PAZOPANIB-STADA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Pazopanib/Stada 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Pazopanib/Stada 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Pazopanib/Stada 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει υδροχλωρική παζοπανίμπη ισοδύναμη με 200 mg παζοπανίμπης Pazopanib/Stada 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει υδροχλωρική παζοπανίμπη ισοδύναμη με 400 mg παζοπανίμπης Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Pazopanib/Stada 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Ροδόχροα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε σχήμα καψακίου με χαραγμένη την ένδειξη «200» στη μία πλευρά, διαστάσεων 14,3 mm x 5,7 mm περίπου.

Pazopanib/Stada 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Λευκά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε σχήμα καψακίου με χαραγμένη την ένδειξη «400» στη μία πλευρά, διαστάσεων 18,0 mm x 7,1 mm περίπου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC)

Το Pazopanib/Stada ενδείκνυται σε ενήλικες ως θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου νεφροκυτταρικού καρκινώματος (RCC) και για ασθενείς με προχωρημένη νόσο που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κυτοκίνες.

Σάρκωμα μαλακών μορίων (STS)

Το Pazopanib/Stada ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με επιλεγμένους υποτύπους προχωρημένου σαρκώματος μαλακών μορίων (STS) οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για τη μεταστατική νόσο ή έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών μετά από την (νεο) επικουρική θεραπεία.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα έχουν τεκμηριωθεί μόνο σε ορισμένους ιστολογικούς υποτύπους STS (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας με Pazopanib/Stada θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ιατρό πεπειραμένο στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση παζοπανίμπης για τη θεραπεία του RCC ή του STS είναι 800 mg άπαξ ημερησίως.

Τροποποιήσεις της δόσης Η τροποποίηση (μείωση ή αύξηση) της δόσης θα πρέπει να γίνεται με σταδιακές μειώσεις ή αυξήσεις των 200 mg βάσει της ανεκτικότητας του ατόμου προκειμένου να μπορούν να αντιμετωπιστούν οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Η δόση της παζοπανίμπης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 800 mg.

Η παζοπανίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών λόγω ανησυχιών ασφάλειας σχετικά με την ανάπτυξη και την ωρίμαση των οργάνων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.3).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της παζοπανίμπης σε παιδιά ηλικίας 2 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηλικιωμένοι Τα δεδομένα από τη χρήση της παζοπανίμπης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα. Στις μελέτες της παζοπανίμπης σε RCC, δεν παρατηρήθηκαν συνολικά κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια της παζοπανίμπης ανάμεσα σε άτομα ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών και νεότερα άτομα. Η κλινική εμπειρία δεν έχει αναγνωρίσει διαφορές στις ανταποκρίσεις ανάμεσα στους ηλικιωμένους και τους νεαρότερους ασθενείς, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί η μεγαλύτερη ευαισθησία ορισμένων ηλικιωμένων ασθενών.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική δυσλειτουργία είναι απίθανο να έχει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της παζοπανίμπης, δεδομένου του χαμηλού βαθμού νεφρικής απέκκρισης της παζοπανίμπης και των μεταβολιτών (βλέπε παράγραφο 5.2). Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης πάνω από 30 ml/λεπτό.

Εφιστάται η προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/λεπτό, καθώς δεν υπάρχει εμπειρία με παζοπανίμπη στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι δοσολογικές συστάσεις σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βασίζονται σε φαρμακοκινητικές μελέτες της παζοπανίμπης σε ασθενείς με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας για να διαπιστωθεί αν έχουν ηπατική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με παζοπανίμπη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η χορήγηση παζοπανίμπης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και στενή παρακολούθηση της ανεκτικότητας. Σε ασθενείς με ήπιες

αποκλίσεις σε ηπατικές δοκιμασίες ορού (ορίζονται είτε ως φυσιολογική χολερυθρίνη και οποιουδήποτε βαθμού αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), είτε ως αύξηση της χολερυθρίνης (>35% άμεση) έως 1,5 x το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), ανεξάρτητα από τις τιμές της ALT), η συνιστώμενη δόση είναι 800 mg παζοπανίμπης άπαξ ημερησίως.

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ορίζεται ως αύξηση χολερυθρίνης >1,5 έως 3 x ULN ανεξάρτητα από τις τιμές της ALT) συνιστάται η μειωμένη δόση παζοπανίμπης των 200 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η παζοπανίμπη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη >3 x ULN, ανεξάρτητα από τις τιμές της ALT).

Βλέπε παράγραφο 4.4 για την παρακολούθηση του ήπατος και την τροποποίηση της δόσης για ασθενείς με ηπατοτοξικότητα επαγόμενη από το φάρμακο.

Τρόπος χορήγησης Το Pazopanib/Stada προορίζεται για από του στόματος χρήση. Πρέπει να λαμβάνεται χωρίς τροφή, τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να λαμβάνονται ολόκληρα με νερό και να μην σπάζονται ή θρυμματίζονται (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηπατικές επιδράσεις Έχουν αναφερθεί περιστατικά ηπατικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων περιστατικών θανάτου) κατά τη διάρκεια της χρήσης της παζοπανίμπης. Η χορήγηση της παζοπανίμπης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή και στενή παρακολούθηση. Σε ασθενείς με ήπιες αποκλίσεις στις ηπατικές δοκιμασίες ορού (είτε φυσιολογική χολερυθρίνη και οποιουδήποτε βαθμού αύξηση της ALT, είτε αύξηση της χολερυθρίνης έως 1,5 x ULN, ανεξάρτητα από την τιμή της ALT) η συνιστώμενη δόση είναι 800 mg παζοπανίμπης άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (αύξηση χολερυθρίνης >1,5 έως 3 x ULN ανεξάρτητα από τις τιμές της ALT) συνιστάται η μειωμένη δόση της παζοπανίμπης των 200 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Η παζοπανίμπη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη >3 x ULN, ανεξάρτητα από τις τιμές της ALT) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Η έκθεση σε δόση 200 mg είναι σημαντικά μειωμένη, αν και εξαιρετικά μεταβλητή, σε αυτούς τους ασθενείς, με τιμές που θεωρούνται ανεπαρκείς για να πετύχουν κλινικά σημαντική επίδραση.

Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη , παρατηρήθηκε αύξηση των τρανσαμινασών ορού (ALT, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST]) και της χολερυθρίνης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, αναφέρθηκαν μεμονωμένες αυξήσεις των ALT και AST, χωρίς παράλληλες αυξήσεις της αλκαλικής φωσφατάσης ή της χολερυθρίνης. Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για ήπια (> 3x ULN) έως σοβαρή (> 8x ULN) αύξηση της ALT. Οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο HLA-B*57:01 έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο αυξήσεων της ALT που σχετίζονται με την παζοπανίμπη. H ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν παζοπανίμπη, ανεξαρτήτως του γονότυπου ή της ηλικίας (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι ηπατικές δοκιμασίες ορού πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με παζοπανίμπη , τις εβδομάδες 3, 5, 7 και 9, στη συνέχεια τους μήνες 3 και 4, με επιπρόσθετες δοκιμασίες σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Ο περιοδικός έλεγχος πρέπει να συνεχίζεται μετά τον τέταρτο μήνα.

Βλέπε Πίνακα 1 για οδηγίες τροποποίησης της δόσης σε ασθενείς με αρχικές τιμές ολικής χολερυθρίνης ≤ 1,5 x ULN και AST και ALT ≤ 2 x ULN:

Πίνακας 1 Τροποποιήσεις της δόσης για φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα

Η συγχορήγηση παζοπανίμπης και σιμβαστατίνης αυξάνει τον κίνδυνο αυξήσεων της ALT (βλέπε παράγραφο 4.5) και θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και στενή παρακολούθηση.

Υπέρταση Σε κλινικές δοκιμές με παζοπανίμπη , έχουν παρουσιαστεί περιπτώσεις υπέρτασης συμπεριλαμβανομένων νεοδιαγνωσμένων συμπτωματικών επεισοδίων αυξημένης αρτηριακής πίεσης (υπερτασική κρίση). Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται καλά πριν από την έναρξη της θεραπείας με παζοπανίμπη . Οι ασθενείς πρέπει να τίθενται σε παρακολούθηση για υπέρταση νωρίς μετά την έναρξη της θεραπείας (όχι περισσότερο από μία εβδομάδα μετά την έναρξη της παζοπανίμπης) και εν συνεχεία τακτικά ώστε να εξασφαλιστεί ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης. Αυξημένα επίπεδα αρτηριακής πίεσης (συστολική αρτηριακή πίεση ≥ 150 mm Hg ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥ 100 mm Hg)

εμφανίστηκαν πρώιμα στην πορεία της θεραπείας (περίπου 40% των περιπτώσεων εμφανίστηκαν έως την ημέρα 9 και περίπου 90% των περιπτώσεων εμφανίστηκαν τις πρώτες 18 εβδομάδες). Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται αμέσως με τη χρήση συνδυασμού αντιυπερτασικής θεραπείας και τροποποίησης της δόσης της παζοπανίμπης (προσωρινή διακοπή και επανέναρξη με μειωμένη δόση με βάση την κλινική κρίση) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8). Η παζοπανίμπη πρέπει να διακόπτεται εάν υπάρχει ένδειξη υπερτασικής κρίσης ή αν η υπέρταση είναι σοβαρή και εμμένει παρά την αντιυπερτασική θεραπεία και τη μείωση της δόσης της παζοπανίμπης.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)/σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS)

PRES/RPLS έχει αναφερθεί σε σχέση με παζοπανίμπη . Το PRES/RPLS μπορεί να παρουσιαστεί με κεφαλαλγία, υπέρταση, σπασμούς, λήθαργο, σύγχυση, τύφλωση και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές και μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν PRES/RPLS πρέπει να διακόψουν οριστικά τη θεραπεία με παζοπανίμπη .

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΝΠ)/πνευμονίτιδα ΔΝΠ, η οποία μπορεί να αποβεί μοιραία, έχει αναφερθεί σε σχέση με την παζοπανίμπη (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά ΔΠΝ/πνευμονίτιδας και η παζοπανίμπη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν ΔΠΝ ή πνευμονίτιδα.

Καρδιακή δυσλειτουργία/Καρδιακή ανεπάρκεια Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της παζοπανίμπης θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή δυσλειτουργία. Δεν έχουν μελετηθεί η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της παζοπανίμπης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή σε ασθενείς με μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) υπό του φυσιολογικού.

Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη , έχουν αναφερθεί συμβάντα καρδιακής δυσλειτουργίας όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο LVEF (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε την παζοπανίμπη με την σουνιτινίμπη σε RCC (VEG108844), τα άτομα είχαν μετρήσεις LVEF στην έναρξη και κατά την παρακολούθηση.

Δυσλειτουργία του μυοκαρδίου εμφανίστηκε σε ποσοστό 13% (47/362) των ασθενών στο σκέλος της παζοπανίμπης σε σύγκριση με το 11% (42/369) των ασθενών στο σκέλος της σουνιτινίμπης. Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε στο 0,5% των ατόμων σε κάθε θεραπευτικό σκέλος. Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε 3 από 240 άτομα (1%) στη μελέτη VEG110727 STS Φάσης ΙΙΙ. Μειώσεις του LVEF σε άτομα στα οποία πραγματοποιήθηκε μέτρηση μετά την έναρξη και την παρακολούθηση του LVEF ανιχνεύθηκαν στο 11% (15/140) στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με παζοπανίμπη, σε σύγκριση με 3% (1/39) στο σκέλος που έλαβε εικονικό φάρμακο.

Παράγοντες κινδύνου Δεκατρία από τα 15 άτομα στο σκέλος της μελέτης Φάσης ΙΙΙ για το STS που έλαβαν παζοπανίμπη παρουσίασαν συνυπάρχουσα υπέρταση η οποία ενδέχεται να όξυνε την καρδιακή δυσλειτουργία σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο με την αύξηση του καρδιακού μεταφορτίου. Το 99% των ασθενών (243/246) που συμμετείχαν στη μελέτη STS Φάσης ΙΙΙ, συμπεριλαμβανομένων των 15 ατόμων, είχαν λάβει ανθρακυκλίνη. Η προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες μπορεί να αποτελέσει παράγοντα κινδύνου για την καρδιακή δυσλειτουργία.

Έκβαση Τα τέσσερα από τα 15 άτομα σημείωσαν πλήρη ύφεση (εντός 5% από την τιμή έναρξης) και 5 μερική ύφεση (εντός των φυσιολογικών ορίων, αλλά > 5% κάτω από την τιμή έναρξης).

Ένας ασθενής δεν ανάρρωσε, ενώ δεν υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα παρακολούθησης για τους υπόλοιπους 5 ασθενείς.

Αντιμετώπιση Προσωρινή διακοπή της παζοπανίμπης ή/και μείωση της δόσης θα πρέπει να συνδυάζεται με τη θεραπεία για την υπέρταση (εάν υπάρχει, ανατρέξτε στην παραπάνω ενότητα

προειδοποίησης για την υπέρταση) σε ασθενείς με σημαντικές μειώσεις στο LVEF, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κλινικά σημεία ή συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Συνιστάται αρχική και περιοδική αξιολόγηση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας σε ασθενείς σε κίνδυνο καρδιακής δυσλειτουργίας.

Παρατεταμένο διάστημα QT και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes)

Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη , έχουν συμβεί περιστατικά παράτασης του διαστήματος QT και ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας (βλέπε παράγραφο 4.8). Η παζοπανίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι δυνατό να προκαλέσουν παράταση του διαστήματος QT, καθώς επίσης σε ασθενείς με σχετικό προϋπάρχον καρδιακό νόσημα. Κατά τη χρήση της παζοπανίμπης, συνιστώνται αρχική και περιοδική παρακολούθηση ηλεκτροκαρδιογραφημάτων και διατήρηση των ηλεκτρολυτών (π.χ. ασβέστιο, μαγνήσιο, κάλιο) εντός του φυσιολογικού εύρους.

Αρτηριακά θρομβωτικά συμβάντα Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη , παρατηρήθηκαν έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν παρατηρηθεί θανατηφόρα περιστατικά. Η παζοπανίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για θρομβωτικά συμβάματα ή που είχαν ιστορικό θρομβωτικών επεισοδίων. Η παζοπανίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που είχαν ένα επεισόδιο κατά τους προηγούμενους 6 μήνες. Η απόφαση για τη θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται βάσει της εκτίμησης της σχέσης οφέλους/κινδύνου για κάθε ασθενή.

Φλεβικά θρομβοεμβολικά συμβάντα Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη, έχουν παρουσιαστεί φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια συμπεριλαμβανομένης της φλεβικής θρόμβωσης και της θανατηφόρου πνευμονικής εμβολής. Παρά το ότι έχουν παρατηρηθεί τόσο στις μελέτες του RCC όσο και στις μελέτες του STS, η συχνότητα ήταν υψηλότερη για τον πληθυσμό με STS (5%) σε σχέση με τον πληθυσμό με RCC (2%).

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA)

Η TMA έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες της παζοπανίμπης ως μονοθεραπεία, σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη και σε συνδυασμό με τοποτεκάνη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που αναπτύσσουν TMA πρέπει να διακόψουν οριστικά τη θεραπεία με παζοπανίμπη. Μετά από τη διακοπή της θεραπείας έχει παρατηρηθεί αντιστροφή των αποτελεσμάτων της ΤΜΑ. Η παζοπανίμπη δεν ενδείκνυται για χρήση σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες.

Αιμορραγικά συμβάντα Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη , έχουν αναφερθεί αιμορραγικά επεισόδια (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν παρατηρηθεί θανατηφόρα αιμορραγικά περιστατικά. Η παζοπανίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που είχαν ιστορικό αιμόπτυσης, εγκεφαλική αιμορραγία ή κλινικά σημαντική γαστρεντερική (GI) αιμορραγία τους προηγούμενους 6

μήνες. Η παζοπανίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρυσμάτων, ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με παζοπανίμπη.

Διάτρηση και συρίγγια γαστρεντερικού σωλήνα (GI)

Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη, έχουν συμβεί περιστατικά διάτρησης ή συριγγίου του γαστρεντερικού σωλήνα (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν σημειωθεί θανατηφόρα συμβάντα διάτρησης. Η παζοπανίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο για διάτρηση ή συρίγγιο του γαστρεντερικού σωλήνα.

Επούλωση τραύματος Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αναφορικά με την επίδραση της παζοπανίμπης στην επούλωση τραύματος. Καθώς οι αναστολείς του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) μπορεί να επηρεάσουν την επούλωση τραύματος, η θεραπεία με παζοπανίμπη πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 7 ημέρες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Η απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας με παζοπανίμπη μετά τη χειρουργική επέμβαση πρέπει να λαμβάνεται με γνώμονα τα κλινικά δεδομένα επαρκούς επούλωσης του τραύματος. Η θεραπεία με παζοπανίμπη πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που έχουν διάνοιξη τραύματος.

Υποθυρεοειδισμός Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη, έχουν σημειωθεί περιστατικά υποθυρεοειδισμού (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται αρχική εργαστηριακή μέτρηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς και οι ασθενείς με υποθυρεοειδισμό πρέπει να λαμβάνουν αγωγή, σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική, πριν από την έναρξη της θεραπείας με παζοπανίμπη . Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με παζοπανίμπη.

Εργαστηριακή παρακολούθηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς πρέπει να πραγματοποιείται περιοδικά και οι διαταραχές να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική.

Πρωτεϊνουρία Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη, έχει αναφερθεί πρωτεϊνουρία. Συνιστώνται η διεξαγωγή αρχικής και περιοδικών αναλύσεων ούρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας και παρακολούθηση των ασθενών για επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας. Η θεραπεία με παζοπανίμπη πρέπει να διακόπτεται αν ο ασθενής αναπτύξει νεφρωσικό σύνδρομο.

Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

Η εμφάνιση TLS, συμπεριλαμβανομένου θανατηφόρου TLS, έχει σχετιστεί με τη χρήση παζοπανίμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο για TLS είναι αυτοί με ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους, υψηλό φορτίο όγκου, νεφρική δυσλειτουργία ή αφυδάτωση. Προληπτικά μέτρα, όπως η αντιμετώπιση των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος και η ενδοφλέβια ενυδάτωση, θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη της παζοπανίμπης. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται σύμφωνα με την κλινική τους εικόνα.

Πνευμοθώρακας Σε κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη σε προχωρημένο σάρκωμα μαλακών μορίων, έχουν καταγραφεί περιστατικά πνευμοθώρακα (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς υπό θεραπεία με pazopanib πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα πνευμοθώρακα.

Επειδή ο μηχανισμός δράσης της παζοπανίμπης μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την ανάπτυξη των οργάνων και την ωρίμαση κατά την πρώιμη μεταγεννητική ανάπτυξη σε τρωκτικά (βλέπε παράγραφο 5.3), η παζοπανίμπη δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Λοιμώξεις Έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρών λοιμώξεων (με ή χωρίς ουδετεροπενία), σε ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρα κατάληξη.

Συνδυασμός με άλλες συστηματικές αντικαρκινικές θεραπείες Κλινικές μελέτες της παζοπανίμπης σε συνδυασμό με έναν αριθμό άλλων αντικαρκινικών θεραπειών (που περιλάμβαναν για παράδειγμα πεμετρεξέδη, λαπατινίμπη ή πεμπρολιζουμάμπη) διακόπηκαν πρόωρα, λόγω ανησυχιών για αυξημένη τοξικότητα ή/και θνησιμότητα και δεν έχει τεκμηριωθεί μία ασφαλής και αποτελεσματική δόση συνδυασμού με αυτά τα σχήματα.

Κύηση Προκλινικές μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Αν χρησιμοποιείται παζοπανίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει παζοπανίμπη, ο πιθανός κίνδυνος για το έμβρυο πρέπει να εξηγηθεί στην ασθενή. Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συνιστάται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες για όσο διάστημα λαμβάνουν θεραπεία με παζοπανίμπη (βλέπε παράγραφο 4.6).

Αλληλεπιδράσεις Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

ή της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης σε παζοπανίμπη (βλέπε παράγραφο 4.5). Πρέπει να εξετάζεται η επιλογή εναλλακτικών συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων με μηδαμινή ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής των CYP3A4, P-gp ή BCRP.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης έκθεσης σε παζοπανίμπη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Περιστατικά υπεργλυκαιμίας έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με κετοκοναζόλη.

Η ταυτόχρονη χορήγηση παζοπανίμπης με υποστρώματα της γλυκουρονοσυλ τρανσφεράσης διφωσφορικής ουριδίνης 1A1 (UGT1A1) (π.χ. ιρινοτεκάνη) πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς η παζοπανίμπη είναι αναστολέας της UGT1A1 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με παζοπανίμπη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Έκδοχα Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο pazopanib In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι ο οξειδωτικός μεταβολισμός της παζοπανίμπης σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια μεσολαβείται κυρίως από το CYP3A4, με μικρή συμβολή των CYP1A2 και CYP2C8. Επομένως, οι αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να τροποποιήσουν τον μεταβολισμό της παζοπανίμπης.

Αναστολείς CYP3A4, P-gp, BCRP Το pazopanib είναι υπόστρωμα των CYP3A4, P-gp και BCRP.

Η συγχορήγηση παζοπανίμπης (400 mg άπαξ ημερησίως) με ένα ισχυρό αναστολέα CYP3A4 και P-gp, κετοκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως) για 5 συνεχόμενες ημέρες, είχε ως αποτέλεσμα αύξηση 66% και 45% στη μέση AUC και C της παζοπανίμπης αντίστοιχα, (0-24) max σε σχέση με τη χορήγηση μονοθεραπείας παζοπανίμπης (400 mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες). Σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της παζοπανίμπης C (εύρος max μέσων τιμών 27,5 έως 58,1 μg/ml) και AUC (εύρος μέσων τιμών 48,7 έως 1040 μg*h/ml)

(0-24)

μετά τη χορήγηση μονοθεραπείας παζοπανίμπης 800 mg και μετά τη χορήγηση παζοπανίμπης 400 mg συν κετοκοναζόλη 400 mg (μέση C 59,2 μg/ml, μέση AUC 1300 μg*h/ml), max (0-24)

έδειξε ότι παρουσία ισχυρού αναστολέα CYP3A4 και P-gp μία μείωση της δόσης της παζοπανίμπης σε 400 mg άπαξ ημερησίως, στην πλειονότητα των ασθενών θα έχει ως αποτέλεσμα συστηματική έκθεση παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση μονοθεραπείας 800 mg παζοπανίμπης άπαξ ημερησίως. Ορισμένοι ασθενείς, ωστόσο, μπορεί να έχουν συστηματική έκθεση στην παζοπανίμπη μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση μονοθεραπείας 800 mg παζοπανίμπης.

Η συγχορήγηση παζοπανίμπης με άλλους ισχυρούς αναστολείς της οικογένειας CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της παζοπανίμπης. Ο χυμός γκρέιπφρουτ περιέχει έναν αναστολέα του CYP3A4 και μπορεί επίσης να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της παζοπανίμπης στο πλάσμα.

Η χορήγηση 1500 mg λαπατινίμπης (υπόστρωμα και ασθενής αναστολέας των CYP3A4 και P-gp και ισχυρός αναστολέας της BCRP) με 800 mg παζοπανίμπης είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 50% έως 60% περίπου της μέσης AUC και C της παζοπανίμπης, (0-24) max συγκριτικά με τη χορήγηση 800 mg παζοπανίμπης ως μονοθεραπείας.

Η αναστολή των P-gp ή/και BCRP από τη λαπατινίμπη συμβάλλει πιθανώς στην αυξημένη έκθεση σε παζοπανίμπη.

Η συγχορήγηση παζοπανίμπης με αναστολέα των CYP3A4, P-gp και BCRP, όπως η λαπατινίμπη, θα οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων της παζοπανίμπης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς των P-gp ή BCRP μπορεί επίσης να τροποποιήσει την έκθεση και την κατανομή της παζοπανίμπης, συμπεριλαμβανομένης της κατανομής στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).

Η συγχορήγηση παζοπανίμπης με ισχυρό αναστολέα CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4). Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη ιατρικά αποδεκτή εναλλακτική λύση για ισχυρό αναστολέα CYP3Α4, η δόση της παζοπανίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε 400 mg ημερησίως κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις από το φάρμακο και περαιτέρω μείωση της δόσης μπορεί να λαμβάνεται υπόψη εάν παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς σχετίζονται με το φάρμακο.

Ο συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς των P-gp ή BCRP πρέπει να αποφεύγεται ή συνιστάται η επιλογή εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με μηδαμινή ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής των P-gp ή BCRP.

Επαγωγείς CYP3A4, P-gp, BCRP Οι επαγωγείς του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη, μπορεί να προκαλέσουν μείωση των συγκεντρώσεων της παζοπανίμπης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση παζοπανίμπης με ισχυρούς επαγωγείς των P-gp ή BCRP μπορεί να τροποποιήσει την έκθεση και την κατανομή της παζοπανίμπης, συμπεριλαμβανομένης της κατανομής στο ΚΝΣ. Συνιστάται η επιλογή εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με μηδαμινή ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής ενζύμων ή μεταφορέων.

Επιδράσεις της παζοπανίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα In vitro μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια έδειξαν ότι η παζοπανίμπη ανέστειλε τα ένζυμα 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 και 2E1 του CYP. Η πιθανή επαγωγή του ανθρώπινου CYP3A4 καταδείχτηκε σε in vitro δοκιμασία σε ανθρώπινο PXR. Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας στις οποίες χρησιμοποιήθηκε παζοπανίμπη 800 mg μία φορά την ημέρα, καταδείχτηκε ότι η παζοπανίμπη δεν έχει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική των ουσιών καφεΐνη (δοκιμαστικό υπόστρωμα CYP1A2), βαρφαρίνη (δοκιμαστικό υπόστρωμα CYP2C9) ή ομεπραζόλη (δοκιμαστικό υπόστρωμα CYP2C19) σε καρκινοπαθείς. Η παζοπανίμπη προκάλεσε αύξηση κατά 30% περίπου της μέσης AUC και C της μιδαζολάμης (δοκιμαστικό υπόστρωμα CYP3A4) και αυξήσεις κατά 33% έως 64% max στον λόγο συγκεντρώσεων δεξτρομεθορφάνης προς δεξτρορφάνη στα ούρα, μετά την από του στόματος χορήγηση δεξτρομεθορφάνης (δοκιμαστικό υπόστρωμα CYP2D6). Η συγχορήγηση παζοπανίμπης 800 mg μία φορά την ημέρα και πακλιταξέλης 80 mg/m2 (υπόστρωμα CYP3A4 και CYP2C8) μία φορά την εβδομάδα είχε αποτέλεσμα μέση αύξηση κατά 26% και κατά 31% της AUC και της C της πακλιταξέλης, αντίστοιχα.

max Με βάση τις in vitro τιμές IC και τις in vivo τιμές C πλάσματος, οι μεταβολίτες της 50 max παζοπανίμπης GSK1268992 και GSK1268997 συμβάλλουν ενδεχομένως στην καθαρή ανασταλτική επίδραση της παζοπανίμπης προς την BCRP. Επιπλέον, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο αναστολής της BCRP και P-gp από την παζοπανίμπη στον γαστρεντερικό σωλήνα. Εφιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται παζοπανίμπη με άλλα από του στόματος λαμβανόμενα υποστρώματα των BCRP και P-gp.

In vitro, η παζοπανίμπη ανέστειλε το ανθρώπινο πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP1B1). Δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ότι η παζοπανίμπη επηρεάζει τη φαρμακοκινητική υποστρωμάτων του OATP1B1 (π.χ. στατίνες, βλέπε «Επίδραση της συγχορήγησης παζοπανίμπης και σιμβαστατίνης» παρακάτω).

Η παζοπανίμπη είναι ένας in vitro αναστολέας του ενζύμου γλυκουρονοσυλτρανσφεράση διφωσφορικής ουριδίνης 1A1 (UGT1A1). Ο δραστικός μεταβολίτης της ιρινοτεκάνης, SN- 38, είναι ένα υπόστρωμα των OATP1B1 και UGT1A1. Η συγχορήγηση παζοπανίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως με κετουξιμάμπη 250 mg/m2 και ιρινοτεκάνη 150 mg/m2 οδήγησε σε περίπου 20% αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε SN-38. Η παζοπανίμπη μπορεί να έχει μεγαλύτερη επίδραση στη διαθεσιμότητα του SN-38 σε άτομα με τον πολυμορφισμό

UGT1A1*28 σε σχέση με άτομα με το άγριου-τύπου αλληλόμορφο. Ωστόσο, ο γονότυπος UGT1A1 δεν ήταν πάντα δυνατόν να προβλέψει την επίδραση της παζοπανίμπης στη διαθεσιμότητα του SN-38. Χρειάζεται προσοχή όταν η παζοπανίμπη συγχορηγείται με υποστρώματα του UGT1A1.

Επίδραση της συγχορήγησης παζοπανίμπης και σιμβαστατίνης Η συγχορήγηση παζοπανίμπης και σιμβαστατίνης αυξάνει την πιθανότητα αυξήσεων της ALT. Τα αποτελέσματα από μετα-ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από κλινικές δοκιμές με παζοπανίμπη δείχνουν ότι ALT >3x ULN αναφέρθηκε σε 126/895 (14%) των ασθενών που δεν χρησιμοποίησαν στατίνες, έναντι 11/41 (27%) των ασθενών που έκαναν ταυτόχρονη χρήση σιμβαστατίνης (p = 0,038). Εάν ένας ασθενής που λαμβάνει ταυτοχρόνως σιμβαστατίνη, εμφανίσει αυξήσεις της ALT, ακολουθήστε τις δοσολογικές οδηγίες για την παζοπανίμπη και διακόψτε τη σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.4). Επιπλέον, η συγχορήγηση παζοπανίμπης με άλλες στατίνες θα πρέπει να γίνεται με προσοχή καθώς επί του παρόντος δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για να αξιολογήσουν την επίδραση τους στα επίπεδα της ALT. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η παζοπανίμπη θα επηρεάσει τη φαρμακοκινητική άλλων στατινών (π.χ. ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη).

Επίδραση της τροφής στην παζοπανίμπη Η χορήγηση παζοπανίμπης με γεύμα υψηλής ή χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπη οδηγεί σε αύξηση κατά 2 φορές περίπου της AUC και της C . Επομένως, η παζοπανίμπη πρέπει να max χορηγείται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά από γεύμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH Η συγχορήγηση παζοπανίμπης με εσομεπραζόλη μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της παζοπανίμπης κατά περίπου 40% (AUC και C ) και η συγχορήγηση παζοπανίμπης με max φάρμακα που αυξάνουν το γαστρικό pH θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ενός αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI) είναι ιατρικώς απαραίτητη, συνιστάται η δόση της παζοπανίμπης να λαμβάνεται το βράδυ χωρίς φαγητό άπαξ ημερησίως, ταυτόχρονα με τον PPI. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση ενός ανταγωνιστή Η2-υποδοχέων είναι ιατρικώς απαραίτητη, η παζοπανίμπη πρέπει να λαμβάνεται χωρίς τροφή, τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή τουλάχιστον 10 ώρες μετά τη δόση ενός ανταγωνιστή Η2-υποδοχέων. Η παζοπανίμπη πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά τη χορήγηση αντιόξινων βραχείας δράσης. Οι συστάσεις για τον τρόπο συγχορήγησης με PPIs και ανταγωνιστές Η2-υποδοχέων βασίζονται σε λειτουργικές εκτιμήσεις.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της παζοπανίμπης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Η παζοπανίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, παρά μόνο εάν αυτό είναι απαραίτητο λόγω της κλινικής κατάστασης της γυναίκας. Αν χρησιμοποιείται παζοπανίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει παζοπανίμπη, ο πιθανός κίνδυνος για το έμβρυο πρέπει να εξηγηθεί στην ασθενή.

Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την

τελευταία δόση παζοπανίμπης και να αποφεύγουν να μένουν έγκυες όσο λαμβάνουν θεραπεία με παζοπανίμπη.

Άρρενες ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που έχουν υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου) θα πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά τη σεξουαλική επαφή για όσο διάστημα λαμβάνουν παζοπανίμπη και για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της παζοπανίμπης για να αποφευχθεί πιθανή έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν εγκύων συντρόφων και θηλέων συντρόφων σε αναπαραγωγική ηλικία.

Θηλασμός Η ασφαλής χρήση της παζοπανίμπης κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν έχει τεκμηριωθεί.

Δεν είναι γνωστό εάν η παζοπανίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν στοιχεία σε ζώα σχετικά με την απέκκριση της παζοπανίμπης στο ζωικό γάλα. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με παζοπανίμπη.

Γονιμότητα Μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι η ανδρική και η γυναικεία γονιμότητα μπορεί να επηρεαστεί από τη θεραπεία με παζοπανίμπη (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Pazopanib/Stada δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Τυχόν αρνητικές επιπτώσεις σε αυτές τις δραστηριότητες δεν μπορούν να προβλεφθούν από τη φαρμακολογία της παζοπανίμπης. Η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων της παζοπανίμπης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητάς τους να εκτελούν δραστηριότητες που απαιτούν κρίση, κίνηση ή γνωστικές δεξιότητες. Οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων εάν αισθάνονται ζάλη, κούραση ή αδυναμία.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Συγκεντρωτικά δεδομένα από την κεντρική μελέτη σε RCC (VEG105192, n = 290), την παράταση της μελέτης (VEG107769, n = 71), την υποστηρικτική μελέτη Φάσης ΙΙ (VEG102616, n = 225) και την τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, παράλληλων ομάδων μελέτη μη κατωτερότητας Φάσης ΙΙΙ (VEG108844, n = 557) συμπεριλήφθηκαν στη συνολική εκτίμηση της ασφάλειας και ανοχής της παζοπανίμπης (σύνολο n = 1149) σε άτομα με RCC (βλέπε παράγραφο 5.1).

Συγκεντρωτικά δεδομένα από την κεντρική μελέτη σε STS (VEG110727, n = 369) και την υποστηρικτική μελέτη Φάσης ΙΙ (VEG20002, n = 142) συμπεριλήφθηκαν στη συνολική εκτίμηση των προφίλ ασφάλειας και ανοχής της παζοπανίμπης (συνολικός πληθυσμός ασφάλειας n = 382) σε άτομα με STS (βλέπε παράγραφο 5.1).

Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που προσδιορίστηκαν στις μελέτες σε RCC και STS ήταν παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ισχαιμία του μυοκαρδίου, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό έμφρακτο, καρδιακή δυσλειτουργία, διάτρηση και συρίγγιο του γαστρεντερικού σωλήνα, παράταση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes), πνευμονική, γαστρεντερική και εγκεφαλική αιμορραγία. Όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε ποσοστό <1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Άλλες σημαντικές σοβαρές

ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μελέτες σε STS περιλαμβάνουν φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας και πνευμοθώρακα.

Στα θανατηφόρα περιστατικά τα οποία θεωρήθηκε ότι σχετίζονται πιθανώς με την παζοπανίμπη περιλαμβάνονταν γαστρεντερική αιμορραγία, πνευμονική αιμορραγία/αιμόπτυση, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, διάτρηση του εντέρου και ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 10% των ασθενών) οποιουδήποτε βαθμού στις δοκιμές σε RCC και σε STS ήταν: διάρροια, αλλαγή χρώματος τριχών, υποχρωματισμός δέρματος, αποφολιδωτικό εξάνθημα, υπέρταση, ναυτία, κεφαλαλγία, κόπωση, ανορεξία, έμετος, δυσγευσία, στοματίτιδα, μειωμένο σωματικό βάρος, άλγος, αυξημένη τιμή αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και αυξημένη τιμή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου όλων των βαθμών, οι οποίες αναφέρθηκαν σε άτομα με RCC και STS ή κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, παρατίθενται παρακάτω κατά οργανικό σύστημα MedDRA, συχνότητα και βαθμό βαρύτητας. Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων ανάλογα με τη συχνότητά τους χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000)

και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οι κατηγορίες καθορίστηκαν με βάση τις απόλυτες συχνότητες στα δεδομένα της κλινικής δοκιμής. Έχουν επίσης αξιολογηθεί δεδομένα ασφαλείας και ανεκτικότητας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος από όλες τις κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη και από αυθόρμητες αναφορές. Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις με την ίδια συχνότητα παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε πίνακα Πίνακας 2 Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε μελέτες RCC ή (n = 1149) ή κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

Η ουδετεροπενία, η θρομβοπενία και το σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική Ασία.

Πίνακας 3 Σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν σε μελέτες STS (n = 382) ή κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

αιμοπεταλίων Ηλεκτροκαρδιογ 2 (<1%) 1 (<1%) 0 ραφική παράταση του QT †Ανεπιθύμητη αντίδραση σχετιζόμενη με τη θεραπεία που αναφέρθηκε κατά την περίοδο μετά τη κυκλοφορία του προϊόντος (αναφορές αυθόρμητων περιστατικών και σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων από όλες τις κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη).

*Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία που αναφέρθηκαν μόνο κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα.

Οι παρακάτω όροι έχουν συνδυαστεί:

α Κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας και γαστρεντερικό άλγος β Οίδημα, περιφερικό οίδημα και οίδημα βλεφάρου γ Η πλειονότητα αυτών των περιστατικών ήταν σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθήσιας δ Φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια – περιλαμβάνει όρους όπως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή και θρόμβωση ε Η πλειονότητα αυτών των περιστατικών περιγράφει βλεννογονίτιδα στ Η συχνότητα είναι βασισμένη σε πίνακες εργαστηριακών τιμών από τη VEG110727 (N=240). Αυτές αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητα συμβάντα με μικρότερη συχνότητα από τους ερευνητές από ότι όπως προκύπτει από τους πίνακες εργαστηριακών τιμών.

ζ Συμβάντα καρδιακής δυσλειτουργίας – περιλαμβάνουν δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια και περιοριστική καρδιομυοπάθεια η Η συχνότητα είναι βασισμένη σε ανεπιθύμητα συμβάντα που αναφέρθηκαν από τους ερευνητές. Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητα συμβάντα με μικρότερη συχνότητα από τους ερευνητές από ότι όπως προκύπτει από τους πίνακες εργαστηριακών τιμών.

Η ουδετεροπενία, η θρομβοπενία και το σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική Ασία.

Το προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που αναφέρθηκε με την παζοπανίμπη σε ενήλικες στις εγκεκριμένες ενδείξεις με βάση δεδομένα από 44 παιδιατρικούς ασθενείς από την μελέτη Φάσης Ι ADVL0815 και 57 παιδιατρικούς ασθενείς από τη μελέτη Φάσης ΙΙ PZP034X2203 (βλ. παράγραφο 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δόσεις παζοπανίμπης έως και 2000 mg έχουν εκτιμηθεί σε κλινικές μελέτες. Κόπωση Βαθμού 3 (τοξικότητα που περιορίζει τη δόση) και υπέρταση Βαθμού 3 παρατηρήθηκαν η

καθεμία σε 1 από τους 3 ασθενείς που έλαβαν δόση 2000 mg και 1000 mg ημερησίως, αντίστοιχα.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για υπερδοσολογία με παζοπανίμπη και η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, άλλοι αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ΕΧ03 Μηχανισμός δράσης Η παζοπανίμπη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος, ισχυρός, πολλαπλών στόχων αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης (TKI) των υποδοχέων αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR)-1, -2, και -3, των υποδοχέων του προερχόμενου από αιμοπετάλια αυξητικού παράγοντα (PDGFR)-α και -β και των υποδοχέων παράγοντα αρχέγονων κυττάρων (c-KIT), με τιμές IC 10, 30, 47, 71, 84 και 74 nM, αντίστοιχα. Σε προκλινικά πειράματα, το pazopanib ανέστειλε σε εξάρτηση με τη δόση την επαγόμενη από συνδέτη αυτο-φωσφορυλίωση των υποδοχέων VEGFR-2, c-Kit και PDGFR-β σε κύτταρα. In vivo, η παζοπανίμπη ανέστειλε την επαγόμενη από VEGF φωσφορυλίωση του VEGFR-2 σε πνεύμονες ποντικών, την αγγειογένεση σε ποικίλα ζωικά μοντέλα και την αύξηση πολλαπλών ανθρώπινων καρκινικών ξενομοσχευμάτων σε ποντικούς.

Φαρμακογονιδιωματική Σε μια φαρμακογενετική μετα-ανάλυση των δεδομένων από 31 κλινικές μελέτες με παζοπανίμπη χορηγούμενο είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, ALT>5 x ULN (NCI CTC Βαθμού 3) εμφανίστηκαν στο 19% των φορέων του αλληλόμορφου HLA-B*57: 01 και στο 10% των μη φορέων. Σε αυτό το σύνολο δεδομένων, 133/2235 (6%) των ασθενών έφεραν το HLA-B*57: 01 αλληλόμορφο (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κλινικές μελέτες Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της παζοπανίμπης σε ασθενείς με RCC εκτιμήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη. Οι ασθενείς (N = 435) με τοπικά προχωρημένο ή/και μεταστατικό RCC τυχαιοποιήθηκαν σε παζοπανίμπη 800 mg μία φορά την ημέρα ή σε εικονικό φάρμακο. Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν να εκτιμηθούν και να συγκριθούν τα δύο σκέλη θεραπείας όσον αφορά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Άλλοι στόχοι ήταν να εκτιμηθεί το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και η διάρκεια της ανταπόκρισης.

Από το σύνολο των 435 ασθενών σε αυτή τη μελέτη, 233 ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και 202 είχαν λάβει θεραπεία δεύτερης γραμμής, μετά από προηγούμενη θεραπεία με IL-2 ή INF-α. Η κατάσταση λειτουργικότητας (ECOG) ήταν παρόμοια στις ομάδες της παζοπανίμπης και εικονικού φαρμάκου (ECOG 0: 42% έναντι 41%, ECOG 1: 58% έναντι 59%). Η πλειονότητα των ασθενών είχαν ευνοϊκή (39%) ή ενδιάμεση (54%) πρόγνωση σύμφωνα με τους παράγοντες MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Όλοι οι ασθενείς είχαν διαυγή κυτταρική ιστολογία ή

κατά κύριο λόγο διαυγή κυτταρική ιστολογία. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς είχαν εμπλοκή 3 ή περισσότερων οργάνων και οι περισσότεροι ασθενείς είχαν μετάσταση της νόσου στον πνεύμονα (74%) ή/και στους λεμφαδένες (54%) κατά την έναρξη της μελέτης.

Παρόμοιο ποσοστό ασθενών σε κάθε σκέλος δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ή είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη (53% και 47% στο σκέλος παζοπανίμπης, 54% και 46% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου). Στην υποομάδα ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη, στους περισσότερους (75%) είχε χορηγηθεί θεραπεία βασισμένη σε ιντερφερόνη.

Παρόμοια ποσοστά ασθενών σε κάθε σκέλος είχαν προηγούμενη νεφρεκτομή (89% και 88% στα σκέλη παζοπανίμπης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα) ή/και προηγούμενη ακτινοθεραπεία (22% και 15% στα σκέλη παζοπανίμπης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα).

Η κύρια ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου PFS βασίζεται σε αξιολόγηση της νόσου με ανεξάρτητη ραδιολογική ανασκόπηση όλου του πληθυσμού της μελέτης (ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη).

Πίνακας 4 Γενικά αποτελέσματα στο RCC για την αποτελεσματικότητα βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης (VEG105192)

Σχήμα 1 Καμπύλη Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για όλο τον πληθυσμό της μελέτης (ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη) (VEG105192)

άξονας x: Μήνες, άξονας y: Αναλογία Χωρίς Εξέλιξη, παζοπανίμπη—―— (N = 290) Διάμεση 9,2 μήνες, Εικονικό φάρμακο -------- (N = 145) Διάμεση 4,2 μήνες, Λόγος κινδύνου = 0,46, 95% CI (0,34, 0,62), P <0,0000001

Σχήμα 2 Καμπύλη Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (VEG105192)

άξονας x: Μήνες, άξονας y: Αναλογία Χωρίς Εξέλιξη, παζοπανίμπη —―— (N = 155) Διάμεση 11,1 μήνες, Εικονικό φάρμακο

-------- (N = 78) Διάμεση 2,8 μήνες, Λόγος κινδύνου = 0,40, 95% CI (0,27, 0,60), P <0,0000001 Σχήμα 3 Καμπύλη Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με κυτοκίνη (VEG105192)

άξονας x: Μήνες, άξονας y: Αναλογία Χωρίς Εξέλιξη, παζοπανίμπη—―— (N = 135) Διάμεση 7,4 μήνες, Εικονικό φάρμακο -------- (N = 67) Διάμεση 4,2 μήνες, Λόγος κινδύνου = 0,54, 95% CI (0,35, 0,84), P <0,001 Για ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανταπόκριση ήταν 11,9 εβδομάδες και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 58,7 εβδομάδες, σύμφωνα με την ανεξάρτητη ανασκόπηση (VEG105192).

Τα δεδομένα της μέσης συνολικής επιβίωσης (ΣΕ) κατά την προσδιοριζόμενη στο πρωτόκολλο ανάλυση της συνολικής επιβίωσης ήταν 22,9 μήνες και 20,5 μήνες [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16, p = 0,224)] για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της παζοπανίμπης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της ΣΕ υπόκεινται σε πιθανή προκατάληψη, καθώς το 54% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έλαβαν επίσης παζοπανίμπη στη φάση επέκτασης αυτής της μελέτης μετά από εξέλιξη της νόσου. Εξήντα έξι τοις εκατό των ασθενών σε εικονικό φάρμακο έλαβαν

θεραπεία μετά την ολοκλήρωση της μελέτης έναντι 30% των ασθενών με παζοπανίμπη.

Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικές διαφορές ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας όσον αφορά τη Γενική Ποιότητα Ζωής βάσει των ερωτηματολογίων EORTC QLQ-C30 και EuroQoL EQ- 5D.

Σε μια μελέτη Φάσης ΙΙ σε 225 ασθενείς με τοπικά υποτροπιάζον ή μεταστατικό διαυγές νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 35% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 68 εβδομάδες, σύμφωνα με την ανεξάρτητη ανασκόπηση. Η διάμεση PFS ήταν 11,9 μήνες.

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η ποιότητα ζωής της παζοπανίμπης έναντι της σουνιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, παράλληλων ομάδων μελέτη μη-κατωτερότητας Φάσης ΙΙΙ (VEG108844).

Στη μελέτη VEG108844, ασθενείς (N = 1110) με τοπικά προχωρημένο ή/και μεταστατικό RCC οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε παζοπανίμπη 800 mg άπαξ ημερησίως συνεχώς ή σουνιτινίμπη 50 mg άπαξ ημερησίως σε κύκλους 6 εβδομάδων χορήγησης με 4 εβδομάδες θεραπείας ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες χωρίς θεραπεία.

Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει και να συγκρίνει PFS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με παζοπανίμπη με εκείνους που έλαβαν σουνιτινίμπη. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την αρχική διάγνωση και κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας με την πλειονότητα των ασθενών να έχουν καθαρή κυτταρική ιστολογία και νόσο Σταδίου IV.

Η VEG108844 πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του PFS και έδειξε ότι η παζοπανίμπη δεν ήταν κατώτερη της σουνιτινίμπης, καθώς το ανώτατο όριο του 95% CI για τον λόγο κινδύνου ήταν μικρότερο από το καθορισμένο στο πρωτόκολλο όριο μη- κατωτερότητας του 1,25. Τα συνολικά δεδομένα της αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Συνολικά δεδομένα αποτελεσματικότητας (VEG108844)

Σχήμα 4 Καμπύλη Kaplan-Meier για επιβίωση χωρίς εξέλιξη βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης για τον συνολικό πληθυσμό (VEG108844)

Οι αναλύσεις υποομάδων του PFS έγιναν για 20 δημογραφικούς και προγνωστικούς παράγοντες. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για όλες τις υποομάδες περιλαμβάνουν έναν λόγο κινδύνου 1. Στις τρεις μικρότερες από τις 20 υποομάδες, η σημειακή εκτίμηση του λόγου κινδύνου ξεπέρασε το 1,25, δηλαδή, σε άτομα χωρίς προηγούμενη νεφρεκτομή (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955, 2,061)), με αρχική τιμή LDH>>1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943, 3,139)) και χαμηλού κινδύνου κατά MSKCC (n=119, HR = 1,472, 95% CI (0.937, 2.313)).

Σάρκωμα μαλακών μορίων (STS)

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της παζοπανίμπης σε STS εκτιμήθηκαν σε μια πιλοτική Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη (VEG110727). Συνολικά 369 ασθενείς με προχωρημένο STS τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν παζοπανίμπη 800 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Είναι σημαντικό ότι στη μελέτη επετράπη να συμμετάσχουν μόνο ασθενείς με επιλεκτικούς ιστολογικούς υποτύπους STS, και επομένως η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της παζοπανίμπης μπορούν να θεωρηθούν τεκμηριωμένες μόνο σε αυτές τις υποομάδες του STS και η αγωγή με παζοπανίμπη θα πρέπει να περιορίζεται σε τέτοιους υποτύπους STS.

Οι τύποι όγκων που ήταν κατάλληλοι είναι οι ακόλουθοι:

Ινοβλαστικό (ινοσάρκωμα σε ενήλικες, μυξοϊνοσάρκωμα, σκληρυντικό επιθηλιοειδές ινοσάρκωμα, κακοήθης μονήρης ινώδης όγκος), το λεγόμενο ινώδες ιστιοκύττωμα (πλειόμορφο κακόηθες ινώδες ιστιοκύττωμα [MFH], γιγαντοκυτταρικό MFH, φλεγμονώδες MFH), λειομυοσάρκωμα, κακοήθες γλομαγγείωμα, σκελετικών μυών (πλειόμορφο και κυψελιδικό ραβδομυοσάρκωμα), αγγειακοί (επιθηλιοειδές αιμαγγειοενδοθηλίωμα, αγγειοσάρκωμα), αβέβαιης διαφοροποίησης (αρθρικού υμένα, επιθηλιοειδής, κυψελιδικός μαλακών μορίων, διαυγοκυτταρικός, δεσμοπλαστικός μικρο-στρογγυλοκυτταρικός, εξωνεφρικός ραβδοειδής, κακοήθης μεσεγχυματικός, περιαγγειακός επιθηλιοειδής, σάρκωμα έσω χιτώνα), κακοήθεις όγκοι των ελύτρων των περιφερικών νεύρων, μη άλλως καθοριζόμενα (ΜΑΚ) αδιαφοροποίητα σαρκώματα μαλακών μορίων και άλλοι τύποι σαρκώματος (δεν περιλαμβάνονται ως ακατάλληλοι).

Οι ακόλουθοι τύποι όγκων δεν θεωρήθηκαν κατάλληλοι:

Λιποσάρκωμα (όλοι οι υπότυποι), όλα τα ραβδομυοσαρκώματα τα οποία δεν ήταν κυψελιδικά ή πλειόμορφα, χονδροσάρκωμα, οστεοσάρκωμα, όγκοι Ewing / πρωτοπαθείς νευροεξωδερματικοί όγκοι (PNET), GIST, προβάλλον δερματοϊνοσάρκωμα, φλεγμονώδες μυοϊνοβλαστικό σάρκωμα, κακοήθες μεσοθηλίωμα και μεσοδερμικοί μεικτοί όγκοι της μήτρας.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ασθενείς με λιποσάρκωμα εξαιρέθηκαν από την πιλοτική Φάσης ΙΙΙ μελέτη καθώς σε μία προκαταρκτική Φάσης ΙΙ μελέτη (VEG20002), η δράση (PFS την εβδομάδα 12) που παρατηρήθηκε με την παζοπανίμπη στο λιποσάρκωμα δεν πληρούσε το προαπαιτούμενο ποσοστό ώστε να επιτραπεί περαιτέρω κλινικός έλεγχος.

Άλλα βασικά κριτήρια καταλληλότητας για τη μελέτη VEG110727 ήταν: ιστολογικές ενδείξεις κακοήθους STS υψηλού ή μετρίου βαθμού και εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών από τη θεραπεία για μεταστατική νόσο, ή υποτροπή εντός 12 μηνών από τη (νεο)-/επικουρική θεραπεία.

Το ενενήντα οκτώ τοις εκατό (98%) των ασθενών είχαν λάβει παλαιότερη θεραπεία με δοξορουβικίνη, το 70% με ιφωσφαμίδη και το 65% των ασθενών είχαν λάβει τουλάχιστον τρεις ή περισσότερους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες πριν από την ένταξη στη μελέτη.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με τους παράγοντες της κατάστασης λειτουργικότητας κατά ΠΟΥ (WHO PS) (0 ή 1) κατά την έναρξη και τον αριθμό προγενέστερων σειρών συστηματικής θεραπείας για προχωρημένη νόσο (0 ή 1 έναντι 2+).

Σε κάθε ομάδα θεραπείας, υπήρχε ένα ελαφρώς μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στις 2+ προγενέστερες σειρές συστηματικής θεραπείας για προχωρημένη νόσο (58% και 55%, αντίστοιχα, για τα σκέλη θεραπείας με εικονικό φάρμακο και παζοπανίμπη) σε σύγκριση με 0 ή 1 προγενέστερη σειρά συστηματικής θεραπείας (42% και 45% αντίστοιχα για τα σκέλη θεραπείας με εικονικό φάρμακο και παζοπανίμπη). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών (ορίζεται ως το χρονικό διάστημα από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της τελευταίας επικοινωνίας ή του θανάτου) ήταν παρόμοια και για τα δύο σκέλη θεραπείας (9,36 μήνες για το εικονικό φάρμακο [εύρος 0,69 έως 23,0 μήνες] και 10,04 μήνες για την παζοπανίμπη [εύρος 0,2 έως 24,3 μήνες]).

Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (η PFS αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη ραδιολογική εξέταση) και τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης συμπεριλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και τη διάρκεια της ανταπόκρισης.

Πίνακας 6 Γενικά αποτελέσματα στο STS για την αποτελεσματικότητα βάσει ανεξάρτητης αξιολόγησης (VEG110727)

Μία παρόμοια βελτίωση του PFS με βάση τις εκτιμήσεις του ερευνητή παρατηρήθηκε στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με παζοπανίμπη σε σύγκριση με το σκέλος που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (στον συνολικό ΙΤΤ πληθυσμό HR: 0,39, 95% CI, 0,30 έως 0,52, p <0,001).

Σχήμα 5 Καμπύλη Kaplan-Meier Επιβίωσης Χωρίς Εξέλιξη στο STS βάσει Ανεξάρτητης Αξιολόγησης για το Συνολικό Πληθυσμό της μελέτης (VEG110727)

Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην OS μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών κατά την τελική OS ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μετά την εμφάνιση 76% (280/369) των συμβάντων (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p = 0,256).

Μία μελέτη Φάσης Ι (ADVL0815) της παζοπανίμπης διεξήχθη σε 44 παιδιατρικούς ασθενείς με διαφορετικούς υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους. Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD), το προφίλ ασφάλειας και οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της παζοπανίμπης σε παιδιά. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης σε αυτή τη μελέτη ήταν 3 μήνες (1-23 μήνες).

Μία μελέτη Φάσης ΙΙ (PZP034X2203) της παζοπανίμπης διεξήχθη σε 57 παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους στους οποίους περιλαμβάνονταν το ραβδομυοσάρκωμα (Ν=12), το σάρκωμα μαλακών μορίων εκτός του ραβδομυοσαρκώματος (Ν=11), το σάρκωμα Ewing/pPNET (N=10) το οστεοσάρκωμα (Ν=10), το νευροβλάστωμα (Ν=8), και το ηπατοβλάστωμα (Ν=6). Η μελέτη ήταν ενός παράγοντα, μη ελεγχόμενη, ανοικτή μελέτη για τον καθορισμό της θεραπευτικής δράσης της παζοπανίμπης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως <18 ετών. Η παζοπανίμπη χορηγήθηκε καθημερινά ως δισκίο σε δόση 450 mg/m2/δόση ή ως από του στόματος εναιώρημα στα 225 mg/m2/δόση. Η μέγιστη ημερήσια δόση που επετράπη ήταν 800 mg για το δισκίο και 400 mg για το από του στόματος εναιώρημα. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 1,8 μήνες (1 ημέρα-29 μήνες).

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν έδειξαν καμία ουσιώδη αντικαρκινική δράση στον αντίστοιχο παιδιατρικό πληθυσμό. Για τον λόγο αυτό, η παζοπανίμπη δεν συνιστάται για την θεραπεία αυτών των όγκων σε παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει παζοπανίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία καρκινώματος του νεφρού και της νεφρικής πυέλου (εξαιρούνται νεφροβλάστωμα, νεφροβλαστωμάτωση, διαυγοκυτταρικό σάρκωμα, μεσοβλαστικό νέφρωμα, μυελοειδές νεφρικό καρκίνωμα και ο ραβδοειδής όγκος νεφρού) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης παζοπανίμπης 800 mg σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, επιτεύχθηκε μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) περίπου 19 ± 13 max μg/ml μετά από 3,5 ώρες κατά μέσο όρο (εύρος 1,0-11,9 ώρες) και AUC περίπου 650 ± 0-∞ 500 μg.h/ml. Η ημερήσια δοσολογία οδηγεί σε αύξηση κατά 1,23 έως 4 φορές της AUC .

0-T Δεν παρατηρήθηκε σταθερή αύξηση της AUC ή της C σε δόσεις παζοπανίμπης πάνω από max 800 mg.

Η συστηματική έκθεση στην παζοπανίμπη αυξάνεται όταν χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση παζοπανίμπης με γεύμα υψηλής ή χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπη οδηγεί σε αύξηση κατά 2 φορές περίπου της AUC και της C . Επομένως, η παζοπανίμπη πρέπει να χορηγείται max τουλάχιστον δύο ώρες μετά τη λήψη τροφής ή τουλάχιστον μία ώρα πριν από τη λήψη τροφής (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η χορήγηση θρυμματισμένου δισκίου παζοπανίμπης 400 mg αύξησε την AUC κατά 46% (0-72)

και τη C κατά 2 φορές περίπου και μείωσε τον t κατά 2 ώρες περίπου, συγκριτικά με τη max max χορήγηση ολόκληρου του δισκίου. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η διαθεσιμότητα και ο ρυθμός της από του στόματος απορρόφησης της παζοπανίμπης είναι αυξημένα κατόπιν χορήγησης θρυμματισμένου δισκίου, σε σύγκριση με τη χορήγηση ολόκληρου του δισκίου (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κατανομή Η σύνδεση της παζοπανίμπης σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος in vivo ήταν μεγαλύτερη από 99%, χωρίς εξάρτηση από τη συγκέντρωση σε εύρος 10-100 μg/ml. In vitro μελέτες δείχνουν ότι η παζοπανίμπη είναι υπόστρωμα των P-gp και BCRP.

Βιομετασχηματισμός Αποτελέσματα από in vitro μελέτες κατέδειξαν ότι ο μεταβολισμός της παζοπανίμπης μεσολαβείται κυρίως από το CYP3A4, με μικρή συμβολή των CYP1A2 και CYP2C8. Οι τέσσερις βασικοί μεταβολίτες της παζοπανίμπης ευθύνονται μόνο για το 6% της έκθεσης στο πλάσμα. Ένας από αυτούς τους μεταβολίτες αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό διεγειρόμενων από VEGF ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων της ομφαλικής φλέβας, με παρόμοια δραστικότητα με εκείνη της παζοπανίμπης, οι υπόλοιποι είναι κατά 10 με 20 φορές λιγότερο δραστικοί. Επομένως, η δράση της παζοπανίμπης εξαρτάται κυρίως από έκθεση στη μητρική ένωση παζοπανίμπης.

Απέκκριση Η παζοπανίμπη απεκκρίνεται με αργούς ρυθμούς, έχει μέσο χρόνο ημιζωής 30,9 ώρες μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης 800 mg. Η απέκκριση γίνεται κυρίως στα κόπρανα, ενώ η απέκκριση μέσω των νεφρών αντιστοιχεί σε ποσοστό <4% της χορηγηθείσας δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι λιγότερο από το 4% μιας χορηγούμενης από του στόματος δόσης παζοπανίμπης απεκκρίνεται στα ούρα ως παζοπανίμπη και μεταβολίτες. Τα αποτελέσματα από μοντέλο φαρμακοκινητικής του πληθυσμού (δεδομένα από άτομα με τιμές αναφοράς CLCR από 30,8 ml/λεπτό έως 150 ml/λεπτό) δείχνουν ότι η νεφρική δυσλειτουργία δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της παζοπανίμπης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης πάνω από 30 ml/λεπτό. Εφιστάται προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/λεπτό, καθώς δεν υπάρχει εμπειρία με παζοπανίμπη στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Ήπια Η μέση C και AUC της παζοπανίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, σε ασθενείς με max (0-24)

ήπιες αποκλίσεις στις ηπατικές παραμέτρους (ορίζονται είτε ως φυσιολογική χολερυθρίνη και οποιουδήποτε βαθμού αύξηση της ALT, είτε ως αύξηση της χολερυθρίνης έως 1.5 x ULN ανεξάρτητα των τιμών της ALT) μετά τη χορήγηση 800 mg άπαξ ημερησίως είναι παρόμοια με τη μέση τιμή σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλέπε Πίνακα 7). Σε ασθενείς με ήπιες αποκλίσεις σε ηπατικές δοκιμασίες στον ορό η συνιστώμενη δόση είναι 800 mg παζοπανίμπης άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μέτρια Η ανώτερη ανεκτή δόση της παζοπανίμπης (MTD) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική

δυσλειτουργία (ορίζεται ως αύξηση της χολερυθρίνης >1,5 x έως 3 x ULN, ανεξάρτητα από τις τιμές της ALT) ήταν 200 mg άπαξ ημερησίως. Οι μέσες τιμές C και AUC σε max (0-24)

σταθεροποιημένη κατάσταση μετά τη χορήγηση 200 mg παζοπανίμπης άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περίπου 44% και 39%, των αντίστοιχων μέσων τιμών μετά τη χορήγηση 800 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αντίστοιχα (βλέπε Πίνακα 7).

Με βάση τα δεδομένα για την ασφάλεια και την ανοχή, η δόση της παζοπανίμπης πρέπει να μειώνεται στα 200 mg άπαξ ημερησίως σε άτομα που έχουν μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σοβαρή Οι μέσες τιμές C και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά τη χορήγηση 200 mg max (0-24)

παζοπανίμπης άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ήταν περίπου 18% και 15% των αντίστοιχων μέσων τιμών μετά τη χορήγηση 800 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Με βάση τη μειωμένη έκθεση και το περιορισμένο ηπατικό απόθεμα της παζοπανίμπης δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ορίζεται ως ολική χολερυθρίνη >3 x ULN, ανεξάρτητα οποιουδήποτε επιπέδου ALT) (βλέπε παράγραφο 4.2).

Πίνακας 7 Μέση φαρμακοκινητική της παζοπανίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση που μετρήθηκε σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία.

Κατά τη χορήγηση της παζοπανίμπης 225 mg/m2 (ως από του στόματος εναιώρημα)

σε παιδιατρικούς ασθενείς, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι (Cmax, Tmax και AUC) ήταν παρόμοιες με αυτές που είχαν αναφερθεί προηγουμένως σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν 800 mg παζοπανίμπης. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν αξιοσημείωτη διαφορά στην ομαλοποιημένη σύμφωνα με την επιφάνεια σώματος κάθαρση της παζοπανίμπης μεταξύ παιδιών και ενηλίκων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας της παζοπανίμπης εκτιμήθηκε σε ποντικούς, αρουραίους, κουνέλια και πιθήκους. Σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης σε τρωκτικά, οι επιδράσεις σε διάφορους ιστούς (οστά, δόντια, κοίτη ονύχων, αναπαραγωγικά όργανα, αιματολογικοί ιστοί, νεφροί και πάγκρεας) φάνηκε πως σχετίζονταν με τη φαρμακολογία της αναστολής του VEGFR ή/και της διακοπής των μονοπατιών σηματοδότησης του VEGF, με τις περισσότερες επιδράσεις να συμβαίνουν σε επίπεδα έκθεσης πλάσματος χαμηλότερα από εκείνα που παρατηρούνται στην κλινική χρήση. Άλλες επιδράσεις που σημειώθηκαν είναι μείωση του σωματικού βάρους, διάρροια ή/και νοσηρότητα, οι οποίες ήταν είτε δευτερογενείς τοπικών γαστρεντερικών επιδράσεων που οφείλονταν σε υψηλό βαθμό έκθεσης τοπικών βλεννογόνων

στο φαρμακευτικό προϊόν (πίθηκοι), είτε φαρμακολογικές (τρωκτικά). Υπερπλαστικές ηπατικές αλλοιώσεις (ηωσινοφιλικές εστίες και αδένωμα) παρατηρήθηκαν σε θηλυκούς ποντικούς σε εκθέσεις κατά 2,5 φορές μεγαλύτερες από την έκθεση του ανθρώπου βάσει της AUC.

Σε μελέτες τοξικότητας σε νεαρούς προ-απογαλακτισμένους αρουραίους, στους οποίους χορηγήθηκε παζοπανίμπη από την ημέρα 9 μετά τον τοκετό μέχρι την ημέρα 14 μετά τον τοκετό, η παζοπανίμπη προκάλεσε θνητότητα και μη φυσιολογική ανάπτυξη οργάνων/ωρίμαση στους νεφρούς, τους πνεύμονες, το ήπαρ και την καρδιά σε δόση περίπου 0,1 φορές της κλινικής έκθεσης βάσει της AUC σε ενήλικες ανθρώπους. Όταν χορηγήθηκε το φάρμακο σε αρουραίους μετά τον απογαλακτισμό από την ημέρα 21 έως την ημέρα 62 μετά τον τοκετό, τα τοξικολογικά ευρήματα ήταν παρόμοια με αυτά σε ενήλικους αρουραίους σε συγκρίσιμες εκθέσεις. Στους ανθρώπους οι παιδιατρικοί ασθενείς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο επιδράσεων από τα οστά και τους οδόντες σε σύγκριση με τους ενήλικες, καθώς αυτές οι αλλαγές που περιλαμβάνουν την αναστολή της ανάπτυξης (βραχύτερα άκρα), εύθραυστα οστά και αναδιαμόρφωση των οδόντων, παρατηρήθηκαν σε νεαρούς αρουραίους σε ≥10 mg/kg/ημερησίως (ίσο με περίπου 0,1-0,2 φορές της κλινικής έκθεσης βάσει την AUC σε ενήλικους ανθρώπους) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στην αναπαραγωγή, στη γονιμότητα και τερατογένεση Η παζοπανίμπη είχε εμβρυοτοξική και τερατογόνο επίδραση όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους και κουνέλια σε εκθέσεις πάνω από 300 φορές χαμηλότερες από την έκθεση του ανθρώπου (βάσει της AUC). Στις επιδράσεις περιλαμβάνεται μειωμένη γονιμότητα του θηλυκού, αυξημένη απώλεια πριν και μετά την εμφύτευση, πρώιμες επαναρροφήσεις, θνησιμότητα εμβρύου, μειωμένο σωματικό βάρος εμβρύου και καρδιαγγειακή δυσμορφία.

Σε τρωκτικά έχουν επίσης παρατηρηθεί μειωμένα ωχρά σωμάτια, αυξημένες κύστεις και ωοθηκική ατροφία. Σε μια μελέτη γονιμότητας αρσενικών αρουραίων, δεν υπήρξε επίδραση στην οχεία ή στη γονιμότητα, αλλά παρατηρήθηκε μειωμένο βάρος όρχεων και επιδιδυμίδας, με μειώσεις στα ποσοστά παραγωγής σπερματοζωαρίων, στην κινητικότητα των σπερματοζωαρίων και στις συγκεντρώσεις σπερματοζωαρίων στην επιδιδυμίδα και στους όρχεις σε εκθέσεις 0,3 φορές της έκθεσης του ανθρώπου βάσει της AUC.

Γονοτοξικότητα Η παζοπανίμπη δεν προκάλεσε γενετική βλάβη, όταν ελέγχθηκε σε δοκιμασίες γονοτοξικότητας (δοκιμασία Ames, δοκιμασία χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα και in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων αρουραίων). Ένα συνθετικό ενδιάμεσο προϊόν κατά την παραγωγή της παζοπανίμπης, το οποίο είναι επίσης παρόν στην ουσία του τελικού φαρμάκου σε μικρές ποσότητες, δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση στη δοκιμασία Ames, αλλά είχε γονοτοξική δράση στη δοκιμασία λεμφώματος ποντικών και στην in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων ποντικών.

Καρκινογένεση Σε μελέτες καρκινογένεσης διάρκειας δύο ετών με παζοπανίμπη, υπήρξε αύξηση του αριθμού των ηπατικών αδενωμάτων που παρουσιάστηκαν σε ποντικούς και των αδενοκαρκινώματων του δωδεκαδακτύλου που παρατηρήθηκαν εμφανίστηκαν σε αρουραίους. Με βάση την ειδική για τα τρωκτικά παθογένεση και τον μηχανισμό για αυτά τα ευρήματα, δεν θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν αυξημένο κίνδυνο καρκινογένεσης για τους ασθενείς που λαμβάνουν παζοπανίμπη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Pazopanib/Stada 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Πυρήνας του δισκίου:

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο άμυλο (τύπου Α)

Ποβιδόνη K30 (E1201)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Περίβλημα του δισκίου:

Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 (E1521)

Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172)

Πολυσορβικό 80 (E433)

Pazopanib/Stada 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πυρήνας δισκίου:

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο άμυλο (τύπου Α)

Ποβιδόνη K30 (E1201)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Περίβλημα του δισκίου:

Υπρομελλόζη (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 (E1521)

Πολυσορβικό 80 (E433)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Pazopanib/Stada 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

30, 90, πολυσυσκευασία των 90 (3 συσκευασίες των 30) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε λευκές φιάλες HDPE με καπάκι ασφαλείας από πολυπροπυλένιο για την αποφυγή της πρόσβασης από παιδιά.

30, 60, πολυσυσκευασία των 60 (2 συσκευασίες των 30), 90, πολυσυσκευασία των 90 (3 συσκευασίες των 30) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διαυγείς/διαφανείς κυψέλες από αλουμίνιο-PVC/PE/PVDC.

30 x 1, 60 x 1, πολυσυσκευασία των 60 x 1 (2 συσκευασίες των 30 x 1), 90 x 1, πολυσυσκευασία των 90 x 1 (3 συσκευασίες των 30 x 1) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διαυγείς/διαφανείς διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης από αλουμίνιο-

PVC/PE/PVDC.

Pazopanib/Stada 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

30, 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε λευκές φιάλες HDPE με λευκό καπάκι ασφαλείας από πολυπροπυλένιο για την αποφυγή της πρόσβασης από παιδιά.

30, 60, πολυσυσκευασία των 60 (2 συσκευασίες των 30), 90, πολυσυσκευασία των 90 (3 συσκευασίες των 30) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διαυγείς/διαφανείς κυψέλες από αλουμίνιο-PVC/PE/PVDC.

30 x 1, 60 x 1, πολυσυσκευασία των 60 x 1 (2 συσκευασίες των 30 x 1), 90 x 1, πολυσυσκευασία των 90 x 1 (3 συσκευασίες των 30 x 1) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διαυγείς/διαφανείς διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης από αλουμίνιο- PVC/PE/PVDC.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ TOY ΚΕΙΜΕΝΟΥ