PIOGLITAZONE-METFORMIN-GENEPHARM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Pioglitazone/Metformin Genepharm 15 mg/850 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 15 mg πιογλιταζόνη (ως υδροχλωρική) και 850 mg υδροχλωρική μετφορμίνη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο.

Λευκά, επιμήκη, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με ανάγλυφη την ένδειξη ‘15/850’ στη μια πλευρά και κενά στην άλλη με μέσο μήκος 18.2 mm και μέσο πλάτος 10.1 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Pioglitazone/Metformin Genepharm ενδείκνυται ως δεύτερης γραμμής θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ιδιαίτερα υπέρβαρων ασθενών που αδυνατούν να επιτύχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη μέγιστη ανεκτή δόση μόνο μετφορμίνης από το στόμα.

3 έως 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με πιογλιταζόνη, οι ασθενείς θα πρέπει να επανεκτιμώνται, για να αξιολογείται η επάρκεια της ανταπόκρισης στη θεραπεία (π.χ. μείωση της HbA1c). Σε ασθενείς χωρίς ικανοποιητική ανταπόκριση, η πιογλιταζόνη θα πρέπει να διακόπτεται.

Λαμβάνοντας υπόψη τους δυνητικούς κινδύνους της παρατεταμένης θεραπείας, οι συνταγογράφοι ιατροί θα πρέπει να επιβεβαιώνουν σε μεταγενέστερες επισκέψεις ρουτίνας ότι η ευεργετική δράση της πιογλιταζόνης διατηρείται (βλ. παράγραφο 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (GFR ≥ 90 ml/min)

Η συνιστώμενη δόση για το Pioglitazone/Metformin Genepharm είναι 30 mg/ημέρα πιογλιταζόνης συν 1.700 mg/ημέρα υδροχλωρικής μετφορμίνης (η δόση αυτή επιτυγχάνεται με ένα δισκίο Pioglitazone/Metformin Genepharm 15 mg/850 mg δύο φορές την ημέρα).

Η τιτλοποίηση της δόσης με πιογλιταζόνη (που προστίθεται στην κατάλληλη δόση μετφορμίνης) θα πρέπει να γίνεται πριν ο ασθενής αλλάξει τη θεραπεία του σε Pioglitazone/Metformin Genepharm.

Όταν είναι κλινικά σωστό, είναι δυνατόν να εξετασθεί η απ' ευθείας αλλαγή από τη μονοθεραπεία με μετφορμίνη σε Pioglitazone/Metformin Genepharm.

Ειδικοί πληθυσμοί

Καθώς η μετφορμίνη απεκκρίνεται από τους νεφρούς και στους ηλικιωμένους ασθενείς υπάρχει η τάση μείωσης της νεφρικής λειτουργίας, στους ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν Pioglitazone/Metformin Genepharm θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά η νεφρική λειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4).

Οι ιατροί θα πρέπει να αρχίσουν την αγωγή με τη χαμηλότερη δυνατή δόση και να την αυξήσουν βαθμιαία, ιδιαίτερα όταν η πιογλιταζόνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη (βλ.

παράγραφο 4.4 Κατακράτηση υγρών και καρδιακή ανεπάρκεια).

Νεφρική δυσλειτουργία Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν μετφορμίνη και τουλάχιστον ετησίως στη συνέχεια. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες.

Η μέγιστη ημερήσια δόση της μετφορμίνης πρέπει κατά προτίμηση να διαιρείται σε 2-3 ημερήσιες δόσεις. Οι παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλ. 4.4) πρέπει να ανασκοπούνται πριν εξεταστεί η έναρξη της μετφορμίνης σε ασθενείς με GFR < 60 ml/min.

Εάν δεν είναι διαθέσιμη επαρκής περιεκτικότητα του Pioglitazone/Metformin Genepharm, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τα επιμέρους μονο-συστατικά αντί για τον συνδυασμό σταθερής δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Pioglitazone/Metformin Genepharm δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Pioglitazone/Metformin Genepharm σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό. Λαμβάνοντας το Pioglitazone/Metformin Genepharm με ή αμέσως μετά το φαγητό, μπορεί να μειωθούν τα γαστρεντερικά συμπτώματα που

σχετίζονται με τη μετφορμίνη.

4.3 Αντενδείξεις

Το Pioglitazone/Metformin Genepharm αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

- Καρδιακή ανεπάρκεια ή ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας (NYHA στάδια I έως IV)

- Ενεργό καρκίνο ουροδόχου κύστης ή ιστορικό καρκίνου ουροδόχου κύστης

- Μη διερευνημένη μακροσκοπική αιματουρία

- Οξεία ή χρόνια νόσο που μπορεί να προκαλέσει ιστική υποξία όπως καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου, καταπληξία

- Ηπατική δυσλειτουργία

- Οξεία δηλητηρίαση από οινοπνευματώδη, αλκοολισμό

- Οποιοσδήποτε τύπος οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση)

- Διαβητική προ-κωματώδης κατάσταση

- Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR < 30 ml/min)

- Οξείες καταστάσεις που δυνητικά μπορεί να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία όπως:

- Αφυδάτωση

- Σοβαρή λοίμωξη

- Καταπληξία

- Ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικών ουσιών (βλ. παράγραφο 4.4)

- Θηλασμό (βλ. παράγραφο 4.6)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χορήγηση της πιογλιταζόνης σε τριπλό συνδυασμό με άλλα από του στόματος χορηγούμενα αντιδιαβητικά ιδιοσκευάσματα.

Γαλακτική οξέωση Η γαλακτική οξέωση, μια πολύ σπάνια αλλά σοβαρή μεταβολική επιπλοκή, εμφανίζεται συχνότερα σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή καρδιοαναπνευστική νόσο ή σηψαιμία. Συσσώρευση μετφορμίνης συμβαίνει σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.

Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρή διάρροια ή έμετος, πυρετός ή μειωμένη πρόσληψη υγρών), το Pioglitazone/Metformin Genepharm πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και συνιστάται η επικοινωνία με έναν επαγγελματία υγείας.

Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επηρεάσουν έντονα τη νεφρική λειτουργία (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)) πρέπει να αρχίζουν με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση είναι υπερβολική πρόσληψη οινοπνευματωδών, ηπατική ανεπάρκεια, ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία και οποιεσδήποτε καταστάσεις που συνδέονται με υποξία, καθώς και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό πόνο, μυϊκές κράμπες, εξασθένηση και υποθερμία συνοδευόμενη από κώμα. Σε περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων, ο ασθενής πρέπει να σταματήσει να παίρνει Pioglitazone/Metformin Genepharm και να ζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι μειωμένο pH του αίματος (< 7,35), αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο πλάσμα (> 5 mmol/l) και αυξημένο χάσμα ανιόντων και αναλογία γαλακτικού/πυροσταφυλικού.

Νεφρική λειτουργία Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας και σε τακτά διαστήματα στη συνέχεια, βλ. παράγραφο 4.2. Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με GFR < 30 ml/min και πρέπει να διακόπτεται προσωρινά υπό την παρουσία συνθηκών που μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία, βλ.

παράγραφο 4.3.

Η μειωμένη νεφρική λειτουργία στους ηλικιωμένους ασθενείς είναι συχνή και ασυμπτωματική. Θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε καταστάσεις που μπορεί να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία, για παράδειγμα κατά το ξεκίνημα μιας αντι-υπερτασικής ή διουρητικής θεραπείας και κατά την έναρξη θεραπείας με ΜΣΑΦ.

Κατακράτηση υγρών και καρδιακή ανεπάρκεια Η πιογλιταζόνη μπορεί να προκαλέσει κατακράτηση υγρών, η οποία μπορεί να προκαλέσει παρόξυνση ή επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας. Κατά την θεραπεία ασθενών που έχουν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ.

προγενέστερο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή συμπτωματική στεφανιαία νόσο ή οι ηλικιωμένοι), οι γιατροί θα πρέπει να αρχίσουν με τη χαμηλότερη δυνατή δόση και να την αυξήσουν βαθμιαία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, αύξησης βάρους ή οίδημα, ειδικά οι ασθενείς με μειωμένη καρδιακή λειτουργία. Περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας έχουν αναφερθεί, μετά την κυκλοφορία της πιογλιταζόνης στην αγορά, όταν αυτή χορηγήθηκε σε ασθενείς σε συνδυασμένη αγωγή με ινσουλίνη ή σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας. Επειδή η ινσουλίνη και η πιογλιταζόνη έχουν και οι δύο συσχετισθεί με κατακράτηση υγρών, η ταυτόχρονη χορήγηση ινσουλίνης και Pioglitazone/Metformin Genepharm ενδέχεται να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης οιδήματος. Μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις περιφερικού οιδήματος και καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με ταυτόχρονη χρήση πιογλιταζόνης και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων COX-2. Σε περίπτωση επιδείνωσης της καρδιακής λειτουργίας το Pioglitazone/Metformin Genepharm πρέπει να διακόπτεται.

Μελέτη έκβασης των καρδιοαγγειακών συμβαμάτων της πιογλιταζόνης πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας κάτω των 75 ετών και με προϋπάρχουσα σοβαρή μακροαγγειακή νόσο. Πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο (placebo) προστέθηκε στην υπάρχουσα αντιδιαβητική και καρδιαγγειακή θεραπεία, διάρκειας το πολύ 3,5 έτη. Η μελέτη αυτή έδειξε αύξηση των περιστατικών καρδιακής ανεπάρκειας, κάτι το οποίο δεν οδήγησε σε αύξηση της θνησιμότητας στη μελέτη αυτή.

Η χρήση συνδυασμού με ινσουλίνη πρέπει να εξεταστεί με προσοχή στους ηλικιωμένους λόγω του

αυξανόμενου κινδύνου σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας.

Λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους λόγω ηλικίας (ειδικότερα καρκίνος ουροδόχου κύστης, κατάγματα και καρδιακή ανεπάρκεια), η ισορροπία των οφελών και των κινδύνων πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της αγωγής στους ηλικιωμένους.

Καρκίνος ουροδόχου κύστης Σε μετα-ανάλυση ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών, αναφέρθηκαν πιο συχνά περιπτώσεις καρκίνου της ουροδόχου κύστης στην ομάδα ασθενών που έλαβαν πιογλιταζόνη (19 περιπτώσεις από 12.506 ασθενείς, 0,15%) έναντι της ομάδας ελέγχου (7 περιπτώσεις από 10.212 ασθενείς, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, p = 0,029). Μετά την εξαίρεση των ασθενών, στους οποίους η έκθεση στο φάρμακο ήταν μικρότερη από ένα έτος κατά το χρόνο της διάγνωσης του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, υπήρχαν 7 περιπτώσεις (0,06%) στην ομάδα της πιογλιταζόνης και 2 περιπτώσεις (0,02%)

στην ομάδα ελέγχου. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν, επίσης, υποδείξει μικρή αύξηση του κινδύνου για καρκίνο της ουροδόχου κύστης σε διαβητικούς ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με πιογλιταζόνη, παρόλο που δεν αναγνωρίστηκε από όλες τις μελέτες στατιστικά σημαντικά αυξημένος κίνδυνος.

Οι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο ουροδόχου κύστης πρέπει να αξιολογηθούν πριν την έναρξη της αγωγής με πιογλιταζόνη (οι κίνδυνοι περιλαμβάνουν την ηλικία, το ιστορικό καπνίσματος, την έκθεση σε κάποιο επαγγελματικό παράγοντα ή παράγοντα χημειοθεραπείας π.χ. κυκλοφωσφαμίδια ή αγωγή με ακτινοβολία στην πυελική περιοχή). Οποιαδήποτε μακροσκοπική αιματουρία πρέπει να διερευνηθεί πριν την έναρξη της αγωγής με πιογλιταζόνη.

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν, να ζητήσουν άμεσα τη βοήθεια του ιατρού τους εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής παρουσιάσουν μακροσκοπική αιματουρία ή άλλα συμπτώματα όπως δυσουρία ή επείγουσα ανάγκη ούρησης.

Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις αυξημένων ηπατικών ενζύμων και ηπατοκυτταρικής δυσλειτουργίας, από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της πιογλιταζόνης στην αγορά (βλ.

παράγραφο 4.8). Αν και σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις θανατηφόρος έκβαση έχει παρατηρηθεί, η αιτιολογική συσχέτιση δεν έχει διευκρινιστεί.

Ως εκ τούτου συνιστάται ο περιοδικός έλεγχος των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων στους ασθενείς υπό αγωγή με Pioglitazone/Metformin Genepharm. Οι τιμές των ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να ελέγχονται πριν την έναρξη της αγωγής με Pioglitazone/Metformin Genepharm σε όλους τους ασθενείς. Η θεραπεία με Pioglitazone/Metformin Genepharm δε θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που παρουσιάζουν αύξηση των ηπατικών ενζύμων (ALT > 2,5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού) ή σε ασθενείς με ενδείξεις ηπατικής πάθησης.

Μετά την έναρξη της αγωγής με Pioglitazone/Metformin Genepharm, συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων σε περιοδικά χρονικά διαστήματα σύμφωνα με την κλινική εκτίμηση. Εάν τα επίπεδα της ALT βρεθούν τριπλάσια του ανώτερου φυσιολογικού, κατά τη διάρκεια της αγωγής με Pioglitazone/Metformin Genepharm τα επίπεδα ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να επανεξετασθούν το συντομότερο δυνατό. Εάν τα επίπεδα της ALT παραμένουν ψηλότερα από τριπλάσια του ανώτερου φυσιολογικού, η αγωγή θα πρέπει να διακόπτεται. Εάν ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα ενδεχόμενης ηπατικής δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της ανεξήγητης ναυτίας,

εμέτου, κοιλιακού άλγους, κόπωσης, ανορεξίας και/ή σκουρόχρωμων ούρων, θα πρέπει να πραγματοποιούνται μετρήσεις των ηπατικών ενζύμων. Η απόφαση, σχετικά με τη συνέχιση της αγωγής με Pioglitazone/Metformin Genepharm στο συγκεκριμένο ασθενή, θα πρέπει να καθοδηγείται από τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα. Εάν εμφανισθεί ίκτερος, η χορήγηση του φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος θα πρέπει να διακόπτεται.

Αύξηση σωματικού βάρους Στις κλινικές δοκιμές με πιογλιταζόνη παρατηρήθηκαν ενδείξεις δοσο-εξαρτώμενης αύξησης βάρους, κάτι το οποίο μπορεί να οφείλεται σε συσσώρευση λίπους και σε μερικές περιπτώσεις να σχετίζεται με την κατακράτηση υγρών. Σε κάποιες περιπτώσεις η αύξηση βάρους μπορεί να είναι σύμπτωμα καρδιακής ανεπάρκειας. Επομένως το σωματικό βάρος των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Αιματολογία Μία μικρή ελάττωση της μέσης τιμής της αιμοσφαιρίνης (σχετική μείωση 4%) και του αιματοκρίτη (σχετική μείωση 4,1%) παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της αγωγής με πιογλιταζόνη, λόγω αιμοαραιώσεως. Παρόμοιες μεταβολές έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με μετφορμίνη (σχετικές μειώσεις της αιμοσφαιρίνης 3 – 4% και του αιματοκρίτη 3,6 - 4,1%) στις συγκριτικές κλινικές δοκιμές με την αγωγή με πιογλιταζόνη.

Υπογλυκαιμία Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν πιογλιταζόνη σε από του στόματος θεραπεία διπλού συνδυασμού με μια σουλφονυλουρία ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης δοσο-εξαρτώμενης υπογλυκαιμίας και έτσι να καταστεί αναγκαία η μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας.

Οφθαλμικές διαταραχές Αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σχετικά με εμφάνιση ή επιδείνωση διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας με μειωμένη οπτική οξύτητα αναφέρθηκαν με θιαζολιδινεδιόνες, συμπεριλαμβανομένης της πιογλιταζόνης. Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν ταυτόχρονο περιφερικό οίδημα. Δεν είναι σαφές αν υπάρχει ή όχι άμεση συσχέτιση μεταξύ της πιογλιταζόνης και του οιδήματος της ωχράς κηλίδας, αλλά οι συνταγογράφοντες ιατροί πρέπει να είναι σε ετοιμότητα για το ενδεχόμενο εμφάνισης οιδήματος της ωχράς κηλίδας αν οι ασθενείς αναφέρουν διαταραχές στην οπτική οξύτητα. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παραπομπής για κατάλληλη οφθαλμολογική εξέταση.

Χειρουργική επέμβαση Επειδή το Pioglitazone/Metformin Genepharm περιέχει υδροχλωρική μετφορμίνη, .πρέπει να διακόπτεται κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης υπό γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της σίτισης από του στόματος και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.

Διαχείριση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια επαγόμενη από σκιαγραφικό, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μετφορμίνης και αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Το Pioglitazone/Metformin Genepharm θα πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι

είναι σταθερή, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5.

Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Ως συνέπεια της ενίσχυσης της δράσης της ινσουλίνης, η θεραπεία με πιογλιταζόνη σε ασθενείς με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών μπορεί να επιφέρει επανάληψη της ωορρηξίας. Αυτές οι ασθενείς μπορεί να εκτεθούν σε κίνδυνο ενδεχόμενης εγκυμοσύνης. Οι ασθενείς αυτές θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο ενδεχόμενης εγκυμοσύνης και εάν η ασθενής επιθυμεί εγκυμοσύνη ή εάν είναι έγκυος, η αγωγή θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.6).

Άλλες Σε συγκεντρωτική ανάλυση των αναφερθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών σχετικών με κατάγματα, σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, διπλές τυφλές κλινικές μελέτες παρατηρήθηκε μια αυξημένη επίπτωση καταγμάτων (βλ. παράγραφο 4.8).

Η επίπτωση των καταγμάτων υπολογίστηκε ότι ήταν 1,9 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη σε γυναίκες υπό αγωγή με πιογλιταζόνη και 1,1 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη σε γυναίκες υπό αγωγή με συγκριτικό φάρμακο. Ο παρατηρηθείς επιπλέον κίνδυνος καταγμάτων για τις γυναίκες, σε αυτό το σύνολο δεδομένων της πιογλιταζόνης, είναι επομένως 0,8 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη.

Μερικές επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει παρόμοια αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων και σε άνδρες και σε γυναίκες.

Ο κίνδυνος καταγμάτων πρέπει να εκτιμάται κατά τη μακροχρόνια θεραπευτική αγωγή των ασθενών με πιογλιταζόνη (βλ. παράγραφο 4.8).

Η πιογλιταζόνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με αναστολείς (π.χ. γεμφιβροζίλη) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη) του κυτοχρώματος P450 2C8. Ο γλυκαιμικός έλεγχος θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η προσαρμογή της δόσης της πιογλιταζόνης εντός της συνιστώμενης δοσολογίας ή οι αλλαγές στην θεραπεία του διαβήτη θα πρέπει να εξετάζονται (βλ.

παράγραφο 4.5).

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν γίνει επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων για το Pioglitazone/Metformin Genepharm. Οι παρακάτω αναφορές αντικατοπτρίζουν τις διαθέσιμες πληροφορίες για τις συγκεκριμένες δραστικές ουσίες (πιογλιταζόνη και μετφορμίνη).

Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται Οινοπνευματώδη Η αλκοολική τοξίκωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περιπτώσεις νηστείας, υποσιτισμού ή ηπατικής δυσλειτουργίας.

Ιωδιωμένα σκιαγραφικά μέσα Το Pioglitazone/Metformin Genepharm πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή, βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.

Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να επηρεάσουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία, το οποίο ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ. ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των επιλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικών, ιδίως διουρητικών της αγκύλης. Κατά την έναρξη ή χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με Pioglitazone/Metformin Genepharm, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Τα κατιονικά φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που εξουδετερώνονται με νεφρική σωληναριακή έκκριση (π.χ. σιμετιδίνη) ενδέχεται να αλληλεπιδράσουν ανταγωνιστικά με τη μετφορμίνη για τα κοινά νεφρικά σωληναριακά συστήματα μεταφοράς. Μελέτη που διεξήχθη σε επτά φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η σιμετιδίνη, όταν χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα, αύξησε τη συστηματική έκθεση σε μετφορμίνη (AUC) κατά 50% και το Cmax κατά 81%. Συνεπώς, σε συγχορήγηση κατιονικών φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων που εξουδετερώνονται με νεφρική σωληναριακή έκκριση, θα πρέπει να εξετάζεται η στενή παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου, η ρύθμιση της δόσης στο πλαίσιο της συνιστώμενης δοσολογίας και οι αλλαγές στη θεραπευτική αγωγή του διαβήτη.

Συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με γεμφιπροζίλη (ένα αναστολέα του κυτοχρώματος P450 2C8) έχει αναφερθεί ότι έχει σαν αποτέλεσμα την 3πλάσια αύξηση της AUC της πιογλιταζόνης. Κατά τη συγχορήγηση με γεμφιπροζίλη, ίσως είναι αναγκαία, η μείωση στη δόση της πιογλιταζόνης επειδή υπάρχει το ενδεχόμενο μιας δοσο-εξαρτώμενης αύξησης των ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνιστάται στενή παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.4). Συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με ριφαμπικίνη (έναν επαγωγέα του κυτοχρώματος P450 2C8) έχει αναφερθεί ότι επιφέρει μια μείωση κατά 54% της AUC της πιογλιταζόνης. Κατά τη συγχορήγηση με ριφαμπικίνη, ίσως είναι αναγκαία, η αύξηση της δόσης της πιογλιταζόνης. Συνιστάται στενή παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα γλυκοκορτικοειδή (χορηγούμενα συστηματικά ή τοπικά), οι β2 - αγωνιστές και τα διουρητικά έχουν εγγενή υπεργλυκαιμική δράση. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται και να κάνουν τακτικότερους ελέγχους της γλυκόζης αίματος, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας. Αν είναι απαραίτητο, η δόση του αντιυπεργλυκαιμικού φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τo άλλo φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή του.

Οι αναστολείς-ΜΕΑ μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Αν είναι απαραίτητο, η δόση του αντιυπεργλυκαιμικού φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή του.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν δείξει ότι η πιογλιταζόνη δεν έχει καμία ουσιαστική επίδραση ούτε

στις φαρμακοκινητικές ούτε στις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της διγοξίνης, της βαρφαρίνης, της φαινοπροκουμόνης και της μετφορμίνης. Μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν ότι δεν παρατηρείται επαγωγή του κύριου επαγώγιμου κυτοχρώματος Ρ450, 1Α, 2C8/9 και 3Α4. Οι in vitro μελέτες δεν έχουν παρουσιάσει καμία ένδειξη αναστολής οποιουδήποτε υποτύπου του κυτοχρώματος Ρ450. Δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικές ουσίες που μεταβολίζονται από τα ένζυμα αυτά, όπως π.χ. από του στόματος αντισυλληπτικά, κυκλοσπορίνη, ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου και αναστολείς της HMGCoA αναγωγάσης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δε διατίθενται προκλινικά ή κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση κατά την εγκυμοσύνη ή τη γαλουχία στο Pioglitazone/Metformin Genepharm.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άρρενες και θήλεις Το Pioglitazone/Metformin Genepharm δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης. Εάν μια ασθενής επιθυμεί να μείνει έγκυος, η θεραπεία με Pioglitazone/Metformin Genepharm θα πρέπει να διακοπεί.

Κύηση Κίνδυνος σχετιζόμενος με την πιογλιταζόνη Δεν υπάρχουν επαρκή ανθρώπινα στοιχεία από τη χρήση της πιογλιταζόνης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν τερατογόνο δράση, αλλά έδειξαν εμβρυοτοξικότητα που σχετίζεται με τη φαρμακολογική δράση (βλ. παράγραφο 5.3).

Κίνδυνος σχετιζόμενος με τη μετφορμίνη Μελέτες σε ζώα δεν αποκάλυψαν τερατογόνο δράση. Μικρές κλινικές δοκιμές δεν έδειξαν ότι η μετφορμίνη προκαλεί φαινόμενα δυσπλασίας.

Το Pioglitazone/Metformin Genepharm δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν εμφανιστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με το Pioglitazone/Metformin Genepharm θα πρέπει να διακοπεί.

Θηλασμός Τόσο η πιογλιταζόνη όσο και η μετφορμίνη ανιχνεύονται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο ο θηλασμός θα οδηγήσει σε έκθεση του νεογνού στο φαρμακευτικό προϊόν.

Το Pioglitazone/Metformin Genepharm δε πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ.

παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Σε μελέτες γονιμότητας σε ζώα με πιογλιταζόνη, δεν υπήρξε καμία επίδραση στο ζευγάρωμα, στη γονιμοποίηση ή στο δείκτη γονιμότητας.

Η γονιμότητα σε άρρενες και θήλεις αρουραίους δεν επηρεάστηκε από τη μετφορμίνη όταν χορηγήθηκε σε δόσεις τόσο υψηλές όσο 600 mg/kg/ημέρα, που είναι περίπου τρεις φορές η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση σε ανθρώπους βασιζόμενη σε συγκρίσεις της επιφάνειας του σώματος.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Pioglitazone/Metformin Genepharm δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο οι ασθενείς που παρουσιάζουν οπτική διαταραχή πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί τόσο με τα δισκία Pioglitazone/Metformin όσο και με τη συγχορηγούμενη πιογλιταζόνη και μετφορμίνη (βλ. παράγραφο 5.1). Κατά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να εμφανιστούν κοιλιακό άλγος, διάρροια, απώλεια όρεξης, ναυτία και έμετος, αυτές οι αντιδράσεις είναι πολύ συχνές αλλά συνήθως εξαφανίζονται αυτόματα στις περισσότερες περιπτώσεις. Η γαλακτική οξέωση είναι μια σοβαρή αντίδραση που μπορεί να εμφανιστεί πολύ σπάνια (<1/10.000) (βλ. παράγραφο 4.4) και άλλες αντιδράσεις όπως κάταγμα οστού, σωματικό βάρος αυξημένο και οίδημα μπορεί να εμφανιστούν συχνά (≥ 1/100 έως < 1/10) (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναλυτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε διπλές-τυφλές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, δίδονται παρακάτω, σύμφωνα με τους προτεινόμενους όρους κατά MedDRA, ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και απόλυτη συχνότητα εμφάνισης. Οι συχνότητες εμφάνισης αναφέρονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σε φθίνουσα σειρά συχνότητας εμφάνισης και στη συνέχεια σε φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών 1 Μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί περιστατικά αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε πιογλιταζόνη. Αυτές οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν αναφυλαξία, αγγειοοίδημα και κνίδωση.

2 Μείωση της απορρόφησης της βιταμίνης B12 με μείωση των επιπέδων στον ορό σε μακροχρόνια χρήση μετφορμίνης. Η εξέταση της αιτιολογίας σε τέτοια περίπτωση συνιστάται αν ένας ασθενής εμφανίζει μεγαλοβλαστική αναιμία.

3 Οπτική διαταραχή έχει αναφερθεί κυρίως κατά την έναρξη της αγωγής και συσχετίζεται με μεταβολές των επιπέδων της γλυκόζης αίματος, λόγω προσωρινής μεταβολής στη διόγκωση και στο διαθλαστικό δείκτη των φακών.

4 Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος συμβαίνουν συχνότερα κατά την έναρξη της θεραπείας και υποχωρούν αυθόρμητα στις περισσότερες περιπτώσεις.

5 Μεμονωμένες αναφορές: δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές ή ηπατίτιδα, που σταμάτησαν με τη διακοπή της αγωγής με μετφορμίνη.

6 Συγκεντρωτική ανάλυση διεξήχθη στις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικές με κατάγματα, από τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, διπλές τυφλές μελέτες που περιλάμβαναν πάνω από 8.100 ασθενείς που λάμβαναν πιογλιταζόνη και 7.400 ασθενείς που λάμβαναν συγκριτικό φάρμακο, συνολικής διάρκειας θεραπείας έως και 3,5 έτη. Υψηλότερη συχνότητα καταγμάτων παρατηρήθηκε σε γυναίκες που λάμβαναν πιογλιταζόνη (2,6%) έναντι του συγκριτικού φαρμάκου (1,7%). Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στα ποσοστά καταγμάτων σε άντρες που έλαβαν πιογλιταζόνη (1,3%)

έναντι του συγκριτικού φαρμάκου (1,5%).

Στην καρδιαγγειακή μελέτη κινδύνου PROactive που διήρκησε 3,5 έτη, 44 γυναίκες ασθενείς από ένα σύνολο 870 υπό αγωγή με πιογλιταζόνη (5,1%, 1,0 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη) ανέφεραν κατάγματα, ενώ 23 γυναίκες ασθενείς ανέφεραν κατάγματα από ένα σύνολο 905 υπό αγωγή με συγκριτικό φάρμακο (2,5%, 0,5 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη). Ο παρατηρηθείς επιπλέον κίνδυνος καταγμάτων για τις γυναίκες, υπό αγωγή με πιογλιταζόνη σε αυτή τη μελέτη, είναι επομένως 0,5 κατάγματα ανά 100 άνθρωπο/έτη. Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση στα ποσοστά καταγμάτων σε άντρες που έλαβαν πιογλιταζόνη (1,7%) έναντι του συγκριτικού φαρμάκου (2,1%).

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί οστικά κατάγματα και σε άνδρες και σε γυναίκες ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

7 Σε κλινικές δοκιμές συγκριτικές με άλλες δραστικές ουσίες έχει αναφερθεί οίδημα στο 6,3% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη, ενώ η προσθήκη σουλφονυλουρίας στην αγωγή με μετφορμίνη οδήγησε σε οίδημα στο 2,2% των ασθενών. Οι αναφορές εμφάνισης οιδήματος ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες και συνήθως δεν απαιτούσαν τη διακοπή της αγωγής.

8 Σε κλινικές δοκιμές συγκριτικές με άλλες δραστικές ουσίες, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους, στην αγωγή της μονοθεραπείας με πιογλιταζόνη ήταν 2-3 kg σε διάρκεια ενός έτους. Στις δοκιμές συνδυασμένης αγωγής της πιογλιταζόνης με μετφορμίνη παρατηρήθηκε μία μέση αύξηση του σωματικού βάρους σε διάρκεια ενός έτους κατά 1,5 kg.

9Στις κλινικές δοκιμές με πιογλιταζόνη, η συχνότητα εμφάνισης αυξημένων μετρήσεων ALT, τρεις φορές άνω του ανώτερου φυσιολογικού, ήταν παρόμοια με τη συχνότητα των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο (placebo), αλλά μικρότερη από τη συχνότητα στη συγκριτική ομάδα των ασθενών υπό αγωγή με μετφορμίνη ή με σουλφονυλουρία. Η μέση τιμή των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων ήταν μειωμένη στην ομάδα ασθενών υπό αγωγή με πιογλιταζόνη.

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η επίπτωση εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας με τη χορήγηση της πιογλιταζόνης, ήταν ίδια στις ομάδες ασθενών με χορήγηση εικονικού φαρμάκου (placebo),

μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας, αυξήθηκε όμως όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμένη θεραπεία με ινσουλίνη. Σε μια μελέτη έκβασης ασθενών με προϋπάρχουσα σοβαρή μακροαγγειακή νόσο, η συχνότητα σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας ήταν 1,6% υψηλότερη με πιογλιταζόνη απ' ό,τι με το εικονικό φαρμάκο (placebo), όταν αυτά προστέθηκαν σε θεραπεία που περιελάμβανε ινσουλίνη.

Εντούτοις, αυτό δεν οδήγησε σε αύξηση της θνησιμότητας σε αυτήν τη μελέτη. Σε αυτήν τη μελέτη με ασθενείς που ελάμβαναν πιογλιταζόνη και ινσουλίνη, υψηλότερο ποσοστό ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε στους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, σε σύγκριση με ό,τι στους ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών (9,7% έναντι 4,0%). Στους ασθενείς υπό ινσουλίνη χωρίς πιογλιταζόνη, η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας ήταν 8,2% στους ασθενείς ≥ 65 ετών σε σύγκριση με 4,0% στους ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Μετά την κυκλοφορία της πιογλιταζόνης αναφορές καρδιακής ανεπάρκειας έχουν παρατηρηθεί, και είναι πιο συχνές όταν η πιογλιταζόνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας (βλ.

παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε κλινικές μελέτες ορισμένοι ασθενείς έλαβαν δόσεις πιογλιταζόνης υψηλότερες από την ανώτερη συνιστώμενη δόση των 45 mg ημερησίως. Η μέγιστη χορηγούμενη δόση, η οποία έχει αναφερθεί και ήταν 120 mg/ημερησίως για τέσσερις ημέρες και κατόπιν 180 mg/ημερησίως για επτά ημέρες, δεν έχει συσχετισθεί με οποιοδήποτε ανεπιθύμητο σύμβαμα.

Η μεγάλη υπερδοσολογία από μετφορμίνη (ή συνύπαρξη παραγόντων κινδύνου για γαλακτική οξέωση) μπορεί να οδηγήσει σε γαλακτική οξέωση η οποία αποτελεί επείγουσα ιατρική κατάσταση και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο.

Η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την απομάκρυνση του γαλακτικού οξέος και της μετφορμίνης είναι η αιμοδιΰλιση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στο διαβήτη, συνδυασμοί φαρμάκων

για τη μείωση της γλυκόζης του αίματος, κωδικός ATC: A10BD05.

Το Pioglitazone/Metformin Genepharm συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά δραστικά συστατικά με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2: την πιογλιταζόνη, μέλος της κατηγορίας των θειαζολιδινεδιονών και την υδροχλωρική μετφορμίνη, μέλος της κατηγορίας των διγουανιδίων. Οι θειαζολιδινεδιόνες δρουν πρωταρχικώς μειώνοντας την αντοχή στην ινσουλίνη και τα διγουανίδια δρουν πρωταρχικώς μειώνοντας την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης στο ήπαρ.

Συνδυασμός πιογλιταζόνης και μετφορμίνης Το συνδυαστικό δισκίο σταθερής δόσης πιογλιταζόνης 15 mg/μετφορμίνης 850 mg δ.φ.η. (N=201), η πιογλιταζόνη 15 mg δ.φ.η. (N=189) και η μετφορμίνη 850 mg δ.φ.η. (N=210) αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με μέση αρχική τιμή HbA1c 9,5% σε τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη. Τα προηγούμενα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα διακόπηκαν για 12 εβδομάδες πριν από τις αρχικές μετρήσεις. Ύστερα από 24 εβδομάδες θεραπείας, το πρωτεύον τελικό σημείο της μέσης μεταβολής από την αρχική τιμή στην HbA1c ήταν -1,83% στην ομάδα συνδυαστικού δισκίου έναντι του -0,96% στην ομάδα της πιογλιταζόνης (p< 0,0001) και του- 0,99% στην ομάδα της μετφορμίνης (p< 0,0001).

Το προφίλ ασφάλειας που εμφανίστηκε σε αυτήν τη μελέτη εξέφρασε τις γνωστές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εκδηλώνονται με κάθε προϊόν μεμονωμένα και δεν υπέδειξε νέα ζητήματα σχετικά με την ασφάλεια.

Οι δράσεις της πιογλιταζόνης εμφανίζονται μέσω της μείωσης της αντοχής στην ινσουλίνη. Η πιογλιταζόνη φάνηκε ότι δρα μέσω της ενεργοποίησης ειδικών πυρηνικών υποδοχέων (ενεργοποιημένος γάμμα υποδοχέας του πολλαπλασιαστή της περοξειζόμης), η οποία οδηγεί σε αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη των κυττάρων του ήπατος, του λιπώδους ιστού και των σκελετικών μυών σε ζώα. Η θεραπεία με πιογλιταζόνη έχει δειχθεί ότι μειώνει την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης και αυξάνει την πρόσληψη της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς σε καταστάσεις αντοχής στην ινσουλίνη.

Ο γλυκαιμικός έλεγχος, σε κατάσταση νηστείας και μεταγευματικά, βελτιώνεται σε ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη. Ο βελτιωμένος γλυκαιμικός έλεγχος συσχετίζεται με μία μείωση των συγκεντρώσεων της ινσουλίνης στο πλάσμα, σε κατάσταση νηστείας και μετά από τη λήψη γεύματος.

Μια κλινική δοκιμή της πιογλιταζόνης έναντι της γλικλαζίδης σε μονοθεραπεία, έλαβε παράταση στα δύο έτη, με σκοπό την αξιολόγηση του χρόνου αποτυχίας στη ρύθμιση του διαβήτη (σαν αποτυχία στη ρύθμιση ορίζεται η εμφάνιση τιμής HbA1c≥ 8,0% μετά από τους πρώτους έξι μήνες θεραπευτικής αγωγής). Η ανάλυση Kaplan-Meier έδειξε ότι εμφανίσθηκε αποτυχία στη ρύθμιση του διαβήτη σε συντομότερο χρονικό διάστημα κατά τη μονοθεραπεία με γλικλαζίδη συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με πιογλιταζόνη. Μετά τα δύο έτη, ο γλυκαιμικός έλεγχος (οριζόμενος ως HbA1c< 8,0%) διατηρήθηκε στο 69% των ασθενών που έλαβαν πιογλιταζόνη συγκριτικά με το 50% των ασθενών που έλαβαν γλικλαζίδη. Σε άλλη μελέτη, διάρκειας 2 ετών, συνδυασμένης θεραπευτικής αγωγής πιογλιταζόνης με προσθήκη μετφορμίνης έναντι γλικλαζίδης με προσθήκη μετφορμίνης, ο γλυκαιμικός έλεγχος, υπολογιζόμενος ως η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA1c, ήταν

παρόμοιος μεταξύ των δύο ομάδων, μετά από ένα έτος θεραπείας. Το ποσοστό επιδείνωσης της HbA1c κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους ήταν μικρότερο στην ομάδα της πιογλιταζόνης συγκριτικά με την ομάδα της γλικλαζίδης.

Σε μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo), ασθενείς που παρά την τρίμηνη περίοδο βελτιστοποίησης της αγωγής με ινσουλίνη, είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο, τυχαιοποιήθηκαν σε πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο (placebo) για 12 μήνες. Οι ασθενείς λαμβάνοντας πιογλιταζόνη είχαν μια μέση μείωση HbA1c 0,45% έναντι εκείνων που συνέχισαν να λαμβάνουν μόνο ινσουλίνη, καθώς επίσης και μείωση της δόσης της ινσουλίνης στην ομάδα που λάμβανε πιογλιταζόνη.

Η ανάλυση HOMA δείχνει ότι η πιογλιταζόνη βελτιώνει τη λειτουργία των βήτα-κυττάρων καθώς και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Κλινικές μελέτες διάρκειας δύο ετών έδειξαν τη διατήρηση αυτών των επιδράσεων.

Σε κλινικές δοκιμές διάρκειας ενός έτους, η πιογλιταζόνη έδειξε σταθερή μείωση, στατιστικά σημαντική, του κλάσματος αλβουμίνης/κρεατινίνης συγκριτικά με την αρχική τιμή.

Η επίδραση της πιογλιταζόνης (45 mg σε μονοθεραπεία έναντι εικονικού φαρμάκου-placebo)

μελετήθηκε σε μία μικρή δοκιμή διάρκειας 18 εβδομάδων, σε ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη. Η πιογλιταζόνη συσχετίσθηκε με σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους των ασθενών.

Η εναπόθεση λίπους στη σπλαχνική περιοχή μειώθηκε σημαντικά, ενώ παρατηρήθηκε αύξηση της εναπόθεσης λίπους στην υποδόρια (εξω-κοιλιακή) περιοχή. Παρόμοιες μεταβολές στην κατανομή λίπους σώματος από την πιογλιταζόνη συνοδεύονται με ενίσχυση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.

Στις περισσότερες κλινικές δοκιμές έχουν αναφερθεί ελαττωμένα επίπεδα ολικών τριγλυκεριδίων και ελεύθερων λιπαρών οξέων και αυξημένα επίπεδα HDL - χοληστερόλης, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo), με μικρές, άλλα όχι κλινικά σημαντικές αυξήσεις των επιπέδων της LDL - χοληστερόλης. Σε κλινικές δοκιμές διάρκειας δύο ετών, η πιογλιταζόνη μείωσε τα επίπεδα ολικών τριγλυκεριδίων και ελευθέρων λιπαρών οξέων στο πλάσμα και αύξησε τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo), τη μετφορμίνη ή τη γλικλαζίδη. Η πιογλιταζόνη δεν προκάλεσε στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (placebo), ενώ μειώσεις παρατηρήθηκαν με τη μετφορμίνη και τη γλικλαζίδη. Σε μελέτη, διάρκειας 20 εβδομάδων, στην οποία μειώθηκαν τα επίπεδα τριγλυκεριδίων νηστείας, η πιογλιταζόνη μείωσε και τη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία, επιδρώντας στην απορρόφηση και στην ηπατική σύνθεση των τριγλυκεριδίων. Αυτά τα αποτελέσματα ήταν ανεξάρτητα της επίδρασης της πιογλιταζόνης στη γλυκαιμία και διέφεραν στατιστικά σημαντικά, από τα αντίστοιχα της γλιβενκλαμίδης.

Στην PROactive, μια κλινική μελέτη έκβασης καρδιαγγειακών συμβαμάτων, 5.238 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και προϋπάρχουσα σοβαρή μακροαγγειακή νόσο τυχαιοποιήθηκαν σε πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο (placebo) στην ήδη υπάρχουσα αντιδιαβητική και καρδιαγγειακή θεραπεία διάρκειας το πολύ 3,5 έτη. Ο πληθυσμός της μελέτης είχε μέσο όρο ηλικίας τα 62 έτη. Ο μέσος όρος διάρκειας του διαβήτη ήταν 9,5 έτη. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών ελάμβαναν ινσουλίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη και/ή σουλφονυλουρία. Για να εισαχθούν οι ασθενείς στη μελέτη θα έπρεπε να είχαν υποβληθεί/ ή υποστεί ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, διαδερμική καρδιακή παρέμβαση ή στεφανιαίο αρτηριακό παρακαμπτήριο μόσχευμα, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, στεφανιαία αρτηριακή νόσος ή περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσος. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς είχαν ένα προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου και περίπου 20% είχαν υποστεί εγκεφαλικό. Περίπου ο μισός πληθυσμός της μελέτης

είχε τουλάχιστον δύο από τα καρδιοαγγειακά κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς (95%) ελάμβαναν φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα για καρδιοαγγειακή νόσο (βήτα αποκλειστές, αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές αγγειοτενσίνη ΙΙ, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, νιτρώδη, διουρητικά, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, στατίνες, φιμπράτες).

Παρόλο που η μελέτη απέτυχε όσον αφορά το πρωτεύον τελικό της σημείο, το οποίο περιλάμβανε το σύνολο των παρακάτω, θνητότητα ανεξαρτήτου αιτίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, σοβαρό ακρωτηριασμό κάτω άκρων, επαναγγείωση στεφανιαίων και επαναγγείωση των κάτω άκρων, τα αποτελέσματα της όμως αποδεικνύουν ότι η χρήση της πιογλιταζόνης δε σχετίζεται με καρδιοαγγειακές μακροπρόθεσμες ανησυχίες. Παρόλα αυτά οι επιπτώσεις του οιδήματος, της αύξησης βάρους και της καρδιακής ανεπάρκειας αυξήθηκαν.

Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της θνησιμότητας από καρδιακή ανεπάρκεια.

Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντιυπεργλυκαιμική δράση, που μειώνει τόσο τη βασική όσο και τη μεταγευματική γλυκόζη του πλάσματος. Δε διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.

Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:

- με μείωση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ μέσω αναστολής της νεογλυκογένεσης και της γλυκογονόλυσης

- στους μυς, αυξάνοντας ελαφρά την ευαισθησία στην ινσουλίνη και βελτιώνοντας την περιφερική πρόσληψη και χρήση της ινσουλίνης

- με καθυστέρηση της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης.

Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυττάρια σύνθεση γλυκογόνου δρώντας πάνω σε ένα ένζυμο του γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς κάποιων συγκεκριμένου τύπου μεταφορέων γλυκόζης της κυτταρικής μεμβράνης (GLUT - 1 και GLUT - 4).

Στους ανθρώπους, ανεξάρτητα από τη δράση της στη γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει θετικές επιδράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό φάνηκε σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες, μεσοπρόθεσμες ή μακροπρόθεσμες κλινικές μελέτες: η μετφορμίνη μειώνει τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, της LDLc και των τριγλυκεριδίων.

Η προοπτική τυχαιοποιημένη (UKPDS) μελέτη έχει τεκμηριώσει τα μακροπρόθεσμα οφέλη του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης του αίματος στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων για τους υπέρβαρους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη μετά την αποτυχία της δίαιτας δείχνουν:

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφάνισης επιπλοκών που σχετίζονται με το διαβήτη στην ομάδα της μετφορμίνης (29,8 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη) έναντι μόνο της δίαιτας (43,3 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη), p=0,0023, και έναντι των ομάδων συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και μονοθεραπείας με ινσουλίνη

- (40,1 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη), p=0,0034

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου θνησιμότητας που σχετίζεται με το διαβήτη:

- μετφορμίνη 7,5 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, δίαιτα μόνο 12,7 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη,

p=0,017

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου συνολικής θνησιμότητας: μετφορμίνη

- 13,5 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη έναντι μόνο της δίαιτας 20,6 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη (p=0,011), και έναντι των ομάδων συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και μονοθεραπείας με ινσουλίνη 18,9 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη (p=0,021)

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου: μετφορμίνη 11 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη, μόνο δίαιτα 18 συμβάντα/1.000 ασθενείς-έτη (p=0,01).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Pioglitazone/Metformin Genepharm σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Pioglitazone/Metformin Genepharm Μελέτες βιοϊσοδυναμίας σε υγιείς εθελοντές έδειξαν ότι το Pioglitazone/Metformin Genepharm είναι βιοϊσοδύναμο με τη χορήγηση πιογλιταζόνης και μετφορμίνης ως ξεχωριστά δισκία.

Η τροφή δεν είχε επίδραση στις τιμές AUC και Cmax της πιογλιταζόνης όταν το Pioglitazone/Metformin Genepharm χορηγήθηκε σε υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, στην περίπτωση της μετφορμίνης, στην κατάσταση κορεσμού, οι μέσες τιμές AUC και Cmax ήταν χαμηλότερες (13% και 28% αντίστοιχα). Το Tmax καθυστέρησε από το φαγητό κατά περίπου 1,9 ώρες για την πιογλιταζόνη και 0,8 ώρες για τη μετφορμίνη.

Οι παρακάτω αναφορές αντικατοπτρίζουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του καθενός δραστικού συστατικού του Pioglitazone/Metformin Genepharm.

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η πιογλιταζόνη απορροφάται ταχύτατα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της αμετάβλητης πιογλιταζόνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται συνήθως εντός 2 ωρών μετά τη χορήγησή της. Ανάλογες αυξήσεις της συγκέντρωσης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν με δόσεις εύρους 2 - 60 mg. Κατάσταση σταθερής συγκέντρωσης επιτυγχάνεται μετά από 4 - 7 ημέρες χορήγησης. Οι επαναλαμβανόμενες δόσεις δεν έχουν ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση της ουσίας ή των μεταβολιτών της. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι μεγαλύτερη από 80%.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής έχει εκτιμηθεί ότι είναι 0,25 l/kg στους ανθρώπους.

H πιογλιταζόνη καθώς και οι δραστικοί μεταβολίτες αυτής δεσμεύονται ευρέως από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99%).

Βιομετασχηματισμός Η πιογλιταζόνη υπόκειται σε σημαντικό ηπατικό μεταβολισμό μέσω υδροξυλίωσης των αλειφατικών μεθυλενικών ομάδων αυτής. Αυτό γίνεται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 2C8, όμως και πολλαπλοί άλλοι ισότυποι ίσως εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό.

Τρεις από τους έξι γνωστούς μεταβολίτες είναι δραστικοί (M - II, M - III και Μ - ΙV). Λαμβανομένης υπόψη της δραστικότητας, της συγκέντρωσης πλάσματος και της πρωτεϊνικής τους δέσμευσης, η πιογλιταζόνη και ο μεταβολίτης αυτής M - III συνεισφέρουν ισοδύναμα στην αποτελεσματικότητα.

Βάσει των ίδιων μετρήσεων, η συνεισφορά του μεταβολίτη M - IV στην αποτελεσματικότητα είναι τριπλάσια από αυτή της πιογλιταζόνης, ενώ η σχετική αποτελεσματικότητα του μεταβολίτη M - IΙ είναι ελάχιστη.

Σε in vitro μελέτες δεν έχει σημειωθεί καμία ένδειξη ότι η πιογλιταζόνη αναστέλλει οποιοδήποτε υπότυπο του κυτοχρώματος Ρ450. Στον άνθρωπο, δεν υπάρχει επαγωγή των κύριων επαγώγιμων ισοενζύμων του Ρ450, 1Α, 2C8/9 και 3Α4.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν δείξει ότι η πιογλιταζόνη δεν έχει καμία ουσιαστική επίδραση ούτε στις φαρμακοκινητικές ούτε στις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της διγοξίνης, της βαρφαρίνης, της φαινοπροκουμόνης και της μετφορμίνης. Συγχορήγηση της πιογλιταζόνης με γεμφιπροζίλη (ένας αναστολέας του κυτοχρώματος P450 2C8) ή με ριφαμπικίνη (ένας επαγωγέας του κυτοχρώματος P450 2C8) έχει αναφερθεί ότι αυξάνει ή μειώνει, αντίστοιχα, τη συγκέντρωση της πιογλιταζόνης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή Η ραδιοσεσημασμένη πιογλιταζόνη μετά την από του στόματος χορήγησή της στον άνθρωπο, ανιχνεύθηκε κυρίως στα κόπρανα (55%) και σε μικρότερη ποσότητα στα ούρα (45%). Στα ζώα, μόνο μια μικρή ποσότητα αμετάβλητης πιογλιταζόνης ανιχνεύθηκε στα ούρα ή στα κόπρανα. Στον άνθρωπο, η μέση ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα της αμετάβλητης πιογλιταζόνης είναι 5 έως 6 ώρες και για όλους τους ενεργούς μεταβολίτες 16 έως 23 ώρες.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της σταθερής κατάστασης είναι παρόμοιες στους ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών όπως και στους νεότερους ασθενείς.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της πιογλιταζόνης και των μεταβολιτών της είναι χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρούνται σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αλλά με παρόμοια κάθαρση της μητρικής ουσίας, μετά την από του στόματος χορήγηση. Επομένως, η συγκέντρωση ελεύθερης (μη δεσμευμένης) πιογλιταζόνης παραμένει αμετάβλητη.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η συνολική συγκέντρωση της πιογλιταζόνης στο πλάσμα παραμένει αμετάβλητη αλλά με αυξημένο όγκο κατανομής. Επομένως, μειώνεται η ενδογενής κάθαρση, συνοδευόμενη με μεγαλύτερο μη δεσμευμένο κλάσμα πιογλιταζόνης.

Απορρόφηση Μετά τη χορήγησης μίας από του στόματος δόσης μετφορμίνης, το tmax επιτυγχάνεται σε 2,5 ώρες.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου 500 mg μετφορμίνης είναι περίπου 50 – 60% σε υγιή άτομα. Μετά τη χορήγηση μίας δόσης από το στόμα, το κλάσμα που δεν έχει απορροφηθεί και ξαναβρίσκεται στα κόπρανα είναι 20 - 30%.

Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η απορρόφηση της μετφορμίνης υφίσταται κορεσμό και είναι ατελής. Υποθέτουμε ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της μετφορμίνης δεν είναι γραμμική.

Στις συνήθεις δόσεις μετφορμίνης και στα συνήθη δοσολογικά σχήματα, σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 24 – 48 ώρες και είναι γενικά χαμηλότερες από 1 μg/ml. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος της μετφορμίνης (Cmax) δεν υπερέβαιναν τα 4 μg/ml, ακόμα και σε μέγιστες δόσεις.

Η τροφή μειώνει την έκταση και ελαφρά καθυστερεί την απορρόφηση της μετφορμίνης. Μετά τη χορήγηση μίας δόσης των 850 mg, παρατηρήθηκε 40% χαμηλότερη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος, 25% μείωση του AUC και 35 λεπτών παράταση του χρόνου μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος. Η κλινική συσχέτιση αυτής της μείωσης δεν είναι γνωστή.

Κατανομή Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη διαιρείται μέσα στα ερυθροκύτταρα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα είναι χαμηλότερη από ότι στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου στον ίδιο χρόνο. Τα ερυθροκύτταρα πιθανότατα αποτελούν δευτερεύον διαμέρισμα κατανομής. Το μέσο Vd είχε εύρος μεταξύ 63 – 276 l.

Βιομετασχηματισμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Δεν έχουν αναγνωριστεί μεταβολίτες στον άνθρωπο.

Αποβολή Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης είναι > 400 ml/min, γεγονός που υποδεικνύει ότι η μετφορμίνη απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή απέκκριση. Μετά τη χορήγηση μίας δόσης από το στόμα, ο εμφανής τελικός χρόνος ημίσειας ζωής-αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες. Όταν η νεφρική λειτουργία είναι επηρεασμένη, η νεφρική κάθαρση μειώνεται σε αναλογία με την κάθαρση της κρεατινίνης και έτσι ο χρόνος ημίσειας ζωής-αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν έχουν γίνει μελέτες σε ζώα με τα συνδυασμένα προϊόντα του Pioglitazone/Metformin Genepharm. Τα παρακάτω δεδομένα είναι ευρήματα από μελέτες που διενεργήθηκαν με την πιογλιταζόνη ή τη μετφορμίνη ξεχωριστά.

Σε τοξικολογικές μελέτες, αύξηση του όγκου κατανομής πλάσματος με αιμοαραίωση, αναιμία και αναστρέψιμη έκκεντρη καρδιακή υπερτροφία ήταν σταθερά εμφανής μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ποντικούς, αρουραίους, κύνες και πιθήκους. Επιπρόσθετα,

παρατηρήθηκαν αυξημένη εναπόθεση λίπους και λιπώδης διήθηση. Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν στα ζώα σε συγκεντρώσεις πλάσματος ≤ 4 φορές της κλινικής έκθεσης. Στις μελέτες ζώων με πιογλιταζόνη παρατηρήθηκε καθυστέρηση στην ανάπτυξη των εμβρύων. Το γεγονός αυτό οφείλεται στη δράση της πιογλιταζόνης στη μείωση της μητρικής υπερινσουλιναιμίας καθώς και της αυξημένης αντοχής στην ινσουλίνη η οποία εμφανίζεται κατά την εγκυμοσύνη με αποτέλεσμα να μειώνεται η ποσότητα του μεταβολικού υποστρώματος που είναι διαθέσιμη για την ανάπτυξη του εμβρύου.

Η πιογλιταζόνη στερείται δυνητικής γονοτοξικότητας στο σύνολο των in vitro και in vivo δοκιμασιών γονιδιακής τοξικότητας. Αυξημένη συχνότητα εμφανίσεως υπερπλασίας (σε άρρενες και σε θήλεις)

και όγκων (σε άρρενες) του επιθηλίου της ουροδόχου κύστεως παρατηρήθηκε σε αρουραίους μετά από χορήγηση πιογλιταζόνης για χρονικό διάστημα έως 2 έτη.

Ο σχηματισμός και η παρουσία ουρόλιθων με συνεπακόλουθη φλεγμονή και υπερπλασία θεωρήθηκαν δεδομένα σε μηχανιστική βάση για την παρατηρηθείσα ανάπτυξη όγκων σε άρρενα αρουραίο. Μια μηχανιστική μελέτη 24 μηνών σε άρρενες αρουραίους κατέδειξε ότι η χορήγηση πιογλιταζόνης οδήγησε σε αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης υπερπλαστικών αλλαγών στην κύστη.

Η διαιτητική οξύνιση μείωσε σημαντικά, αλλά δεν ανέστειλε τη συχνότητα εμφάνισης όγκων. Η παρουσία μικροκρυστάλλων επιδείνωσε τη υπερπλαστική απόκριση αλλά δεν θεωρήθηκε η αρχική αιτία των υπερπλαστικών αλλαγών. Η αιτιολογική συσχέτιση σε ανθρώπους ευρημάτων όγκων σε άρρενα αρουραίο δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη όγκων σε ποντικούς και των δύο φύλων. Δεν παρατηρήθηκε υπερπλασία της ουροδόχου κύστεως σε κύνες ή πιθήκους μετά την αγωγή με πιογλιταζόνη για χρονικό διάστημα έως 12 μήνες.

Σε ένα μοντέλο ζώων με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP), η θεραπεία με δύο άλλες θειαζολιδινεδιόνες προκάλεσε αύξηση της έκτασης του όγκου του παχέος εντέρου. Η αιτιολογική συσχέτιση του ευρήματος αυτού δεν έχει εξακριβωθεί.

Τα προκλινικά δεδομένα για τη μετφορμίνη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Ποβιδόνη (K30)

Μαγνήσιο στεατικό Λεπτό υμένιο

Υπρομελλόζη 2910 (Ε464)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 (Ε1521)

Τάλκης (Ε553b)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Διατηρείστε το στην αρχική συσκευασία του για να προστατευτεί από το φως.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικής θερμοκρασίας συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180 και 196 δισκία σε συσκευασία OPA/Al/PVC/Al κυψελών.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Genepharm Α.Ε.

18ο χλμ Λεωφόρος Μαραθώνος Παλλήνη 153 51, Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: ΗΗ/ΜΜ/ΕΕΕΕ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ