OXAVIATIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

OXAVIATIN 5mg/mL πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε mL πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 5mg οξαλιπλατίνη.

Τα 10mL πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχουν 50mg οξαλιπλατίνη.

Τα 20mL πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχουν 100mg οξαλιπλατίνη.

Τα 40mL πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχουν 200mg οξαλιπλατίνη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Διαυγές, άχρωμο υγρό.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η οξαλιπλατίνη σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) και φυλλινικό οξύ (FA) ενδείκνυται ως:

• Επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου σταδίου ΙΙΙ (Dukes C) μετά την ολική εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου

• Θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η παρασκευή ενέσιμων διαλυμάτων κυτταροτοξικών παραγόντων πρέπει να πραγματοποιείται από εκπαιδευμένο και ειδικευμένο προσωπικό με γνώση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται, σε συνθήκες που διασφαλίζουν την ακεραιότητα του φαρμακευτικού προϊόντος, την προστασία του περιβάλλοντος και κυρίως την προστασία του προσωπικού που χειρίζεται τα φάρμακα, σε συμφωνία με τους κανονισμούς του νοσοκομείου. Απαιτείται ένας χώρος παρασκευής αποκλειστικά για αυτό τον σκοπό. Απαγορεύεται το κάπνισμα, το φαγητό ή το ποτό σε αυτό το χώρο.

Δοσολογία ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΕΝΗΛΙΚΕΣ Η συνιστώμενη δόση οξαλιπλατίνης στην επικουρική θεραπεία είναι 85 mg/m2 ενδοφλεβίως επαναλαμβανόμενη κάθε 2 εβδομάδες για 12 κύκλους (6 μήνες).

Η συνιστώμενη δοσολογία για την οξαλιπλατίνη στην αγωγή του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού είναι 85 mg/m2 ενδοφλεβίως, επαναλαμβανόμενη κάθε δύο εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη-αποδεκτής τοξικότητας.

Η χορηγούμενη δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ανεκτικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Η οξαλιπλατίνη πρέπει πάντα να χορηγείται πριν από τις φθοριοπυριμιδίνες, π.χ. 5- φθοριορουρακίλη (5-FU).

Η οξαλιπλατίνη χορηγείται σε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 2 έως 6 ωρών σε 250 έως 500 mL διαλύματος γλυκόζης 5% (50 mg/mL), έτσι ώστε να επιτευχθεί συγκέντρωση μεταξύ 0,2 mg/mL και 0,70 mg/mL.Τα 0,70 mg/mL είναι η υψηλότερη συγκέντρωση στην κλινική πρακτική για δόση οξαλιπλατίνης 85 mg/m2.

Η οξαλιπλατίνη έχει χρησιμοποιηθεί κυρίως σε συνδυασμό με σχήματα βασισμένα σε συνεχή έγχυση 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Για το θεραπευτικό σχήμα επαναλαμβανόμενων δόσεων ανά δύο εβδομάδες χρησιμοποιήθηκαν σχήματα 5-φθοριοουρακίλης (5-FU) που συνδύαζαν ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση και συνεχή έγχυση.

Ειδικοί πληθυσμοί

- Νεφρική δυσλειτουργία Η οξαλιπλατίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 4.3 και 5.2).

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση οξαλιπλατίνης είναι 85 mg/m2 (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

- Ηπατική ανεπάρκεια Σε μία κλινική μελέτη φάσης Ι που συμπεριέλαβε ασθενείς με διάφορα στάδια ηπατικής δυσλειτουργίας, η συχνότητα και η σοβαρότητα των ηπατοχολικών διαταραχών φαίνεται να σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου και με τις μη φυσιολογικές τιμές των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας στην έναρξη της θεραπείας. Δεν έγιναν ειδικές ρυθμίσεις στη δοσολογία σε ασθενείς με μη φυσιολογικές τιμές των μετρήσεων ηπατικής λειτουργίας κατά την κλινική ανάπτυξη του προϊόντος.

- Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των περιστατικών σοβαρής τοξικότητας, όταν η οξαλιπλατίνη χορηγήθηκε σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με την 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Επομένως, δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δοσολογίας για τους ηλικιωμένους ασθενείς.

- Παιδιατρικοί ασθενείς Δεν υπάρχει σχετική ένδειξη για χρήση της οξαλιπλατίνης σε παιδιά. Η αποτελεσματικότητα της οξαλιπλατίνης ως μονοθεραπεία σε παιδιατρικούς πληθυσμούς με συμπαγείς όγκους δεν έχει τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Η οξαλιπλατίνη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση.

Η χορήγηση της οξαλιπλατίνης δεν απαιτεί περαιτέρω ενυδάτωση.

Η οξαλιπλατίνη όταν αραιωθεί σε 250 έως 500 mL διαλύματος γλυκόζης 5% (50 mg/mL), ώστε να επιτευχθεί μια συγκέντρωση όχι μικρότερη των 0,2 mg/mL, πρέπει να εγχέεται είτε μέσω μιας

κεντρικής φλεβικής οδού ή περιφερικής φλέβας σε διάστημα 2 έως 6 ωρών. Η έγχυση της οξαλιπλατίνης πρέπει πάντα να προηγείται εκείνης της 5-φθοριοουρακίλης (5-FU).

Σε περίπτωση εξαγγείωσης, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Οδηγίες χρήσης Η οξαλιπλατίνη πρέπει να αραιώνεται πριν τη χρήση. Μόνο διάλυμα αραίωσης γλυκόζης 5% (50 mg/mL) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αραίωση του πυκνού διαλύματος προς έγχυση (βλ.

παράγραφο 6.6).

4.3 Αντενδείξεις

Η οξαλιπλατίνη αντενδείκνυται σε:

• ασθενείς με γνωστό ιστορικό υπερευαισθησίας στην οξαλιπλατίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• γυναίκες σε γαλουχία

• ασθενείς που έχουν μυελοκαταστολή πριν τον πρώτο κύκλο θεραπείας, όπως δείχνουν μετρήσεις ουδετερόφιλων < 2x109/L και/ή αριθμού αιμοπεταλίων < 100x109/L κατά την έναρξη της θεραπείας

• ασθενείς με περιφερική αισθητική νευροπάθεια, με λειτουργικές διαταραχές πριν από την έναρξη του πρώτου κύκλου θεραπείας

• ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) (βλ.

παράγραφο 5.2)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η οξαλιπλατίνη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε εξειδικευμένα ογκολογικά τμήματα και πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από την επίβλεψη έμπειρου ογκολόγου.

Νεφρική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις ενώ η δόση να προσαρμόζεται ανάλογα με την τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.2).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Ειδική παρακολούθηση πρέπει να εξασφαλίζεται για τους ασθενείς με ιστορικό αλλεργικών εκδηλώσεων σε άλλα προϊόντα που περιέχουν λευκόχρυσο.- Σε περίπτωση εμφάνισης αναφυλακτικών εκδηλώσεων, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αρχίσει κατάλληλη συμπτωματική αγωγή.

Η επαναχορήγηση της οξαλιπλατίνης σε αυτούς τους ασθενείς αντενδείκνυται. Διασταυρούμενες αντιδράσεις, μερικές φορές θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με όλες τις ενώσεις του λευκόχρυσου.

Σε περίπτωση εξαγγείωσης της οξαλιπλατίνης, η έγχυση πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να αρχίζει η συνήθης, τοπική, συμπτωματική θεραπεία.

Νευρολογικά συμπτώματα Η νευρολογική τοξικότητα της οξαλιπλατίνης πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, ιδιαίτερα εάν συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, με συγκεκριμένη νευρολογική τοξικότητα.

Νευρολογική εξέταση πρέπει να πραγματοποιείται πριν από κάθε χορήγηση και στη συνέχεια περιοδικά.

Για ασθενείς που αναπτύσσουν οξεία λαρυγγο-φαρυγγική δυσαισθησία (βλ. παράγραφο 4.8), κατά τη διάρκεια ή εντός ωρών μετά από τη δίωρη έγχυση, η επόμενη έγχυση οξαλιπλατίνης πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 6 ωρών.

Περιφερική νευροπάθεια Εάν εμφανιστούν νευρολογικά συμπτώματα (παραισθησία, δυσαισθησία), η προσαρμογή της δοσολογίας της οξαλιπλατίνης που συνιστάται παρακάτω πρέπει να γίνεται ανάλογα με τη διάρκεια και με τη βαρύτητα αυτών των συμπτωμάτων:

- Εάν τα συμπτώματα διαρκούν περισσότερο από 7 ημέρες και είναι ενοχλητικά, η επόμενη δόση της οξαλιπλατίνης πρέπει να μειωθεί από 85 σε 65 mg/m2 (θεραπεία μεταστατικού καρκίνου) ή 75 mg/m2 (επικουρική θεραπεία).

- Εάν η παραισθησία χωρίς λειτουργικές βλάβες διαρκεί μέχρι τον επόμενο κύκλο, η επόμενη δόση της οξαλιπλατίνης πρέπει να μειωθεί από 85 σε 65 mg/m2 (θεραπεία μεταστατικού καρκίνου) ή 75 mg/m2 (επικουρική θεραπεία).

- Εάν η παραισθησία με λειτουργικές βλάβες διαρκεί μέχρι τον επόμενο κύκλο, η χορήγηση της οξαλιπλατίνης πρέπει να διακοπεί.

- Εάν τα συμπτώματα αυτά βελτιώνονται μετά τη διακοπή της θεραπείας με οξαλιπλατίνη, μπορεί να εξεταστεί πάλι η συνέχιση της θεραπείας.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν για την πιθανότητα επίμονων συμπτωμάτων περιφερικής αισθητικής νευροπάθειας μετά το τέλος της θεραπείας. Τοπικές, μέτριου βαθμού, παραισθησίες ή παραισθησίες οι οποίες μπορεί να παρεμποδίζουν λειτουργικές δραστηριότητες μπορεί να επιμένουν μέχρι και 3 χρόνια μετά τη διακοπή της αγωγής στην επικουρική θεραπεία.

Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS)

Περιπτώσεις Συνδρόμου Αναστρέψιμης Οπίσθιας Λευκοεγκεφαλοπάθειας [(ΣΑΟΛ, επίσης γνωστό ως Σύνδρομο Οπίσθιας Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας (PRES)] έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν οξαλιπλατίνη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Το ΣΑΟΛ είναι μια σπάνια, αναστρέψιμη, ταχέως εξελισσόμενη νευρολογική κατάσταση που μπορεί να περιλαμβάνει επιληπτικούς σπασμούς, υπέρταση, κεφαλαλγία, σύγχυση, τύφλωση και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.8). Η διάγνωση του RPLS βασίζεται στην επιβεβαίωση με την απεικόνιση του εγκεφάλου, κατά προτίμηση με μαγνητική τομογραφία (MRI).

Ναυτία, έμετος, διάρροια, αφυδάτωση και αιματολογικές αλλαγές Η γαστρεντερική τοξικότητα που εκδηλώνεται με ναυτία και έμετο, απαιτεί προφυλακτική και/ή θεραπευτική αντιεμετική αγωγή (βλ. παράγραφο 4.8).

Αφυδάτωση, παραλυτικός ειλεός, εντερική απόφραξη, υποκαλιαιμία, μεταβολική οξέωση και νεφρική διαταραχή ενδέχεται να προκληθούν από σοβαρή διάρροια/έμετο, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ο συνδυασμός οξαλιπλατίνης και 5-FU.

Περιστατικά ισχαιμίας του εντέρου, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με οξαλιπλατίνη. Σε περίπτωση ισχαιμίας του εντέρου η θεραπεία με οξαλιπλατίνη πρέπει να διακοπεί και να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα (βλ. παράγραφο 4.8).

Εάν εμφανιστεί αιματολογική τοξικότητα (αριθμός ουδετερόφιλων < 1,5x109/L ή αριθμός αιμοπεταλίων < 50x109/L), η χορήγηση του επόμενου κύκλου θεραπείας πρέπει να αναβληθεί μέχρι οι τιμές των αιματολογικών εξετάσεων επανέλθουν σε αποδεκτά επίπεδα. Θα πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος, συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού τύπου των λευκοκυττάρων πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε επόμενο κύκλο θεραπείας.

Οι μυελοκατασταλτικές επιδράσεις μπορεί να είναι αθροιστικές σε εκείνες της ταυτόχρονης χημειοθεραπείας. Ασθενείς με σοβαρή και επίμονη μυελοκαταστολή βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων. Σηψαιμία, ουδετεροπενική σηψαιμία και σηπτική καταπληξία, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οξαλιπλατίνη συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων

εκβάσεων (βλέπε παράγραφο 4.8.). Εάν παρουσιαστεί οποιοδήποτε από αυτά τα συμβάματα, η οξαλιπλατίνη θα πρέπει να διακόπτεται.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται επαρκώς για τον κίνδυνο διάρροιας/εμέτου, βλεννογονίτιδας/στοματίτιδας και ουδετεροπενίας μετά από τη χορήγηση οξαλιπλατίνης/5- φθοριοουρακίλης (5-FU), ώστε να επικοινωνούν επειγόντως με το θεράποντα ιατρό τους για την κατάλληλη αντιμετώπισή τους.

Εάν εμφανιστεί βλεννογονίτιδα/στοματίτιδα με ή χωρίς ουδετεροπενία, η επόμενη θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει ωσότου οι καταστάσεις αυτές καταστούν βαθμού 1 ή λιγότερο και/ή ο αριθμός των ουδετερόφιλων ανέλθει σε ≥ 1,5x109/L.

Για συγχορήγηση οξαλιπλατίνης με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) (με ή χωρίς φυλλινικό οξύ (FA)), απαιτούνται οι συνήθεις ρυθμίσεις της δοσολογίας για τις τοξικότητες που αφορούν στην 5- φθοριοουρακίλη (5-FU).

Εάν εμφανιστεί διάρροια βαθμού 4, ουδετεροπενία βαθμού 3-4 (αριθμός ουδετερόφιλων < 1,0 x109/L), εμπύρετη ουδετεροπενία (πυρετός μη γνωστής προέλευσης, χωρίς κλινικά ή μικροβιολογικά τεκμηριωμένη λοίμωξη με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων < 1,0 x 109/L, μεμονωμένο πυρετό >38,3°C ή παρατεταμένο πυρετό >38°C για περισσότερο από μία ώρα), ή θρομβοπενία βαθμού 3-4 (αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x109/L), η δόση της οξαλιπλατίνης πρέπει να μειώνεται από 85 σε 65 mg/m² (θεραπεία μεταστατικού καρκίνου) ή 75 mg/m2 (επικουρική θεραπεία), επιπροσθέτως με την απαιτούμενη ελάττωση της δόσης της 5-FU.

Πνεύμονες Σε περίπτωση αναπνευστικών συμπτωμάτων άγνωστης αιτιολογίας, όπως μη παραγωγικός βήχας, δύσπνοια, υποτρίζοντες ρόγχοι ή πνευμονικές διηθήσεις ορατές σε ακτινογραφία, η χορήγηση οξαλιπλατίνης θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου οι περαιτέρω λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων αποκλείσουν τη διάμεση πνευμονοπάθεια ή την πνευμονική ίνωση (βλ. παράγραφο 4.8).

Αιματολογικές διαταραχές Το αιμολυτικó ουραιμικό σύνδρομο (HUS) είναι μια παρενέργεια απειλητική για τη ζωή (μη γνωστής συχνότητας). Η οξαλιπλατίνη θα πρέπει να διακόπτεται με τα πρώτα σημάδια της μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας, όπως η ταχεία μείωση της αιμοσφαιρίνης με συνοδό θρομβοπενία, αύξηση της χολερυθρίνης του ορού, της κρεατινίνης ορού, του αζώτου ουρίας αίματος, ή της LDH. Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή της θεραπείας και να χρειαστεί αιμοκάθαρση.

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, έχει αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με οξαλιπλατίνη. Αν παρουσιαστεί DIC, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη πρέπει να διακόπτεται και η κατάλληλη θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται. (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με καταστάσεις που σχετίζονται με DIC, όπως λοιμώξεις, σήψη, κ.λπ.

Παράταση του διαστήματος QT Η παράταση του διαστήματος QT μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes), η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος (βλ. παράγραφο 4.8). Το διάστημα QT θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε τακτική βάση πριν και μετά τη χορήγηση οξαλιπλατίνης. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ή προδιάθεση για παράταση του διαστήματος QT, σε αυτούς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, και σε αυτούς με διαταραχές των ηλεκτρολυτών, όπως υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή υπομαγνησιαιμία. Σε περίπτωση παράτασης του διαστήματος QT, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη πρέπει να διακοπεί. (βλ.

παραγράφους 4.5 και 4.8).

Ραβδομυόλυση

Ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οξαλιπλατίνη, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων. Στην περίπτωση μυϊκού πόνου και οιδήματος, σε συνδυασμό με αδυναμία, πυρετό ή σκουρόχρωμα ούρα, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη θα πρέπει να διακοπεί. Αν επιβεβαιωθεί η ραβδομυόλυση, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα. Συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ραβδομυόλυση ταυτόχρονα με οξαλιπλατίνη. (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα / αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα και διάτρηση Η θεραπεία με οξαλιπλατίνη μπορεί να προκαλέσει έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα και τις δυνητικές επιπλοκές, όπως αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα και διάτρηση, που μπορεί να αποβεί μοιραία. Στην περίπτωση έλκους του γαστρεντερικού σωλήνα, η θεραπεία με οξαλιπλατίνη πρέπει να διακοπεί και να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα. (βλ. παράγραφο 4.8)

Ήπαρ Σε περίπτωση μη-φυσιολογικών αποτελεσμάτων των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ή πυλαίας υπέρτασης, που δε σχετίζονται προφανώς με ηπατικές μεταστάσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πολύ σπάνιων περιπτώσεων φαρμακο-επαγόμενων ηπατικών αγγειακών διαταραχών.

Κύηση Για χρήση σε εγκύους βλ. παράγραφο 4.6.

Γονιμότητα Γονοτοξικότητα παρατηρήθηκε σε προκλινικές μελέτες με οξαλιπλατίνη. Επομένως, συστήνεται σε άνδρες ασθενείς υπό αγωγή με οξαλιπλατίνη να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια και έως 6 μήνες μετά την αγωγή και να συμβουλευτούν σχετικά με τη διατήρηση του σπέρματος πριν την αγωγή διότι η οξαλιπλατίνη μπορεί να έχει δράση αντίθετη στη γονιμότητα, η οποία μπορεί να είναι μη- αναστρέψιμη.

Οι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της αγωγής με οξαλιπλατίνη και θα πρέπει να χρησιμοποιήσουν μία αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).

Μπορεί να παρουσιαστεί αιμορραγία του περιτοναίου όταν η οξαλιπλατίνη χορηγείται δια της ενδοπεριτοναϊκής οδού (εκτός ένδειξης οδός χορήγησης).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε ασθενείς που έλαβαν μια εφάπαξ δόση των 85 mg/m2 οξαλιπλατίνης, αμέσως πριν από τη χορήγηση της 5-φθοριοουρακίλης (5-FU), δεν παρατηρήθηκε κάποια αλλαγή στο επίπεδο έκθεσης στην 5-φθοριοουρακίλη (5-FU).

In vitro δεν έχει παρατηρηθεί κάποια σημαντική εκτόπιση της συνδεδεμένης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος οξαλιπλατίνης με τις ακόλουθες ουσίες: ερυθρομυκίνη, σαλικυλικά, γρανισετρόνη, πακλιταξέλη και βαλπροϊκό νάτριο.

Συνιστάται προσοχή όταν η αγωγή με οξαλιπλατίνη συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QT. Σε περίπτωση συνδυασμού με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, το διάστημα QT πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται προσοχή όταν η θεραπεία με οξαλιπλατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ραβδομυόλυση. (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία\

Κύηση

Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την ασφάλεια της χρήσης της σε εγκύους γυναίκες. Σε μελέτες σε πειραματόζωα παρατηρήθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα. Επομένως, η οξαλιπλατίνη δε συστήνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά μέτρα. Η χρήση της οξαλιπλατίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο μετά από κατάλληλη ενημέρωση της ασθενούς ως προς τους κινδύνους για το έμβρυο και με τη συγκατάθεση της ασθενούς.

Κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα θα πρέπει να λαμβάνονται κατά τη διάρκεια και μετά τη διακοπή της αγωγής για 4 μήνες για τις γυναίκες.

Θηλασμός Δεν έχει μελετηθεί η έκκριση στο μητρικό γάλα. Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οξαλιπλατίνη.

Γονιμότητα Η οξαλιπλατίνη μπορεί να έχει δράση αντίθετη στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 4.4). Λόγω των δυνητικών γονοτοξικών επιδράσεων της οξαλιπλατίνης, πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και μετά τη διακοπή της θεραπείας για 4 μήνες για τις γυναίκες. και 6 μήνες για τους άνδρες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες της επίδρασης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Όμως, η αγωγή με οξαλιπλατίνη οδηγεί σε αύξηση του κινδύνου ζάλης, ναυτίας και εμέτου και άλλων νευρολογικών συμπτωμάτων που επηρεάζουν το βάδισμα και την ισορροπία και μπορεί να οδηγήσουν σε μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ανωμαλίες της όρασης, ιδιαίτερα παροδική απώλεια της όρασης (αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας) μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα των ασθενών να οδηγούν και να χειρίζονται μηχανές. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανή επίδραση αυτών των συμβαμάτων στην ικανότητα να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της οξαλιπλατίνης σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη (5- FU)/φυλλινικό οξύ (FA), ήταν γαστρεντερικές (διάρροια, ναυτία, έμετος και βλεννογονίτιδα), αιματολογικές (ουδετεροπενία, θρομβοπενία) και νευρολογικές (οξεία και δοσο-αθροιστική περιφερική αισθητική νευροπάθεια). Συνολικά αυτά τα συμβάματα ήταν περισσότερο συχνά και σοβαρά με τη χορήγηση του συνδυασμού οξαλιπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FA), σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο του συνδυασμού 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FA).

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων Οι συχνότητες που αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα προέρχονται από κλινικές μελέτες σε μεταστατική και επικουρική θεραπεία (έχοντας συμπεριλάβει 416 και 1108 ασθενείς αντίστοιχα στο θεραπευτικό σκέλος οξαλιπλατίνη + 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FA)) και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Οι συχνότητες που εμφανίζονται σε αυτόν τον πίνακα ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1000, <1/100), σπάνιες (≥1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Επιπλέον πληροφορίες δίνονται μετά τον πίνακα.

χειρ ισμών * Βλέπε λεπτομερή περιγραφή στην παρακάτω ενότητα ** Βλέπε παράγραφο 4.4.

+ Συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων + + Πολύ συχνές αλλεργίες/αλλεργικές αντιδράσεις, που εμφανίζονται κυρίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης, ορισμένες φορές θανατηφόρες.

Συχνές αλλεργικές αντιδράσεις, περιλαμβάνουν δερματικό εξάνθημα, ιδιαίτερα κνίδωση, επιπεφυκίτιδα και ρινίτιδα.

Συχνές αναφυλακτικές ή αναφυλακτοειδούς τύπου αντιδράσεις, περιλαμβάνουν το βρογχόσπασμο, αίσθημα θωρακικού άλγους, αγγειοοίδημα, υπόταση και αναφυλακτική καταπληξία. Όψιμου τύπου υπερευαισθησία έχει επίσης αναφερθεί με την οξαλιπλατίνη μερικές ώρες ή ακόμα και ημέρες μετά την έγχυση.

++ + Πολύ συχνές πυρετός, ρίγη (τρόμος), είτε λοιμώδους αιτιολογίας (συνοδευόμενος ή όχι από εμπύρετη ουδετεροπενία) είτε πιθανώς που οφείλεται σε ανοσολογικό μηχανισμό.

+++ Αντιδράσεις στη θέση ένεσης περιλαμβανομένων του τοπικού άλγους, της ερυθρότητας, του οιδήματος και της θρόμβωσης έχουν αναφερθεί. Η εξαγγείωση ενδέχεται επίσης να προκαλέσει τοπικό άλγος και φλεγμονή που μπορεί να είναι σοβαρά και να οδηγήσουν στην εμφάνιση

επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της νέκρωσης, ιδιαίτερα όταν η οξαλιπλατίνη εγχέεται σε περιφερική φλέβα (βλ. παράγραφο 4.4).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή (%), ανά βαθμό

Σπάνιες (> 1/10000, <1/1000)

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Αυτοάνοση πανκυτταροπενία Πανκυτταροπενία Δευτεροπαθής λευχαιμία Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή (%)

Σηπτική καταπληξία, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνότητα εμφάνισης των αλλεργικών αντιδράσεων ανά ασθενή (%) και ανά βαθμό

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα της οξαλιπλατίνης είναι η νευρολογική. Αυτή συνίσταται σε αισθητική περιφερική νευροπάθεια που χαρακτηρίζεται από δυσαισθησία και/ή παραισθησία των άκρων με ή χωρίς κράμπες, οι οποίες συχνά πυροδοτούνται από το κρύο. Τα συμπτώματα αυτά εμφανίζονται έως και στο 95% των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία. Η διάρκεια αυτών των συμπτωμάτων που συνήθως υποχωρούν μεταξύ των κύκλων της θεραπείας, αυξάνεται με τον αριθμό των χορηγούμενων κύκλων.

Η εμφάνιση πόνου ή/και λειτουργικών διαταραχών είναι ενδείξεις, ανάλογα με τη διάρκεια των συμπτωμάτων, για την αναγκαιότητα προσαρμογής της δοσολογίας ή ακόμα και για τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι λειτουργικές διαταραχές αυτές συμπεριλαμβάνουν δυσκολίες στην εκτέλεση λεπτών κινήσεων και πιθανόν να προέρχονται από μια διαταραχή της αισθητικότητας. Ο κίνδυνος εμφάνισης επίμονων συμπτωμάτων για μία αθροιστική δόση των 850 mg/m2 (10 κύκλοι) είναι περίπου 10% και 20% είναι για μία αθροιστική δόση των 1020 mg/m2 (12 κύκλοι).

Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, τα νευρολογικά σημεία και συμπτώματα βελτιώνονται ή ανακτώνται πλήρως όταν διακόπτεται η θεραπεία. Στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου, 6 μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής, το 87% των ασθενών δεν παρουσίασε καθόλου ή παρουσίασε ήπια συμπτώματα. Μετά από 3 χρόνια παρακολούθησης, περίπου 3% των ασθενών παρουσίασε είτε επιμένουσες τοπικές παραισθησίες ήπιας έντασης (2,3%) ή παραισθησίες που μπορεί να παρεμποδίζουν τις λειτουργικές δραστηριότητες (0,5%).

Έχουν αναφερθεί οξείες νευραισθητικές εκδηλώσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Εμφανίζονται εντός λίγων ωρών από τη χορήγηση και συχνά εκδηλώνονται με την έκθεση στο κρύο. Συνήθως εμφανίζονται ως παροδική παραισθησία, δυσαισθησία και υπαισθησία. Το οξύ σύνδρομο φαρυγγολαρυγγικής δυσαισθησίας εμφανίζεται σε 1% έως 2% των ασθενών και χαρακτηρίζεται από υποκειμενικό αίσθημα δυσφαγίας ή δύσπνοιας/αίσθημα πνιγμονής, χωρίς καμία αντικειμενική ένδειξη αναπνευστικής δυσφορίας (ούτε κυάνωση ούτε υποξία) ή λαρυγγόσπασμου ή βρογχόσπασμου (όχι εισπνευστικός ή εκπνευστικός συριγμός). Παρόλο που έχουν χορηγηθεί αντιϊσταμινικά και βρογχοδιασταλτικά στις περιπτώσεις αυτές, τα συμπτώματα αυτά είναι γρήγορα αναστρέψιμα ακόμα και χωρίς φαρμακευτική αγωγή. Η παράταση του χρόνου έγχυσης βοηθά στη μείωση της συχνότητας

εμφάνισης αυτού του συνδρόμου (βλ. παράγραφο 4.4). Περιστασιακά έχουν αναφερθεί άλλα συμπτώματα που περιλαμβάνουν σπασμό της γνάθου/ μυϊκούς σπασμούς/ακούσιες μυϊκές συσπάσεις/μυϊκέςδεσμιδώσεις/μυόκλονο, μη φυσιολογικό συντονισμό/μη φυσιολογικό βάδισμα/αταξία/διαταραχές ισορροπίας, αίσθημα σύσφιξης του λαιμού ή του θώρακα/πίεση/δυσφορία/άλγος. Επιπλέον, οι δυσλειτουργίες κρανιακού νεύρου μπορεί να συσχετίζονται με τα παραπάνω συμβάματα ή ακόμα να εμφανίζονται ως μεμονωμένο περιστατικό όπως πτώση, διπλωπία, αφωνία/δυσφωνία/βράγχος φωνής, που μερικές φορές περιγράφεται ως παράλυση των φωνητικών χορδών, μη φυσιολογική αίσθηση της γλώσσας ή δυσαρθρία, που μερικές φορές περιγράφεται ως αφασία, νευραλγία τριδύμου/άλγος προσώπου/άλγος οφθαλμού, ελάττωση της οπτικής οξύτητας, διαταραχές των οπτικών πεδίων.

Άλλα νευρολογικά συμπτώματα, όπως η δυσαρθρία, η απώλεια των εν τω βάθει τενόντιων αντανακλαστικών και του σήματος Lhermittes’s έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οξαλιπλατίνη. Μεμονωμένες περιπτώσεις οπτικής νευρίτιδας έχουν αναφερθεί.

Σπασμοί Ισχαιμική ή αιμορραγική διαταραχή των αγγείων του εγκεφάλου Καρδιακές διαταραχές Παράταση του διαστήματος QT, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακές αρρυθμίες συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, η οποία θα μπορούσε να είναι θανατηφόρος (βλ. παράγραφο 4.4).

Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, συμπεριλαμβανόμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου και στεφανιαίου αρτηριόσπασμου και στηθάγχης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οξαλιπλατίνη σε συνδυασμό με 5-FU και μπεβασιζουμάμπη.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Λαρυγγόσπασμος Πνευμονία και βρογχοπνευμονία, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή (%) και ανά βαθμό

Συνιστάται η πρόληψη ή/και θεραπεία με ισχυρό αντιεμετικό παράγοντα.

Αφυδάτωση, παραλυτικός ειλεός, εντερική απόφραξη, υποκαλιαιμία, μεταβολική οξέωση και νεφρική βλάβη ενδέχεται να προκληθούν από σοβαρή διάρροια/έμετο, ιδιαίτερα επί χορήγησης του συνδυασμού οξαλιπλατίνης με 5-φθοριουρακίλη (5-FU) (βλ. παράγραφο 4.4).

Εντερική ισχαιμία, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα, και διάτρηση, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος (βλέπε παράγραφο 4.4.

Οισοφαγίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ σπάνιες (<1/10000):

Σύνδρομο κολποειδούς απόφραξης του ήπατος, επίσης γνωστό ως φλεβο-αποφρακτική ηπατοπάθεια ή παθολογικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με τέτοιου είδους ηπατικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής πελίωσης, της οζώδους αναγεννητικής υπερπλασίας, της περικολποειδούς ίνωσης. Οι κλινικές εκδηλώσεις μπορεί να είναι πυλαία υπέρταση και/ή αυξημένες τρανσαμινάσες.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Ραβδομυόλυση, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες (<1/10000):

Οξεία σωληναριακή νέκρωση, οξεία διάμεση νεφρίτιδα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Αγγειίτιδα υπερευαισθησίας Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων

Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο της οξαλιπλατίνης. Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, είναι αναμενόμενη η επιδείνωση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Διαχείριση Θα πρέπει να αρχίσει η παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων και να χορηγείται συμπτωματική αγωγή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ενώσεις λευκοχρύσου Κωδικός ATC: L01XA03 Μηχανισμός δράσης Η οξαλιπλατίνη είναι μία αντινεοπλασματική δραστική ουσία που ανήκει σε μία νέα κατηγορία παραγώγων λευκόχρυσου στα οποία το άτομο του λευκόχρυσου δημιουργεί σύμπλοκο με το 1,2- διαμινοκυκλοεξάνιο («DACH») και με μια οξαλική ομάδα.

Η οξαλιπλατίνη είναι ένα μονό εναντιομερές το (SP-4-2).[(1R, 2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN’] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platinum.

H οξαλιπλατίνη επιδεικνύει ένα ευρύ φάσμα τόσο in vitro κυτταροτοξικότητας όσο και in vivo αντικαρκινικής δράσης, σε διαφορετικά συστήματα μοντέλων όγκων, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων του παχέος εντέρου και του ορθού στον άνθρωπο. Η οξαλιπλατίνη επίσης εμφανίζει in vitro και in vivo δράση σε διάφορα μοντέλα ανθεκτικά στη σισπλατίνη.

Έχει παρατηρηθεί συνεργική κυτταροτοξική δράση σε συνδυασμό με την 5-φθοριοουρακίλη (5-FU), τόσο in vitro όσο και in vivo.

Μελέτες του μηχανισμού δράσης της οξαλιπλατίνης, παρόλο που αυτό δεν έχει ακόμα πλήρως διευκρινιστεί, δείχνουν ότι τα ενυδατωμένα παράγωγα που προέρχονται από τη βιομετατροπή της οξαλιπλατίνης, αλληλεπιδρούν με το DNA σχηματίζοντας ενδο- και διακλωνικές διασταυρούμενες συνδέσεις, αναστέλλοντας με αυτό τον τρόπο τη σύνθεση του DNA, που έχει ως αποτέλεσμα την κυτταροτοξική και την αντικαρκινική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, η αποτελεσματικότητα της οξαλιπλατίνης (δοσολογία των 85 mg/m2 επαναλαμβανόμενη κάθε δύο εβδομάδες) σε συνδυασμό με 5- φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) αναφέρεται σε τρεις κλινικές μελέτες:

- Σε θεραπεία πρώτης γραμμής, η συγκριτική μελέτη ΕFC2962, δύο σκελών, φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποίησε 420 ασθενείς είτε σε μονοθεραπεία 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) (LV5FU2, Ν=210) είτε στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης με 5-φθοριοουρακίλη (5- FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) (FOLFOΧ4, Ν=210).

- Σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, η συγκριτική μελέτη ΕFC4584, τριών σκελών, φάσης ΙΙΙ τυχαιοποίησε 821 ασθενείς ανθεκτικούς στο συνδυασμό

ιρινοτεκάνης (CΡΤ-11) + 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) είτε στη μονοθεραπεία 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) (LV5FU2, Ν=275), είτε στη μονοθεραπεία οξαλιπλατίνης (Ν=275) ή στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης με 5- φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ) (FOLFOΧ4, Ν=271).

- Τέλος, η μη ελεγχόμενη μελέτη ΕFC2964 φάσης ΙΙ συμπεριέλαβε ασθενείς ανθεκτικούς στη μονοθεραπεία 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ), οι οποίοι λάμβαναν το συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FΑ)

(FOLFOΧ4, Ν=57).

Οι δύο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, η ΕFC2962 για τη θεραπεία πρώτης γραμμής και η ΕFC4584 για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, κατέδειξαν έναν σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό ανταπόκρισης και μία παρατεταμένη, ελεύθερη εξέλιξης, επιβίωση (ΡFS)/χρόνο έως την εξέλιξη (ΤΤΡ) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία 5-FU/FΑ.

Στη μελέτη ΕFC4584 που διεξήχθη σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και είναι ανθεκτικοί σε αυτή, η διαφορά στη διάμεση συνολική επιβίωση (ΟS) ανάμεσα στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης (5-FU)/φυλλινικού οξέος (FΑ) δεν είχε στατιστική σημαντικότητα.

Βαθμός ανταπόκρισης στη FOLFOΧ4 έναντι της LV5FU2

ε*βΔδΕο:μ Δάεδνε ςε φαρμόζεται Διάμεση ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS) / Διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη (TTP) FOLFOX4 έναντι LV5FU2

*Δ(Εαν: θΔεεκντ ιεκφοαί ρσμτόοζ σετυανιδ υασμό 5-FU/ FA)

Διάμεση συνολική επιβίωση (OS) υπό FOLFOX4 έναντι LV5FU2

*Δ(Εαν: θΔεεκντ ιεκφοαί ρσμτόοζ σετυανιδ υασμό 5-FU/ FA)

Σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (EFC4584), οι οποίοι ήταν συμπτωματικοί κατά την έναρξη, μια μεγαλύτερη αναλογία των ασθενών που έλαβαν οξαλιπλατίνη/5-φθοριοουρακίλη (5- FU)/φυλλινικό οξύ (FA) εμφάνισαν σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν μόνο 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)/φυλλινικό οξύ (FA) (27,7% έναντι 14,6%, p < 0,0033).

Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (EFC2962), δεν βρέθηκε κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο θεραπευτικές ομάδες για οποιαδήποτε διάσταση της ποιότητας ζωής. Ωστόσο, οι βαθμολογίες στην ποιότητα ζωής ήταν γενικά καλύτερες στο σκέλος της θεραπείας ελέγχου για τη μέτρηση της γενικής κατάστασης της υγείας και του άλγους και χειρότερες στο σκέλος της οξαλιπλατίνης για ναυτία και έμετο.

Στην επικουρική θεραπεία, η συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙΙ MOSAIC (EFC3313) τυχαιοποίησε 2246 ασθενείς (899 σταδίου II/Dukes B2 και 1347 σταδίου III/Dukes C) μετά την πλήρη εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου του καρκίνου του παχέος εντέρου είτε μόνο σε 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123,

B2/C = 448/675) ή στο συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C = 451/672).

EFC 3313 3-χρόνια ελεύθερη νόσου επιβίωση (ITT ανάλυση)* για το συνολικό πληθυσμό

* ΣΜτέρσωημ παατροαπκοοιηλομύένθηησ δηο κμιέμχαρσι ί4α4 l,o2g μ rήaνnεkς (όλοι οι ασθενείς παρακPο=λ0ο,υ0θ0ο0ύ8ν ται για τουλάχιστον 3 χρόνια)

Η μελέτη κατέδειξε ένα συνολικό σημαντικό πλεονέκτημα στην επιβίωση ελεύθερη νόσου για 3 χρόνια για το συνδυασμό οξαλιπλατίνης και 5-FU/FA (FOLFOX4) σε σχέση με το 5-FU/FA μόνο (LV5FU2).

EFC 3313 3-χρόνια ελεύθερη νόσου επιβίωση (ITT ανάλυση)* ανάλογα με το στάδιο της ασθένειας

* ΔΜοέκσιημ απσαίραα Lκοoλgο-rύaθnηkσ η μέχρι 44,2 μήνες (όλοι οι αPσ=θ0εν,1ε5ίς1 π αρακολουθούνται για τPο=υλ0ά,0χ0ισ2τ ον 3 χρόνια)

Συνολική επιβίωση (ITT ανάλυση)

Τη χρονική στιγμή της ανάλυσης της ελεύθερης νόσου επιβίωσης για 3 χρόνια, που ήταν και το πρωταρχικό τελικό σημείο αξιολόγησης της μελέτης MOSAIC, το 85,1% των ασθενών που ήταν στο σκέλος FOLFOX4 ήταν εν ζωή έναντι 83,8% που ήταν στο σκέλος LV5FU2. Αυτό μεταφράζεται σε μία συνολική μείωση του κινδύνου θνησιμότητας της τάξεως του 10% υπέρ του FOLFOX4 χωρίς επίτευξη στατιστικής σημαντικότητας (λόγος επικινδυνότητας = 0,90).

Τα ποσοστά ήταν 92,2% έναντι 92,4% στην υποομάδα σταδίου ΙΙ (Dukes B2) (λόγος επικινδυνότητας = 1,01) και 80,4% έναντι 78,1% στην υποομάδα σταδίου ΙΙI (Dukes C) (λόγος επικινδυνότητας = 0,87) για το FOLFOX4 και το LV5FU2, αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η οξαλιπλατίνη ως μονοθεραπεία έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς πληθυσμούς σε 2 μελέτες φάσης Ι (69 ασθενείς) και 2 μελέτες φάσης ΙΙ (166 ασθενείς). Συνολικά, υποβλήθηκαν σε θεραπεία 235 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 7 μηνών – 22 χρονών) με συμπαγείς όγκους. Η αποτελεσματικότητα της οξαλιπλατίνης ως μονοθεραπεία στους παιδιατρικούς πληθυσμούς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία δεν τεκμηριώθηκε. Η εισαγωγή ασθενών και στις δύο μελέτες φάσης ΙΙ, διακόπηκε λόγω μη ανταπόκρισης του όγκου.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και κατανομή Η φαρμακοκινητική των διαφόρων δραστικών μεταβολιτών δεν έχει προσδιορισθεί. Η φαρμακοκινητική του υπερ-διηθημένου λευκόχρυσου, που αντιπροσωπεύει το μίγμα όλων των μη δεσμευμένων, δραστικών και αδρανών τύπων λευκόχρυσου, μετά από δίωρη έγχυση οξαλιπλατίνης 130 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες για 1 έως 5 κύκλους και οξαλιπλατίνη 85 mg/m2 κάθε δύο εβδομάδες για 1 έως 3 θεραπευτικούς κύκλους, είναι η ακόλουθη:

Σύνοψη των Εκτιμήσεων των Φαρμακοκινητικών Παραμέτρων του Υπερ-διηθημένου Λευκόχρυσου Μετά από Πολλαπλές Δόσεις Οξαλιπλατίνης των 85 mg/m2 Κάθε Δύο Εβδομάδες ή των 130 mg/m2 Κάθε Τρεις Εβδομάδες

Ο SμDέσ ος όρος για τ0α, 1A0 U C κ2α,4ι 0C υπολο4γ,6ίσ0θ ηκαν κ0α,τ0ά6 τ ον 3ο2 ,κ9ύ0κ λο (8159 ,0m g/m226) 1ή κατά3 ,τ0ο7ν 5ο 0-48 max κύκλο (130 mg/m2).

Ο μέσος όρος των AUC, Vss και CL υπολογίσθηκαν κατά τον 1ο κύκλο.

Οι τιμές C , AUC, AUC , Vss και CL καθορίστηκαν από μη διαμερισματική ανάλυση.

max 0-48 Οι τιμές t α, t β και t γ καθορίστηκαν από διαμερισματική ανάλυση (συνδυασμός κύκλων 1-3).

1/2 1/2 1/2 Στο τέλος της δίωρης έγχυσης, 15% του χορηγούμενου λευκόχρυσου ευρίσκεται στη συστηματική κυκλοφορία, ενώ το υπόλοιπο 85% κατανέμεται ταχύτατα στους ιστούς ή απεκκρίνεται στα ούρα. Η μη αναστρέψιμη σύνδεση με ερυθρά αιμοσφαίρια και με το πλάσμα, έχει σαν συνέπεια οι χρόνοι ημιζωής στις θέσεις σύνδεσης να είναι πολύ κοντά στο φυσιολογικό χρόνο ανανέωσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων και της λευκωματίνης του ορού. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση σε υπερδιήθημα πλάσματος μετά από χορήγηση 85 mg/m2 κάθε δύο εβδομάδες ή μετά από 130 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες και η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά τον πρώτο κύκλο στις θέσεις σύνδεσης. Η ενδο- και δι-ατομική μεταβλητότητα ήταν γενικά χαμηλή.

Βιομετασχηματισμός Η in vitro βιομετατροπή θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα μιας μη ενζυμικής διάσπασης και δεν υπάρχει απόδειξη μεσολάβησης του κυτοχρώματος P450 στο μεταβολισμό του δακτυλίου του διαμινοκυκλοεξανίου (DACH).

Η οξαλιπλατίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο και δεν ανιχνεύεται αδιάσπαστη δραστική ουσία στο υπερδιήθημα πλάσματος στο τέλος της δίωρης έγχυσης. Αρκετοί κυτταροτοξικοί μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων και των μονοχλωρο-, διχλωρο- και διϋδρο DACH ενώσεων λευκόχρυσου, και ένας αριθμός αδρανών μεταβολιτών έχουν ανιχνευτεί στη συστηματική κυκλοφορία και σε αργότερα χρονικά σημεία.

Αποβολή Ο λευκόχρυσος, ως επί το πλείστον, αποβάλλεται στα ούρα με κάθαρση συνήθως εντός 48 ωρών μετά από τη χορήγηση. Μέχρι την 5η ημέρα, περίπου 54% της συνολικής δόσης αποβλήθηκε στα ούρα και <3% στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας ως προς τη διάθεση της οξαλιπλατίνης μελετήθηκε σε ασθενείς με διαφόρων βαθμών νεφρική λειτουργία. Η οξαλιπλατίνη χορηγήθηκε σε δόση των 85 mg/m2 στην ομάδα ελέγχου με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 80 mL/min, n=12), καθώς και σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης= 50-80 mL/min, n=13) και μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης = 30-49 mL/min, n=11) νεφρική δυσλειτουργία και σε δόση των 65 mg/m2 σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min, n=5). Η διάμεση έκθεση ήταν 9, 4, 6, και 3 κύκλοι, αντίστοιχα, ενώ τα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον κύκλο 1 έχουν ληφθεί από 11, 13, 10 και 4 ασθενείς, αντίστοιχα.

Υπήρξε μια αύξηση στο υπερδιηθημένο πλάσμα (PUF) του λευκόχρυσου στην AUC, στην AUC/δόση και μια μείωση της ολικής και της νεφρικής κάθαρσης και της Vss όσο αυξανόταν η νεφρική δυσλειτουργία, ειδικά στη (μικρή) ομάδα των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία: η εκτίμηση του σημείου (90% CI) της υπολογισθείσας μέσης αναλογίας βάσει της νεφρικής κατάστασης έναντι της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας για την AUC/δόση ήταν 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) και 4,81 (3,49, 6,64) για τους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αντίστοιχα.

Η αποβολή της οξαλιπλατίνης σχετίζεται σημαντικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Η ολική κάθαρση του υπερδιηθημένου πλάσματος (PUF) του λευκόχρυσου ήταν, αντίστοιχα, 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) και 0,21 (0,15, 0,29) και για τη Vss αντίστοιχα 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) και 0,27 (0,20, 0,36) για τους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, αντίστοιχα. Η ολική κάθαρση του οργανισμού από το υπερδιηθημένο πλάσμα (PUF) του λευκόχρυσου συνεπώς μειώθηκε αντίστοιχα κατά 26 % σε ήπια, 57% σε μέτρια και 79% σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία.

Η νεφρική κάθαρση του λευκόχρυσου PUF ήταν μειωμένη σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας κατά 30% σε ήπια, 65% σε μέτρια και 84% σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία.

Σημειώθηκε αύξηση στο βήτα χρόνο ημίσειας ζωής του λευκόχρυσου PUF με την αύξηση του βαθμού νεφρικής ανεπάρκειας, κυρίως με τη σοβαρού βαθμού ομάδα. Παρά το μικρό αριθμό ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, τα δεδομένα αυτά εγείρουν ανησυχία για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση της οξαλιπλατίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα όργανα στόχος που αναγνωρίσθηκαν στις προκλινικές μελέτες (ποντίκια, αρουραίοι, σκύλοι ή/και πίθηκοι), σε μελέτες χορήγησης μίας και πολλαπλών δόσεων, συμπεριελάμβαναν το μυελό των οστών, το γαστρεντερικό σύστημα, τα νεφρά, τους όρχεις, το νευρικό σύστημα και την καρδιά. Οι περιπτώσεις τοξικότητας των οργάνων στόχων που παρατηρήθηκαν στα ζώα εκτός της καρδιοτοξικότητας, συμφωνούν με εκείνες που παρατηρήθηκαν με άλλα φάρμακα που περιείχαν λευκόχρυσο καθώς και με κυτταροτοξικά φάρμακα, που καταστρέφουν το DNA, και που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διαφόρων μορφών καρκίνου στον άνθρωπο. Επιπτώσεις στην καρδιά εμφανίσθηκαν μόνο στους σκύλους και περιελάμβαναν ηλεκτροφυσιολογικές διαταραχές με θανατηφόρα κοιλιακή μαρμαρυγή. Η καρδιοτοξικότητα θεωρείται ειδική στους σκύλους όχι μόνο γιατί παρατηρήθηκε μόνο σ’ αυτούς αλλά και επειδή δόσεις παρόμοιες με εκείνες που έδωσαν τη θανατηφόρα καρδιοτοξικότητα στους σκύλους (150 mg/m2) ήταν καλά ανεκτές από τους ανθρώπους.

Προκλινικές μελέτες που χρησιμοποίησαν αισθητηριακούς νευρώνες επίμυων υποδηλώνουν ότι τα οξέα νευραισθητικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη χορήγηση οξαλιπλατίνης ενδέχεται να ενέχονται σε μία αλληλεπίδραση με εξαρτώμενους από τη διαφορά δυναμικού διαύλους Na+.

Η οξαλιπλατίνη ήταν μεταλλαξογόνος και κλαστογόνος σε δοκιμασίες κυττάρων των θηλαστικών και παρουσιάζει θανατηφόρα εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους. Η οξαλιπλατίνη θεωρείται πιθανόν καρκινογόνος, αν και σχετικές μελέτες δεν έχουν διεξαχθεί.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Το αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στην ίδια φιάλη έγχυσης ή γραμμή έγχυσης. Η οξαλιπλατίνη μπορεί να συγχορηγηθεί με φυλλινικό οξύ (FA) μέσω μίας γραμμής Υ και ακολουθώντας τις οδηγίες χρήσης που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

- ΝΑ ΜΗΝ αναμιγνύεται με αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύματα, ιδιαίτερα με 5- φθοριοουρακίλη (5-FU), παρασκευάσματα φυλλινικού οξέος (FA) που περιέχουν τρομεταμόλη ως έκδοχο και άλατα τρομεταμόλης άλλων δραστικών ουσιών. Τα αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύματα μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά τη σταθερότητα της οξαλιπλατίνης (βλ. παράγραφο 6.6).

- ΝΑ ΜΗΝ αραιώνεται η οξαλιπλατίνη με διάλυμα φυσιολογικού ορού ή άλλα διαλύματα που περιέχουν ιόντα χλωρίου (συμπεριλαμβανομένων των χλωριδίων του ασβεστίου, καλίου ή νατρίου).

- ΝΑ ΜΗΝ αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στην ίδια φιάλη έγχυσης ή γραμμή έγχυσης (βλ. παράγραφο 6.6 για τις οδηγίες που αφορούν στην ταυτόχρονη χορήγηση με φυλλινικό οξύ (FA)).

- ΝΑ ΜΗ χρησιμοποιείται εξοπλισμός έγχυσης που περιέχει αλουμίνιο.

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες.

Μετά την αραίωση σε διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/ml), η χημική και φυσική σταθερότητα για τη χρήση έχει τεκμηριωθεί για 48 ώρες σε θερμοκρασία 2oC έως 8oC και για 24 ώρες σε θερμοκρασία 25 oC.

Από μικροβιολογικής πλευράς, το διάλυμα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος διατήρησης του διαλύματος κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση, αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2oC έως 8oC, εκτός αν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και αξιολογημένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στην αρχική συσκευασία ώστε να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

10mL πυκνό διάλυμα σε φιαλίδιο (Τύπου Ι διαφανές γυάλινο) με πώμα από ελαστομερές βρωμοβουτύλιο και κάλυμμα από αλουμίνιο τύπου flip-off.

20mL πυκνό διάλυμα σε φιαλίδιο (Τύπου Ι διαφανές γυάλινο) με πώμα από ελαστομερές βρωμοβουτύλιο και κάλυμμα από αλουμίνιο τύπου flip-off.

40mL πυκνό διάλυμα σε φιαλίδιο (Τύπου Ι διαφανές γυάλινο) με πώμα από ελαστομερές βρωμοβουτύλιο και κάλυμμα από αλουμίνιο τύπου flip-off.

Συσκευασία: Κουτί του 1 φιαλιδίου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Όπως και με τις άλλες δυνητικώς τοξικές ενώσεις, ο χειρισμός και η παρασκευή των διαλυμάτων οξαλιπλατίνης χρειάζεται προσοχή.

Οδηγίες χειρισμού Ο χειρισμός αυτού του κυτταροτοξικού παράγοντα από το υγειονομικό προσωπικό απαιτεί τη λήψη κάθε δυνατής προφύλαξης, για να διασφαλιστεί η προστασία του χειριστή και του περιβάλλοντός του.

Η παρασκευή ενέσιμων διαλυμάτων κυτταροτοξικών παραγόντων πρέπει να πραγματοποιείται από εκπαιδευμένο και ειδικευμένο προσωπικό με γνώση των φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται, σε συνθήκες που διασφαλίζουν την ακεραιότητα του φαρμακευτικού προϊόντος, την προστασία του περιβάλλοντος και κυρίως την προστασία του προσωπικού που χειρίζεται τα φαρμακευτικά προϊόντα, σε συμφωνία με τους κανονισμούς του νοσοκομείου. Απαιτείται ένας χώρος παρασκευής αποκλειστικά γι’ αυτόν το σκοπό. Απαγορεύεται το κάπνισμα, το φαγητό ή το ποτό σε αυτό το χώρο.

Το προσωπικό πρέπει να έχει στη διάθεσή του κατάλληλα υλικά χειρισμού, κυρίως, ένδυμα με μακριά μανίκια, προστατευτικές μάσκες, καλύμματα κεφαλιού, προστατευτικά γυαλιά, αποστειρωμένα γάντια μίας χρήσης, προστατευτικά καλύμματα για το χώρο εργασίας, περιέκτες και σάκκους συλλογής απορριμμάτων.

Ο χειρισμός των απεκκρίσεων και του εμετού θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Οι έγκυες γυναίκες πρέπει να προειδοποιούνται να αποφεύγουν το χειρισμό κυτταροτοξικών παραγόντων.

Κάθε σπασμένος περιέκτης πρέπει να μεταχειρίζεται με τις ίδιες προφυλάξεις και να θεωρείται ως μολυσμένο απόβλητο. Τα μολυσμένα απόβλητα θα πρέπει να αποτεφρώνονται σε κατάλληλα επισημασμένους άκαμπτους περιέκτες. Ανατρέξτε παρακάτω στο κεφάλαιο «Απόρριψη».

Εάν πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή διάλυμα έγχυσης οξαλιπλατίνης έρθει σε επαφή με το δέρμα, ξεπλύνετε αμέσως και σχολαστικά με άφθονο νερό.

Εάν πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή διάλυμα έγχυσης οξαλιπλατίνης έρθει σε επαφή με βλεννογόνους, ξεπλύνετε αμέσως και σχολαστικά με άφθονο νερό.

Ειδικές προφυλάξεις κατά τη χορήγηση

- ΝΑ ΜΗ χρησιμοποιείται εξοπλισμός έγχυσης που περιέχει αλουμίνιο.

- ΝΑ ΜΗ χορηγείται αδιάλυτη.

- Μόνο διάλυμα προς έγχυση γλυκόζης 5% (50 mg/mL) να χρησιμοποιείται ως διάλυμα αραίωσης. ΝΑ ΜΗΝ αραιώνεται προς έγχυση με διάλυμα χλωριούχου νατρίου ή διαλύματα που περιέχουν χλωριούχα.

- ΝΑ ΜΗΝ αναμιγνύεται με κάποιο άλλο φάρμακο στην ίδια φιάλη έγχυσης ή να χορηγείται ταυτόχρονα μέσω της ίδιας οδού έγχυσης.

- ΝΑ ΜΗΝ αναμιγνύεται με αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύματα, ιδιαίτερα με 5- φθοριοουρακίλη (5-FU), παρασκευάσματα φυλλινικού οξέος (FA) που περιέχουν

τρομεταμόλη ως έκδοχο και άλατα τρομεταμόλης άλλων δραστικών ουσιών. Τα αλκαλικά φαρμακευτικά προϊόντα ή διαλύματα μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά τη σταθερότητα της οξαλιπλατίνης.

Οδηγίες χρήσης με φυλλινικό οξύ (FA) (ως φυλλινικό ασβέστιο ή φυλλινικό νάτριο)

Η ενδοφλέβια έγχυση οξαλιπλατίνης 85 mg/m2 σε 250 έως 500 mL διαλύματος γλυκόζης 5% (50mg/ml) χορηγείται ταυτόχρονα με ενδοφλέβια έγχυση φυλλινικού οξέος σε διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/mL), σε διάστημα 2 έως 6 ωρών, με χρήση μίας γραμμής Y που τοποθετείται αμέσως πριν τη θέση της έγχυσης.

Αυτά τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα δε θα πρέπει να συνδυάζονται στην ίδια φιάλη έγχυσης. Το φυλλινικό οξύ δεν θα πρέπει να περιέχει τρομεταμόλη ως έκδοχο και θα πρέπει να αραιώνεται χρησιμοποιώντας μόνο ισοτονικό διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/mL) και όχι αλκαλικά διαλύματα ή διαλύματα χλωριούχου νατρίου ή διαλύματα που περιέχουν χλωριούχα.

Οδηγίες χρήσης με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU)

Η οξαλιπλατίνη θα πρέπει να χορηγείται πάντοτε πριν από τις φθοριοπυριμιδίνες, δηλαδή την 5- φθοριοουρακίλη. Μετά από τη χορήγηση της οξαλιπλατίνης, θα πρέπει να ξεπλένετε τη γραμμή και στη συνέχεια να χορηγείτε 5-φθοριοουρακίλη.

Για περισσότερες πληροφορίες σε σχέση με τα φαρμακευτικά προϊόντα που συνδυάζονται με την οξαλιπλατίνη, ανατρέξτε στην αντίστοιχη Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του παρασκευαστή.

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Ελέγξτε οπτικά το διάλυμα πριν από τη χρήση. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο τα διαυγή διαλύματα, χωρίς την παρουσία σωματιδίων.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι για μία μόνο χρήση. Κάθε ποσότητα πυκνού διαλύματος που δεν χρησιμοποιήθηκε θα πρέπει να απορρίπτεται (βλ. παρακάτω κεφάλαιο «απόρριψη»).

Αραίωση πριν την ενδοφλέβια έγχυση Αφαιρέστε την απαιτούμενη ποσότητα πυκνού διαλύματος από το φιαλίδιο και στη συνέχεια αραιώστε με 250 mL έως 500 mL διαλύματος γλυκόζης 5% (50 mg/mL) για την επίτευξη συγκέντρωσης οξαλιπλατίνης μεταξύ τουλάχιστον 0,2mg/mL και έως 0,7mg/mL. Το εύρος συγκέντρωσης στο οποίο έχει καταδειχθεί η φυσικοχημική σταθερότητα της οξαλιπλατίνης είναι από 0,2mg/mL έως 2,0mg/mL.

Χορηγείστε με ενδοφλέβια έγχυση.

Μετά την αραίωση σε διάλυμα γλυκόζης 5% (50mg/mL), η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει τεκμηριωθεί για 48 ώρες σε θερμοκρασία +2oC έως +8oC και για 24 ώρες σε θερμοκρασία +25oC.

Από μικροβιολογικής πλευράς, το διάλυμα έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος διατήρησης του διαλύματος κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση, αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες σε θερμοκρασία 2oC έως 8oC, εκτός αν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και αξιολογημένες άσηπτες συνθήκες.

Ελέγξτε οπτικά το διάλυμα πριν από τη χρήση. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο τα διαυγή διαλύματα, χωρίς την παρουσία σωματιδίων.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν είναι για μία μόνο χρήση. Κάθε ποσότητα διαλύματος προς έγχυση που δεν χρησιμοποιήθηκε θα πρέπει να απορρίπτεται (βλ. παρακάτω κεφάλαιο «απόρριψη»).

Μην χρησιμοποιείτε ΠΟΤΕ για την αραίωση διαλύματα που περιέχουν χλωριούχο νάτριο ή χλωριούχα.

Η συμβατότητα του διαλύματος προς έγχυση της οξαλιπλατίνης έχει ελεγχθεί με αντιπροσωπευτικά σετ χορήγησης, με βάση το PVC.

Έγχυση Η χορήγηση της οξαλιπλατίνης δεν απαιτεί προηγούμενη ενυδάτωση.

Η οξαλιπλατίνη αραιωμένη σε 250 έως 500ml διαλύματος γλυκόζης 5% (50mg/ml) για την επίτευξη συγκέντρωσης τουλάχιστον 0,2mg/ml θα πρέπει να εγχέεται μέσω είτε μιας κεντρικής φλεβικής γραμμής είτε μιας περιφερικής φλέβας σε διάστημα 2 έως 6 ωρών. Όταν η οξαλιπλατίνη χορηγείται μαζί με 5-φθοριοουρακίλη, η έγχυση οξαλιπλατίνης θα πρέπει να προηγείται της χορήγησης της 5- φθοριοουρακίλης.

Απόρριψη Τα υπολείμματα του φαρμακευτικού προϊόντος, καθώς και όλα τα υλικά που έχουν χρησιμοποιηθεί για την αραίωση και τη χορήγηση, θα πρέπει να καταστρέφονται σύμφωνα με τις συνήθεις διαδικασίες του Νοσοκομείου που ισχύουν για τους κυτταροτοξικούς παράγοντες,σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες διατάξεις που σχετίζονται με την αποκομιδή επικίνδυνων αποβλήτων.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. ΑΝΩΝΥΜΟΣ ΕΜΠΟΡΟΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ-ΤΟΥΡΙΣΤΙΚΗ-ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΑΚΗ ΚΑΙ ΝΑΥΤΙΛΙΑΚΗ ΑΝΩΝΥΜΟΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Δ.Τ. ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Οδός Τατοΐου 18ο χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας,.

146 71 Νέα Ερυθραία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

85685/06-12-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

06-12-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ