PARNIDO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Parnido 3 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Parnido 6 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Parnido 9 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

3 mg: Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 3 mg παλιπεριδόνης.

6 mg: Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 6 mg παλιπεριδόνης.

9 mg: Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 9 mg παλιπεριδόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 15,7 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίo παρατεταμένης αποδέσμευσης 3 mg: Λευκά έως λευκόφαια, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με πιθανώς ανώμαλη επιφάνεια και εντυπωμένα με την ένδειξη P3 στη μία όψη του δισκίου. Διάμετρος:

περίπου 9 mm.

6 mg: Καστανοκίτρινα, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με πιθανώς ανώμαλη επιφάνεια και εντυπωμένα με την ένδειξη P6 στη μία όψη του δισκίου. Διάμετρος: περίπου 9 mm.

9 mg: Ανοιχτά ροζ, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με πιθανώς ανώμαλη επιφάνεια και εντυπωμένα με την ένδειξη P9 στη μία όψη του δισκίου. Διάμετρος: περίπου 9 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Parnido ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 15 ετών και μεγαλύτερους.

Το Parnido ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής σε ενήλικες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Σχιζοφρένεια (ενήλικες)

Η συνιστώμενη δόση του Parnido για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε ενήλικες είναι 6 mg μία φορά ημερησίως, χορηγούμενη το πρωί. Δεν απαιτείται αρχική τιτλοποίηση της δόσης. Μερικοί ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από χαμηλότερες ή υψηλότερες δόσεις εντός του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους των 3 mg έως 12 mg μία φορά ημερησίως. Η ρύθμιση της δοσολογίας, εφόσον ενδείκνυται, πρέπει να πραγματοποιείται μόνο μετά από κλινική επανεκτίμηση. Όταν ενδείκνυνται αυξήσεις στη

δόση, συνιστώνται προσαυξήσεις των 3 mg/ημέρα και γενικά πρέπει να πραγματοποιούνται σε διαστήματα μεγαλύτερα των 5 ημερών.

Σχιζοσυναισθηματική διαταραχή (ενήλικες)

Η συνιστώμενη δόση του Parnido για τη θεραπεία της σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής σε ενήλικες είναι 6 mg μία φορά ημερησίως, χορηγούμενη το πρωί. Δεν απαιτείται αρχική τιτλοποίηση της δόσης.

Μερικοί ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από υψηλότερες δόσεις εντός του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους των 6 mg έως 12 mg μία φορά ημερησίως. Η ρύθμιση της δοσολογίας, εφόσον ενδείκνυται, πρέπει να πραγματοποιείται μόνο μετά από κλινική επανεκτίμηση. Όταν ενδείκνυνται αυξήσεις στη δόση, συνιστώνται προσαυξήσεις των 3 mg/ ημέρα και γενικά πρέπει να πραγματοποιούνται σε διαστήματα μεγαλύτερα των 4 ημερών.

Μετάβαση σε άλλα αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα Δεν υπάρχουν συστηματικά συλλεγμένα δεδομένα που να αφορούν ειδικά στη μετάβαση της θεραπείας ασθενών από το Parnido σε άλλα αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Λόγω των διαφορετικών φαρμακοδυναμικών και φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων μεταξύ των αντιψυχωσικών φαρμακευτικών προϊόντων, χρειάζεται επίβλεψη από κλινικό ιατρό όταν η μετάβαση σε άλλο αντιψυχωσικό προϊόν κρίνεται ιατρικά κατάλληλη.

Οι δοσολογικές συστάσεις για ηλικιωμένους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (≥ 80 ml/min) είναι οι ίδιες με αυτές για τους ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, ενδεχομένως να απαιτηθούν ρυθμίσεις της δόσης ανάλογα με την κατάσταση της νεφρικής τους λειτουργίας (βλέπε Νεφρική δυσλειτουργία παρακάτω). Το Parnido πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια με παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (βλέπε παράγραφο 4.4). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Parnido σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών που πάσχουν από σχιζοσυναισθηματική διαταραχή δεν έχουν μελετηθεί.

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία.

Καθώς η παλιπεριδόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 έως < 80 ml/min), η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 3 mg μία φορά ημερησίως. Η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 6 mg μία φορά ημερησίως με βάση την κλινική ανταπόκριση και ανεκτικότητα.

Για ασθενείς με μετρίου βαθμού έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 10 έως < 50 ml/min), η συνιστώμενη αρχική δόση της παλιπεριδόνης είναι 3 mg κάθε δεύτερη ημέρα, η οποία μπορεί να αυξηθεί σε 3 mg μια φορά ημερησίως μετά από κλινική επανεκτίμηση. Καθώς η παλιπεριδόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 10 ml/min, η χρήση της δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Σχιζοφρένεια: Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Parnido για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε εφήβους ηλικίας 15 ετών και άνω είναι 3 mg μία φορά ημερησίως, χορηγούμενη το πρωί.

Έφηβοι που ζυγίζουν < 51 kg: η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση του Parnido είναι 6 mg.

Έφηβοι που ζυγίζουν ≥ 51 kg: η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση του Parnido είναι 12 mg.

Ρύθμιση της δοσολογίας, εάν ενδείκνυται, πρέπει να γίνεται μόνο έπειτα από κλινική επανεκτίμηση με βάση την εξατομικευμένη ανάγκη του ασθενή. Όταν ενδείκνυνται αυξήσεις της δόσης, συνιστώνται προσαυξήσεις των 3 mg/ημέρα και γενικά πρέπει να πραγματοποιούνται σε διαστήματα 5 ημερών ή

μεγαλύτερα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της παλιπεριδόνης στη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε εφήβους ηλικίας μεταξύ 12 και 14 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8 και 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Parnido σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Σχιζοσυναισθηματική διαταραχή: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της παλιπεριδόνης στη θεραπεία της σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών δεν έχουν μελετηθεί ή τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Parnido σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Δεν συνιστάται ρύθμιση της δοσολογίας του Parnido με βάση το φύλο, τη φυλή ή εάν το άτομο είναι καπνιστής ή όχι.

Τρόπος χορήγησης Το Parnido προορίζεται για από στόματος χορήγηση. Πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με υγρό και δεν πρέπει να μασάται, κόβεται ή θρυμματίζεται. Η δραστική ουσία περιέχεται εντός ενός μη απορροφήσιμου περιβλήματος, το οποίο έχει σχεδιαστεί ώστε να απελευθερώνει τη δραστική ουσία με ελεγχόμενο ρυθμό. Το περίβλημα του δισκίου, μαζί με τα αδιάλυτα συστατικά του πυρήνα, αποβάλλεται από τον οργανισμό. Oι ασθενείς δεν πρέπει να ανησυχήσουν εάν παρατηρήσουν περιστασιακά στα κόπρανά τους κάτι που μοιάζει με δισκίο.

Η χορήγηση του Parnido πρέπει να τυποποιείται σε σχέση με τη λήψη τροφής (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ο ασθενής πρέπει να καθοδηγείται είτε να λαμβάνει το Parnido πάντα σε κατάσταση νηστείας είτε να το λαμβάνει πάντα μαζί με το πρόγευμα και να μην εναλλάσσει τη λήψη του μεταξύ της κατάστασης νηστείας ή της λήψης τροφής.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη ρισπεριδόνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι ασθενείς που πάσχουν από σχιζοσυναισθηματική διαταραχή και υποβάλλονται σε θεραπεία με παλιπεριδόνη, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ενδεχόμενη μετάβαση από συμπτώματα μανίας σε συμπτώματα κατάθλιψης.

Διάστημα QT Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χορήγηση της παλιπεριδόνης σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή με οικογενειακό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, και κατά την ταυτόχρονη χρήση της με άλλα φάρμακα που θεωρείται ότι παρατείνουν το διάστημα QT.

Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο Το Νευροληπτικό Κακόηθες Σύνδρομο (ΝΚΣ), το οποίο χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, μεταβολή του επιπέδου συνείδησης και αυξημένα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης ορού, έχει αναφερθεί ότι συμβαίνει με την παλιπεριδόνη. Επιπρόσθετα κλινικά σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εκδηλώσει σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν την παρουσία ΝΚΣ, όλα τα αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένου και του Parnido, πρέπει να διακοπούν.

Βραδυκινησία/εξωπυραμιδικά συμπτώματα Τα φάρμακα με ανταγωνιστικές ιδιότητες στους υποδοχείς της ντοπαμίνης έχουν συσχετιστεί με την επαγωγή βραδυκινησίας, η οποία χαρακτηρίζεται από ρυθμικές, ακούσιες κινήσεις, κυρίως της

γλώσσας και/ή του προσώπου. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα βραδυκινησίας, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής όλων των αντιψυχωσικών, περιλαμβανομένου και του Parnido.

Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα, τόσο ψυχοδιεγερτικά (π.χ., μεθυλφαινιδάτη) όσο και παλιπεριδόνη, καθώς εξωπυραμιδικά συμπτώματα θα μπορούσαν να προκύψουν κατά τη ρύθμιση της μιας ή και των δύο φαρμακευτικών αγωγών. Συνιστάται σταδιακή διακοπή της θεραπείας με διεγερτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).

Λευκοπενία, ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία Περιστατικά λευκοπενίας, ουδετεροπενίας και ακοκκιοκυτταραιμίας έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της παλιπεριδόνης. Η ακοκκιοκυτταραιμία έχει αναφερθεί πολύ σπάνια (< 1/10.000 ασθενείς) κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικού χαμηλού αριθμού λευκοκυττάρων ή φαρμακογενούς λευκοπενίας/ουδετεροπενίας πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας και η διακοπή της παλιπεριδόνης πρέπει να εξετάζεται με το πρώτο σημείο μιας κλινικά σημαντικής μείωσης του αριθμού των λευκοκυττάρων, απουσία άλλων αιτιολογικών παραγόντων. Οι ασθενείς με κλινικά σημαντική ουδετεροπενία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πυρετό ή άλλα συμπτώματα ή σημεία λοίμωξης και να υποβάλλονται άμεσα σε θεραπεία εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ή σημεία. Οι ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1 x 109/l) πρέπει να διακόπτουν την παλιπεριδόνη και να υποβάλλονται σε παρακολούθηση του αριθμού των λευκοκυττάρων τους μέχρι την ανάρρωση.

Υπεργλυκαιμία και σακχαρώδης διαβήτης Έχουν αναφερθεί υπεργλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης και παρόξυνση προϋπάρχοντος διαβήτη κατά τη διάρκεια θεραπείας με παλιπεριδόνη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προϋπάρχουσα αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία μπορεί να αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί συσχέτιση με κετοξέωση και σπάνια με διαβητικό κώμα. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση, σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιοδήποτε άτυπο αντιψυχωσικό, συμπεριλαμβανομένης της παλιπεριδόνης, πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτική βάση για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης.

Έχει αναφερθεί σημαντική αύξηση σωματικού βάρους με τη χρήση της παλιπεριδόνης. Πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του σωματικού βάρους σε τακτική βάση.

Υπερπρολακτιναιμία Οι μελέτες ιστικής καλλιέργειας υποδηλώνουν ότι η κυτταρική ανάπτυξη σε όγκους των ανθρώπινων μαστών μπορεί να διεγερθεί με την προλακτίνη. Αν και δεν έχει καταδειχθεί προς το παρόν σαφής συσχετισμός με τη χορήγηση αντιψυχωσικών σε κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σχετικό ιατρικό ιστορικό. Η παλιπεριδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με πιθανούς όγκους εξαρτώμενους από την προλακτίνη.

Ορθοστατική υπόταση Η παλιπεριδόνη μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση σε μερικούς ασθενείς εξαιτίας της δράσης αποκλεισμού στους α-υποδοχείς.

Με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα από τις τρεις, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 6 εβδομάδων, σταθερής δόσης κλινικές δοκιμές με παλιπεριδόνη (3, 6, 9 και 12 mg), ορθοστατική υπόταση αναφέρθηκε στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με παλιπεριδόνη, συγκριτικά με το 0,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η παλιπεριδόνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα ή ισχαιμία μυοκαρδίου, διαταραχές της αγωγιμότητας), αγγειοεγκεφαλική νόσο ή καταστάσεις που προδιαθέτουν τον ασθενή σε υπόταση (π.χ., αφυδάτωση και υποογκαιμία).

Επιληπτικοί σπασμοί Η παλιπεριδόνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών σπασμών ή άλλων καταστάσεων που ελαττώνουν δυνητικά τον ουδό των σπασμών.

Ενδεχόμενη απόφραξη του γαστρεντερικού σωλήνα Επειδή τα δισκία Parnido είναι μη παραμορφώσιμα και δεν αλλάζουν σημαντικά σχήμα εντός του γαστρεντερικού σωλήνα, το Parnido δεν πρέπει κανονικά να χορηγείται σε ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή γαστρεντερική στένωση (παθολογική ή ιατρογενή) ή σε ασθενείς με δυσφαγία ή σημαντική δυσκολία στην κατάποση δισκίων. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές αποφρακτικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με γνωστές στενώσεις σε συνδυασμό με πρόσληψη φαρμάκων σε μη παραμορφώσιμες μορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Εξαιτίας του σχεδιασμού της φαρμακοτεχνικής μορφής ελεγχόμενης αποδέσμευσης, το Parnido πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς που είναι σε θέση να καταπίνουν ολόκληρο το δισκίο.

Καταστάσεις με ελάττωση του χρόνου διέλευσης στο γαστρεντερικό σωλήνα Καταστάσεις που οδηγούν σε βράχυνση του χρόνου διέλευσης στο γαστρεντερικό σωλήνα, π.χ., νοσήματα που συνδέονται με χρόνια σοβαρή διάρροια, μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση της παλιπεριδόνης.

Οι συγκεντρώσεις της παλιπεριδόνης στο πλάσμα είναι αυξημένες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και, επομένως, μπορεί να χρειαστεί ρύθμιση της δοσολογίας σε ορισμένους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 10 ml/min. Η παλιπεριδόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 10 ml/min.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Συνιστάται προσοχή εάν χρησιμοποιηθεί παλιπεριδόνη σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια Η παλιπεριδόνη δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια. Η εμπειρία από τη ρισπεριδόνη θεωρείται ότι ισχύει επίσης για την παλιπεριδόνη.

Συνολική θνησιμότητα Σε μια μετα-ανάλυση 17 ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια που έλαβαν θεραπεία με άλλα άτυπα αντιψυχωσικά, περιλαμβανομένων της ρισπεριδόνης, της αριπιπραζόλης, της ολανζαπίνης και της κουετιαπίνης, εμφάνισαν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Μεταξύ αυτών που ακολούθησαν αγωγή με ρισπεριδόνη, η θνησιμότητα ήταν 4% σε σύγκριση με 3,1% για το εικονικό φάρμακο.

Αγγειοεγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες Ένας περίπου τριπλάσια αυξημένος κίνδυνος αγγειοεγκεφαλικών ανεπιθύμητων ενεργειών έχει παρατηρηθεί σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές στον πληθυσμό ασθενών με άνοια με μερικά άτυπα αντιψυχωσικά, περιλαμβανομένων της ρισπεριδόνης, της αριπιπραζόλης και της ολανζαπίνης. Ο μηχανισμός για αυτό τον αυξημένο κίνδυνο δεν είναι γνωστός.

Η παλιπεριδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια οι οποίοι έχουν παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Νόσος Parkinson και άνοια με σωμάτια Lewy Οι ιατροί πρέπει να αξιολογούν τους κινδύνους έναντι των οφελών κατά τη συνταγογράφηση παλιπεριδόνης σε ασθενείς με Νόσο του Parkinson ή Άνοια με Σωμάτια Lewy (DLB), καθώς και οι δύο ομάδες ασθενών μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης Νευροληπτικού Κακόηθους Συνδρόμου, καθώς και να εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στα αντιψυχωσικά. Οι εκδηλώσεις αυτής της αυξημένης ευαισθησίας μπορούν να περιλαμβάνουν σύγχυση, μεταβαλλόμενα επίπεδα

συνείδησης, αστάθεια θέσης του σώματος με συχνές πτώσεις, επιπρόσθετα των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων.

Πριαπισμός Έχει αναφερθεί ότι τα αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένης της ρισπεριδόνης) με δράσεις αποκλεισμού στους α-αδρενεργικούς υποδοχείς προκαλούν πριαπισμό.

Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, πριαπισμός έχει αναφερθεί επίσης με την παλιπεριδόνη, η οποία είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να αναζητούν επείγουσα ιατρική φροντίδα στην περίπτωση που ο πριαπισμός δεν έχει αποδράμει εντός 3-4 ωρών.

Ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος Η παρεμβολή στην ικανότητα του σώματος να ελαττώνει την κεντρική του θερμοκρασία, έχει αποδοθεί σε αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Συνιστάται κατάλληλη προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της παλιπεριδόνης σε ασθενείς που αναμένεται να εμπλακούν σε καταστάσεις, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν σε αύξηση της κεντρικής θερμοκρασίας του σώματος, π.χ., πολύ έντονη σωματική άσκηση, έκθεση σε πολύ υψηλές θερμοκρασίες, συγχορήγηση φαρμάκων με αντιχολινεργική δράση, ή αφυδάτωση.

Φλεβική θρομβοεμβολή Περιστατικά φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Δεδομένου ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιψυχωσικά συχνά παρουσιάζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ πρέπει να προσδιορίζονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με παλιπεριδόνη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Αντιεμετική δράση Σε προκλινικές μελέτες με παλιπεριδόνη παρατηρήθηκε αντιεμετική δράση. Η δράση αυτή, εφόσον εμφανίζεται στον άνθρωπο, μπορεί να συγκαλύψει τα σημεία και συμπτώματα της υπερδοσολογίας με ορισμένα φάρμακα ή ορισμένων καταστάσεων όπως η εντερική απόφραξη, το σύνδρομο Reye και ο όγκος εγκεφάλου.

Η κατασταλτική δράση της παλιπεριδόνης πρέπει να παρακολουθείται στενά σε αυτό τον πληθυσμό.

Μία αλλαγή στην ώρα χορήγησης της παλιπεριδόνης μπορεί να βελτιώσει την επίδραση της καταστολής στον ασθενή.

Λόγω των δυνητικών επιδράσεων της παρατεταμένης υπερπρολακτιναιμίας στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση στους εφήβους, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας τακτικής κλινικής αξιολόγησης της ενδοκρινολογικής κατάστασης, συμπεριλαμβανομένων των μετρήσεων του ύψους, του βάρους, της σεξουαλικής ωρίμανσης, της παρακολούθησης της έμμηνης λειτουργίας και άλλων επιδράσεων που πιθανώς σχετίζονται με την προλακτίνη.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με παλιπεριδόνη πρέπει επίσης να διεξάγεται τακτική εξέταση για εξωπυραμιδικά συμπτώματα και άλλες διαταραχές της κίνησης.

Για συγκεκριμένες δοσολογικές συστάσεις στον παιδιατρικό πληθυσμό βλέπε παράγραφο 4.2.

Διεγχειρητικό Σύνδρομο Χαλαρής Ίριδας Διεγχειρητικό σύνδρομο χαλαρής ίριδας (IFIS) έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων καταρράκτη σε ασθενείς που έλαβαν φάρμακα με ανταγωνιστική δράση στους άλφα 1α- αδρενεργικούς υποδοχείς, όπως η παλιπεριδόνη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Το IFIS ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο οφθαλμικών επιπλοκών τόσο κατά τη διάρκεια της επέμβασης όσο και μετά από αυτή. Πριν από την επέμβαση θα πρέπει να αναφέρεται στον χειρουργό οφθαλμίατρο εάν χρησιμοποιούνται επί του παρόντος ή έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν φάρμακα

με ανταγωνιστική δράση στους άλφα 1α-αδρενεργικούς υποδοχείς. Το δυνητικό όφελος από τη διακοπή της θεραπείας με αποκλειστές των άλφα 1α-αδρενεργικών υποδοχέων πριν από τη χειρουργική επέμβαση καταρράκτη δεν έχει τεκμηριωθεί και πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου από τη διακοπή της αντιψυχωσικής θεραπείας.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Συνιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της παλιπεριδόνης μαζί με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, όπως π.χ., τα αντιαρρυθμικά τάξης ΙΑ (π.χ., κινιδίνη, δισοπυραμίδη)

και τα αντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ., αμιοδαρόνη, σοταλόλη), ορισμένα αντιϊσταμινικά, ορισμένα άλλα αντιψυχωσικά και ορισμένα ανθελονοσιακά (π.χ., μεφλοκίνη).

Πιθανότητα της παλιπεριδόνης να επηρεάζει άλλα φάρμακα Η παλιπεριδόνη δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα, τα οποία μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450.

Μελέτες in vitro δεικνύουν ότι η παλιπεριδόνη δεν επάγει τη δραστηριότητα του CYP1A2.

Δεδομένων των κύριων δράσεων της παλιπεριδόνης στο ΚΝΣ (βλέπε παράγραφο 4.8), η παλιπεριδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φάρμακα, π.χ., αγχολυτικά, τα περισσότερα αντιψυχωσικά, υπνωτικά, οπιοειδή, κ.λπ. ή με οινοπνευματώδη.

Η παλιπεριδόνη μπορεί να ανταγωνίζεται τη δράση της λεβοντόπας και άλλων αγωνιστών της ντοπαμίνης. Εφόσον ο συνδυασμός αυτός θεωρείται απαραίτητος, ειδικά σε νόσο του Parkinson τελικού σταδίου, πρέπει να συνταγογραφείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση κάθε φαρμάκου.

Εξαιτίας της πιθανότητας πρόκλησης ορθοστατικής υπότασης (βλέπε παράγραφο 4.4), μπορεί να παρατηρηθεί αθροιστική δράση όταν η παλιπεριδόνη χορηγείται μαζί με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες που έχουν αυτή την πιθανή δράση, π.χ., άλλα αντιψυχωσικά, τρικυκλικά.

Συνιστάται προσοχή εάν η παλιπεριδόνη συνδυάζεται με άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι ελαττώνουν τον ουδό των σπασμών (π.χ., φαινοθειαζίνες ή βουτυροφαινόνες, κλοζαπίνη, τρικυκλικά ή εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), τραμαδόλη, μεφλοκίνη, κ.λπ.).

Δεν έχει διενεργηθεί μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ της παλιπεριδόνης και του λιθίου, ωστόσο δεν θεωρείται πιθανή μια φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση.

Η συγχορήγηση παλιπεριδόνης 12 mg μία φορά ημερησίως με δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης διβαλπροϊκού νατρίου (500 mg έως 2000 mg μία φορά ημερησίως) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η συγχορήγηση παλιπεριδόνης με δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης διβαλπροϊκού νατρίου αύξησε την έκθεση στην παλιπεριδόνη (βλέπε παρακάτω).

Πιθανότητα άλλων φαρμάκων να επηρεάζουν την παλιπεριδόνη In vitro μελέτες έδειξαν ότι τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP2D6 και CYP3A4 μπορεί να συμμετέχουν ελάχιστα στο μεταβολισμό της παλιπεριδόνης, δεν υπάρχουν όμως ενδείξεις, ούτε in vitro ούτε in vivo, ότι τα ισοένζυμα αυτά διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της παλιπεριδόνης. Η συγχορήγηση παλιπεριδόνης μαζί με παροξετίνη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6, δεν έδειξε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της παλιπεριδόνης. In vitro μελέτες έδειξαν ότι η παλιπεριδόνη αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Η συγχορήγηση παλιπεριδόνης μία φορά ημερησίως με καρβαμαζεπίνη 200 mg δύο φορές ημερησίως προκάλεσε μείωση κατά περίπου 37% στη μέση C και AUC της παλιπεριδόνης στη max

σταθεροποιημένη κατάσταση. Η μείωση αυτή προκαλείται, σε σημαντικό βαθμό, από αύξηση κατά 35% της νεφρικής κάθαρσης της παλιπεριδόνης, πιθανόν ως αποτέλεσμα επαγωγής της νεφρικής P-gp από την καρβαμαζεπίνη. Μία ήσσονος σημασίας μείωση της ποσότητας της δραστικής ουσίας που απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα, υποδηλώνει ότι υπήρξε μικρή επίδραση στο CYP μεταβολισμό ή στη βιοδιαθεσιμότητα της παλιπεριδόνης κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης καρβαμαζεπίνης.

Μεγαλύτερες μειώσεις στις συγκεντρώσεις της παλιπεριδόνης στο πλάσμα μπορεί να παρουσιαστούν με υψηλότερες δόσεις καρβαμαζεπίνης. Κατά την έναρξη της καρβαμαζεπίνης, η δόση της παλιπεριδόνης πρέπει να επαναξιολογείται και να αυξάνεται εάν είναι αναγκαίο. Αντιστρόφως, κατά τη διακοπή της καρβαμαζεπίνης, η δόση της παλιπεριδόνης πρέπει να επαναξιολογείται και να μειώνεται εάν είναι αναγκαίο. Απαιτούνται 2-3 εβδομάδες προκειμένου να επιτευχθεί πλήρης επαγωγή και με τη διακοπή του επαγωγέα η δράση μειώνεται βαθμιαία για ανάλογη χρονική περίοδο.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή βότανα τα οποία είναι επαγωγείς, π.χ., η ριφαμπικίνη και το Βαλσαμόχορτο (St John's wort -Hypericum perforatum) μπορεί να έχουν παρόμοια επίδραση στην παλιπεριδόνη.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το χρόνο διέλευσης από το γαστρεντερικό σύστημα μπορεί να επηρεάσουν την απορρόφηση της παλιπεριδόνης, π.χ., η μετοκλοπραμίδη.

Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης παλιπεριδόνης 12 mg με δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης divalproex sodium (δύο δισκία των 500 mg μία φορά ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 50% περίπου της C και της AUC της παλιπεριδόνης. Όταν η παλιπεριδόνη συγχορηγείται με max βαλπροϊκό, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δοσολογίας της παλιπεριδόνης μετά από κλινική αξιολόγηση.

Ταυτόχρονη χρήση παλιπεριδόνης με ρισπεριδόνη Η ταυτόχρονη χρήση της παλιπεριδόνης με από στόματος χορηγούμενη ρισπεριδόνη δεν συνιστάται καθώς η παλιπεριδόνη είναι ο δραστικός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης και ο συνδυασμός των δύο μπορεί να οδηγήσει σε αθροιστική έκθεση στην παλιπεριδόνη.

Ταυτόχρονη χρήση παλιπεριδόνης με ψυχοδιεγερτικά Η συνδυασμένη χρήση ψυχοδιεγερτικών (π.χ., μεθυλφαινιδάτη) με παλιπεριδόνη μπορεί να οδηγήσει σε εξωπυραμιδικά συμπτώματα κατά την αλλαγή είτε της μίας ή και των δύο θεραπειών (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της παλιπεριδόνης κατά τη διάρκεια της κύησης. Η παλιπεριδόνη δεν ήταν τερατογόνος σε μελέτες σε ζώα, παρατηρήθηκαν όμως άλλες μορφές τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (περιλαμβανομένης της παλιπεριδόνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης διατρέχουν κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών και/ή στερητικών συμπτωμάτων τα οποία μπορεί να ποικίλλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή πρόσληψης τροφής. Συνεπώς, τα νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η παλιπεριδόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός αν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν καταστεί απαραίτητη η διακοπή κατά τη διάρκεια της κύησης, αυτή δεν πρέπει να γίνει απότομα.

Θηλασμός Η παλιπεριδόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε τέτοιο βαθμό ώστε να είναι πιθανές οι επιδράσεις στο θηλάζον βρέφος όταν χορηγούνται θεραπευτικές δόσεις σε θηλάζουσες γυναίκες. Η παλιπεριδόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την περίοδο του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις στις μη κλινικές μελέτες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η παλιπεριδόνη μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, εξαιτίας των πιθανών επιδράσεων στο νευρικό σύστημα και στην όραση (βλέπε παράγραφο 4.8). Επομένως, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του κάθε ατόμου στην παλιπεριδόνη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ενήλικες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕΦ) που αναφέρθηκαν πιο συχνά σε κλινικές δοκιμές με ενήλικες ήταν κεφαλαλγία, αϋπνία, καταστολή/υπνηλία, παρκινσονισμός, ακαθησία, ταχυκαρδία, τρόμος, δυστονία, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, άγχος, ζάλη, αυξημένο σωματικό βάρος, ναυτία, διέγερση, δυσκοιλιότητα, έμετος, κόπωση, κατάθλιψη, δυσπεψία, διάρροια, ξηροστομία, οδονταλγία, μυοσκελετικό άλγος, υπέρταση, εξασθένιση, οσφυαλγία, ηλεκτροκαρδιογράφημα - διάστημα QT παρατεταμένο, και βήχας.

Οι ΑΕΦ που φάνηκαν να είναι δοσοεξαρτώμενες περιελάμβαναν κεφαλαλγία, καταστολή/υπνηλία, παρκινσονισμό, ακαθησία, ταχυκαρδία, δυστονία, ζάλη, τρόμο, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, δυσπεψία και μυοσκελετικό άλγος.

Στις μελέτες για τη σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσίασε μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων από το σύνολο της ομάδας χορήγησης της παλιπεριδόνης τα οποία λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με αντικαταθλιπτικό ή σταθεροποιητή της διάθεσης, σε σύγκριση με τα άτομα εκείνα στα οποία χορηγήθηκε παλιπεριδόνη ως μονοθεραπεία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ακολουθούν όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τις κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία με την παλιπεριδόνη με βάση την κατηγορία συχνότητας που εκτιμήθηκε από κλινικές δοκιμές σε ενήλικες. Χρησιμοποιούνται οι ακόλουθοι όροι και συχνότητες:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με σειρά μειούμενης σοβαρότητας.

α Ανατρέξτε στην παράγραφο «Υπερπρολακτιναιμία» παρακάτω β Ανατρέξτε στην παράγραφο «Εξωπυραμιδικά συμπτώματα» παρακάτω γ Δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες με παλιπεριδόνη αλλά παρατηρήθηκαν με την παλιπεριδόνη μετά την κυκλοφορία δ Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο βασικές δοκιμές, ο σακχαρώδης διαβήτης αναφέρθηκε στο 0,05% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με παλιπεριδόνη σε σύγκριση με ποσοστό 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η συνολική επίπτωση από όλες τις κλινικές δοκιμές ήταν 0,14% σε όλα τα άτομα που έλαβαν παλιπεριδόνη.

ε Η αϋπνία περιλαμβάνει: αρχική αϋπνία, αϋπνία κατά τη μέση του ύπνου. Ο σπασμός περιλαμβάνει: σπασμό γενικευμένης επιληψίας. Το οίδημα περιλαμβάνει: γενικευμένο οίδημα, περιφερικό οίδημα, οίδημα με εντύπωμα. Οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως περιλαμβάνουν:

ακανόνιστη έμμηνο ρύση, ολιγομηνόρροια Ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν με φαρμακοτεχνικές μορφές ρισπεριδόνης Η παλιπεριδόνη είναι ο δραστικός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης, συνεπώς τα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών των ουσιών (συμπεριλαμβανομένων τόσο των από στόματος όσο και των ενέσιμων μορφών) σχετίζονται μεταξύ τους. Επιπλέον των προαναφερθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν με τη χρήση προϊόντων ρισπεριδόνης και είναι αναμενόμενο να εμφανιστούν και με παλιπεριδόνη.

Ψυχιατρικές διαταραχές: σχετιζόμενη με τον ύπνο διαταραχή πρόσληψης τροφής Διαταραχές του νευρικού συστήματος: διαταραχή των αγγείων του εγκεφάλου Οφθαλμικές διαταραχές: σύνδρομο χαλαρής ίριδας (διεγχειρητικό)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου: ρόγχοι Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Εξωπυραμιδικά συμπτώματα (ΕΠΣ)

Στις κλινικές δοκιμές σχιζοφρένειας, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά μεταξύ του εικονικού φαρμάκου και των δόσεων των 3 και 6 mg παλιπεριδόνης. Εξάρτηση των ΕΠΣ από τη δόση παρατηρήθηκε για τις δύο υψηλότερες δόσεις παλιπεριδόνης (9 και 12 mg). Στις μελέτες σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής, η συχνότητα εμφάνισης των ΕΠΣ που παρατηρήθηκε ήταν υψηλότερη από ότι για το εικονικό φάρμακο σε όλες τις ομάδες δόσης χωρίς σαφή συσχέτιση με τη δόση.

Τα ΕΠΣ περιλάμβαναν συγκεντρωτική ανάλυση των ακόλουθων όρων:

παρκινσονισμός (περιλαμβάνει υπερέκκριση σιέλου, μυοσκελετική δυσκαμψία, παρκινσονισμό, σιελόρροια, σημείο οδοντωτού τροχού, βραδυκινησία, υποκινησία, καθηλωμένο προσωπείο, μυϊκό σφίξιμο, ακινησία, αυχενική ακαμψία, μυϊκή ακαμψία, παρκινσονικό βάδισμα και μη φυσιολογικό

αντανακλαστικό του μεσοφρύου, παρκινσονικό τρόμο ηρεμίας), ακαθησία (περιλαμβάνει ακαθησία, ανησυχία, υπερκινησία και σύνδρομο ανήσυχων ποδών), δυσκινησία (δυσκινησία, μυϊκές δεσμιδώσεις, χορειοαθέτωση, αθέτωση και μυόκλωνο), δυστονία (περιλαμβάνει δυστονία, υπερτονία, ραιβόκρανο, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, μυϊκή σύσπαση, βλεφαρόσπασμο, κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών, παράλυση γλώσσας, σπασμό προσώπου, λαρυγγόσπασμο, μυοτονία, οπισθότονο, σπασμό στοματοφάρυγγα, πλαγιότονο, σπασμό γλώσσας και τρισμό) και τρόμο. Πρέπει να σημειωθεί ότι περιλαμβάνεται ένα ευρύτερο φάσμα συμπτωμάτων τα οποία δεν έχουν απαραίτητα εξωπυραμιδική προέλευση.

Στις κλινικές δοκιμές σχιζοφρένειας, συγκρίθηκαν τα ποσοστά των ατόμων που πληρούσαν το κριτήριο αύξησης βάρους κατά ≥ 7% του σωματικού βάρους, αποκαλύπτοντας μια παρόμοια συχνότητα εμφάνισης αύξησης βάρους για την παλιπεριδόνη 3 mg και 6 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και μια μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αύξησης βάρους για την παλιπεριδόνη 9 mg και 12 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Στις κλινικές δοκιμές σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής, ένα υψηλότερο ποσοστό ατόμων στα οποία χορηγήθηκε παλιπεριδόνη (5%) παρουσίασε αύξηση σωματικού βάρους κατά ≥ 7% σε σύγκριση με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (1%). Στη μελέτη όπου εξετάστηκαν δύο ομάδες δόσης (βλέπε παράγραφο 5.1), η αύξηση σωματικού βάρους κατά ≥ 7% ήταν 3% στην ομάδα χαμηλότερης δόσης (3-6 mg), 7% στην ομάδα υψηλότερης δόσης (9-12 mg) και 1% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Υπερπρολακτιναιμία Στις κλινικές δοκιμές σχιζοφρένειας, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της προλακτίνης στον ορό με την παλιπεριδόνη στο 67% των ατόμων. Ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να υποδηλώνουν αύξηση των επιπέδων της προλακτίνης (π.χ., αμηνόρροια, γαλακτόρροια, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, γυναικομαστία) αναφέρθηκαν συνολικά στο 2% των ατόμων. Οι μέγιστες μέσες αυξήσεις των συγκεντρώσεων της προλακτίνης στον ορό παρατηρήθηκαν γενικά κατά την Ημέρα 15 της θεραπείας, παρέμειναν, παρέμειναν όμως πάνω από τα επίπεδα κατά την έναρξη μέχρι το καταληκτικό σημείο της μελέτης.

Δράσεις της κατηγορίας Παράταση του διαστήματος QT, κοιλιακή αρρυθμία (κοιλιακή μαρμαρυγή, κοιλιακή ταχυκαρδία), αιφνίδιος θάνατος άγνωστης αιτιολογίας, καρδιακή ανακοπή και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) μπορεί να συμβούν με αντιψυχωσικά. Περιστατικά φλεβικής θρομβοεμβολής, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών πνευμονικής εμβολής και περιστατικών εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα- Η συχνότητα εμφάνισης δεν είναι γνωστή.

Η παλιπεριδόνη είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης. Το προφίλ ασφάλειας της ρισπεριδόνης μπορεί να είναι παρόμοιο.

Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε ηλικιωμένα άτομα με σχιζοφρένεια, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε μη ηλικιωμένα άτομα. Η παλιπεριδόνη δεν έχει μελετηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια. Σε κλινικές δοκιμές με ορισμένα άλλα άτυπα αντιψυχωσικά έχουν αναφερθεί αυξημένοι κίνδυνοι θανάτου και αγγειακών εγκεφαλικών επεισόδιων (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Σε μία βραχυχρόνια και δύο μακροχρόνιες μελέτες με δισκία παλιπεριδόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης που διεξήχθησαν σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με σχιζοφρένεια, το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες. Στο συγκεντρωτικό πληθυσμό εφήβων με σχιζοφρένεια (12 ετών και άνω, Ν= 545) που εκτέθηκαν σε παλιπεριδόνη, η συχνότητα και ο τύπος των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια με εκείνα στους ενήλικες εκτός των ακόλουθων ΑΕΦ οι οποίες αναφέρθηκαν συχνότερα σε εφήβους που λάμβαναν παλιπεριδόνη σε

σχέση με ενήλικες που λάμβαναν παλιπεριδόνη (και συχνότερα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο):

καταστολή/υπνηλία, παρκινσονισμός, αύξηση σωματικού βάρους, λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ακαθησία και τρόμος αναφέρθηκαν πολύ συχνά (≥ 1/10) σε εφήβους, κοιλιακό άλγος, γαλακτόρροια, γυναικομαστία, ακμή, δυσαρθρία, γαστρεντερίτιδα, επίσταξη, λοίμωξη του ωτός, αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος και ίλιγγος αναφέρθηκαν συχνά (≥ 1/100, < 1/10) σε εφήβους.

Εξωπυραμιδικά Συμπτώματα (ΕΠΣ)

Στη βραχυχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης μελέτη με εφήβους, η επίπτωση των ΕΠΣ ήταν υψηλότερη από εκείνη του εικονικού φαρμάκου για όλες τις δόσεις της παλιπεριδόνης με μία αυξημένη συχνότητα των ΕΠΣ στις υψηλότερες δόσεις. Σε όλες τις μελέτες εφήβων, τα ΕΠΣ ήταν περισσότερο συχνά σε εφήβους από ότι σε ενήλικες για κάθε δόση παλιπεριδόνης.

Στη βραχυχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης μελέτη με εφήβους, ένα υψηλότερο ποσοστό ατόμων που έλαβαν παλιπεριδόνη (6-19% ανάλογα με τη δόση) εμφάνισε αύξηση ≥ 7% του σωματικού βάρους συγκριτικά με άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (2%). Δεν υπήρξε σαφής συσχέτιση με τη δόση. Στη μακροχρόνια διάρκειας 2 ετών μελέτη, τα άτομα που εκτέθηκαν σε παλιπεριδόνη κατά τη διάρκεια τόσο της διπλά τυφλής όσο και της ανοικτού σχεδιασμού μελέτης ανέφεραν μία μέτρια αύξηση σωματικού βάρους (4,9 kg).

Σε εφήβους, η αύξηση του σωματικού βάρους θα πρέπει να αξιολογείται σε σχέση με το αναμενόμενο της φυσιολογικής ανάπτυξης.

Προλακτίνη Στην έως 2-ετή ανοικτού σχεδιασμού μελέτη θεραπείας με παλιπεριδόνη σε εφήβους με σχιζοφρένεια, η επίπτωση των αυξημένων επιπέδων προλακτίνης στον ορό σημειώθηκε στο 48% των γυναικών και στο 60 % των ανδρών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να υποδηλώνουν αύξηση των επιπέδων προλακτίνης (π.χ., αμηνόρροια, γαλακτόρροια, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, γυναικομαστία)

αναφέρθηκαν συνολικά στο 9,3% των ατόμων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε γενικές γραμμές, τα αναμενόμενα σημεία και συμπτώματα είναι αυτά που προκύπτουν από την υπερβολική έκφραση των γνωστών φαρμακολογικών επιδράσεων της παλιπεριδόνης, δηλαδή υπνηλία και καταστολή, ταχυκαρδία και υπόταση, παράταση του διαστήματος QT, και εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) και κοιλιακή μαρμαρυγή έχουν αναφερθεί σε συσχετισμό με υπερδοσολογία. Στην περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα ταυτόχρονης λήψης πολλών φαρμακευτικών προϊόντων.

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η φύση της παρατεταμένης αποδέσμευσης του προϊόντος όταν εκτιμώνται οι θεραπευτικές ανάγκες και η ανάρρωση. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την παλιπεριδόνη. Πρέπει να εφαρμόζονται γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Εξασφαλίστε και διατηρήστε έναν βατό αεραγωγό και διασφαλίστε επαρκή οξυγόνωση και αερισμό. Πρέπει να ξεκινά άμεσα η καρδιαγγειακή παρακολούθηση και πρέπει να περιλαμβάνει συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση για πιθανές αρρυθμίες. Η υπόταση και η κυκλοφορική κατέρρειψη πρέπει να αντιμετωπίζονται με τα κατάλληλα μέτρα, όπως η ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και/ή συμπαθητικομιμητικών παραγόντων. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης ενεργού άνθρακα μαζί με καθαρτικό. Σε περίπτωση σοβαρών εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, πρέπει να

χορηγούνται αντιχολινεργικοί παράγοντες. Η στενή επίβλεψη και παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζονται μέχρι να αναρρώσει ο ασθενής.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοτρόπα, αντιψυχωσικά, κωδικός ATC: N05AX13.

Το Parnido περιέχει ένα ρακεμικό μείγμα (+) και (-) παλιπεριδόνης.

Μηχανισμός δράσης Η παλιπεριδόνη είναι ένας εκλεκτικός παράγοντας που αποκλείει τις μονοαμινεργικές δράσεις, οι φαρμακολογικές ιδιότητες του οποίου είναι διαφορετικές από αυτές των παραδοσιακών νευροληπτικών. Η παλιπεριδόνη συνδέεται ισχυρά με τους σεροτονινεργικούς 5-HT και τους ντοπαμινεργικούς D -υποδοχείς. Η παλιπεριδόνη επίσης αποκλείει τους άλφα -αδρενεργικούς 2 1 υποδοχείς και αποκλείει, σε μικρότερο βαθμό, τους Η -ισταμινεργικούς και τους άλφα - 1 2 αδρενεργικούς υποδοχείς. Η φαρμακολογική δράση των (+) και (-) εναντιομερών της παλιπεριδόνης είναι ποιοτικά και ποσοτικά παρόμοια.

Η παλιπεριδόνη δεν δεσμεύεται σε χολινεργικούς υποδοχείς. Παρόλο που η παλιπεριδόνη είναι ένας ισχυρός D -ανταγωνιστής, που θεωρείται ότι ανακουφίζει τα θετικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, προκαλεί σε μικρότερο βαθμό καταληψία και μειώνει τις κινητικές λειτουργίες σε μικρότερο βαθμό από τα παραδοσιακά νευροληπτικά. Ο κυρίαρχος ανταγωνισμός της σεροτονίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να μειώσει την τάση της παλιπεριδόνης να προκαλεί εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Κλινική αποτελεσματικότητα Σχιζοφρένεια Η αποτελεσματικότητα της παλιπεριδόνης στη θεραπεία της σχιζοφρένειας αποδείχθηκε σε τρεις πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές, κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 εβδομάδων, σε άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια του DSM-IV για τη σχιζοφρένεια. Οι δόσεις παλιπεριδόνης, οι οποίες ποίκιλαν μεταξύ των τριών μελετών, κυμαίνονταν από 3 έως 15 mg μια φορά ημερησίως. Ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ορίστηκε η μείωση στη συνολική βαθμολογία της Κλίμακας Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), όπως φαίνεται στον ακόλουθο πίνακα. Η κλίμακα PANSS αποτελεί μια επικυρωμένη καταγραφή πολλαπλών στοιχείων, που αποτελείται από πέντε παράγοντες για την αξιολόγηση θετικών συμπτωμάτων, αρνητικών συμπτωμάτων, αποδιοργανωμένων σκέψεων, ανεξέλεγκτης εχθρότητας/διέγερσης και άγχους/κατάθλιψης. Όλες οι υπό εξέταση δόσεις της παλιπεριδόνης διαφοροποιήθηκαν από το εικονικό φάρμακο την ημέρα 4 (p < 0,05). Τα προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την κλίμακα Personal and Social Performance (PSP) και την κλίμακα Clinical Global Impression- Severity (CGI-S). Και στις τρεις μελέτες, η παλιπεριδόνη αποδείχθηκε ανώτερη του εικονικού φαρμάκου τόσο στην PSP όσο και στην CGI-S. Αξιολογήθηκε επίσης και η αποτελεσματικότητα, μέσω του υπολογισμού της απόκρισης στη θεραπεία (η οποία ορίζεται ως μείωση της συνολικής βαθμολογίας στην κλίμακα PANSS ≥ 30%) ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Μελέτες Σχιζοφρένειας: Συνολική βαθμολογία στην Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου για τη Σχιζοφρένεια (PANSS) - Μεταβολή από την Έναρξη μέχρι το Τελικό Σημείο-LOCF για τις Μελέτες R076477- SCH-303, R076477-SCH-304, και R076477-SCH-305: Ομάδα ανάλυσης με Πρόθεση για Θεραπεία (intent-to- treat)

Εικονικό Παλιπεριδόνη Παλιπεριδόνη Παλιπεριδόνη Παλιπεριδόνη φάρμακο 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg

Σημείωση: Η αρνητική μεταβολή στη βαθμολογία είναι ενδεικτική βελτίωσης. Και για τις τρεις μελέτες, περιλήφθηκε ένας ενεργός παράγοντας σύγκρισης (ολανζαπίνη σε δόση 10 mg). LOCF= Last Observation Carried Forward (Προώθηση τελευταίας παρατήρησης). Χρησιμοποιήθηκε η έκδοση 1-7 της PANSS. Στη μελέτη R076477-SCH-305 περιλήφθηκε επίσης η δόση των 15 mg, τα αποτελέσματα όμως από αυτήν δεν παρουσιάζονται εδώ, καθότι υπερβαίνει τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 12 mg.

P-value (έναντι -- 0,001 <0,001 εικονικού φαρμάκου)

Σε μια μακροχρόνια κλινική δοκιμή, η οποία σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της διατήρησης του αποτελέσματος, η παλιπεριδόνη αποδείχθηκε σημαντικά πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στη διατήρηση του ελέγχου των συμπτωμάτων και στην καθυστέρηση της υποτροπής της σχιζοφρένειας. Αφού αρχικά οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για ένα οξύ επεισόδιο για 6 εβδομάδες και σταθεροποιήθηκαν για 8 εβδομάδες επιπλέον με παλιπεριδόνη (σε δόσεις που κυμαίνονταν από 3 έως 15 mg μία φορά ημερησίως), στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν κατά διπλά τυφλό τρόπο για να συνεχίσουν τη θεραπεία είτε με παλιπεριδόνη είτε με εικονικό φάρμακο, μέχρι να εμφανίσουν υποτροπή των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας. Η δοκιμή τερματίστηκε πρόωρα για λόγους αποτελεσματικότητας, καθώς δείχθηκε ότι απαιτούνταν σημαντικά μεγαλύτερος χρόνος μέχρι την υποτροπή σε ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με παλιπεριδόνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (p=0,0053).

Σχιζοσυναισθηματική διαταραχή Η αποτελεσματικότητα της παλιπεριδόνης στην οξεία θεραπεία των ψυχωσικών ή μανιακών επεισοδίων της σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής επιβεβαιώθηκε με δύο, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, δοκιμές διάρκειας 6 εβδομάδων σε μη ηλικιωμένα ενήλικα άτομα. Τα άτομα που συμμετείχαν στις δοκιμές: 1) πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV περί σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής, όπως αυτά επιβεβαιώθηκαν από τη Δομημένη Κλινική Συνέντευξη για Διαταραχές DSM- IV, 2) είχαν συνολική βαθμολογία τουλάχιστον 60 στην Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) και 3) είχαν έκδηλα συμπτώματα διάθεσης όπως επιβεβαιώθηκε από βαθμολογία τουλάχιστον 16 στην Κλίμακα Αξιολόγησης Μανίας κατά Young (Young Mania Rating Scale, YMRS) και/ή στην Κλίμακα Αξιολόγησης 21 κατά Hamilton για την Κατάθλιψη (Hamilton Rating Scale 21 for Depression, HAM-D 21). Ο πληθυσμός συμπεριελάμβανε ασθενείς που έπασχαν από σχιζοσυναισθηματικούς διπολικούς και καταθλιπτικούς τύπους. Στη μία από αυτές τις δοκιμές, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα σε 211 ασθενείς που έλαβαν ευέλικτες δόσεις παλιπεριδόνης (3-12 mg μία φορά ημερησίως). Στην άλλη δοκιμή, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα σε 203 ασθενείς που έλαβαν ένα από δύο επίπεδα δόσης της παλιπεριδόνης:

6 mg με δυνατότητα μείωσης στα 3 mg (n = 105) ή 12 mg με δυνατότητα μείωσης στα 9 mg (n = 98)

μία φορά ημερησίως. Και στις δύο μελέτες συμπεριελήφθησαν ασθενείς που λάμβαναν παλιπεριδόνη είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης και/ή αντικαταθλιπτικά. Η χορήγηση της δόσης γίνονταν το πρωί, ανεξάρτητα από τα γεύματα. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σύμφωνα με την κλίμακα PANSS.

Η ομάδα της παλιπεριδόνης στη μελέτη ευέλικτης δόσης (όπου οι δόσεις κυμαίνονταν μεταξύ 3 και 12 mg/ημέρα, με μέση ισοδύναμη δόση των 8,6 mg/ημέρα) και η ομάδα υψηλότερης δόσης της παλιπεριδόνης της μελέτης 2 επιπέδων δόσης (12 mg/ημέρα με δυνατότητα μείωσης στα 9 mg/ημέρα)

ήταν και οι δύο ανώτερες σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, στην κλίμακα PANSS στις 6 εβδομάδες. Στην ομάδα χαμηλότερης δόσης της μελέτης 2 επιπέδων δόσης (6 mg/ημέρα με δυνατότητα μείωσης στα 3 mg/ημέρα), η παλιπεριδόνη δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από το εικονικό φάρμακο όπως μετρήθηκε με την PANSS. Λίγοι μόνο ασθενείς έλαβαν τη δόση των 3 mg και στις δύο μελέτες και η αποτελεσματικότητα της δόσης αυτής δεν κατέστη δυνατό να επιβεβαιωθεί.

Στατιστικώς ανώτερες βελτιώσεις στα συμπτώματα μανίας, όπως αυτά μετρήθηκαν με την κλίμακα YMRS (δευτερεύουσα κλίμακα αποτελεσματικότητας), παρατηρήθηκαν σε ασθενείς από τη μελέτη ευέλικτης δόσης και με την υψηλότερη δόση παλιπεριδόνης στη δεύτερη μελέτη.

Συνεκτιμώντας τα αποτελέσματα και των δύο μελετών (συγκεντρωτικά δεδομένα μελέτης), η παλιπεριδόνη βελτίωσε τα ψυχωσικά και μανιακά συμπτώματα της σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής στο καταληκτικό σημείο σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, όταν χορηγήθηκε είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης και/ή αντικαταθλιπτικά. Ωστόσο, συνολικά το μέγεθος της επίδρασης που παρατηρήθηκε με τις κλίμακες PANSS και YMRS στη μονοθεραπεία ήταν μεγαλύτερο από εκείνο που παρατηρήθηκε με συγχορήγηση αντικαταθλιπτικών και/ή σταθεροποιητών της διάθεσης. Επιπρόσθετα, στο συγκεντρωτικό πληθυσμό, η παλιπεριδόνη δεν ήταν

αποτελεσματική στους ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα σταθεροποιητές της διάθεσης και αντικαταθλιπτικά όσον αφορά στα ψυχωσικά συμπτώματα, αλλά αυτός ο πληθυσμός ήταν μικρός (30 άτομα με απόκριση στην ομάδα της παλιπεριδόνης και 20 άτομα με απόκριση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Επιπλέον, στη μελέτη SCA-3001 στον πληθυσμό ITT η επίδραση στα ψυχωσικά συμπτώματα όπως μετρήθηκε με την κλίμακα PANSS ήταν σαφώς λιγότερο εμφανής και δεν έφτασε τη στατιστική σημαντικότητα για ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα σταθεροποιητές της διάθεσης και/ή αντικαταθλιπτικά. Δεν καταδείχθηκε επίδραση της παλιπεριδόνης στα καταθλιπτικά συμπτώματα σε αυτές τις μελέτες, αλλά έχει καταδειχθεί σε μια μακροχρόνια μελέτη με το παρατεταμένης δράσης ενέσιμο σκεύασμα της παλιπεριδόνης (περιγράφεται παρακάτω σε αυτήν την ενότητα).

Μια εξέταση των υποομάδων του πληθυσμού δεν απεκάλυψε τυχόν ενδείξεις διαφορικής απόκρισης βάσει φύλου, ηλικίας ή γεωγραφικής περιοχής. Δεν υπήρξαν επαρκή δεδομένα για τη διερεύνηση τυχόν διαφορικών επιπτώσεων βάσει φυλής. Επίσης, η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε και μέσω υπολογισμού της απόκρισης στη θεραπεία (ορίζεται ως μείωση στη συνολική βαθμολογία στην κλίμακα PANSS ≥ 30% και στη βαθμολογία CGI-C ≤ 2) ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Σημείωση: Η αρνητική μεταβολή στη βαθμολογία είναι ενδεικτική βελτίωσης. LOCF = Last Observation Carried Forward (Προώθηση τελευταίας παρατήρησης).

Μελέτες Σχιζοσυναισθηματικής Διαταραχής: Δευτερεύουσα παράμετρος αποτελεσματικότητας, Ποσοστό ατόμων που ανταποκρίθηκαν στο καταληκτικό σημείο LOCF: Μελέτες R076477-SCA-3001 και R076477-SCA-3002: Ομάδα ανάλυσης με Πρόθεση για Θεραπεία (intent-to-treat)

Εικονικό Παλιπεριδόνη Παλιπεριδόνη Παλιπεριδόνη

Η απόκριση ορίζεται ως η μείωση από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία στην κλίμακα PANSS ≥ 30% και στη βαθμολογία CGI-C ≤ 2 Σε μία μακροχρόνια δοκιμή που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει τη διατήρηση της επίδρασης, η παρατεταμένης δράσης ενέσιμη μορφή της παλιπεριδόνης ήταν σημαντικά περισσότερο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στη διατήρηση του ελέγχου των συμπτωμάτων και στην καθυστέρηση της υποτροπής των ψυχωσικών, μανιακών και καταθλιπτικών συμπτωμάτων της σχιζοσυναισθηματικής διαταραχής. Μετά την επιτυχή θεραπεία των ασθενών για ένα οξύ ψυχωσικό ή σχετιζόμενο με τη διάθεση επεισόδιο για 13 εβδομάδες και τη σταθεροποίηση για επιπλέον 12 εβδομάδες με την παρατεταμένης δράσης ενέσιμη μορφή της παλιπεριδόνης (σε δόσεις που κυμαίνονταν από 50 έως 150 mg), οι ασθενείς στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε μια 15-μηνη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης για την πρόληψη της υποτροπής είτε συνεχίζοντας με την παρατεταμένης δράσης ενέσιμη μορφή της παλιπεριδόνης είτε με εικονικό φάρμακο μέχρι να παρουσιάσουν υποτροπή των σχιζοσυναισθηματικών συμπτωμάτων. Η μελέτη κατέδειξε σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο μέχρι την υποτροπή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την παρατεταμένης δράσης ενέσιμη μορφή της παλιπεριδόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την παλιπεριδόνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία σχιζοσυναισθηματικών διαταραχών. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Η αποτελεσματικότητα της παλιπεριδόνης στη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε εφήβους μεταξύ 12 και 14 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Η αποτελεσματικότητα της παλιπεριδόνης σε έφηβους ασθενείς με σχιζοφρένεια (παλιπεριδόνη = 149, εικονικό φάρμακο Ν = 51) μελετήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων όπου χρησιμοποιήθηκε σχεδιασμός σταθερής δόσης βάσει βάρους για τις ομάδες θεραπείας, με εύρος δόσης 1,5 mg/ημέρα έως 12 mg/ημέρα. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας 12-17 ετών και πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV για σχιζοφρένεια. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με χρήση της PANSS. Η μελέτη αυτή κατέδειξε την αποτελεσματικότητα της ομάδας μεσαίας δόσης της παλιπεριδόνης σε έφηβους ασθενείς με σχιζοφρένεια. Δευτερεύουσα ανάλυση ανά δόση κατέδειξε την αποτελεσματικότητα των δόσεων 3 mg, 6 mg και 12 mg με χορήγηση μία φορά ημερησίως.

Η απόκριση ορίζεται ως η μείωση από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας PANSS ≥ 20% Σημείωση: Αρνητική μεταβολή στη βαθμολογία είναι ενδεικτική βελτίωσης. LOCF = last observation carried forward (προώθηση τελευταίας παρατήρησης).

* Ομάδα μεσαίας δόσης: 3 mg για ασθενείς < 51 kg, 6 mg για ασθενείς ≥ 51 kg ** Ομάδα υψηλής δόσης: 6 mg για ασθενείς < 51 kg, 12 mg για ασθενείς ≥ 51 kg Η αποτελεσματικότητα της παλιπεριδόνης σε ένα ευέλικτο εύρος δόσης 3 mg έως 9 mg/ημέρα σε έφηβους ασθενείς (12 ετών και μεγαλύτερους) με σχιζοφρένεια (παλιπεριδόνη Ν = 112, αριπιπραζόλη Ν = 114) αξιολογήθηκε επίσης σε μία τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη που συμπεριέλαβε μία 8 εβδομάδων, διπλά-τυφλή οξεία φάση και μία 18 εβδομάδων, διπλά- τυφλή φάση συντήρησης. Οι μεταβολές στη συνολική βαθμολογία PANSS από την έναρξη έως την Εβδομάδα 8 και την Εβδομάδα 26 ήταν αριθμητικά παρόμοιες μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων της παλιπεριδόνης και της αριπιπραζόλης. Επιπρόσθετα, η διαφορά στο ποσοστό των ασθενών με βελτίωση ≥ 20% στη συνολική βαθμολογία PANSS την Εβδομάδα 26 ανάμεσα στις δύο θεραπευτικές ομάδες ήταν αριθμητικά παρόμοια.

Η απόκριση ορίζεται ως η μείωση από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία στην κλίμακα PANSS ≥ 20% Σημείωση: Αρνητική μεταβολή στη βαθμολογία είναι ενδεικτική βελτίωσης. LOCF = last observation carried forward (προώθηση τελευταίας παρατήρησης).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της παλιπεριδόνης, μετά από χορήγηση παλιπεριδόνης, είναι ανάλογη της δόσης, εντός του διαθέσιμου δοσολογικού εύρους.

Απορρόφηση Μετά από εφάπαξ χορήγηση, η παλιπεριδόνη εμφανίζει ένα σταδιακά αυξανόμενο ρυθμό απελευθέρωσης, οδηγώντας σε μια σταθερή αύξηση των επιπέδων της παλιπεριδόνης στο πλάσμα μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (C ) περίπου στις 24 ώρες από τη max χορήγηση. Με την εφάπαξ ημερήσια χορήγηση παλιπεριδόνης, συγκεντρώσεις της παλιπεριδόνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημέρες χορήγησης στους περισσότερους ασθενείς.

Η παλιπεριδόνη είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης. Τα χαρακτηριστικά της απελευθέρωσης των δισκίων παλιπεριδόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έχουν ως αποτέλεσμα την ελαχιστοποίηση των διακυμάνσεων μεταξύ μέγιστης-ελάχιστης συγκέντρωσης, συγκριτικά με αυτές που παρατηρούνται με την άμεσης απελευθέρωσης ρισπεριδόνη (δείκτης διακύμανσης 38% έναντι 125%).

Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της παλιπεριδόνης μετά από τη χορήγηση παλιπεριδόνης είναι 28% (90% CI των 23%-33%).

Η χορήγηση δισκίων παλιπεριδόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης μαζί με ένα τυπικό γεύμα πλούσιο σε λιπαρά/πλούσιο σε θερμίδες αυξάνει τη C και την AUC της παλιπεριδόνης κατά 50-60% σε max σχέση με τη χορήγησή τους σε κατάσταση νηστείας.

Κατανομή

Η παλιπεριδόνη κατανέμεται ταχέως. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 487 λίτρα. Η παλιπεριδόνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 74%. Συνδέεται κυρίως με την α -όξινη γλυκοπρωτεΐνη και τη λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Μία εβδομάδα μετά την χορήγηση μίας εφάπαξ από στόματος δόσης 1 mg άμεσης αποδέσμευσης 14C- παλιπεριδόνης, το 59% της δόσης απεκκρίθηκε αναλλοίωτο στα ούρα, δεικνύοντας ότι η παλιπεριδόνη δεν μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ. Περίπου το 80% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 11% στα κόπρανα. Τέσσερις μεταβολικές οδοί έχουν αναγνωριστεί in vivo, καμία από τις οποίες δεν αντιστοιχούσε σε περισσότερο από 6,5% της δόσης:

αποαλκυλίωση, υδροξυλίωση, αφυδρογόνωση και εκτομή της βενζισοξαζόλης. Μολονότι οι in vitro μελέτες έδειξαν κάποια συμμετοχή του CYP2D6 και του CYP3A4 στο μεταβολισμό της παλιπεριδόνης, δεν υπάρχουν ενδείξεις in vivo ότι τα ισοένζυμα αυτά διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της παλιπεριδόνης. Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξαν κάποια ορατή διαφορά στη φαινόμενη κάθαρση της παλιπεριδόνης, μετά από χορήγηση παλιπεριδόνης, μεταξύ των ατόμων που μεταβολίζουν εκτενώς και αυτών που μεταβολίζουν περιορισμένα τα υποστρώματα του CYP2D6. In vitro μελέτες σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα έδειξαν ότι η παλιπεριδόνη δεν αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, περιλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 και CYP3A5. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της παλιπεριδόνης είναι περίπου 23 ώρες.

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η παλιπεριδόνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης και ένας ασθενής αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης σε υψηλές συγκεντρώσεις. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα in vivo και η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή.

Ειδικοί πληθυσμοί Η παλιπεριδόνη δεν μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ. Σε μια μελέτη με ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh), οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης παλιπεριδόνης στο πλάσμα ήταν παρόμοιες με αυτές των υγιών ατόμων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).

Η αποβολή της παλιπεριδόνης ελαττώνεται καθώς μειώνεται η νεφρική λειτουργία. Η ολική κάθαρση της παλιπεριδόνης ήταν μειωμένη κατά 32% σε ασθενείς με ήπια (Κάθαρση Κρεατινίνης [CrCl] = 50 έως < 80 ml/min), κατά 64% με μετρίου βαθμού (CrCl = 30 έως < 50 ml/min) και κατά 71% με σοβαρή (CrCl = < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της παλιπεριδόνης ήταν 24, 40 και 51 ώρες σε ασθενείς με ήπια, μετρίου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με τις 23 ώρες σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 80 ml/min).

Δεδομένα από μια μελέτη φαρμακοκινητικής σε ηλικιωμένα άτομα (≥ 65 ετών, n = 26) έδειξαν ότι η φαινόμενη κάθαρση της παλιπεριδόνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από χορήγηση ήταν 20% χαμηλότερη σε σχέση με αυτή των ενήλικων ατόμων (18-45 ετών, n = 28). Ωστόσο, δεν υπήρξε διακριτή επίδραση της ηλικίας στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού ασθενών με σχιζοφρένεια, μετά από διόρθωση για τις σχετιζόμενες με την ηλικία μειώσεις της κάθαρσης κρεατινίνης.

Έφηβοι Η συστηματική έκθεση έφηβων ατόμων (ηλικίας 15 ετών και άνω) στην παλιπεριδόνη ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων. Σε έφηβους με βάρος < 51 kg, παρατηρήθηκε 23% υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με έφηβους με βάρος ≥ 51 kg. Η ηλικία από μόνη της δεν επηρέασε την έκθεση στην παλιπεριδόνη.

Φυλή Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν απεκάλυψε σχετικές με τη φυλή διαφορές στη φαρμακοκινητική της παλιπεριδόνης μετά από χορήγηση.

Φύλο Η φαινόμενη κάθαρση της παλιπεριδόνης μετά από χορήγηση είναι περίπου 19% χαμηλότερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Η διαφορά αυτή οφείλεται κατά ένα μεγάλο μέρος στις διαφορές στην άλιπη μάζα σώματος και στην κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Κάπνισμα Με βάση in vitro μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατικά ένζυμα, η παλιπεριδόνη δεν αποτελεί υπόστρωμα του CYP1A2, επομένως το κάπνισμα δεν πρέπει να έχει κάποια επίδραση στη φαρμακοκινητική της παλιπεριδόνης. Μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ελαφρώς χαμηλότερη έκθεση στην παλιπεριδόνη στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές.

Ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν είναι πιθανό να έχει κλινική σημασία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων παλιπεριδόνης σε αρουραίους και σκύλους κατέδειξαν κυρίως φαρμακολογικές επιδράσεις, όπως καταστολή και επαγόμενες από την προλακτίνη επιδράσεις στους μαζικούς αδένες και στα γεννητικά όργανα. Η παλιπεριδόνη δεν ήταν τερατογόνος στους αρουραίους και στα κουνέλια. Σε μελέτες αναπαραγωγής αρουραίων με χρήση ρισπεριδόνης, η οποία μετατρέπεται εκτεταμένα σε παλιπεριδόνη στους αρουραίους και στον άνθρωπο, παρατηρήθηκε μείωση στο βάρος γέννησης και στην επιβίωση των απογόνων. Άλλοι ανταγωνιστές της ντοπαμίνης, όταν χορηγήθηκαν σε κυοφορούντα ζώα, προκάλεσαν αρνητικές επιδράσεις στην ικανότητα μάθησης και στην κινητική ανάπτυξη των απογόνων. Η παλιπεριδόνη δεν ήταν γονοτοξική σε μια σειρά δοκιμασιών. Σε μελέτες καρκινογένεσης με από στόματος χορήγηση ρισπεριδόνης σε αρουραίους και ποντικούς, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα αδενώματα της υπόφυσης (ποντικοί), στα αδενώματα της ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος (αρουραίοι) και στα αδενώματα των μαζικών αδένων (και στα δύο είδη). Οι όγκοι αυτοί μπορεί να αποδοθούν στον παρατεταμένο ανταγωνισμό της ντοπαμίνης στους D -υποδοχείς και στην υπερπρολακτιναιμία. Η σημασία αυτών των ευρημάτων για τους όγκους στα τρωκτικά αναφορικά με τον κίνδυνο για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Σε μία μελέτη τοξικότητας στη νεαρή ηλικία διάρκειας 7 εβδομάδων σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε από στόματος παλιπεριδόνη σε δόσεις έως 2,5 mg/kg/ημέρα, οι οποίες ισοδυναμούν με έκθεση περίπου ίση με την κλινική έκθεση βάσει της AUC, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη, τη σεξουαλική ωρίμανση και την αναπαραγωγική επίδοση. Η παλιπεριδόνη δεν επηρέασε τη νευροσυμπεριφορική ανάπτυξη σε άρρενες σε δόσεις έως 2,5 mg/kg/ημέρα. Στα 2,5 mg/kg/ημέρα στα θηλυκά, παρατηρήθηκε μία επίδραση στην ικανότητα μάθησης και τη μνήμη. Η επίδραση αυτή δεν παρατηρήθηκε έπειτα από τη διακοπή της θεραπείας. Σε μία μελέτη τοξικότητας στη νεαρή ηλικία διάρκειας 40 εβδομάδων σε σκύλους με από στόματος δόσεις ρισπεριδόνης (η οποία μετατρέπεται εκτεταμένα σε παλιπεριδόνη) έως 5 mg/kg/ημέρα, οι επιδράσεις στη σεξουαλική ωρίμανση, την ανάπτυξη των μακρών οστών και την πυκνότητα του μηριαίου οστού σε μέταλλα παρατηρήθηκαν από τριπλάσια κλινική έκθεση βάσει της AUC.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Πολυαιθυλενογλυκόλη Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο Ποβιδόνη Νάτριο χλωριούχο Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Μαγνήσιο στεατικό Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Κυτταρίνη οξική Επικάλυψη Υπρομελλόζη Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Τάλκης Προπυλενογλυκόλη Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172) – μόνο για τα δισκία 6 mg Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172) - μόνο για τα δισκία 9 mg Μελάνι εκτύπωσης Κόμμεα λάκκας Σιδήρου οξείδιο μέλαν (Ε172)

Προπυλενογλυκόλη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (OPA/Alu/PVC//Alu): 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης, σε κουτί.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (http://www.eof.gr).