΣ (Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού).

Ναυτία, έμετος, διάρροια, αφυδάτωση και αιματολογικές αλλαγές Η γαστρεντερική τοξικότητα, η οποία εκδηλώνεται με ναυτία και έμετο, απαιτεί προφυλακτική και/ή θεραπευτική αντιεμετική αγωγή (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αφυδάτωση, παραλυτικός ειλεός, εντερική απόφραξη, υποκαλιαιμία, μεταβολική οξέωση και νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να προκληθούν από σοβαρή διάρροια/έμετο, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ο συνδυασμός οξαλιπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης.

Περιστατικά ισχαιμίας του εντέρου, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με οξαλιπλατίνη. Σε περίπτωση ισχαιμίας του εντέρου η θεραπεία με οξαλιπλατίνη πρέπει να διακοπεί και να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα (βλ. παράγραφο 4.8).

Εάν εμφανιστεί αιματολογική τοξικότητα (αριθμός ουδετερόφιλων < 1,5 × 109/L ή αριθμός αιμοπεταλίων < 50 × 109/L), η χορήγηση του επόμενου κύκλου θεραπείας πρέπει να αναβληθεί μέχρι οι τιμές των αιματολογικών εξετάσεων να επανέλθουν σε αποδεκτά επίπεδα. Πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε επόμενο κύκλο θεραπείας. Οι μυελοκατασταλτικές επιδράσεις μπορεί να είναι προσθετικές σε εκείνες της ταυτόχρονης χημειοθεραπείας. Aσθενείς με σοβαρή και επίμονη μυελοκαταστολή διατρέχουν υψηλό κίνδυνο λοιμωδών επιπλοκών. Έχουν αναφερθεί σηψαιμία, ουδετεροπενική σηψαιμία και σηπτική καταπληξία σε ασθενείς που λάμβαναν οξαλιπλατίνη, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων (βλ.

παράγραφο 4.8). Εάν παρουσιαστεί οποιοδήποτε από αυτά τα συμβάματα, η οξαλιπλατίνη πρέπει να διακόπτεται.

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται επαρκώς για τον κίνδυνο διάρροιας/εμέτου, βλεννογονίτιδας/στοματίτιδας και ουδετεροπενίας μετά από τη χορήγηση οξαλιπλατίνης και 5- φθοριοουρακίλης, ώστε να επικοινωνούν επειγόντως με το θεράποντα γιατρό τους για την κατάλληλη αντιμετώπισή τους.

Εάν εμφανιστεί βλεννογονίτιδα/στοματίτιδα με ή χωρίς ουδετεροπενία, η επόμενη θεραπεία πρέπει να αναβληθεί ωσότου οι καταστάσεις αυτές καταστούν βαθμού 1 ή λιγότερο και/ή ο αριθμός των ουδετερόφιλων ανέλθει σε  1,5 × 109/L.

Για συγχορήγηση οξαλιπλατίνης με 5-φθοριοουρακίλη (με ή χωρίς φυλλινικό οξύ), απαιτούνται οι συνήθεις ρυθμίσεις της δοσολογίας για την τοξικότητα που σχετίζεται με τη 5-φθοριοουρακίλη.

Εάν εμφανιστεί διάρροια βαθμού 4, ουδετεροπενία βαθμού 3-4 (αριθμός ουδετερόφιλων < 1,0 × 109/L), εμπύρετη ουδετεροπενία (πυρετός μη γνωστής προέλευσης, χωρίς κλινικά ή μικροβιολογικά τεκμηριωμένη λοίμωξη με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 x 109/L, μεμονωμένο πυρετό >38,3°C

ή παρατεταμένο πυρετό >38°C για περισσότερο από μία ώρα), ή θρομβοπενία βαθμού 3-4 (αριθμός αιμοπεταλίων < 50 × 109/L) κατά τον ΠΟΥ, η δόση της οξαλιπλατίνης πρέπει να μειώνεται από 85 mg/m2 σε 65 mg/m2 (στα πλαίσια της θεραπείας μεταστατικού καρκίνου) ή σε 75 mg/m2 (στα πλαίσια της συμπληρωματικής θεραπείας), επιπροσθέτως με οποιαδήποτε απαιτούμενη ελάττωση της δόσης της 5-φθοριοουρακίλης.

Πνεύμονες Σε περίπτωση αναπνευστικών συμπτωμάτων άγνωστης αιτιολογίας, όπως μη παραγωγικός βήχας, δύσπνοια, υποτρίζοντες ρόγχοι ή πνευμονικές διηθήσεις ορατές σε ακτινογραφία, η χορήγηση οξαλιπλατίνης πρέπει να διακόπτεται έως ότου οι περαιτέρω λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων αποκλείσουν την πιθανότητα διάμεσης πνευμονοπάθειας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αιματολογικές διαταραχές Το αιμολυτικó ουραιμικό σύνδρομο (HUS) είναι μια ανεπιθύμητη ενέργεια απειλητική για τη ζωή (μη γνωστής συχνότητας). Η οξαλιπλατίνη πρέπει να διακόπτεται με τα πρώτα σημάδια της μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας, όπως η ταχεία μείωση της αιμοσφαιρίνης με συνοδό θρομβοπενία, αύξηση της χολερυθρίνης του ορού, της κρεατινίνης ορού, άζωτο ουρίας αίματος, ή LDH. Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή της θεραπείας και να χρειαστεί αιμοκάθαρση.

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, έχει αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με οξαλιπλατίνη. Αν παρουσιαστεί DIC, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη πρέπει να διακόπτεται και η κατάλληλη θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται. (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με καταστάσεις που συνδέονται με DIC όπως λοιμώξεις, σηψαιμία κλπ.

Παράταση του διαστήματος QT Η παράταση του διαστήματος QT μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes), η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος (βλ. παράγραφο 4.8). Το διάστημα QT πρέπει να παρακολουθείται στενά σε συχνή βάση πριν και μετά την χορήγηση οξαλιπλατίνης. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ή προδιάθεση για παράταση του διαστήματος QT, σε αυτούς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, και σε αυτούς με διαταραχές των ηλεκτρολυτών, όπως υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Σε περίπτωση παράτασης του διαστήματος QT, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη πρέπει να διακοπεί. (βλ.

παραγράφους 4.5 και 4.8).

Ραβδομυόλυση Ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οξαλιπλατίνη, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων. Στην περίπτωση μυϊκού πόνου και οιδήματος, σε συνδυασμό με αδυναμία, πυρετό ή σκουρόχρωμα ούρα, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη θα πρέπει να διακοπεί. Αν επιβεβαιωθεί η ραβδομυόλυση, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα. Συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ραβδομυόλυση ταυτόχρονα με οξαλιπλατίνη (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Δωδεκαδακτυλικό έλκος/Αιμορραγία δωδεκαδακτυλικού έλκους και διάτρηση Η θεραπεία με οξαλιπλατίνη μπορεί να προκαλέσει δωδεκαδακτυλικό έλκος και τις δυνητικές επιπλοκές, όπως αιμορραγία δωδεκαδακτυλικού έλκους και διάτρηση, που μπορεί να αποβεί μοιραία.

Στην περίπτωση δωδεκαδακτυλικού έλκους, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη πρέπει να διακοπεί και να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα (βλ. παράγραφο 4.8).

Ήπαρ Στην περίπτωση μη φυσιολογικών αποτελεσμάτων δοκιμασίας της ηπατικής λειτουργίας ή πυλαίας υπέρτασης που δεν προκύπτει προφανώς από μετάσταση στο ήπαρ, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πολύ σπάνιων περιπτώσεων ηπατικών αγγειακών διαταραχών επαγόμενων από το φάρμακο.

Ανοσοκατασταλτικές Δράσεις/Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις

Η χορήγηση ζώντων ή εξασθενημένων ζώντων εμβολίων σε ασθενείς που είναι ανοσοκατεσταλμένοι από χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις. Ο εμβολιασμός με ζώντα εμβόλια θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν οξαλιπλατίνη.

Μπορούν να χορηγηθούν νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια, ωστόσο, η απόκριση σε αυτά τα εμβόλια μπορεί να είναι μειωμένη.

Κύηση Για χρήση σε εγκύους, βλ. παράγραφο 4.6.

Γονιμότητα Γονοτοξικότητα παρατηρήθηκε σε προκλινικές μελέτες με οξαλιπλατίνη. Επομένως, συστήνεται σε άνδρες ασθενείς υπό αγωγή με οξαλιπλατίνη να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια και έως 6 μήνες μετά την αγωγή και να συμβουλευτούν σχετικά με τη διατήρηση του σπέρματος πριν την αγωγή διότι η οξαλιπλατίνη μπορεί να έχει δράση αντίθετη στη γονιμότητα, η οποία μπορεί να είναι μη- αναστρέψιμη.

Οι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της αγωγής με οξαλιπλατίνη και θα πρέπει να χρησιμοποιήσουν μία αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).

Μπορεί να παρουσιαστεί αιμορραγία του περιτοναίου όταν οξαλιπλατίνη χορηγείται δια της ενδοπεριτοναϊκής οδού (εκτός ένδειξης οδός χορήγησης).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε ασθενείς που έλαβαν μία εφάπαξ δόση των 85 mg/m2 οξαλιπλατίνης, αμέσως πριν από τη χορήγηση της 5-φθοριοουρακίλης, δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στο επίπεδο έκθεσης στην 5- In vitro, δεν έχει παρατηρηθεί κάποια σημαντική εκτόπιση της δέσμευσης της οξαλιπλατίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος με τους ακόλουθους παράγοντες: ερυθρομυκίνη, σαλικυλικά, γρανισετρόνη, πακλιταξέλη και βαλπροϊκό νάτριο.

Συνιστάται προσοχή όταν η αγωγή με οξαλιπλατίνη συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QT. Σε περίπτωση συνδυασμού με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, το διάστημα QT πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται προσοχή όταν η θεραπεία με οξαλιπλατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.4).

Ο εμβολιασμός με ζώντα ή εξασθενημένα ζώντα εμβόλια θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν οξαλιπλατίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Έως σήμερα, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με την ασφάλεια της χρήσης της οξαλιπλατίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Επομένως, η οξαλιπλατίνη δε συστήνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά μέτρα.

Η χρήση της οξαλιπλατίνης πρέπει να εξετάζεται μόνο μετά από κατάλληλη εκτίμηση του κινδύνου για το έμβρυο από την πλευρά της ασθενούς και με τη συγκατάθεση της ασθενούς.

Κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα θα πρέπει να λαμβάνονται κατά τη διάρκεια και μετά τη διακοπή της αγωγής για 4 μήνες για τις γυναίκες.

Θηλασμός Η απέκκριση στο μητρικό γάλα δεν έχει μελετηθεί. Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οξαλιπλατίνη.

Γονιμότητα Η οξαλιπλατίνη μπορεί να έχει δράση αντίθετη στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Λόγω των δυνητικών γονοτοξικών επιδράσεων της οξαλιπλατίνης, πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και μετά τη διακοπή της θεραπείας για 4 μήνες για τις γυναίκες και 6 μήνες για τους άνδρες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη που οδηγεί σε αύξηση του κινδύνου ζάλης, ναυτίας και εμέτου και άλλων νευρολογικών συμπτωμάτων, που επηρεάζουν το βάδισμα και την ισορροπία, μπορεί να οδηγήσει σε μία μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Οι οπτικές διαταραχές, συγκεκριμένα η παροδική απώλεια της όρασης (αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας), μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα των ασθενών να οδηγούν και να χειρίζονται μηχανές. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανή επίδραση αυτών των συμβάντων στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της οξαλιπλατίνης σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη / φυλλινικό οξύ (5-FU/FA) ήταν γαστρεντερικές (διάρροια, ναυτία, έμετος και βλεννογονίτιδα), αιματολογικές (ουδετεροπενία, θρομβοπενία) και νευρολογικές (οξεία και δοσο – αθροιστική περιφερική αισθητική νευροπάθεια). Συνολικά, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν περισσότερο συχνές και σοβαρές με τη χορήγηση οξαλιπλατίνης σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη / φυλλινικό οξύ (5-FU/FA), σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο του συνδυασμού 5-φθοριοουρακίλη / φυλλινικό οξύ (5-FU/FA).

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα προκύπτουν από κλινικές δοκιμές στα πλαίσια της θεραπείας μεταστατικού καρκίνου και της συμπληρωματικής θεραπείας (έχοντας συμπεριλάβει 416 και 1108 ασθενείς αντίστοιχα στο θεραπευτικό σκέλος οξαλιπλατίνη + 5-φθοριοουρακίλη / φυλλινικό οξύ (5-FU/FA)) και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Οι συχνότητες που εμφανίζονται σε αυτόν τον πίνακα ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περαιτέρω λεπτομέρειες δίνονται μετά τον πίνακα.

* Βλέπε λεπτομερή παράγραφο παρακάτω.

** Βλέπε παράγραφο 4.4 + Συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων ++ Πολύ συχνές αλλεργίες/αλλεργικές αντιδράσεις, που εμφανίζονται κυρίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης, ορισμένες φορές θανατηφόρες. Συχνές αλλεργικές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν δερματικό εξάνθημα, ιδιαίτερα κνίδωση, επιπεφυκίτιδα και ρινίτιδα. Συχνές αναφυλακτικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις που περιλαμβάνουν βρογχόσπασμο, αγγειοοίδημα, υπόταση, αίσθημα θωρακικού άλγους και αναφυλακτική καταπληξία. Όψιμου τύπου υπερευαισθησία έχει επίσης αναφερθεί με την οξαλιπλατίνη μερικές ώρες ή ακόμα και ημέρες μετά την έγχυση.

+++ Πολύ συχνός πυρετός, ρίγη (τρόμος), είτε από λοίμωξη (με ή χωρίς εμπύρετη ουδετεροπενία)

είτε πιθανών από ανοσολογικό μηχανισμό.

++++ Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις της θέσης ένεσης συμπεριλαμβανομένων τοπικού άλγους, ερυθρότητας, οιδήματος και θρόμβωσης. Η εξαγγείωση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τοπικό άλγος και φλεγμονή που μπορεί να είναι σοβαρά και να οδηγήσουν σε επιπλοκές

συμπεριλαμβανομένης της νέκρωσης, ιδιαίτερα όταν η οξαλιπλατίνη εγχέεται σε περιφερική φλέβα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή (%), ανά βαθμό

Σπάνιες (> 1/10.000, <1/1.000)

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Αυτοάνοση πανκυτταροπενία Δευτερογενής λευχαιμία Πανκυτταροπενία Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή (%)

Σηπτική καταπληξία, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνότητα εμφάνισης αλλεργικών αντιδράσεων ανά ασθενή (%), ανά βαθμό

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Η δοσο-περιοριστική τοξικότητα της οξαλιπλατίνης είναι η νευρολογική. Αυτή συνίσταται σε αισθητική περιφερική νευροπάθεια που χαρακτηρίζεται από δυσαισθησία και / ή παραισθησία των άκρων με ή χωρίς κράμπες, οι οποίες συχνά προκαλούνται από το κρύο. Τα συμπτώματα αυτά εμφανίζονται έως και στο 95% των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία. Η διάρκεια αυτών των συμπτωμάτων, τα οποία συνήθως υποχωρούν μεταξύ των κύκλων της θεραπείας, αυξάνεται με τον αριθμό των χορηγούμενων κύκλων.

Η έναρξη του πόνου και / ή λειτουργικής διαταραχής είναι ενδείξεις, ανάλογα με τη διάρκεια των συμπτωμάτων, για προσαρμογή της δοσολογίας ή ακόμα και για διακοπή της θεραπείας (βλ.

παράγραφο 4.4).

Αυτή η λειτουργική διαταραχή συμπεριλαμβάνει δυσκολίες στην εκτέλεση λεπτών κινήσεων και είναι πιθανή συνέπεια διαταραχής της αισθητικότητας. Ο κίνδυνος εμφάνισης επίμονων συμπτωμάτων για μία αθροιστική δόση των 850 mg/m2 (10 κύκλοι) είναι περίπου 10% και 20% για μία αθροιστική δόση των 1020 mg/m2 (12 κύκλοι).

Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, τα νευρολογικά σημεία και συμπτώματα βελτιώνονται ή υποχωρούν πλήρως όταν διακόπτεται η θεραπεία. Στα πλαίσια της συμπληρωματικής θεραπείας του καρκίνου του παχέος εντέρου, 6 μήνες μετά τον τερματισμό της θεραπείας, το 87% των ασθενών είτε δεν είχε καθόλου ή είχε ήπια συμπτώματα. Μετά και από 3 έτη παρακολούθησης, περίπου το 3% των ασθενών εμφάνισε είτε επίμονες εντοπισμένες παραισθησίες μέτριας έντασης (2,3%) είτε παραισθησίες που μπορεί να παρεμβαίνουν σε λειτουργικές δραστηριότητες (0,5%).

Έχουν αναφερθεί οξείες νευροαισθητήριες εκδηλώσεις (βλέπε παράγραφο 5.3). Εμφανίζονται εντός λίγων ωρών από τη χορήγηση και συχνά εκδηλώνονται με την έκθεση στο κρύο. Συνήθως εμφανίζονται ως παροδική παραισθησία, δυσαισθησία και υπαισθησία. Οξύ σύνδρομο φαρυγγολαρυγγικής δυσαισθησίας εμφανίζεται στο 1% - 2% των ασθενών και χαρακτηρίζεται από υποκειμενικό αίσθημα δυσφαγίας ή δύσπνοιας / αίσθημα πνιγμονής, χωρίς οποιαδήποτε αντικειμενική ένδειξη αναπνευστικής δυσχέρειας (όχι κυάνωση ή υποξία) ή λαρυγγόσπασμου ή βρογχόσπασμου (όχι εισπνευστικός ή εκπνευστικός συριγμός). Παρόλο που έχουν χορηγηθεί αντιϊσταμινικά ή βρογχοδιασταλτικά στις περιπτώσεις αυτές, τα συμπτώματα είναι γρήγορα αναστρέψιμα ακόμα και χωρίς φαρμακευτική αγωγή. Η παράταση της έγχυσης βοηθά στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης αυτού του συνδρόμου (βλέπε παράγραφο 4.4). Άλλα συμπτώματα που έχουν αναφερθεί περιστασιακά συμπεριλαμβάνουν σπασμούς της γνάθου / μυϊκούς σπασμούς / μυϊκές συσπάσεις ακούσιες / μυϊκές δεσμιδώσεις / μυοκλωνία, συντονισμό μη φυσιολογικό / βάδισμα μη φυσιολογικό / αταξία / διαταραχές ισορροπίας, συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού ή αίσθημα σύσφιγξης του θώρακα / πίεση / δυσφορία / άλγος. Επιπλέον, δυσλειτουργίες του κρανιακού νεύρου μπορεί να σχετίζονται με τα παραπάνω συμβάματα ή επίσης να εμφανίζονται ως ένα μεμονωμένο περιστατικό, όπως πτώση, διπλωπία, αφωνία / δυσφωνία / βράγχος φωνής, ορισμένες φορές περιγράφεται ως παράλυση φωνητικών χορδών, αίσθηση γλώσσας μη φυσιολογική ή δυσαρθρία, ορισμένες φορές περιγράφεται ως αφασία, νευραλγία τριδύμου / άλγος προσώπου / πόνος του οφθαλμού, μείωση της οπτικής οξύτητας, διαταραχές του οπτικού πεδίου.

Άλλα νευρολογικά συμπτώματα, όπως η δυσαρθρία, η απώλεια των εν τω βάθει τενόντιων αντανακλαστικών και του σημείου Lhermitte, αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οξαλιπλατίνη. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις οπτικής νευρίτιδας.

Σπασμός Ισχαιμική και αιμορραγική διαταραχή των αγγείων του εγκεφάλου Καρδιακές διαταραχές Παράταση του διαστήματος QT, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακές αρρυθμίες συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, η οποία θα μπορούσε να είναι θανατηφόρος (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Λαρυγγόσπασμος Πνευμονία και βρογχοπνευμονία συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή (%), ανά βαθμό

Η προφύλαξη και η θεραπεία με ισχυρά αντιεμετικά συνιστάται εντόνως.

Αφυδάτωση, παραλυτικός ειλεός, εντερική απόφραξη, υποκαλιαιμία, μεταβολική οξέωση και νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να προκληθούν από σοβαρή διάρροια / έμετο, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ο συνδυασμός οξαλιπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης (5-FU) (βλ. παράγραφο 4.4).

Εντερική ισχαιμία, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Δωδεκαδακτυλικό έλκος και διάτρηση, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Σύνδρομο ηπατικής κολποειδούς απόφραξης, γνωστό επίσης ως φλεβοαποφρακτική νόσος του ήπατος ή παθολογικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με τέτοιες ηπατικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων της ηπατική πελίωσης, της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας, της περικολποειδούς ίνωσης.

Κλινικές εκδηλώσεις μπορεί να συνίστανται σε πυλαία υπέρταση και / ή αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Ραβδομυόλυση, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Οξεία σωληναριακή νέκρωση, οξεία διάμεση νεφρίτιδα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Αγγειίτιδα από υπερευαισθησία Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την οξαλιπλατίνη. Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, μπορεί να αναμένεται επιδείνωση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Διαχείριση Πρέπει να αρχίσει η παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων και χορηγηθεί συμπτωματική αγωγή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ενώσεις πλατίνης Κωδικός ATC: L01XA03 Μηχανισμός δράσης Η οξαλιπλατίνη είναι μία αντινεοπλασματική δραστική ουσία που ανήκει σε μία νέα κατηγορία παραγώγων πλατίνης, στα οποία το άτομο της πλατίνης δημιουργεί σύμπλοκα με το 1,2-διαμινο κυκλοεξάνιο (“DACH”) και με μία οξαλική ομάδα.

Η οξαλιπλατίνη είναι ένα μονό εναντιομερές, το Cis-[oxalate (trans-I-1,2- DACH) platinum].

Η οξαλιπλατίνη επιδεικνύει ένα ευρύ φάσμα τόσο in vitro κυτταροτοξικότητας όσο και in vivo αντικαρκινικής δράσης σε διάφορα συστήματα προτύπων όγκων, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων του ορθοκολικού καρκίνου στον άνθρωπο. Η οξαλιπλατίνη επίσης εμφανίζει in vitro και in vivo δράση σε διάφορα πρότυπα ανθεκτικά στη σισπλατίνη.

Έχει παρατηρηθεί συνεργική κυτταροτοξική δράση σε συνδυασμό με την 5-φθοριοουρακίλη τόσο in vitro όσο και in vivo.

Μελέτες του μηχανισμού δράσης της οξαλιπλατίνης, παρόλο που αυτός δεν έχει ακόμα πλήρως διευκρινιστεί, δείχνουν ότι τα ενυδατωμένα παράγωγα που προέρχονται από τη βιομετατροπή της οξαλιπλατίνης, αλληλεπιδρούν με το DNA σχηματίζοντας ενδο- και διακλονικές διασταυρούμενες γέφυρες, αναστέλλοντας με αυτό τον τρόπο τη σύνθεση του DNA που έχει ως αποτέλεσμα την κυτταροτοξική και την αντικαρκινική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, η αποτελεσματικότητα της οξαλιπλατίνης (85 mg/m2 επαναλαμβανόμενη κάθε δύο εβδομάδες) σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη/φυλλινικό οξύ (5-FU/FA) αναφέρεται σε τρεις κλινικές μελέτες:

- Σε θεραπεία πρώτης γραμμής, η συγκριτική μελέτη EFC2962 δύο σκελών, φάσης III τυχαιοποίησε 420 ασθενείς είτε σε μονοθεραπεία 5-FU/FA (LV5FU2, Ν = 210) είτε στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης με 5-FU/FA (FOLFOX4, Ν = 210).

- Σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, η συγκριτική μελέτη EFC4584 τριών σκελών, φάσης III τυχαιοποίησε 821 ασθενείς ανθεκτικούς στο συνδυασμό ιρινοτεκάνης (CPT- 11) + 5-FU/FA είτε στη μονοθεραπεία 5-FU/FA (LV5FU2, Ν = 275), είτε στη μονοθεραπεία οξαλιπλατίνης (Ν = 275) ή στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης με 5-FU/FA (FOLFOX4, Ν = 271).

- Τέλος, η μη ελεγχόμενη μελέτη EFC2964 φάσης II συμπεριελήφθησαν ασθενείς ανθεκτικοί στη μονοθεραπεία 5-FU/FA, (LV5FU2) οι οποίοι ελάμβαναν το συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5- FU/FA (FOLFOX4, Ν = 57).

Οι δύο τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, η EFC2962 για τη θεραπεία πρώτης γραμμής και η EFC4584 για τους ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, κατέδειξαν ένα σημαντικά υψηλότερο ρυθμό απόκρισης και μία παρατεταμένη επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (progression free survival, PFS) / χρόνο έως την εξέλιξη (time to progression, TTP) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία 5- FU/FA (LV5FU2). Στη δοκιμή EFC4584 που διεξήχθη σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και είναι ανθεκτικοί σε αυτή, η διαφορά στη διάμεση συνολική επιβίωση (overall survival, OS) ανάμεσα στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-FU/FA (FOLFOX4) δεν είχε στατιστική σημαντικότητα.

Ποσοστό απόκρισης στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης + 5-FU/FA (FOLFOX4) έναντι της μονοθεραπείας 5- FU/FA (LV5FU2)

CI Διάστημα εμπιστοσύνης (Confidence interval) ITT Πρόθεση θεραπείας 5FU 5-φθοριοουρακίλη *ΔΕ Δεν εφαρμόζεται FA φυλλινικό οξύ Διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (PFS) / διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη (TTP) για το συνδυασμό οξαλιπλατίνης + 5-FU/FA (FOLFOX4) έναντι της μονοθεραπείας 5-FU/FA (LV5FU2)

CI Διάστημα εμπιστοσύνης (Confidence interval) ITT Πρόθεση θεραπείας 5FU 5-φθοριοουρακίλη *ΔΕ Δεν εφαρμόζεται FA φυλλινικό οξύ

Διάμεση συνολική επιβίωση (OS) υπό το συνδυασμό οξαλιπλατίνης + 5-FU/FA (FOLFOX4) έναντι της μονοθεραπείας 5-FU / LFa (LV5FU2)

CI Διάστημα εμπιστοσύνης (Confidence interval) ITT Πρόθεση θεραπείας 5FU 5-φθοριοουρακίλη *ΔΕ Δεν εφαρμόζεται FA φυλλινικό οξύ Σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (EFC4584), οι οποίοι ήταν συμπτωματικοί κατά την έναρξη, μία μεγαλύτερη αναλογία αυτών που έλαβαν οξαλιπλατίνη και 5-FU/FA (FOLFOX4)

εμφάνισε σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη νόσο σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν μόνο 5-FU/FA (LV5FU2) (27,7% έναντι 14,6%, p = 0,0033).

Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (EFC2962), δεν βρέθηκε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο θεραπευτικές ομάδες για οποιαδήποτε διάσταση της ποιότητας ζωής. Ωστόσο, οι βαθμολογίες στην ποιότητα ζωής ήταν γενικά καλύτερες στο σκέλος της θεραπείας ελέγχου για τη μέτρηση της γενικής κατάστασης της υγείας και του άλγους και χειρότερες στο σκέλος της οξαλιπλατίνης για ναυτία και έμετο.

Στα πλαίσια της συμπληρωματικής θεραπείας, στη συγκριτική μελέτη MOSAIC φάσης III (EFC3313)

τυχαιοποιήθηκαν 2.246 ασθενείς (899 σε στάδιο II / B2 κατά Duke και 1.347 σε στάδιο III / C κατά Duke) μετά από πλήρη εκτομή του πρωτογενούς όγκου του καρκίνου του παχέος εντέρου είτε σε μονοθεραπεία 5-FU/FA (LV5FU2), Ν = 1.123 (B2/C = 448/675) είτε σε συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-FU/FA (FOLFOX4, Ν = 1.123 (B2/C = 451/672).

EFC 3313 3-ετής επιβίωση ελεύθερη νόσου (ανάλυση ITT)* για το συνολικό πληθυσμό

* παρακολούθηση της διάμεσης τιμής επί 44,2 μήνες (όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 3 έτη τουλάχιστον)

Η μελέτη επέδειξε ένα συνολικό σημαντικό πλεονέκτημα στην 3-ετή επιβίωση ελεύθερη νόσου για το συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5FU / FA (FOLFOX4) σε σύγκριση με τη θεραπεία 5FU / FA μόνο (LV5FU2).

EFC 3313 3-ετής επιβίωση ελεύθερη νόσου (ανάλυση ITT)* ανάλογα με το στάδιο της νόσου

* παρακολούθηση της διάμεσης τιμής επί 44,2 μήνες (όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 3 έτη τουλάχιστον)

Συνολική επιβίωση (ανάλυση ITT)

Κατά τη χρονική στιγμή της ανάλυσης της 3-ετούς επιβίωσης ελεύθερης νόσου, η οποία ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο της δοκιμής MOSAIC, το 85,1% των ασθενών ήταν ακόμη εν ζωή στο σκέλος του συνδυασμού οξαλιπλατίνης + 5-FU/FA (FOLFOX4) έναντι 83,8% στο σκέλος του 5-FU/FA (LV5FU2). Αυτό μεταφράσθηκε σε συνολική μείωση του κινδύνου θνησιμότητας κατά 10% υπέρ του συνδυασμού οξαλιπλατίνης + 5-FU/FA (FOLFOX4) χωρίς να έχει στατιστική σημαντικότητα (βαθμός επικινδυνότητας = 0,90). Οι τιμές ήταν 92,2% έναντι 92,4% στον υπο-πληθυσμό σταδίου II (B2 κατά Duke) (βαθμός επικινδυνότητας = 1,01) και 80,4% έναντι 78,1% στον υπο-πληθυσμό σταδίου ΙII (C κατά Duke) (βαθμός επικινδυνότητας = 0,87), για το συνδυασμό οξαλιπλατίνης + 5-FU/FA (FOLFOX4) και 5-FU/FA (LV5FU2), αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η οξαλιπλατίνη ως μονοθεραπεία έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς πληθυσμούς σε 2 μελέτες φάσης Ι (69 ασθενείς) και 2 μελέτες φάσης ΙΙ (166 ασθενείς). Συνολικά, υποβλήθηκαν σε θεραπεία 235 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 7 μηνών – 22 χρονών) με συμπαγείς όγκους. Η αποτελεσματικότητα της οξαλιπλατίνης ως μονοθεραπεία στους παιδιατρικούς πληθυσμούς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία δεν τεκμηριώθηκε. Η εισαγωγή ασθενών και στις δύο μελέτες φάσης ΙΙ, διακόπηκε λόγω μη ανταπόκρισης του όγκου.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και κατανομή Η φαρμακοκινητική των διαφόρων δραστικών μεταβολιτών δεν έχει προσδιορισθεί. Η φαρμακοκινητική της υπερ-διηθημένης πλατίνης που είναι το μίγμα όλων των μη δεσμευμένων, δραστικών και αδρανών τύπων πλατίνης, μετά από δίωρη έγχυση οξαλιπλατίνης 130 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες για 1 έως 5 κύκλους και οξαλιπλατίνη 85 mg/m2 κάθε δύο εβδομάδες για 1 έως 3 θεραπευτικούς κύκλους, είναι η ακόλουθη:

Σύνοψη των εκτιμήσεων των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της υπερ-διηθημένης πλατίνης μετά από πολλαπλές δόσεις οξαλιπλατίνης των 85 mg/m2 κάθε δύο εβδομάδες ή των 130 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες

Οι μέσες τιμές των AUC και C υπολογίσθηκαν κατά τον 3ο κύκλο (85 mg/m2) ή κατά τον 5ο 0-48 max κύκλο (130 mg/m2). Οι μέσες τιμές των AUC, V και CL υπολογίσθηκαν κατά τον 1ο κύκλο.

ss Οι τιμές των C , AUC AUC , V και CL καθορίσθηκαν από μη διαμερισματική ανάλυση.

max , 0-48 ss Οι τιμές των T α, t  και t γ καθορίσθηκαν από διαμερισματική ανάλυση (συνδυασμός κύκλων 1- 1/2 1/2 1/2 3).

Στο τέλος της δίωρης έγχυσης, 15% της χορηγούμενης πλατίνης ευρίσκεται στη συστηματική κυκλοφορία, ενώ το υπόλοιπο 85% κατανέμεται ταχύτατα στους ιστούς ή απεκκρίνεται στα ούρα. Η μη αναστρέψιμη σύνδεση με ερυθροκύτταρα και με το πλάσμα έχει σαν συνέπεια οι χρόνοι ημίσειας ζωής στις θέσεις σύνδεσης να είναι κοντά στο φυσιολογικό χρόνο ανανέωσης των ερυθροκυττάρων και της λευκωματίνης του ορού. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση σε υπερδιηθημένο πλάσμα μετά από

χορήγηση 85 mg/m2 κάθε δύο εβδομάδες ή 130 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε κατά τον πρώτο κύκλο στις θέσεις σύνδεσης. Η διακύμανση στον ίδιο ή σε διαφορετικούς ασθενείς είναι γενικά χαμηλή.

Βιομετασχηματισμός Η in vitro βιομετατροπή θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα μίας μη – ενζυμικής διάσπασης και δεν υπάρχει απόδειξη μεσολάβησης του κυτοχρώματος P450 στο μεταβολισμό του δακτυλίου του διαμινοκυκλοεξανίου (DACH).

Η οξαλιπλατίνη υφίσταται εκτεταμένη βιομετατροπή στους ασθενείς και δεν ανιχνεύθηκε αδιάσπαστη δραστική ουσία στο υπερδιηθημένο πλάσμα στο τέλος της 2 – ωρης έγχυσης. Αρκετά κυτταροτοξικά προϊόντα της βιομετατροπής, συμπεριλαμβανομένων των μονοχλώρο-, δίχλωρο- και διϋδρο-DACH ομάδων πλατίνης, έχουν ανιχνευθεί στη συστηματική κυκλοφορία μαζί με ένα αριθμό αδρανών συμπλόκων σε επόμενα χρονικά σημεία.

Αποβολή Η πλατίνη, ως επί το πλείστον, αποβάλλεται στα ούρα, με κάθαρση συνήθως εντός 48 ωρών μετά από τη χορήγηση.

Κατά την 5η ημέρα, περίπου 54% της συνολικής δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και <3% στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας ως προς τη διάθεση της οξαλιπλατίνης μελετήθηκε σε ασθενείς με διαφόρων βαθμών νεφρική λειτουργία. Η οξαλιπλατίνη χορηγήθηκε σε δόση των 85 mg/m2 στην ομάδα ελέγχου με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 80 ml/min, n=12), καθώς και σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης = 50-80 ml/min, n= 13) και μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης = 30-49 ml/min, n=11) νεφρική δυσλειτουργία και σε δόση των 65 mg/m2 σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min, n=5). Η διάμεση έκθεση ήταν 9, 4, 6 και 3 κύκλοι, αντίστοιχα, ενώ τα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον κύκλο 1 έχουν ληφθεί από 11, 13, 10 και 4 ασθενείς, αντίστοιχα. Υπήρξε μια αύξηση στο υπερδιηθημένο πλάσμα (PUF) της πλατίνας στην AUC, στην AUC/δόση και μια μείωση της ολικής και της νεφρικής κάθαρσης και της Vss όσο αυξανόταν η νεφρική δυσλειτουργία, ειδικά στη (μικρή)

ομάδα των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία: η εκτίμηση του σημείου (90% CI ) της υπολογισθείσας μέσης αναλογίας βάσει της νεφρικής κατάστασης έναντι της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας για την AUC/δόση ήταν 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) και 4,81 (3,49, 6,64) για τους ασθενείς με ήπια και μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, αντίστοιχα.

Η αποβολή της οξαλιπλατίνης σχετίζεται σημαντικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Η ολική κάθαρση του υπερδιηθημένου πλάσματος (PUF) της πλατίνας ήταν, αντίστοιχα, 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) και 0,21 (0,15, 0,29) και για τη Vss, αντίστοιχα 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) και 0,27 (0,20, 0,36) για τους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, αντίστοιχα. Η ολική κάθαρση του οργανισμού από το υπερδιηθημένο πλάσμα (PUF) της πλατίνας συνεπώς μειώθηκε αντίστοιχα κατά 26% σε ήπια, 57% σε μέτρια και 79% σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία. Η νεφρική κάθαρση της πλατίνας PUF ήταν μειωμένη σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας κατά 30% σε ήπια, 65% σε μέτρια και 84% σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία.

Σημειώθηκε αύξηση στο βήτα χρόνο ημίσειας ζωής της πλατίνης PUF με την αύξηση του βαθμού νεφρικής ανεπάρκειας, κυρίως με τη σοβαρού βαθμού ομάδα. Παρά το μικρό αριθμό ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, τα δεδομένα αυτά εγείρουν ανησυχία για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση της οξαλιπλατίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα όργανα στόχοι που αναγνωρίσθηκαν στα είδη των προκλινικών μελετών (ποντίκια, αρουραίοι, σκύλοι και / ή πίθηκοι), σε μελέτες χορήγησης εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων συμπεριελάμβαναν το μυελό των οστών, το γαστρεντερικό σύστημα, τους νεφρούς, τους όρχεις, το νευρικό σύστημα και την καρδιά. Οι τοξικότητες των οργάνων - στόχων που παρατηρήθηκαν στα ζώα ευρίσκονται σε συμφωνία με εκείνες που παρατηρήθηκαν με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν πλατίνη καθώς και με κυτταροστατικά φαρμακευτικά προϊόντα που καταστρέφουν το DNA και που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία καρκίνου στον άνθρωπο, με εξαίρεση των επιδράσεων στην καρδιά. Επιπτώσεις στην καρδιά εμφανίσθηκαν μόνο στους σκύλους και περιελάμβαναν ηλεκτροφυσιολογικές διαταραχές με θανατηφόρα κοιλιακή μαρμαρυγή. Η καρδιοτοξικότητα θεωρείται ειδική στους σκύλους, όχι μόνο επειδή παρατηρήθηκε αποκλειστικά σε αυτούς, αλλά και επειδή δόσεις παρόμοιες με εκείνες που προκάλεσαν τη θανατηφόρα καρδιοτοξικότητα στους σκύλους (150 mg/m2) ήταν καλά ανεκτές από τους ανθρώπους. Προκλινικές μελέτες που χρησιμοποίησαν αισθητήριους νευρώνες αρουραίων υποδηλώνουν ότι τα οξέα νευροαισθητήρια συμπτώματα που σχετίζονται με την οξαλιπλατίνη μπορεί να περιλαμβάνουν μία αλληλεπίδραση με εξαρτώμενους από τη διαφορά δυναμικού διαύλους Na+.

Η οξαλιπλατίνη ήταν μεταλλαξιογόνος και προκάλεσε τμηματικό διαχωρισμό των κυττάρων των θηλαστικών και επέφερε εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους. Η οξαλιπλατίνη θεωρείται πιθανός παράγοντας καρκινογένεσης, αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική (45 mg/ml)

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Το αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στον ίδιο σάκκο έγχυσης ή γραμμή έγχυσης. Στην παράγραφο 6.6 περιγράφονται οι οδηγίες για τη συγχορήγηση οξαλιπλατίνης και φυλλινικού οξέος χρησιμοποιώντας μία γραμμή Y.

- ΝΑ ΜΗΝ αναμιγνύεται με αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύματα, ιδιαίτερα με 5- φθοριοουρακίλη, παρασκευάσματα φυλλινικού οξέος που περιέχουν τρομεταμόλη ως έκδοχο και άλατα τρομεταμόλης άλλων δραστικών ουσιών. Αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύματα θα επηρεάσουν αρνητικά τη σταθερότητα της οξαλιπλατίνης (βλ. παράγραφο 6.6).

- ΝΑ ΜΗΝ αραιώνεται η οξαλιπλατίνη με διάλυμα φυσιολογικού ορού ή διαλύματα που περιέχουν ιόντα χλωρίου (συμπεριλαμβανομένων του χλωριούχου ασβεστίου, καλίου ή νατρίου).

- ΝΑ ΜΗΝ αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στον ίδιο σάκκο έγχυσης ή στην ίδια γραμμή έγχυσης (βλέπε παράγραφο 6.6 για οδηγίες σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με φυλλινικό οξύ)

- ΝΑ ΜΗΝ χρησιμοποιείται για την ένεση εξοπλισμός που περιέχει αργίλιο.

6.3 Διάρκεια ζωής

Φιαλίδιο πριν το άνοιγμα 2 χρόνια Σταθερότητα κατά τη χρήση Μετά από αραίωση σε διάλυμα γλυκόζης 5%, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 2°C -8°C και για 6 ώρες στους 25°C.

Από μικροβιολογικής άποψης, το διάλυμα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι διατήρησης κατά τη χρήση και οι συνθήκες διατήρησης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2°C -8°C, εκτός εάν η αραίωση έλαβε χώρα σε ελεγχόμενες και αξιολογημένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 25οC. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

1 φιαλίδιο με 4 ml πυκνού διαλύματος (Τύπου Ι διαφανές γυάλινο) με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βρωμοβουτύλιο, σφράγισμα αλουμινίου και κουμπωτό πώμα από πολυπροπυλένιο.

1 φιαλίδιο με 10 ml πυκνού διαλύματος (Τύπου Ι διαφανές γυάλινο) με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βρωμοβουτύλιο, σφράγισμα αλουμινίου και κουμπωτό πώμα από πολυπροπυλένιο.

1 φιαλίδιο με 20 ml πυκνού διαλύματος (Τύπου Ι διαφανές γυάλινο) με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βρωμοβουτύλιο, σφράγισμα αλουμινίου και κουμπωτό πώμα από πολυπροπυλένιο.

1 φιαλίδιο με 40 ml πυκνού διαλύματος (Τύπου Ι διαφανές γυάλινο) με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βρωμοβουτύλιο, σφράγισμα αλουμινίου και κουμπωτό πώμα από πολυπροπυλένιο.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Όπως και με τις άλλες πιθανώς τοξικές ουσίες, πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά το χειρισμό και την παρασκευή διαλυμάτων οξαλιπλατίνης.

Οδηγίες χειρισμού Ο χειρισμός αυτού του κυτταροτοξικού παράγοντα από το υγειονομικό προσωπικό απαιτεί κάθε προφύλαξη για να διασφαλιστεί η προστασία του χρήστη και του περιβάλλοντός του.

Η παρασκευή ενέσιμων διαλυμάτων κυτταροτοξικών παραγόντων πρέπει να γίνεται από εκπαιδευμένο ειδικευμένο προσωπικό με γνώση των φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται, σε συνθήκες που διασφαλίζουν την ακεραιότητα του φαρμακευτικού προϊόντος, την προστασία του περιβάλλοντος και ιδιαίτερα την προστασία του προσωπικού που χειρίζεται τα φαρμακευτικά προϊόντα, σε συμφωνία με τους κανονισμούς του νοσοκομείου. Απαιτείται ένας χώρος παρασκευής αποκλειστικά για αυτό το σκοπό. Απαγορεύεται το κάπνισμα, το φαγητό ή το ποτό σε αυτό το χώρο.

Το προσωπικό πρέπει να έχει στη διάθεσή του κατάλληλα υλικά χειρισμού, κυρίως ιατρικές ποδιές με μακριά μανίκια, προστατευτικές μάσκες, καπέλα, προστατευτικά γυαλιά, αποστειρωμένα γάντια μίας χρήσης, προστατευτικά καλύμματα για το χώρο εργασίας, δοχεία και σακούλες απορριμμάτων.

Ο χειρισμός των απεκκριμάτων και των εμετών των ασθενών πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Οι έγκυες γυναίκες πρέπει να προειδοποιούνται να αποφεύγουν το χειρισμό κυτταροτοξικών παραγόντων.

Ο χειρισμός κάθε σπασμένου περιέκτη πρέπει να γίνεται με τις ίδιες προφυλάξεις και ο περιέκτης να θεωρείται επιμολυσμένο προϊόν απόρριψης. Τα επιμολυσμένα απορρίμματα πρέπει να αποτεφρώνονται σε κατάλληλα επισημασμένα στερεά δοχεία. Βλέπε παρακάτω παράγραφο «Απόρριψη».

Εάν πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή διάλυμα έγχυσης οξαλιπλατίνης έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνους, ξεπλύνατε αμέσως και σχολαστικά με άφθονο νερό.

Ειδικές προφυλάξεις κατά τη χορήγηση

- ΝΑ ΜΗ χρησιμοποιούνται για την ένεση υλικά που περιέχουν αργίλιο.

- ΝΑ ΜΗ χορηγείται αδιάλυτο.

- Μόνο διάλυμα προς έγχυση γλυκόζης 5% να χρησιμοποιείται ως διάλυμα αραίωσης. ΝΑ ΜΗΝ αραιώνεται για έγχυση με διάλυμα χλωριούχου νατρίου ή διαλύματα που περιέχουν ιόντα χλωρίου.

- ΝΑ ΜΗΝ αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στον ίδιο σάκκο έγχυσης ή να χορηγείται ταυτόχρονα μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης.

- ΝΑ ΜΗΝ αναμιγνύεται με αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύματα, ιδιαίτερα με 5- φθοριοουρακίλη, παρασκευάσματα φυλλινικού οξέος (FA) που περιέχουν τρομεταμόλη ως έκδοχο και άλατα τρομεταμόλης άλλων δραστικών ουσιών. Αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύματα θα επηρεάσουν αρνητικά τη σταθερότητα της οξαλιπλατίνης.

Οδηγίες για χρήση με φυλλινικό οξύ (ως φυλλινικό ασβέστιο ή φυλλινικό νάτριο)

Η ενδοφλέβια έγχυση οξαλιπλατίνης 85 mg/m2 σε 250 έως 500 ml διαλύματος γλυκόζης 5% μπορεί να συγχορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση φυλλινικού οξέος σε διάλυμα γλυκόζης 5% για διάστημα 2 έως 6 ωρών, χρησιμοποιώντας μία γραμμή Y, τοποθετημένη αμέσως πριν από τη θέση έγχυσης. Αυτά τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να συνδυάζονται στον ίδιο σάκο έγχυσης. Το φυλλινικό οξύ δεν πρέπει να περιέχει τρομεταμόλη ως έκδοχο και πρέπει να αραιώνεται χρησιμοποιώντας μόνο ισοτονικό διάλυμα έγχυσης όπως διάλυμα γλυκόζης 5% αλλά ΟΧΙ διαλύματα χλωριούχου νατρίου, διαλύματα που περιέχουν ιόντα χλωρίου ή αλκαλικά διαλύματα.

Οδηγίες για χρήση με 5-φθοριοουρακίλη Η οξαλιπλατίνη πρέπει πάντα να χορηγείται πριν από τις φθοριοπυριμιδίνες - δηλ. 5- Μετά από τη χορήγηση οξαλιπλατίνης, να πλένετε τη γραμμή έγχυσης και μετά να χορηγείτε 5- Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Ελέγξτε οπτικά το διάλυμα πριν από τη χρήση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή διαλύματα χωρίς σωματίδια.

Το φαρμακευτικό προϊόν είναι για μία χρήση μόνο. Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν πρέπει να απορρίπτεται.

Αραίωση για ενδοφλέβια έγχυση Αναρροφήστε την απαιτούμενη ποσότητα διαλύματος από το φιαλίδιο(-α) και στη συνέχεια αραιώστε με 250 ml έως 500 ml διαλύματος γλυκόζης 5% ώστε να επιτευχθεί συγκέντρωση οξαλιπλατίνης μεταξύ 0,2 mg/ml και 0,7 mg/ml. Το εύρος των συγκεντρώσεων, στο οποίο έχει αποδειχθεί η φυσικο- χημική σταθερότητα της οξαλιπλατίνης, είναι 0,2 mg/ml έως 2,0 mg/ml.

Χορηγείστε με ενδοφλέβια έγχυση.

Μετά την αραίωση σε διάλυμα γλυκόζης 5%, η χημική και η φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 2°C -8°C και για 6 ώρες στους 25°C.

Από μικροβιολογικής άποψης, το διάλυμα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι διατήρησης κατά τη χρήση και οι συνθήκες διατήρησης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2°C -8°C, εκτός εάν η αραίωση έλαβε χώρα σε ελεγχόμενες και αξιολογημένες άσηπτες συνθήκες.

Ελέγξτε οπτικά το διάλυμα πριν από τη χρήση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή διαλύματα χωρίς σωματίδια.

Το φαρμακευτικό προϊόν είναι για μία χρήση μόνο. Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν πρέπει να απορρίπτεται (βλ. κεφάλαιο «Απόρριψη» πιο κάτω).

ΠΟΤΕ να μη χρησιμοποιείτε για την αραίωση διάλυμα χλωριούχου νατρίου ή διαλύματα που περιέχουν ιόντα χλωρίου.

Η συμβατότητα του διαλύματος οξαλιπλατίνης προς έγχυση έχει δοκιμασθεί με αντιπροσωπευτικά κιτ χορήγησης με βάση το PVC.

Έγχυση Η χορήγηση της οξαλιπλατίνης δεν απαιτεί προηγούμενη ενυδάτωση.

Η έγχυση της οξαλιπλατίνης αραιωμένης σε 250 έως 500 ml διαλύματος γλυκόζης 5% ώστε να επιτευχθεί συγκέντρωση όχι μικρότερη των 0,2 mg/ml πρέπει να γίνεται είτε μέσω περιφερικής φλέβας είτε μέσω κεντρικής φλέβας σε διάστημα 2 έως 6 ωρών. Όταν η οξαλιπλατίνη χορηγείται με 5-φθοριουρακίλη, η έγχυση της οξαλιπλατίνης πρέπει να προηγείται της χορήγησης της 5- φθοριουρακίλης.

Απόρριψη Κατάλοιπα των φαρμακευτικών προϊόντων καθώς επίσης και όλα τα υλικά που έχουν χρησιμοποιηθεί για την αραίωση και τη χορήγηση πρέπει να καταστρέφονται σύμφωνα με τις καθιερωμένες διαδικασίες του νοσοκομείου που ισχύουν για τους κυτταροτοξικούς παράγοντες και σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις περί καταστροφής επικίνδυνων ουσιών.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

TEVA Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

55775/21-08-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 05-06-2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21-08-2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ