PAZOPANIB-ACCORD — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Pazopanib Accord 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει υδροχλωρική pazopanib ισοδύναμη με 200 mg Pazopanib Accord 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει υδροχλωρική pazopanib ισοδύναμη με 400 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Ροδόχροα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε σχήμα καψακίου, που φέρουν ανάγλυφη την ένδειξη «200» στη μία πλευρά, με διαστάσεις κατά προσέγγιση 14,3 mm × 5,7 mm.

azopanib Accord 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε σχήμα καψακίου, που φέρουν ανάγλυφη την ένδειξη «400» στη μία πλευρά, με διαστάσεις κατά προσέγγιση 18,0 mm × 7,1 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC)

Το Pazopanib Accord ενδείκνυται σε ενήλικες ως θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου νεφροκυτταρικού καρκίνου (RCC) και για ασθενείς με προχωρημένη νόσο που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κυτοκίνες.

Σάρκωμα μαλακών μορίων (STS)

Το Pazopanib Accord ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με επιλεγμένους υποτύπους προχωρημένου σαρκώματος μαλακών μορίων (STS) που έχουν λάβει προγενέστερη χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο ή που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών μετά τη (νεο)

επικουρική θεραπεία.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα έχουν τεκμηριωθεί μόνο σε ορισμένους ιστολογικούς υποτύπους STS (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Pazopanib Accord πρέπει να ξεκινά μόνο από ιατρό πεπειραμένο στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση pazopanib για την αντιμετώπιση του RCC ή του STS είναι 800 mg μία φορά την ημέρα.

Τροποποιήσεις της δόσης Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται (μείωση ή αύξηση) σταδιακά κατά 200 mg βάσει της εξατομικευμένης ανοχής, ώστε να είναι εφικτή η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η δόση του pazopanib δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 800 mg.

Παιδι ατρικός πληθυσμός Το pazopanib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών λόγω ανησυχιών ασφάλειας σχετικά με την ανάπτυξη και την ωρίμανση των οργάνων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.3).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pazopanib σε παιδιά ηλικίας 2 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηλικιωμένοι Τα δεδομένα από τη χρήση του pazopanib σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα.

Στις μελέτες του pazopanib σε RCC, δεν παρατηρήθηκαν συνολικά κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια του pazopanib ανάμεσα σε άτομα ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών και νεότερα άτομα. Η κλινική εμπειρία δεν έχει αναγνωρίσει διαφορές στις ανταποκρίσεις ανάμεσα στους ηλικιωμένους και τους νεαρότερους ασθενείς, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί η μεγαλύτερη ευαισθησία ορισμένων ηλικιωμένων ασθενών.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική δυσλειτουργία είναι απίθανο να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του pazopanib, δεδομένου του χαμηλού βαθμού νεφρικής απέκκρισης του pazopanib και των μεταβολιτών (βλέπε παράγραφο 5.2). Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης πάνω από 30 ml/λεπτό. Εφιστάται προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/λεπτό, καθώς δεν υπάρχει εμπειρία με pazopanib στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι δοσολογικές συστάσεις σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βασίζονται σε φαρμακοκινητικές μελέτες του pazopanib σε ασθενείς με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας για να διαπιστωθεί αν έχουν ηπατική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pazopanib (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χορήγηση pazopanib σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και στενή παρακολούθηση της ανεκτικότητας. Σε ασθενείς με ήπιες αποκλίσεις σε ηπατικές δοκιμασίες ορού (ορίζονται είτε ως φυσιολογική χολερυθρίνη και οποιουδήποτε βαθμού αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), είτε ως αύξηση της χολερυθρίνης (>35% άμεση) έως 1,5 × το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), ανεξάρτητα των τιμών της ALT), η συνιστώμενη δόση είναι 800 mg pazopanib άπαξ ημερησίως. Μειωμένη δόση pazopanib των 200 mg μία φορά την ημέρα συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ορίζεται ως αύξηση της χολερυθρίνης >1,5 έως 3 × ULN, ανεξάρτητα της τιμής της ALT) (βλέπε παράγραφο 5.2).

Το pazopanib δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη >3 × ULN, ανεξάρτητα της τιμής της ALT).

Βλέπε παράγραφο 4.4 για την παρακολούθηση του ήπατος και την τροποποίηση της δόσης για ασθενείς με ηπατοτοξικότητα επαγόμενη από το φάρμακο.

Τρόπος χορήγησης Το pazopanib λαμβάνεται από στόματος. Πρέπει να λαμβάνεται χωρίς τροφή, τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να λαμβάνονται ολόκληρα με νερό και να μην σπάζονται ή θρυμματίζονται (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηπατικές επιδράσεις Περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας (περιλαμβανομένων θανάτων) έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση του pazopanib. Η χορήγηση του pazopanib σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή και στενή παρακολούθηση. Σε ασθενείς με ήπιες αποκλίσεις στις ηπατικές δοκιμασίες ορού (είτε φυσιολογική χολερυθρίνη και οποιουδήποτε βαθμού αύξηση της ALT, είτε αύξηση της χολερυθρίνης έως 1,5 × ULN, ανεξάρτητα της τιμής της ALT) η συνιστώμενη δόση είναι 800 mg pazopanib άπαξ ημερησίως. Μειωμένη δόση pazopanib των 200 mg μία φορά την ημέρα συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (αύξηση της χολερυθρίνης >1,5 έως 3 × ULN, ανεξάρτητα της τιμής της ALT) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Το pazopanib δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη >3 × ULN, ανεξάρτητα της τιμής της ALT) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Η έκθεση σε δόση 200 mg είναι σημαντικά μειωμένη, αν και εξαιρετικά μεταβλητή, σε αυτούς τους ασθενείς, με τιμές που θεωρούνται ανεπαρκείς για να πετύχουν κλινικά σημαντική επίδραση.

Σε κλινικές μελέτες με pazopanib, παρατηρήθηκε αύξηση των τρανσαμινασών ορού (ALT, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST]) και της χολερυθρίνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, αναφέρθηκαν μεμονωμένες αυξήσεις των ALT και AST, χωρίς παράλληλες αυξήσεις της αλκαλικής φωσφατάσης ή της χολερυθρίνης. Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για ήπια (>3 × ULN) έως σοβαρή (>8 × ULN) αύξηση της ALT. Οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο HLA-B*57:01 έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο αυξήσεων της ALT που σχετίζονται με το pazopanib. H ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν pazopanib, ανεξαρτήτως του γονότυπου ή της ηλικίας (βλ.

παράγραφο 5.1).

Οι ηπατικές δοκιμασίες ορού πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με pazopanib, τις εβδομάδες 3, 5, 7 και 9, στη συνέχεια τον μήνα 3 και 4, με επιπρόσθετες δοκιμασίες σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Ο περιοδικός έλεγχος πρέπει να συνεχίζεται μετά τον τέταρτο μήνα.

Βλέπε Πίνακα 1 για οδηγίες τροποποίησης της δόσης σε ασθενείς με αρχικές τιμές ολικής χολερυθρίνης 1,5 × ULN και AST και ALT 2 × ULN:

Πίνακας 1 Τροποποιήσεις της δόσης για φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα

συστάσειςπουπεριγράφονταιγια μεμονωμένες αυξήσεις της ALT.

Η συγχορήγηση pazopanib και σιμβαστατίνης αυξάνει τον κίνδυνο αυξήσεων της ALT (βλέπε παράγραφο 4.5) και θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και στενή παρακολούθηση.

Υπέρταση Σε κλινικές δοκιμές με pazopanib, έχουν παρουσιαστεί περιπτώσεις υπέρτασης περιλαμβανομένων νεοδιαγνωσμένων συμπτωματικών επεισοδίων αυξημένης αρτηριακής πίεσης (υπερτασική κρίση). Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται καλά πριν από την έναρξη της θεραπείας με pazopanib. Οι ασθενείς πρέπει να τίθενται σε παρακολούθηση για υπέρταση νωρίς μετά την έναρξη της θεραπείας (όχι περισσότερο από μία εβδομάδα μετά την έναρξη του pazopanib) και εν συνεχεία τακτικά ώστε να εξασφαλισθεί ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης. Αυξημένα επίπεδα αρτηριακής πίεσης (συστολική αρτηριακή πίεση ≥150 mm Hg ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥100 mm Hg)

εμφανίστηκε πρώιμα στην πορεία της θεραπείας (περίπου 40% των περιπτώσεων εμφανίστηκαν έως την ημέρα 9 και περίπου 90% των περιπτώσεων εμφανίστηκαν τις πρώτες 18 εβδομάδες). Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται άμεσα με τη χρήση συνδυασμού αντιυπερτασικής θεραπείας και τροποποίησης της δόσης του pazopanib (προσωρινή διακοπή και επανέναρξη με μειωμένη δόση με βάση την κλινική κρίση) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8). Το pazopanib πρέπει να διακόπτεται εάν υπάρχει ένδειξη υπερτασικής κρίσης ή αν η υπέρταση είναι σοβαρή και εμμένει παρά την αντιυπερτασική θεραπεία και τη μείωση της δόσης του Σύνδρομο της οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) / σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS)

PRES / RPLS έχει αναφερθεί σε σχέση με pazopanib. Το PRES / RPLS μπορεί να παρουσιαστεί με κεφαλαλγία, υπέρταση, σπασμούς, λήθαργο, σύγχυση, τύφλωση και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές και μπορεί να αποβεί μοιραίο. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν PRES / RPLS πρέπει να διακόψουν οριστικά τη θεραπεία με pazopanib.

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠΝ)/Πνευμονίτιδα ΔΠΝ, η οποία μπορεί να αποβεί μοιραία, έχει αναφερθεί σε σχέση με το pazopanib (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά ΔΠΝ /πνευμονίτιδας και το pazopanib θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν ΔΠΝ ή πνευμονίτιδα.

Καρδιακή δυσλειτουργία/Καρδιακή ανεπάρκεια Οι κίνδυνοι και τα οφέλη του pazopanib θα πρέπει να εξετάζονται πριν την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή δυσλειτουργία. Δεν έχουν μελετηθεί η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική του pazopanib σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή σε ασθενείς με μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) υπό του φυσιολογικού.

Σε κλινικές μελέτες με pazopanib, έχουν αναφερθεί συμβάντα καρδιακής δυσλειτουργίας όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο LVEF (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε το pazopanib με το sunitinib σε RCC (VEG108844), τα άτομα είχαν μετρήσεις LVEF στην έναρξη και κατά την παρακολούθηση. Δυσλειτουργία του μυοκαρδίου εμφανίστηκε σε ποσοστό 13% (47/362) των ασθενών στο σκέλος του pazopanib σε σύγκριση με το 11% (42/369) των ασθενών στο σκέλος του sunitinib. Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε στο 0,5% των ατόμων σε κάθε θεραπευτικό σκέλος. Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε 3 από 240 άτομα (1%) στη μελέτη VEG110727 STS Φάσης ΙΙΙ. Μειώσεις του LVEF σε άτομα στα οποία πραγματοποιήθηκε μέτρηση μετά την έναρξη και την παρακολούθηση του LVEF ανιχνεύθηκαν στο 11% (15/140) στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με pazopanib, σε σύγκριση με 3% (1/39) στο σκέλος που έλαβε εικονικό φάρμακο.

Παράγοντες Κινδύνου Δεκατρία από τα 15 άτομα στο σκέλος της μελέτης Φάσης ΙΙΙ για το STS που έλαβαν pazopanib παρουσίασαν συνυπάρχουσα υπέρταση η οποία ενδέχεται να όξυνε την καρδιακή δυσλειτουργία σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο με την αύξηση του καρδιακού μεταφορτίου. Το 99% των ασθενών (243/246) που συμμετείχαν στη μελέτη STS Φάσης ΙΙΙ, συμπεριλαμβανομένων των 15 ατόμων, είχαν λάβει ανθρακυκλίνη. Η προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες μπορεί να αποτελέσει παράγοντα κινδύνου για την καρδιακή δυσλειτουργία.

Έ κβαση Τα τέσσερα από τα 15 άτομα σημείωσαν πλήρη ύφεση (εντός 5% από την τιμή έναρξη) και 5 μερική ύφεση (εντός των φυσιολογικών ορίων, αλλά >5% κάτω από την τιμή έναρξη). Ένας ασθενής δεν ανάρρωσε ενώ δεδομένα παρακολούθησης δεν ήταν διαθέσιμα για τους υπόλοιπους 5 ασθενείς.

Αντιμετώ πιση Προσωρινή διακοπή του pazopanib ή/και μείωση της δόσης θα πρέπει να συνδυάζεται με τη θεραπεία για την υπέρταση (εάν υπάρχει, ανατρέξτε στην παραπάνω ενότητα προειδοποίησης για την υπέρταση) σε ασθενείς με σημαντικές μειώσεις στο LVEF, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για κλινικά σημεία ή συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Συνιστάται η διεξαγωγή αρχικής και περιοδικής αξιολόγησης του LVEF σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο καρδιακής δυσλειτουργίας.

Παρατεταμένο διάστημα QT και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes)

Σε κλινικές μελέτες με pazopanib, έχουν συμβεί περιστατικά παράτασης του διαστήματος QT και ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας (βλέπε παράγραφο 4.8). Το pazopanib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι δυνατό να προκαλέσουν παράταση του διαστήματος QT, καθώς επίσης σε ασθενείς με σχετικό προϋπάρχον καρδιακό νόσημα. Κατά τη χρήση pazopanib, συνιστάται αρχική και περιοδική παρακολούθηση ηλεκτροκαρδιογραφημάτων και διατήρηση των ηλεκτρολυτών (π.χ. ασβέστιο, μαγνήσιο, κάλιο)

εντός του φυσιολογικού εύρους.

Αρτηριακή θρόμβωση Σε κλινικές μελέτες με pazopanib, παρατηρήθηκαν έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν παρατηρηθεί θανατηφόρα περιστατικά. Το pazopanib πρέπει να

χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για θρομβωτικά συμβάματα ή που είχαν ιστορικό θρομβωτικών επεισοδίων. Το pazopanib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που είχαν ένα επεισόδιο κατά τους προηγούμενους 6 μήνες. Η απόφαση για τη θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται βάσει της εκτίμησης της σχέσης οφέλους/κινδύνου για κάθε ασθενή.

Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια Σε κλινικές μελέτες με pazopanib, έχουν παρουσιαστεί φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια συμπεριλαμβανομένης της φλεβικής θρόμβωσης και της θανατηφόρου πνευμονικής εμβολής. Παρά το ότι έχουν παρατηρηθεί τόσο στις μελέτες του RCC όσο και στις μελέτες του STS, η συχνότητα ήταν υψηλότερη για τον πληθυσμό με STS (5%) σε σχέση με τον πληθυσμό με RCC (2%).

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (ΤΜΑ)

TMA έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες του pazopanib ως μονοθεραπεία, σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη και σε συνδυασμό με τοποτεκάνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που αναπτύσσουν TMA πρέπει να διακόψουν οριστικά τη θεραπεία με pazopanib. Μετά από τη διακοπή της θεραπείας έχει παρατηρηθεί αντιστροφή των αποτελεσμάτων της ΤΜΑ. Το pazopanib δεν ενδείκνυται για χρήση σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες.

Αιμορραγικές καταστάσεις Σε κλινικές μελέτες με pazopanib, έχουν αναφερθεί αιμορραγικά επεισόδια (βλέπε παράγραφο 4.8).

Έχουν παρατηρηθεί θανατηφόρα αιμορραγικά περιστατικά. Το pazopanib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που είχαν ιστορικό αιμόπτυσης, εγκεφαλική αιμορραγία ή κλινικά σημαντική γαστρεντερική (GI) αιμορραγία τους προηγούμενους 6 μήνες. Το pazopanib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με pazopanib, σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρυσμάτων.

Διάτρηση και συρίγγιο του γαστρεντερικού σωλήνα (GI)

Σε κλινικές μελέτες με pazopanib, έχουν συμβεί περιστατικά διάτρησης ή συριγγίου του γαστρεντερικού σωλήνα (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν παρατηρηθεί θανατηφόρα περιστατικά διάτρησης. Το pazopanib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο για διάτρηση ή συρίγγιο του γαστρεντερικού σωλήνα.

Επούλωση τραύματος Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αναφορικά με την επίδραση του pazopanib στην επούλωση τραύματος. Καθώς οι αναστολείς του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) μπορεί να επηρεάσουν την επούλωση τραύματος, η θεραπεία με pazopanib πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 7 ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Η απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας με pazopanib μετά τη χειρουργική επέμβαση πρέπει να λαμβάνεται με γνώμονα τα κλινικά δεδομένα επαρκούς επούλωσης του τραύματος. Η θεραπεία με pazopanib πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που έχουν διάνοιξη τραύματος.

Υποθυρεοειδισμός Σε κλινικές μελέτες με pazopanib, έχουν συμβεί περιστατικά υποθυρεοειδισμού (βλέπε

παράγραφο 4.8). Συνιστάται αρχική εργαστηριακή μέτρηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς και οι ασθενείς με υποθυρεοειδισμό πρέπει να λαμβάνουν αγωγή, σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική, πριν από την έναρξη της θεραπείας με pazopanib. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pazopanib. Εργαστηριακή παρακολούθηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς πρέπει να πραγματοποιείται περιοδικά και οι διαταραχές να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική.

Πρωτεϊνουρία Σε κλινικές μελέτες με pazopanib, έχει αναφερθεί πρωτεϊνουρία. Συνιστάται η διεξαγωγή αρχικής και περιοδικών αναλύσεων ούρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας και παρακολούθηση των ασθενών για επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας. Η θεραπεία με pazopanib πρέπει να διακόπτεται αν ο ασθενής αναπτύξει νεφρωσικό σύνδρομο.

Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

Η εμφάνιση TLS, περιλαμβανομένου θανατηφόρου TLS έχει σχετισθεί με τη χρήση pazopanib (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο για TLS είναι αυτοί με ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους υψηλό φορτίο όγκου, νεφρική δυσλειτουργία, ή αφυδάτωση.

Προληπτικά μέτρα όπως η αντιμετώπιση των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος και η ενδοφλέβια ενυδάτωση, θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη του Pazopanib Accord. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται σύμφωνα με την κλινική τους εικόνα.

Πνευμοθώρακας Σε κλινικές μελέτες με pazopanib σε προχωρημένο σάρκωμα μαλακών μορίων, έχουν καταγραφεί περιστατικά πνευμοθώρακα (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς υπό θεραπεία με pazopanib πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα πνευμοθώρακα.

Επειδή ο μηχανισμός δράσης του pazopanib μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την ανάπτυξη των οργάνων και την ωρίμανση κατά την πρώιμη μεταγεννητική ανάπτυξη σε τρωκτικά (βλέπε παράγραφο 5.3), το pazopanib δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω από 2 ετών.

Λοιμώξεις Περιστατικά σοβαρών λοιμώξεων (με ή χωρίς ουδετεροπενία), σε ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρα κατάληξη, έχουν αναφερθεί.

Συνδυασμός με άλλες συστηματικές αντικαρκινικές θεραπείες Κλινικές μελέτες του pazopanib σε συνδυασμό με έναν αριθμό άλλων αντικαρκινικών θεραπειών (που περιλάμβαναν για παράδειγμα pemetrexed, λαπατινίμπη ή pemprolizumab) διακόπηκαν πρόωρα, λόγω ανησυχιών για αυξημένη τοξικότητα ή/και θνησιμότητα και δεν έχει τεκμηριωθεί μία ασφαλής και αποτελεσματική δόση συνδυασμού με αυτά τα σχήματα.

Κύηση Προκλινικές μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Αν χρησιμοποιείται pazopanib κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει pazopanib, ο πιθανός κίνδυνος για το έμβρυο πρέπει να εξηγηθεί στην

ασθενή. Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συνιστάται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες όσο λαμβάνουν θεραπεία με pazopanib (βλέπε παράγραφο 4.6).

Αλληλεπιδράσεις Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) ή της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης σε pazopanib (βλέπε παράγραφο 4.5). Πρέπει να εξετάζεται η επιλογή εναλλακτικών συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων με μηδαμινή ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής των CYP3A4, P-gp ή BCRP.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης έκθεσης σε pazopanib (βλέπε παράγραφο 4.5).

Περιστατικά υπεργλυκαιμίας έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με κετοκοναζόλη.

Η ταυτόχρονη χορήγηση pazopanib με υποστρώματα της γλυκουρονοσυλ τρανσφεράσης διφωσφορικής ουριδίνης 1A1 (UGT1A1) (π.χ. ιρινοτεκάνη) πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς το pazopanib είναι αναστολέας της UGT1A1 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pazopanib (βλέπε παράγραφο 4.5).

Έκδοχα Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο pazopanib In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι ο οξειδωτικός μεταβολισμός του pazopanib σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια μεσολαβείται κυρίως από το CYP3A4, με μικρή συμβολή των CYP1A2 και CYP2C8.

Επομένως, οι αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να τροποποιήσουν τον μεταβολισμό του Αναστολείς CYP3A4, P-gp, BCRP Το pazopanib είναι υπόστρωμα των CYP3A4, P-gp και BCRP.

Η συγχορήγηση pazopanib (400 mg άπαξ ημερησίως) με ένα ισχυρό αναστολέα CYP3A4 και P-gp, κετοκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως) για 5 συνεχόμενες ημέρες, είχε ως αποτέλεσμα αύξηση 66% και 45% στη μέση AUC(0-24) και Cmax του pazopanib αντίστοιχα, σε σχέση με τη χορήγηση μονοθεραπεία pazopanib (400 mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες). Σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του pazopanib Cmax (εύρος μέσων τιμών 27,5 έως 58,1 µg/ml) και AUC(0-24) (εύρος μέσων τιμών 48,7 έως 1040 µg*h/ml) μετά τη χορήγηση μονοθεραπείας pazopanib 800 mg και μετά τη χορήγηση pazopanib 400 mg συν κετοκοναζόλη 400 mg (μέση Cmax 59,2 µg/ml, μέση AUC(0-24)1300 µg*h/ml), έδειξε ότι παρουσία ισχυρού αναστολέα CYP3A4 και P-gp μία μείωση της δόσης του pazopanib σε 400 mg άπαξ ημερησίως, στην πλειονότητα των ασθενών θα έχει ως αποτέλεσμα συστηματική έκθεση παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση μονοθεραπείας 800 mg pazopanib άπαξ ημερησίως. Ορισμένοι ασθενείς ωστόσο, μπορεί να έχουν συστηματική έκθεση στο pazopanib μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση μονοθεραπείας 800 mg pazopanib.

Η συγχορήγηση pazopanib με άλλους ισχυρούς αναστολείς της οικογένειας CYP3A4 (π.χ.

ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του pazopanib. Ο χυμός γκρέιπφρουτ περιέχει έναν αναστολέα του CYP3A4 και μπορεί επίσης να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του pazopanib στο πλάσμα.

Η χορήγηση 1500 mg λαπατινίμπης (υπόστρωμα και ασθενής αναστολέας των CYP3A4 και P-gp και ισχυρός αναστολέας της BCRP) με 800 mg pazopanib είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 50% έως 60% περίπου της μέσης AUC(0-24) και Cmax του pazopanib, συγκριτικά με τη χορήγηση 800 mg pazopanib μεμονωμένα. Η αναστολή των P-gp ή/και BCRP από τη λαπατινίμπη συμβάλλει πιθανώς στην αυξημένη έκθεση σε pazopanib.

Η συγχορήγηση pazopanib με αναστολέα των CYP3A4, P-gp και BCRP, όπως η λαπατινίμπη, θα οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων του pazopanib στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς των P-gp ή BCRP μπορεί επίσης να τροποποιήσει την έκθεση και την κατανομή του pazopanib, περιλαμβανομένης της κατανομής στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).

Η συγχορήγηση pazopanib με ισχυρό αναστολέα CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4). Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη ιατρικά αποδεκτή εναλλακτική λύση για ισχυρό αναστολέα CYP34A, η δόση του pazopanib θα πρέπει να μειώνεται σε 400 mg ημερησίως κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στις ανεπιθύμητες ενέργειες από το φάρμακο και περαιτέρω μείωση της δόσης μπορεί να λαμβάνεται υπόψη εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς σχετίζονται με το φάρμακο.

Ο συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς των P-gp ή BCRP πρέπει να αποφεύγεται ή συνιστάται η επιλογή εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με μηδαμινή ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής των P-gp ή BCRP.

Επαγωγείς CYP3A4, P-gp, BCRP Οι επαγωγείς του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη, μπορεί να προκαλέσουν μείωση των συγκεντρώσεων του pazopanib στο πλάσμα. Η συγχορήγηση pazopanib με ισχυρούς επαγωγείς των P-gp ή BCRP μπορεί να τροποποιήσει την έκθεση και την κατανομή του pazopanib, περιλαμβανομένης της κατανομής στο ΚΝΣ. Συνιστάται η επιλογή εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με μηδαμινή ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής ενζύμων ή μεταφορέων.

Επιδράσεις του pazopanib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα In vitro μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια έδειξαν ότι το pazopanib ανέστειλε τα ένζυμα 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 και 2E1 του CYP. Η πιθανή επαγωγή του ανθρώπινου CYP3A4 καταδείχτηκε σε in vitro δοκιμασία σε ανθρώπινο PXR. Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας στις οποίες χρησιμοποιήθηκε pazopanib 800 mg μία φορά την ημέρα, καταδείχτηκε ότι το pazopanib δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των ουσιών καφεΐνη (δοκιμαστικό υπόστρωμα CYP1A2), βαρφαρίνη (δοκιμαστικό υπόστρωμα CYP2C9) ή ομεπραζόλη (δοκιμαστικό υπόστρωμα CYP2C19) σε καρκινοπαθείς. Το pazopanib προκάλεσε αύξηση κατά 30% περίπου της μέσης AUC και C της μιδαζολάμης (δοκιμαστικό max υπόστρωμα CYP3A4) και αυξήσεις κατά 33% έως 64% στον λόγο συγκεντρώσεων δεξτρομεθορφάνης προς δεξτρορφάνη στα ούρα, κατόπιν από του στόματος χορήγησης δεξτρομεθορφάνης (δοκιμαστικό υπόστρωμα CYP2D6). Η συγχορήγηση pazopanib 800 mg μία φορά την ημέρα και πακλιταξέλης 80 mg/m2 (υπόστρωμα CYP3A4 και CYP2C8) μία φορά την εβδομάδα είχε αποτέλεσμα μέση αύξηση κατά 26% και κατά 31% της AUC και της C της max πακλιταξέλης, αντίστοιχα.

Με βάση τις in vitro τιμές IC και τις in vivo τιμές C πλάσματος, οι μεταβολίτες του pazopanib 50 max GSK1268992 και GSK1268997 συμβάλλουν ενδεχομένως στην καθαρή ανασταλτική επίδραση του pazopanib προς την BCRP. Επιπλέον, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο αναστολής της BCRP και P-gp από το pazopanib στον γαστρεντερικό σωλήνα. Εφιστάται προσοχή όταν

συγχορηγείται pazopanib με άλλα από του στόματος λαμβανόμενα υποστρώματα των BCRP και P-gp.

In vitro, το pazopanib ανέστειλε το ανθρώπινο πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP1B1). Δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ότι το pazopanib επηρεάζει τη φαρμακοκινητική υποστρωμάτων του OATP1B1 (π.χ. στατίνες, βλέπε «Επίδραση της συγχορήγησης pazopanib και σιμβαστατίνης» παρακάτω).

Το pazopanib είναι ένας in vitro αναστολέας του ενζύμου γλυκουρονοσυλτρανσφεράση διφωσφορικής ουριδίνης 1A1 (UGT1A1). Ο δραστικός μεταβολίτης της ιρινοτεκάνης, SN-38, είναι ένα υπόστρωμα των OATP1B1 και UGT1A1. Η συγχορήγηση pazopanib 400 mg άπαξ ημερησίως με cetuximab 250 mg/m2 και ιρινοτεκάνη 150 mg/m2 οδήγησε σε περίπου 20% αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε SN-38. Το pazopanib μπορεί να έχει μεγαλύτερη επίδραση στη διαθεσιμότητα του SN-38 σε άτομα με τον πολυμορφισμό UGT1A1*28 σε σχέση με άτομα με το άγριου-τύπου αλλήλιο. Ωστόσο, ο γονότυπος UGT1A1 δεν ήταν πάντα δυνατόν να προβλέψει την επίδραση του pazopanib στη διαθεσιμότητα του SN-38. Χρειάζεται προσοχή όταν το pazopanib συγχορηγείται με υποστρώματα του UGT1A1.

Επίδραση της συγχορήγησης pazopanib και σιμβαστατίνης Η συγχορήγηση pazopanib και σιμβαστατίνης αυξάνει την πιθανότητα αυξήσεων της ALT. Τα αποτελέσματα από μετα-ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από κλινικές δοκιμές με pazopanib δείχνουν ότι ALT >3x ULN αναφέρθηκε σε 126 / 895 (14%) των ασθενών που δεν χρησιμοποίησαν στατίνες, έναντι 11/41 (27%) των ασθενών που έκαναν ταυτόχρονη χρήση σιμβαστατίνης (p = 0,038).

Εάν ένας ασθενής που λαμβάνει ταυτοχρόνως σιμβαστατίνη, εμφανίσει αυξήσεις της ALT, ακολουθήστε τις δοσολογικές οδηγίες για το pazopanib και διακόψτε τη σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.4). Επιπλέον, η συγχορήγηση pazopanib με άλλες στατίνες θα πρέπει να γίνεται με προσοχή καθώς επί του παρόντος δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για να αξιολογήσουν την επίδραση τους στα επίπεδα της ALT. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι το pazopanib θα επηρεάσει τη φαρμακοκινητική άλλων στατινών (π.χ. ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη).

Επίδραση της τροφής στο pazopanib Η χορήγηση pazopanib με γεύμα υψηλής ή χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπη οδηγεί σε αύξηση κατά 2 φορές περίπου της AUC και της C . Επομένως, το pazopanib πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 1 max ώρα πριν ή 2 ώρες μετά από γεύμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH Η συγχορήγηση pazopanib με esomeprazole μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του pazopanib κατά περίπου 40% (AUC και C ) και η συγχορήγηση pazopanib με φάρμακα που αυξάνουν το γαστρικό pH θα max πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ενός αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI) είναι ιατρικώς απαραίτητη, συνιστάται η δόση του pazopanib να λαμβάνεται το βράδυ χωρίς φαγητό άπαξ ημερησίως, ταυτόχρονα με τον PPI. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση ενός ανταγωνιστή Η2-υποδοχέων είναι ιατρικώς απαραίτητη, το pazopanib πρέπει να λαμβάνεται χωρίς τροφή, τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή τουλάχιστον 10 ώρες μετά τη δόση ενός ανταγωνιστή Η2-υποδοχέων. Το pazopanib πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά τη χορήγηση αντιόξινων βραχείας δράσης. Οι συστάσεις για τον τρόπο συγχορήγησης με PPIs και ανταγωνιστές Η2-υποδοχέων βασίζονται σε λειτουργικές εκτιμήσεις.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση/ Αντισύλληψη στους άρρενες και στις γυναίκες

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση του pazopanib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το pazopanib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, παρά μόνο εάν αυτό είναι απαραίτητο λόγω της κλινικής κατάστασης της γυναίκας. Αν χρησιμοποιείται pazopanib κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει pazopanib, ο πιθανός κίνδυνος για το έμβρυο πρέπει να εξηγηθεί στην ασθενή.

Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση pazopanib και να αποφεύγουν να μένουν έγκυες όσο λαμβάνουν θεραπεία με pazopanib.

Άρρενες ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που έχουν υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου) θα πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά τη σεξουαλική επαφή για όσο διάστημα λαμβάνουν pazopanib και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του pazopanib για να αποφευχθεί πιθανή έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν εγκύων συντρόφων και θήλεων συντρόφων σε αναπαραγωγική ηλικία.

Θηλασμός Η ασφαλής χρήση του pazopanib κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν είναι γνωστό εάν το pazopanib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν στοιχεία σε ζώα σχετικά με την απέκκριση του pazopanib στο ζωικό γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pazopanib.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η ανδρική και η γυναικεία γονιμότητα μπορεί να επηρεαστεί από τη θεραπεία με pazopanib (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Pazopanib Accord δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Τυχόν αρνητικές επιπτώσεις σε αυτές τις δραστηριότητες δεν μπορούν να προβλεφθούν από τη φαρμακολογία του pazopanib. Η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του pazopanib πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητάς τους να εκτελούν δραστηριότητες που απαιτούν κρίση, κίνηση ή γνωστικές δεξιότητες. Οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων εάν αισθάνονται ζάλη, κούραση ή αδυναμία.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Συγκεντρωτικά δεδομένα από την κεντρική μελέτη σε RCC (VEG105192, n = 290), την παράταση της μελέτης (VEG107769, n = 71), την υποστηρικτική μελέτη Φάσης ΙΙ (VEG102616, n = 225) και την τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, παράλληλων ομάδων μελέτη μη κατωτερότητας Φάσης ΙΙΙ (VEG108844, n = 557) συμπεριλήφθηκαν στη συνολική εκτίμηση της ασφάλειας και ανοχής του pazopanib (σύνολο n = 1149) σε άτομα με RCC (βλέπε παράγραφο 5.1).

Συγκεντρωτικά δεδομένα από την κεντρική μελέτη σε STS (VEG110727, n = 369) και την υποστηρικτική μελέτη Φάσης ΙΙ (VEG20002, n = 142) συμπεριλήφθηκαν στη συνολική εκτίμηση των προφίλ ασφάλειας και ανοχής του pazopanib (συνολικός πληθυσμός ασφάλειας n = 382) σε άτομα με STS (βλέπε παράγραφο 5.1).

Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν στις μελέτες σε RCC και STS ήταν παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ισχαιμία του μυοκαρδίου, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό έμφρακτο, καρδιακή δυσλειτουργία, διάτρηση και συρίγγιο του γαστρεντερικού σωλήνα, παράταση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes), πνευμονική, γαστρεντερική και εγκεφαλική αιμορραγία. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ποσοστό <1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία.

Άλλες σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε μελέτες σε STS περιλαμβάνουν φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας και πνευμοθώρακα.

Στα θανατηφόρα περιστατικά τα οποία θεωρήθηκε ότι σχετίζονται πιθανώς με το pazopanib περιλαμβάνονταν γαστρεντερική αιμορραγία, πνευμονική αιμορραγία/αιμόπτυση, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, διάτρηση του εντέρου και ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 10% των ασθενών)

οποιουδήποτε βαθμού στις δοκιμές σε RCC και σε STS ήταν: διάρροια, αλλαγή χρώματος τριχών, υποχρωματισμός δέρματος, αποφολιδωτικό εξάνθημα, υπέρταση, ναυτία, κεφαλαλγία, κόπωση, ανορεξία, έμετος, δυσγευσία, στοματίτιδα, μειωμένο σωματικό βάρος, άλγος, αυξημένη τιμή αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και αυξημένη τιμή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, όλων των βαθμών, οι οποίες αναφέρθηκαν σε άτομα με RCC και STS ή κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, παρατίθενται παρακάτω κατά οργανικό σύστημα MedDRA, συχνότητα και βαθμό βαρύτητας. Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη συχνότητά τους, χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οι κατηγορίες καθορίστηκαν με βάση τις απόλυτες συχνότητες στα δεδομένα της κλινικής δοκιμής.

Έχουν επίσης αξιολογηθεί δεδομένα ασφαλείας και ανεκτικότητας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος από όλες τις κλινικές μελέτες με pazopanib και από αυθόρμητες αναφορές. Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες με την ίδια συχνότητα παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Πίνακας 2 Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε μελέτες RCC ή (n = 1149) ή κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

†Ανεπιθύμητη ενέργεια σχετιζόμενη με τη θεραπεία που αναφέρθηκε κατά την περίοδο μετά τη κυκλοφορία του προϊόντος (αναφορές αυθόρμητων περιστατικών και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από όλες τις κλινικές μελέτες με pazopanib).

*Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία που αναφέρθηκαν μόνο κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Η συχνότητα δεν μπορεί να υπολογισθεί με τα διαθέσιμα δεδομένα.

Οι παρακάτω όροι έχουν συνδυαστεί:

α Κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας και άλγος κάτω κοιλιακής χώρας β Οίδημα, περιφερικό οίδημα, οίδημα του οφθαλμού, εντοπισμένο οίδημα και οίδημα προσώπου γ Δυσγευσία, αγευσία και υπογευσία δ Αριθμός λευκών κυττάρων μειωμένος, αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος και αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος Η ουδετεροπενία, η θρομβοπενία και το σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική Ασία.

Πίνακας 3 Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε μελέτες STS (n = 382) ή κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Η ουδετεροπενία, η θρομβοπενία και το σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική Ασία.

Το προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που αναφέρθηκε με το pazopanib σε ενήλικες στις εγκεκριμένες ενδείξεις με βάση δεδομένα από 44 παιδιατρικούς ασθενείς από την μελέτη Φάσης Ι ADVL0815 και 57 παιδιατρικούς ασθενείς από τη μελέτη Φάσης ΙΙ PZP034X2203 (βλ. παράγραφο 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.

4.9 Υπερδοσολογία

Δόσεις pazopanib έως και 2000 mg έχουν εκτιμηθεί σε κλινικές μελέτες. Κόπωση Βαθμού 3 (τοξικότητα που περιορίζει τη δόση) και υπέρταση Βαθμού 3 παρατηρήθηκαν η κάθε μία σε 1 από τους 3 ασθενείς που έλαβαν δόση 2000 mg και 1000 mg ημερησίως, αντίστοιχα.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για υπερδοσολογία με pazopanib και η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, άλλοι αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ΕΧ03 Μηχανισμός δράσης Το pazopanib είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος, ισχυρός, πολλαπλών στόχων αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης (TKI) των υποδοχέων αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR)-1, -2, και -3, των υποδοχέων του προερχόμενου από αιμοπετάλια αυξητικού παράγοντα (PDGFR)-α και –β και των υποδοχέων παράγοντα αρχέγονων κυττάρων (c-KIT), με τιμές IC 10, 30, 47, 71, 84 και 74 nM, αντίστοιχα. Σε προκλινικά πειράματα, το pazopanib ανέστειλε σε εξάρτηση με τη δόση την επαγόμενη από συνδέτη αυτο-φωσφορυλίωση των υποδοχέων VEGFR-2, c-Kit και PDGFR-σε κύτταρα. In vivo, το pazopanib ανέστειλε την επαγόμενη από VEGF φωσφορυλίωση του VEGFR-2 σε πνεύμονες ποντικών, την αγγειογένεση σε ποικίλα ζωικά μοντέλα και την αύξηση πολλαπλών ανθρώπινων καρκινικών ξενομοσχευμάτων σε ποντικούς.

Φαρμακογονιδιωματική Σε μια φαρμακογενετική μετα-ανάλυση των δεδομένων από 31 κλινικές μελέτες με pazopanib χορηγούμενο είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, ALT>5 × ULN (NCI CTC Βαθμού 3) εμφανίστηκαν στο 19% των φορέων του αλληλόμορφου HLA-B*57: 01 και στο 10% των μη φορέων. Σε αυτό το σύνολο δεδομένων, 133/2235 (6%) των ασθενών έφεραν το HLA- B*57: 01 αλληλόμορφο (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κλινικές μελέτες Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pazopanib σε ασθενείς με RCC εκτιμήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη. Οι ασθενείς (N = 435) με τοπικά προχωρημένο ή/και μεταστατικό RCC τυχαιοποιήθηκαν σε pazopanib 800 mg μία φορά την ημέρα ή σε εικονικό φάρμακο. Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν να εκτιμηθούν και να συγκριθούν τα δύο σκέλη θεραπείας όσον αφορά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Άλλοι στόχοι ήταν να εκτιμηθεί το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και η διάρκεια της ανταπόκρισης.

Από το σύνολο των 435 ασθενών σε αυτή τη μελέτη, 233 ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και 202 είχαν λάβει θεραπεία δεύτερης γραμμής, μετά από προηγούμενη θεραπεία με IL-2 ή INF. Η κατάσταση λειτουργικότητας (ECOG) ήταν παρόμοια στις ομάδες pazopanib και εικονικού φαρμάκου (ECOG 0: 42% έναντι 41%, ECOG 1: 58% έναντι 59%). Η πλειονότητα των ασθενών είχαν ευνοϊκή (39%) ή ενδιάμεση (54%)

πρόγνωση σύμφωνα με τους παράγοντες MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Όλοι οι ασθενείς είχαν διαυγή κυτταρική ιστολογία ή κατά κύριο λόγο διαυγή κυτταρική ιστολογία. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς είχαν εμπλοκή 3 ή περισσότερων οργάνων και οι περισσότεροι ασθενείς είχαν μετάσταση της νόσου στον πνεύμονα (74%) ή/και στους λεμφαδένες (54%) κατά την έναρξη της μελέτης.

Παρόμοιο ποσοστό ασθενών σε κάθε σκέλος δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ή είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη (53% και 47% στο σκέλος pazopanib, 54% και 46% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου). Στην υποομάδα ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη, στους περισσότερους (75%) είχε χορηγηθεί θεραπεία βασισμένη σε ιντερφερόνη.

Παρόμοια ποσοστά ασθενών σε κάθε σκέλος είχαν προηγούμενη νεφρεκτομή (89% και 88% στα σκέλη pazopanib και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα) ή/και προηγούμενη ακτινοθεραπεία (22% και 15% στα σκέλη pazopanib και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα).

Η κύρια ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου PFS βασίζεται σε αξιολόγηση της νόσου με ανεξάρτητη ραδιολογική ανασκόπηση όλου του πληθυσμού της μελέτης (ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη).

Πίνακας 4 Γενικά αποτελέσματα στο RCC για την αποτελεσματικότητα βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης (VEG105192)

Σχήμα 1 Καμπύλη Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για όλο τον πληθυσμό της μελέτης (ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη) (VEG105192)

άξονας x: Μήνες, άξονας y: Αναλογία Χωρίς Εξέλιξη, Pazopanib (N = 290) Διάμεση 9,2 μήνες, Εικονικό φάρμακο (N = 145) Διάμεση 4,2 μήνες, Λόγος κινδύνου = 0,46, 95% CI (0,34, 0,62), P <0,0000001

Σχήμα 2 Καμπύλη Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (VEG105192)

άξονας x: Μήνες, άξονας y: Αναλογία Χωρίς Εξέλιξη, Pazopanib (N = 155) Διάμεση 11,1 μήνες, Εικονικό φάρμακο (N = 78) Διάμεση 2,8 μήνες, Λόγος κινδύνου = 0,40, 95% CI (0,27, 0,60), P <0,0000001

Σχήμα 3 Καμπύλη Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη (VEG105192)

άξονας x: Μήνες, άξονας y: Αναλογία Χωρίς Εξέλιξη, Pazopanib (N = 135) Διάμεση 7,4 μήνες, Εικονικό φάρμακο (N = 67) Διάμεση 4,2 μήνες, Λόγος κινδύνου = 0,54, 95% CI (0,35, 0,84), P <0,001 Για ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανταπόκριση ήταν 11,9 εβδομάδες και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 58,7 εβδομάδες, σύμφωνα με την ανεξάρτητη ανασκόπηση (VEG105192).

Τα δεδομένα της μέσης συνολικής επιβίωσης (ΣΕ) κατά την προσδιοριζόμενη στο πρωτόκολλο ανάλυση της συνολικής επιβίωσης ήταν 22,9 μήνες και 20,5 μήνες [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του pazopanib και του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της ΣΕ υπόκεινται σε πιθανή προκατάληψη καθώς το 54% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έλαβαν επίσης pazopanib στη φάση επέκτασης αυτής της μελέτης μετά από εξέλιξη της νόσου. Εξήντα έξι τοις εκατό των ασθενών σε εικονικό φάρμακο έλαβαν θεραπεία μετά την ολοκλήρωση της μελέτης έναντι 30% των ασθενών με pazopanib.

Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικές διαφορές ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας όσον αφορά τη Γενική Ποιότητα Ζωής βάσει των ερωτηματολογίων EORTC QLQ-C30 και EuroQoL EQ-5D.

Σε μια μελέτη Φάσης ΙΙ σε 225 ασθενείς με τοπικά υποτροπιάζον ή μεταστατικό διαυγές νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 35% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 68 εβδομάδες, σύμφωνα με την ανεξάρτητη ανασκόπηση. Η διάμεση PFS ήταν 11,9 μήνες.

Η ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και ποιότητα ζωής του pazopanib έναντι του sunitinib αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, παράλληλων ομάδων μελέτη μη-κατωτερότητας Φάσης ΙΙΙ (VEG108844).

Στην VEG108844, ασθενείς (N = 1110) με τοπικά προχωρημένο ή/και μεταστατικό RCC οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε pazopanib 800 mg άπαξ ημερησίως συνεχώς ή sunitinib 50 mg άπαξ ημερησίως σε κύκλους 6 εβδομάδων χορήγησης με 4 εβδομάδες θεραπείας ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες χωρίς θεραπεία.

Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει και να συγκρίνει PFS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με pazopanib με εκείνους που έλαβαν sunitinib. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική διάγνωση και κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας με την πλειονότητα των ασθενών να έχουν καθαρή κυτταρική ιστολογία και νόσο Σταδίου IV.

Η VEG108844 πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του PFS και έδειξε ότι το pazopanib δεν ήταν κατώτερο του sunitinib, καθώς το ανώτατο όριο του 95% CI για τον λόγο κινδύνου ήταν μικρότερο από το καθορισμένο στο πρωτόκολλο όριο μη-κατωτερότητας του 1,25. Τα συνολικά δεδομένα της αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Συνολικά δεδομένα αποτελεσματικότητας (VEG108844)

Σχήμα 4 Καμπύλη Kaplan-Meier για επιβίωση χωρίς εξέλιξη βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για τον συνολικό πληθυσμό (VEG108844)

Οι αναλύσεις υποομάδων του PFS έγιναν για 20 δημογραφικούς και προγνωστικούς παράγοντες. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για όλες τις υποομάδες περιλαμβάνουν ένα λόγο κινδύνου 1. Στις τρεις μικρότερες από τις 20 υποομάδες, η σημειακή εκτίμηση του λόγου κινδύνου ξεπέρασε το 1,25, δηλαδή, σε άτομα χωρίς προηγούμενη νεφρεκτομή (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955, 2,061)), με αρχική τιμή LDH>>1,5 × ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943, 3,139)) και χαμηλού κινδύνου κατά MSKCC (n=119, HR = 1,472, 95% CI (0.937, 2.313)).

Σάρκωμα μαλακώ ν μορίων (STS)

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του pazopanib σε STS εκτιμήθηκαν σε μια πιλοτική Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη (VEG110727). Συνολικά 369 ασθενείς με προχωρημένο STS τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν pazopanib 800 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Είναι σημαντικό ότι στη μελέτη επετράπη να συμμετέχουν

μόνο ασθενείς με επιλεκτικούς ιστολογικούς υποτύπους STS, επομένως η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του pazopanib μπορεί να θεωρηθούν τεκμηριωμένες μόνο σε αυτές τις υποομάδες του STS και η αγωγή με pazopanib θα πρέπει να περιορίζεται σε τέτοιους υποτύπους STS.

Οι τύποι όγκων που ήταν κατάλληλοι είναι οι ακόλουθοι:

Ινοβλαστικό (ινοσάρκωμα σε ενήλικες, μυξοϊνοσάρκωμα, σκληρυντικό επιθηλιοειδές ινοσάρκωμα, κακοήθης μονήρης ινώδης όγκος), το λεγόμενο ινώδες ιστιοκύττωμα (πλειόμορφο κακόηθες ινώδες ιστιοκύττωμα [MFH], γιγαντοκυτταρικό MFH, φλεγμονώδες MFH), λειομυοσάρκωμα, κακοήθες γλομαγγείωμα, σκελετικών μυών (πλειόμορφο και κυψελιδικό ραβδομυοσάρκωμα), αγγειακοί (επιθηλιοειδές αιμαγγειοενδοθηλίωμα, αγγειοσάρκωμα), αβέβαιης διαφοροποίησης (αρθρικού υμένα, επιθηλιοειδής, κυψελιδικός μαλακών μορίων, διαυγοκυτταρικός, δεσμοπλαστικός μικρο- στρογγυλοκυτταρικός, εξωνεφρικός ραβδοειδής, κακοήθης μεσεγχυματικός, περιαγγειακός επιθηλιοειδής, σάρκωμα έσω χιτώνα), κακοήθεις όγκοι των ελύτρων των περιφερικών νεύρων, μη άλλως καθοριζόμενα (ΜΑΚ) αδιαφοροποίητα σαρκώματα μαλακών μορίων και άλλοι τύποι σαρκώματος (δεν περιλαμβάνονται ως ακατάλληλοι).

Οι ακόλουθοι τύποι όγκων δεν θεωρήθηκαν κατάλληλοι:

Λιποσάρκωμα (όλοι οι υπότυποι), όλα τα ραβδομυοσαρκώματα τα οποία δεν ήταν κυψελιδικά ή πλειόμορφα, χονδροσάρκωμα, οστεοσάρκωμα, όγκοι Ewing / πρωτοπαθείς νευροεξωδερματικοί όγκοι (PNET), GIST, προβάλλον δερματοϊνοσάρκωμα, φλεγμονώδες μυοϊνοβλαστικό σάρκωμα, κακοήθες μεσοθηλίωμα και μεσοδερμικοί μεικτοί όγκοι της μήτρας.

Σημαντικό, ασθενείς με λιποσάρκωμα εξαιρέθηκαν από την πιλοτική Φάσης ΙΙΙ μελέτη καθώς σε μία προκαταρκτική Φάσης ΙΙ μελέτη (VEG20002), η δράση (PFS την εβδομάδα 12) που παρατηρήθηκε με το pazopanib στο λιποσάρκωμα δεν πληρούσε το προαπαιτούμενο ποσοστό ώστε να επιτραπεί περαιτέρω κλινικός έλεγχος.

Άλλα βασικά κριτήρια καταλληλότητας για τη μελέτη VEG110727 ήταν: ιστολογικές ενδείξεις κακοήθους STS υψηλού ή μετρίου βαθμού και εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών από τη θεραπεία για μεταστατική νόσο, ή υποτροπή εντός 12 μηνών από τη (νεο)-/επικουρική θεραπεία.

Το ενενήντα οκτώ τοις εκατό (98%) των ασθενών είχαν λάβει παλαιότερη θεραπεία με doxorubicin, το 70% με ifosfamide και το 65% των ασθενών είχαν λάβει τουλάχιστον τρεις ή περισσότερους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες πριν από την ένταξη στη μελέτη.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με τους παράγοντες της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ΠΟΥ (WHO PS) (0 ή 1) κατά την έναρξη και τον αριθμό προγενέστερων σειρών συστηματικής θεραπείας για προχωρημένη νόσο (0 ή 1 έναντι 2+). Σε κάθε ομάδα θεραπείας, υπήρχε ένα ελαφρώς μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στις 2+ προγενέστερες σειρές συστηματικής θεραπείας για προχωρημένη νόσο (58% και 55% αντίστοιχα για τα σκέλη θεραπείας με εικονικό φάρμακο και pazopanib) σε σύγκριση με 0 ή 1 προγενέστερη σειρά συστηματικής θεραπείας (42% και 45% αντίστοιχα για τα σκέλη θεραπείας με εικονικό φάρμακο και pazopanib). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών (ορίζεται ως το χρονικό διάστημα από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της τελευταίας επικοινωνίας ή του θανάτου) ήταν παρόμοια και για τα δύο σκέλη θεραπείας (9,36 μήνες για το εικονικό φάρμακο [εύρος 0,69 έως 23,0 μήνες] και 10,04 μήνες για το pazopanib [εύρος 0,2 έως 24,3 μήνες]).

Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη ραδιολογική εξέταση και το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης συμπεριελάμβανε τη συνολική επιβίωση (OS), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και τη διάρκεια της ανταπόκρισης.

Πίνακας 6 Γενικά αποτελέσματα στο STS για την αποτελεσματικότητα βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης (VEG110727)

Καταληκτικά Pazopanib Εικονικό HR (95% CI) Τιμή P σημεία/Πληθυσμός μελέτης φάρμακο (αμφίπλευρη)

Συνολικός ITT

Μία παρόμοια βελτίωση του PFS με βάση τις εκτιμήσεις του ερευνητή παρατηρήθηκε στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με pazopanib σε σύγκριση με το σκέλος που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (στον συνολικό ΙΤΤ πληθυσμό HR: 0,39; 95% CI, 0,30 έως 0,52, p <0,001).

Σχήμα 5 Καμπύλη Kaplan-Meier Επιβίωσης Χωρίς Εξέλιξη στο STS βάσει Ανεξάρτητης Αξιολόγησης για το Συνολικό Πληθυσμό της μελέτης (VEG110727)

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην OS μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών κατά την τελική OS ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μετά την εμφάνιση 76% (280/369) των συμβάντων (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p = 0,256).

Μία μελέτη Φάσης Ι (ADVL0815) του pazopanib διεξήχθη σε 44 παιδιατρικούς ασθενείς με διαφορετικούς υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους. Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD), το προφίλ ασφάλειας και οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του pazopanib σε παιδιά, Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης σε αυτή τη μελέτη ήταν 3 μήνες (1-23 μήνες).

Μία μελέτη Φάσης ΙΙ (PZP034X2203) του pazopanib διεξήχθη σε 57 παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους στους οποίους περιλαμβάνονταν το ραβδομυοσάρκωμα (Ν=12), το σάρκωμα μαλακών μορίων εκτός του ραβδομυοσαρκώματος (Ν=11), το σάρκωμα Ewing/pPNET (N=10) το οστεοσάρκωμα (Ν=10), το νευροβλάστωμα (Ν=8), και το ηπατοβλάστωμα (ν=6). Η μελέτη ήταν ενός παράγοντα, μη ελεγχόμενη, ανοικτή μελέτη για τον καθορισμό της θεραπευτικής δράσης του pazopanib σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως <18 ετών. Το pazopanib χορηγήθηκε καθημερινά ως δισκίο σε δόση 450 mg/m2/δόση ή ως από του στόματος εναιώρημα στα 225 mg/m2/δόση. Η μέγιστη ημερήσια δόση που επετράπη ήταν 800 mg για το δισκίο και 400 mg για το από του στόματος εναιώρημα. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 1,8 μήνες (1 ημέρα-29 μήνες).

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν έδειξαν καμία ουσιώδη αντικαρκινική δράση στον αντίστοιχο παιδιατρικό πληθυσμό. Για το λόγο αυτό το pazopanib δεν συνιστάται για την θεραπεία αυτών των όγκων σε παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Pazopanib Accord σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία καρκινώματος του νεφρού και της νεφρικής πυέλου (εξαιρούνται νεφροβλάστωμα, νεφροβλαστωμάτωση, διαυγοκυτταρικό σάρκωμα, μεσοβλαστικό νέφρωμα, μυελοειδές νεφρικό καρκίνωμα και ο ραβδοειδής όγκος νεφρού) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης pazopanib 800 mg σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, επιτεύχθηκε μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) περίπου 19 ± 13 µg/ml μετά από max 3,5 ώρες κατά μέσο όρο (εύρος 1,0-11,9 ώρες) και AUC περίπου 650 ± 500 µg.h/ml. Η ημερήσια ∞ δοσολογία οδηγεί σε αύξηση κατά 1,23 έως 4 φορές της AUC .

0-T Δεν παρατηρήθηκε σταθερή αύξηση της AUC ή της C σε δόσεις pazopanib πάνω από 800 mg.

max Η συστηματική έκθεση στο pazopanib αυξάνεται όταν χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση pazopanib με γεύμα υψηλής ή χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπη οδηγεί σε αύξηση κατά 2 φορές περίπου της AUC και της C . Επομένως, το pazopanib πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον δύο ώρες μετά τη λήψη max τροφής ή τουλάχιστον μία ώρα πριν από τη λήψη τροφής (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η χορήγηση θρυμματισμένου δισκίου pazopanib 400 mg αύξησε την AUC κατά 46% και τη (0-72)

C κατά 2 φορές περίπου και μείωσε τον t κατά 2 ώρες περίπου, συγκριτικά με τη χορήγηση max max ολόκληρου του δισκίου. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η διαθεσιμότητα και ο ρυθμός της από του στόματος απορρόφησης του pazopanib είναι αυξημένα κατόπιν χορήγησης θρυμματισμένου δισκίου, σε σύγκριση με τη χορήγηση ολόκληρου του δισκίου (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κατανομή Η σύνδεση του pazopanib σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος in vivo ήταν μεγαλύτερη από 99%, χωρίς εξάρτηση από τη συγκέντρωση σε εύρος 10-100 g/ml. In vitro μελέτες δείχνουν ότι το pazopanib είναι υπόστρωμα των P-gp και BCRP.

Βιομετασχηματισμός Αποτελέσματα από in vitro μελέτες κατέδειξαν ότι ο μεταβολισμός του pazopanib μεσολαβείται κυρίως από το CYP3A4, με μικρή συμβολή των CYP1A2 και CYP2C8. Οι τέσσερις βασικοί μεταβολίτες του pazopanib ευθύνονται μόνο για το 6% της έκθεσης στο πλάσμα. Ένας από αυτούς τους μεταβολίτες αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό διεγειρόμενων από VEGF ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων της ομφαλικής φλέβας, με παρόμοια δραστικότητα με εκείνη του pazopanib, οι υπόλοιποι είναι κατά 10 με 20 φορές λιγότερο δραστικοί. Επομένως, η δράση του pazopanib εξαρτάται κυρίως από έκθεση στη μητρική ένωση pazopanib.

Αποβολή Το pazopanib απεκκρίνεται με αργούς ρυθμούς, έχει μέσο χρόνο ημιζωής 30,9 ώρες μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης 800 mg. Η απέκκριση γίνεται κυρίως στα κόπρανα, ενώ η απέκκριση μέσω των νεφρών αντιστοιχεί σε ποσοστό <4% της χορηγηθείσας δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι λιγότερο από το 4% μιας χορηγούμενης από του στόματος δόσης pazopanib απεκκρίνεται στα ούρα ως pazopanib και μεταβολίτες. Τα αποτελέσματα από μοντέλο φαρμακοκινητικής του πληθυσμού (δεδομένα από άτομα με τιμές αναφοράς CLCR από 30,8 ml/λεπτό έως 150 ml/λεπτό) δείχνουν ότι η νεφρική δυσλειτουργία δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του pazopanib. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης πάνω από 30 ml/λεπτό. Εφιστάται προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/λεπτό, καθώς δεν υπάρχει εμπειρία με pazopanib στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Ήπια Η μέση Cmax και AUC(0-24) του pazopanib σε σταθεροποιημένη κατάσταση, σε ασθενείς με ήπιες αποκλίσεις στις ηπατικές παραμέτρους (ορίζονται είτε ως φυσιολογική χολερυθρίνη και οποιουδήποτε βαθμού αύξηση της ALT, είτε ως αύξηση της χολερυθρίνης έως 1.5 × ULN ανεξάρτητα των τιμών της ALT) μετά τη χορήγηση 800 mg άπαξ ημερησίως είναι παρόμοια με τη μέση τιμή σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλέπε Πίνακα 7). Σε ασθενείς με ήπιες αποκλίσεις σε ηπατικές δοκιμασίες στον ορό η συνιστώμενη δόση είναι 800 mg pazopanib άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μέτρια Η ανώτερη ανεκτή δόση του pazopanib (MTD) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ορίζεται ως αύξηση της χολερυθρίνης >1,5 × έως 3 × ULN, ανεξάρτητα των τιμών της ALT) ήταν 200 mg άπαξ ημερησίως. Οι μέσες τιμές C και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση, μετά τη max (0-24)

χορήγηση 200 mg pazopanib άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περίπου 44% και 39%, των αντίστοιχων μέσων τιμών μετά τη χορήγηση 800 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. αντίστοιχα (βλέπε Πίνακα 7).

Με βάση τα δεδομένα για την ασφάλεια και την ανοχή, η δόση του pazopanib πρέπει να μειώνεται στα 200 mg άπαξ ημερησίως σε άτομα που έχουν μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σοβαρή Οι μέσες τιμές C και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά τη χορήγηση 200 mg max (0-24)

pazopanib άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ήταν περίπου 18% και 15%, των αντίστοιχων μέσων τιμών μετά τη χορήγηση 800 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Με βάση τη μειωμένη έκθεση και το περιορισμένο ηπατικό απόθεμα το pazopanib δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη >3 × ULN, ανεξάρτητα οποιουδήποτε επιπέδου ALT) (βλέπε παράγραφο 4.2).

Πίνακας 7 Μέση φαρμακοκινητική του pazopanib σε σταθεροποιημένη κατάσταση που μετρήθηκε σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία.

Κατά τη χορήγηση του pazopanib 225 mg/m2 (ως από του στόματος εναιώρημα) σε παιδιατρικούς ασθενείς, οι φαρμακινητικές παράμετροι (C , T και AUC) ήταν παρόμοιες με αυτές που είχαν max max αναφερθεί προηγουμένως σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν 800 mg pazopanib. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν αξιοσημείωτη διαφορά στην ομαλοποιημένη σύμφωνα με την επιφάνεια σώματος κάθαρση του pazopanib, μεταξύ παιδιών και ενηλίκων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας του pazopanib εκτιμήθηκε σε ποντικούς, αρουραίους, κουνέλια και πιθήκους. Σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης σε τρωκτικά, οι επιδράσεις σε διάφορους ιστούς (οστά, δόντια, κοίτη ονύχων, αναπαραγωγικά όργανα, αιματολογικοί ιστοί, νεφροί και πάγκρεας)

φάνηκε πως σχετίζονταν με τη φαρμακολογία της αναστολής του VEGFR ή/και της διακοπής των μονοπατιών σηματοδότησης του VEGF, με τις περισσότερες επιδράσεις να συμβαίνουν σε επίπεδα έκθεσης πλάσματος χαμηλότερα από εκείνα που παρατηρούνται στην κλινική χρήση. Άλλες επιδράσεις που σημειώθηκαν είναι μείωση του σωματικού βάρους, διάρροια ή/και νοσηρότητα, οι οποίες ήταν είτε δευτερογενείς τοπικών γαστρεντερικών επιδράσεων που οφείλονταν σε υψηλό βαθμό έκθεσης τοπικών βλεννογόνων στο φαρμακευτικό προϊόν (πίθηκοι), είτε φαρμακολογικές (τρωκτικά). Υπερπλαστικές ηπατικές αλλοιώσεις (ηωσινοφιλικές εστίες και αδένωμα)

παρατηρήθηκαν σε θηλυκούς ποντικούς σε εκθέσεις κατά 2,5 φορές μεγαλύτερες από την έκθεση του ανθρώπου βάσει της AUC.

Σε μελέτες τοξικότητας σε νεαρούς προ-απογαλακτισμένους αρουραίους, στους οποίους χορηγήθηκε pazopanib από την ημέρα 9 μετά τον τοκετό μέχρι την ημέρα 14 μετά τον τοκετό, το pazopanib προκάλεσε θνητότητα και μη φυσιολογική ανάπτυξη οργάνων/ωρίμανση στους νεφρούς, τους πνεύμονες, το ήπαρ και την καρδιά σε δόση περίπου 0,1 φορές της κλινικής έκθεσης βάσει της AUC σε ενήλικες ανθρώπους. Όταν χορηγήθηκε το φάρμακο σε αρουραίους μετά τον απογαλακτισμό από την ημέρα 21 έως την ημέρα 62 μετά τον τοκετό, τα τοξικολογικά ευρήματα ήταν παρόμοια με αυτά σε ενήλικους αρουραίους σε συγκρίσιμες εκθέσεις. Στους ανθρώπους οι παιδιατρικοί ασθενείς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τα οστά και τους οδόντες σε σύγκριση με τους ενήλικες, καθώς αυτές οι αλλαγές που περιλαμβάνουν την αναστολή της ανάπτυξης (βραχύτερα άκρα), εύθραυστα οστά και αναδιαμόρφωση των οδόντων, παρατηρήθηκαν σε νεαρούς

αρουραίους σε ≥10 mg/kg/ημερησίως (ίσο με περίπου 0,1-0,2 φορές της κλινικής έκθεσης βάσει την AUC σε ενήλικους ανθρώπους) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στην αναπαραγωγή, στη γονιμότητα και τερατογένεση Το pazopanib είχε εμβρυοτοξική και τερατογόνο επίδραση όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους και κουνέλια σε εκθέσεις πάνω από 300 φορές χαμηλότερες από την έκθεση του ανθρώπου (βάσει της AUC). Στις επιδράσεις περιλαμβάνεται μειωμένη γονιμότητα του θηλυκού, αυξημένη απώλεια πριν και μετά την εμφύτευση, πρώιμες επαναρροφήσεις, θνησιμότητα εμβρύου, μειωμένο σωματικό βάρος εμβρύου και καρδιαγγειακή δυσμορφία. Σε τρωκτικά έχουν επίσης παρατηρηθεί μειωμένα ωχρά σωμάτια, αυξημένες κύστες και ωοθηκική ατροφία. Σε μια μελέτη γονιμότητας αρσενικών αρουραίων, δεν υπήρξε επίδραση στην οχεία ή στη γονιμότητα, αλλά παρατηρήθηκε μειωμένο βάρος όρχεων και επιδιδυμίδας, με μειώσεις στα ποσοστά παραγωγής σπερματοζωαρίων, στην κινητικότητα των σπερματοζωαρίων και στις συγκεντρώσεις σπερματοζωαρίων στην επιδιδυμίδα και στους όρχεις σε εκθέσεις 0,3 φορές της έκθεσης του ανθρώπου βάσει της AUC.

Γονοτοξικότητα Το pazopanib δεν προκάλεσε γενετική βλάβη, όταν ελέγχθηκε σε δοκιμασίες γονοτοξικότητας (δοκιμασία Ames, δοκιμασία χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα και in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων αρουραίων). Ένα συνθετικό ενδιάμεσο προϊόν κατά την παραγωγή του pazopanib, το οποίο είναι επίσης παρόν στην ουσία του τελικού φαρμάκου σε μικρές ποσότητες, δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση στη δοκιμασία Ames, αλλά είχε γονοτοξική δράση στη δοκιμασία λεμφώματος ποντικών και στην in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων ποντικών.

Καρκινογένεση Σε μελέτες καρκινογένεσης διάρκειας δύο ετών με pazopanib, υπήρξε αύξηση του αριθμού των ηπατικών αδενωμάτων που παρουσιάστηκαν σε ποντικούς και των αδενοκαρκινώματων του δωδεκαδακτύλου που παρατηρήθηκαν σε αρουραίους. Με βάση την ειδική για τα τρωκτικά παθογένεση και το μηχανισμό γι’ αυτά τα ευρήματα, δεν θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν αυξημένο κίνδυνο καρκινογένεσης για τους ασθενείς που λαμβάνουν pazopanib.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)

Νατριούχο γλυκολικό άμυλο (τύπος A)

Ποβιδόνη (E1201)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Επικάλυψη δισκίου (Opadry 13B540026 ροδόχροο)

Υπρομελλόζη (E464), Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Μακρογόλη (E1521)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)

Πολυσορβικό 80 (E433)

Pazopanib Accord 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)

Νατριούχο γλυκολικό άμυλο (τύπος A)

Ποβιδόνη (E1201)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Επικάλυψη δισκίου (Opadry 13B58802 λευκή)

Υπρομελλόζη (E464), Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Μακρογόλη (E1521)

Πολυσορβικό 80 (E433)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα Pazopanib Accord 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζονται σε κουτιά που περιέχουν 10, 30, 60 ή 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διαφανείς συσκευασίες κυψέλης (blister) PVC/PE/PVDC//Alu, Ή Σε κουτιά που περιέχουν 10×1, 30×1, 60×1 ή 90×1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητες, διαφανείς συσκευασίες κυψέλης (blister) PVC/PE/PVDC//Alu μονάδας δόσης, Ή Σε λευκές φιάλες HDPE με ανθεκτικό στους χειρισμούς από παιδιά πώμα PP που περιέχουν 30, 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και πολυσυσκευασίες που περιέχουν 90 (3 συσκευασίες των 30)

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε ένα κουτί.

Pazopanib Accord 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Τα Pazopanib Accord 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζονται σε κουτιά που περιέχουν 10, 30, 60 ή 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διαφανείς συσκευασίες κυψέλης (blister) PVC/PE/PVDC//Alu, Ή Σε κουτιά που περιέχουν 10×1, 30×1, 60×1 ή 90×1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητες, διαφανείς συσκευασίες κυψέλης (blister) PVC/PE/PVDC//Alu μονάδας δόσης, Ή Σε λευκές φιάλες HDPE με ανθεκτικό στους χειρισμούς από παιδιά πώμα PP που περιέχουν 30, 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε ένα κουτί.

Μπορεί να μην διατίθενται όλες οι συσκευασίες ή περιεκτικότητες δισκίων στη χώρα σας.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης <και άλλος χειρισμός>

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Ισπανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ