PIRIUM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Pirium 4 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο Pirium περιέχει 4 mg πιμοζίδη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίo Πράσινο, κυκλικό, αμφίκυρτο δισκίο που στη μία πλευρά φέρει την εγχάραξη “ ORAP 4” και μονή διαχωριστική γραμμή στην άλλη πλευρά.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Pirium ενδείκνυται κυρίως σε χρόνια ψυχωσικούς που ανταποκρίνονται στις ειδικές αντιψυχωσικές ενέργειες των νευροληπτικών, σαν κύρια αγωγή στη μακροχρόνια αντιψυχωσική θεραπεία συντήρησης που βοηθά στην προαγωγή, αποκατάσταση ή στη διατήρηση βέλτιστης κοινωνικής επανένταξης.

Το Pirium ενδείκνυται επίσης, ως εναρκτήρια θεραπεία σε εξωτερικούς ασθενείς και σε νέους ή επανεισαγόμενους ασθενείς, αρκεί η ψυχοκινητική διέγερση, η επιθετικότητα ή το σοβαρό άγχος που παρουσιάζουν να μην αποτελούν τα κυρίαρχα συμπτώματα.

Το Pirium, επιπλέον, ενδείκνυται σε ασθενείς με οριακή ψύχωση, που προκαλεί ανάρμοστη κοινωνική συμπεριφορά και απαιτεί βελτίωση ή σταθεροποίηση της κοινωνικής τους επανένταξης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Επειδή η ατομική ανταπόκριση στην αντιψυχωσική θεραπεία ποικίλλει, η δοσολογία πρέπει να καθορίζεται εξατομικευμένα και η έναρξη και ο καθορισμός της ακριβούς δοσολογίας πρέπει να πραγματοποιείται κάτω από στενή κλινική παρακολούθηση.

Ενήλικες Η συνιστώμενη εναρκτήρια δόση για ασθενείς με χρόνια σχιζοφρένεια είναι 2 έως 4 mg μία φορά την ημέρα, με αυξήσεις ανά εβδομαδιαία διαστήματα από 2 έως 4 mg μέχρις ότου επιτευχθεί ικανοποιητικό θεραπευτικό επίπεδο ή εμφανισθούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Η μέση δόση συντήρησης είναι 6 mg την ημέρα με συνήθη διακύμανση από 2 έως 12 mg την ημέρα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 20 mg.

Οι ασθενείς πρέπει να επανεξετάζονται τακτικά ώστε να εξασφαλιστεί ότι χρησιμοποιείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός Η συνιστώμενη δόση στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι η μισή από αυτή των ενηλίκων. Η εμπειρία στους παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 3 ετών είναι πολύ περιορισμένη. Δε συνιστάται για παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η δόση συντήρησης στους ηλικιωμένους ασθενείς είναι η ίδια με αυτή των ενηλίκων αλλά συνιστάται η έναρξη της θεραπείας να γίνεται με τη μισή εναρκτήρια δόση των ενηλίκων.

Ασθενείς με ελλιπή μεταβολισμό όσο αφορά στο CYP2D6

• Ενήλικες και ηλικιωμένοι ασθενείς - συνιστάται ο γονοτυπικός προσδιορισμός του CYP2D6 να πραγματοποιείται σε δόσεις των 4 mg/ημέρα ή άνω. Σε ασθενείς με ελλιπή μεταβολισμό όσο αφορά στο CYP2D6, συνιστάται η δόση να μην ξεπερνά τα 4 mg/ημέρα, και να μην αυξάνονται οι δόσεις νωρίτερα από κάθε 14 ημέρες (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση – Γονοτυπικός προσδιορισμός του CYP2D6).

• Παιδιατρικοί ασθενείς – συνιστάται γονοτυπικός προσδιορισμός του CYP2D6 να πραγματοποιείται σε δόσεις των 0,05 mg/kg/ημέρα ή άνω. Σε ασθενείς με ελλιπή μεταβολισμό όσο αφορά στο CYP2D6, συνιστάται η δόση να μην ξεπερνά τα 0,05 mg/kg/ημέρα (με ένα μέγιστο των 4 mg/ημέρα)

και να μην αυξάνονται οι δόσεις νωρίτερα από κάθε 14 ημέρες (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση - Γονοτυπικός προσδιορισμός του CYP2D6).

Τρόπος χορήγησης Για όλους τους ασθενείς συνιστάται μία εφάπαξ πρωινή λήψη.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 Το Pirium αντενδείκνυται σε καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος, κωματώδεις καταστάσεις. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε καταθλιπτικές διαταραχές και σε νόσο του Parkinson.

Το Pirium αντενδείκνυται σε ασθενείς με σύνδρομο συγγενούς παράτασης του διαστήματος QT ή με οικογενειακό ιστορικό του συνδρόμου αυτού και σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακών αρρυθμιών ή κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Τοrsades de Pointes). Προκειμένου να αποκλεισθούν οι καταστάσεις αυτές, συνιστάται να διενεργείται ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) πριν τη θεραπεία.

Το Pirium δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις επίκτητου παρατεταμένου διαστήματος QT, σε συσχετισμό με ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (βλέπε παράγραφο 4.5), σε γνωστή υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία ή σε κλινικά σημαντική βραδυκαρδία ή κλινικά σημαντικές καρδιακές διαταραχές (π.χ. πρόσφατο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, αρρυθμίες οι οποίες αντιμετωπίζονται με αντιαρρυθμικά κλάσης ΙΑ και ΙΙΙ).

Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων αναστολέων του CYP 3A4 όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, αντιϊκά της ομάδας των αναστολέων πρωτεάσης, μακρολιδικά αντιβιοτικά και νεφαζοδόνη. Επίσης, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων αναστολέων του CYP 2D6 όπως η κινιδίνη. Η αναστολή του ενός ή και των δύο αυτών συστημάτων του κυτοχρώματος Ρ450 μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων της πιμοζίδης στο αίμα και αύξηση της πιθανότητας παράτασης του διαστήματος QT.

Το Pirium αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης όπως σερτραλίνη, παροξετίνη, σιταλοπράμη και εσιταλοπράμη (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αυξημένη θνησιμότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς με σχετιζόμενη με άνοια ψύχωση Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με σχετιζόμενη με άνοια ψύχωση που λαμβάνουν αντιψυχωσικά φάρμακα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Οι αναλύσεις δεκαεπτά ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών (μέσης διάρκειας 10 εβδομάδων), κυρίως σε ασθενείς που λάμβαναν άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα, αποκάλυψαν κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία από 1,6 έως 1,7 φορές μεγαλύτερο σε σχέση με τον κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Κατά τη διάρκεια μίας τυπικής ελεγχόμενης δοκιμής διάρκειας 10 εβδομάδων, η συχνότητα θανάτου σε ασθενείς που λάμβαναν φάρμακα ήταν περίπου 4,5 %, σε σύγκριση με συχνότητα περίπου 2,6 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Παρόλο που οι αιτίες του θανάτου ήταν ποικίλες, οι περισσότεροι θάνατοι φάνηκαν να είναι είτε καρδιαγγειακής φύσεως (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, αιφνίδιος θάνατος) είτε λοιμώδους φύσεως (π.χ. πνευμονία). Μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με συμβατικά αντιψυχωσικά φάρμακα, όπως και με άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα, μπορεί να αυξήσει τη θνησιμότητα. Δεν είναι σαφής η έκταση στην οποία τα ευρήματα αυξημένης θνησιμότητας σε μελέτες παρατήρησης μπορούν να αποδοθούν σε αντιψυχωσικά φάρμακα, σε αντίθεση με ορισμένα χαρακτηριστικά των ασθενών.

Έλεγχος καρδιακής λειτουργίας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις)

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές παράτασης του διαστήματος QT, κοιλιακής αρρυθμίας και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointes), σε ασθενείς χωρίς παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT στους οποίους χορηγήθηκαν θεραπευτικές δόσεις πιμοζίδης και στα πλαίσια υπερδοσολογίας. Έχουν επίσης αναφερθεί κοιλιακή ταχυκαρδία και κοιλιακή μαρμαρυγή (σε μερικές περιπτώσεις με θανατηφόρες εκβάσεις), επιπρόσθετα των πολύ σπάνιων αναφορών αιφνίδιου θανάτου και καρδιακής ανακοπής.

Όπως συμβαίνει με άλλα νευροληπτικά, περιπτώσεις αιφνίδιου, μη αναμενόμενου θανάτου έχουν αναφερθεί με την πιμοζίδη, στις συνιστώμενες δοσολογίες και στα πλαίσια υπερδοσολογίας. Πριν την έναρξη της θεραπείας με πιμοζίδη, πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ (βλέπε παράγραφο 4.3), και να επαναλαμβάνεται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν εμφανισθούν διαταραχές επαναπόλωσης (παράταση του διαστήματος QT, αλλαγές κύματος Τ ή ανάπτυξη κύματος U) ή αναπτυχθούν αρρυθμίες, πρέπει σε αυτούς τους ασθενείς να αναθεωρηθεί η αναγκαιότητα της θεραπείας με πιμοζίδη. Πρέπει να παρακολουθούνται στενά και πρέπει να ελαττωθεί η δόση της πιμοζίδης που λαμβάνουν ή να διακοπεί το φάρμακο. Η πιμοζίδη πρέπει να διακοπεί αν το διάστημα QT ή QTc υπερβεί τα 500 msec.

Όπως με άλλα νευροληπτικά, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με καρδιαγγειακές νόσους.

Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές αποτελούν επίσης παράγοντα κινδύνου (βλέπε παραγράφους 4.4 «Αντενδείξεις» και 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης» γι’ αυτό συνιστάται ο περιοδικός έλεγχος των ηλεκτρολυτών. Σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα πιμοζίδη δεν πρέπει να χορηγούνται φάρμακα τα οποία μπορεί να προκαλέσουν ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

Φλεβική θρομβοεμβολή Περιστατικά φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα. Δεδομένου ότι οι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με αντιψυχωσικά συχνά παρουσιάζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για VTE, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για VTE πρέπει να προσδιορίζονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Pirium και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο Όπως και τα άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα, το Pirium συσχετίσθηκε με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο:

μια ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση χαρακτηριζόμενη από υπερθερμία, γενικευμένη μυϊκή δυσκαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, μεταβολές του επιπέδου συνείδησης. Η υπερθερμία είναι συχνά ένα

πρώιμο σημείο αυτού του συνδρόμου. Πρέπει να διακοπεί αμέσως η αντιψυχωσική αγωγή, να χορηγηθεί κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία και να γίνει προσεκτική παρακολούθηση.

Όψιμη δυσκινησία Όπως με όλα τα αντιψυχωσικά φάρμακα, βραδυκινησία μπορεί να παρουσιαστεί σε ορισμένους ασθενείς σε μακροχρόνια θεραπεία ή μετά από διακοπή του φαρμάκου. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται κυρίως από ρυθμικές ακούσιες κινήσεις της γλώσσας, του προσώπου, του στόματος ή της γνάθου. Οι εκδηλώσεις μπορεί να είναι μόνιμες σε ορισμένους ασθενείς. Το σύνδρομο μπορεί να συγκαλυφθεί όταν η θεραπεία ξαναρχίσει, όταν η δόση αυξηθεί ή όταν γίνει αλλαγή της θεραπείας σε ένα διαφορετικό αντιψυχωσικό φάρμακο. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί όσο το δυνατό συντομότερα.

Επιληπτικές κρίσεις Όπως με άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα, το Pirium πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή άλλων καταστάσεων που δυνητικά μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών σπασμών. Επιπρόσθετα έχουν αναφερθεί σπασμοί γενικευμένης επιληψίας σχετιζόμενοι με το Pirium.

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα Όπως με όλα τα αντιψυχωσικά, μπορεί να εμφανιστούν εξωπυραμιδικά συμπτώματα (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αντιπαρκινσονικά φάρμακα αντιχολινεργικού τύπου μπορούν να χορηγηθούν όταν χρειάζεται, αλλά δεν πρέπει να συνταγογραφούνται συστηματικά σαν προληπτικό μέτρο.

Γονοτυπικός προσδιορισμός του CYP2D6 Σε μία κλινική μελέτη, ασθενείς με γενετικές ποικιλομορφίες που οδήγησαν σε ελλιπή μεταβολισμό του CYP2D6 (περίπου το 5 με 10 % του πληθυσμού) παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις πιμοζίδης σε σύγκριση με εκτεταμένο μεταβολισμό του CYP2D6. Οι συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν σε χαμηλό μεταβολισμό του CYP2D6 ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν με ισχυρούς αναστολείς του CYP2D6 όπως η παροξετίνη (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο χρόνος για την επίτευξη συγκεντρώσεων πιμοζίδης σε σταθερή κατάσταση αναμένεται να είναι μεγαλύτερος (περίπου 2 εβδομάδες) σε ασθενείς με ελλιπή μεταβολισμό του CYP2D6 λόγω της παρατεταμένης ημίσειας ζωής. Συνιστάται ο γονοτυπικός προσδιορισμός του CYP2D6 να πραγματοποιείται σε δόσεις των 4 mg/ημέρα ή άνω (ενήλικες και ηλικιωμένοι ασθενείς) ή 0,05 mg/kg/ημέρα (παιδιατρικοί ασθενείς), και εναλλακτικές στρατηγικές δοσολογίας συνιστώνται σε ασθενείς που γενετικά παρουσιάζουν ελλιπή μεταβολισμό του CYP2D6 (βλέπε παράγραφο 4.2 - Ασθενείς με ελλιπή μεταβολισμό όσο αφορά στο CYP2D6).

Ηπατική νόσος Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με ηπατική νόσο γιατί η πιμοζίδη μεταβολίζεται στο ήπαρ.

Κινητική της ανταπόκρισης/ διακοπής Στη σχιζοφρένεια, η ανταπόκριση στην αγωγή με αντιψυχωσικά φάρμακα μπορεί να καθυστερήσει. Αν διακοπούν τα φάρμακα, η επανεμφάνιση των συμπτωμάτων μπορεί να μην γίνει εμφανής για αρκετές εβδομάδες ή μήνες. Οξεία συμπτώματα απόσυρσης, που περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, παροδικά σημεία δυσκινησίας, εφίδρωση και αϋπνία, έχουν περιγραφεί πολύ σπάνια μετά από απότομη διακοπή υψηλών δόσεων αντιψυχωσικών φαρμάκων. Συνιστάται βαθμιαία διακοπή του φαρμάκου.

Ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος Η διαταραχή της ικανότητας του οργανισμού να ελαττώσει την κεντρική θερμοκρασία του σώματος έχει αποδοθεί σε αντιψυχωσικούς παράγοντες. Συνιστάται κατάλληλη φροντίδα όταν η πιμοζίδη συνταγογραφείται σε ασθενείς οι οποίοι θα βιώσουν καταστάσεις που μπορεί να συνεισφέρουν στην αύξηση της κεντρικής θερμοκρασίας του σώματος π.χ. επίπονη άσκηση, έκθεση σε υπερβολική θερμοκρασία, ταυτόχρονη λήψη φαρμάκων με αντιχολινεργική δράση ή αφυδάτωση.

Αυξημένη ψυχοκινητική δραστηριότητα Κλινικές δοκιμές με πιμοζίδη δείχνουν ότι είτε δεν είναι ή είναι μόνο ελάχιστα αποτελεσματική στη διαχείριση της διέγερσης, του ενθουσιασμού και του σοβαρού άγχους.

Ενδοκρινικές επιδράσεις Οι ορμονικές επιδράσεις των αντιψυχωσικών νευροληπτικών φαρμάκων που σχετίζονται με την πιμοζίδη περιλαμβάνουν υπερπρολακτιναιμία, η οποία μπορεί να προκαλέσει γαλακτόρροια, γυναικομαστία, ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια και στυτική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ο μεταβολισμός της πιμοζίδης καταλύεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και CYP2D6 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP1A2. Δεδομένα in-vitro υποδηλώνουν ότι ειδικά οι ισχυροί αναστολείς του ενζυμικού συστήματος CYP 3A4 όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, αντιϊκά της ομάδας των αναστολέων πρωτεάσης, μακρολιδικά αντιβιοτικά και νεφαζοδόνη θα αναστείλουν το μεταβολισμό της πιμοζίδης, οδηγώντας σε σημαντικά αυξημένα επίπεδα της πιμοζίδης στο πλάσμα. In-vitro στοιχεία υποδηλώνουν επίσης, ότι η κινιδίνη ελαττώνει τον εξαρτώμενο από το CYP 2D6 μεταβολισμό της πιμοζίδης.

Αυξημένα επίπεδα πιμοζίδης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QT. Η ταυτόχρονη χρήση της πιμοζίδης με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το κυτόχρωμα P450 CYP 3A4 ή CYP 2D6 του κυτοχρώματος αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χρήση της πιμοζίδης με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Παραδείγματα περιλαμβάνουν ορισμένα αντιαρρυθμικά, όπως αυτά της Κατηγορίας ΙΑ (όπως κινιδίνη, δισοπυραμίδη και προκαϊναμίδη) και της Κατηγορίας ΙΙΙ (όπως αμιοδαρόνη και σοταλόλη), τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (όπως αμιτριπτυλίνη), ορισμένα τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά (όπως μαπροτιλίνη), ορισμένα άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα (όπως φαινοθειαζίνες και σερτινδόλη), ορισμένα αντιισταμινικά (όπως αστεμιζόλη και τερφεναδίνη), σιζαπρίδη, βεπριδίλη, αλοφαντρίνη και σπαρφλοξασίνη. Η λίστα αυτή είναι μόνο ενδεικτική και όχι εξαντλητική.

Να μη χορηγείται σε συνδυασμό με φάρμακα που προκαλούν μεταβολή των ηλεκτρολυτών. Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση με διουρητικά, ειδικά με εκείνα που προκαλούν υποκαλιαιμία. Επειδή ο χυμός γκρέιπφρουτ είναι γνωστό ότι αναστέλλει το μεταβολισμό των φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του ενζύμου CYP3A4, η ταυτόχρονη χρήση χυμού γκρέιπφρουτ και PIRIUM πρέπει να αποφεύγεται.

Όπως συμβαίνει και με άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα, το Pirium μπορεί να αυξήσει την καταστολή του ΚΝΣ που προκαλείται από άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των αναλγητικών, των ηρεμιστικών, των αγχολυτικών και της αλκοόλης.

Μια μελέτη in vivo κατά την οποία προστέθηκε πιμοζίδη σε θεραπεία με σερτραλίνη σε σταθερή κατάσταση αποκάλυψε αύξηση κατά 40% της AUC και C της πιμοζίδης (βλέπε παράγραφο 4.3).

max Μια μελέτη in vivo κατά την οποία συγχορηγήθηκαν πιμοζίδη και σιταλοπράμη είχε ως αποτέλεσμα μια μέση αύξηση των τιμών QTc περίπου κατά 10 milliseconds. Η σιταλοπράμη δεν επηρέασε την AUC και C της max πιμοζίδης (βλέπε παράγραφο 4.3).

Μια μελέτη in vivo κατά την οποία συγχορηγήθηκαν πιμοζίδη (μία εφάπαξ δόση 2 mg) και παροξετίνη (60 mg ημερησίως) συσχετίστηκε με μέσες αυξήσεις κατά 151% στην AUC της πιμοζίδης και κατά 62% στην C της πιμοζίδης (βλέπε παράγραφο 4.3).

max Λόγω του ότι το ένζυμο CYP1A2 μπορεί επίσης να συμβάλλει στο μεταβολισμό του PIRIUM, οι γιατροί που συνταγογραφούν πρέπει να λάβουν υπόψη τη θεωρητική πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς αυτού του ενζυμικού συστήματος.

Το PIRIUM μπορεί να παρεμποδίσει με δοσοεξαρτώμενο τρόπο την αντιπαρκινσονική δράση της λεβοντόπα.

Η δόση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί λαμβάνοντας υπόψη την μειωμένη ουδό των σπασμών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η ασφάλεια χρήσης της πιμοζίδης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί. Γι’ αυτό, δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης, εκτός αν κατά τη γνώμη του θεράποντος γιατρού, τα αναμενόμενα οφέλη από τη χορήγηση του φαρμάκου στην ασθενή αντισταθμίζουν το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα αλλά δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις (βλέπε παράγραφο 5.3).

Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της πιμοζίδης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης κινδυνεύουν από εξωπυραμιδικά συμπτώματα και/ή συμπτώματα απόσυρσης που μπορεί να ποικίλλουν σε σοβαρότητα μετά από τη γέννηση. Αυτά τα συμπτώματα στα νεογνά μπορεί να περιλαμβάνουν διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή πρόσληψης τροφής.

Θηλασμός Το PIRIUM μπορεί να απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Αν η χρήση του Pirium θεωρείται απαραίτητη, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Pirium μπορεί να επηρεάσει την εγρήγορση, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να ενισχυθούν από την κατανάλωση αλκοόλ. Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιηθούν για τους κινδύνους καταστολής και να λάβουν συμβουλές να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας μέχρι να γίνει γνωστό πόσο τους επηρεάζει το φάρμακο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια του Pirium αξιολογήθηκε σε 165 ασθενείς που έλαβαν πιμοζίδη και συμμετείχαν σε επτά δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, ή σε ασθενείς με άγχος ή διαταραχές στη συμπεριφορά, και σε 303 άτομα που έλαβαν πιμοζίδη και συμμετείχαν σε έντεκα κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο σε ασθενείς με σχιζοφρένεια (10 κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας σχιζοφρένειας) ή με συμπτωματολογία ψυχικής εξασθένησης (1 κλινική δοκιμή). Με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα από αυτές τις κλινικές δοκιμές, οι πιο συχνά αναφερόμενες (συχνότητα εμφάνισης  9%) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν (με % συχνότητα εμφάνισης): διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος: ζάλη (11) και υπνηλία (11), εξωπυραμιδική διαταραχή (9), μυϊκή ακαμψία (9), υπεριδρωσία (13)

και νυκτουρία (12).

Συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων ενεργειών που προαναφέρθηκαν, ο ακόλουθος πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί με τη χρήση του Pirium είτε σε κλινικές δοκιμές είτε από την εμπειρία κατά την κυκλοφορία του προϊόντος.

Οι συχνότητες που παρουσιάζονται ακολουθούν την εξής συνθήκη:

Πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Γενικά, τα σημεία και τα συμπτώματα από υπερδοσολογία με Pirium εμφανίζονται σαν επίταση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεών του με προεξάρχοντα τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Πρέπει να ληφθεί υπ’ όψη ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιακών αρρυθμιών, που πιθανά σχετίζονται με παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes).

Αν οι αρρυθμίες αυτές είναι σοβαρές, μπορεί να συνδέονται με υπόταση και κυκλοφορική ανεπάρκεια.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την πιμοζίδη. Συνιστώνται πλύση στομάχου, διατήρηση ανοικτών των αναπνευστικών οδών και, αν είναι απαραίτητο, μηχανική υποστήριξη της αναπνοής. Συνεχής ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση πρέπει να ξεκινήσει λόγω του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT και των κοιλιακών αρρυθμιών συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes) και να συνεχιστεί μέχρι το ΗΚΓ να επανέλθει στο φυσιολογικό. Οι σοβαρές αρρυθμίες πρέπει να αντιμετωπίζονται με κατάλληλη αντιαρρυθμική αγωγή. Η συνοδός υπόταση και κυκλοφορική ανεπάρκεια μπορούν να αντιμετωπισθούν με υποστηρικτικά μέτρα όπως ενδοφλέβια χορήγηση υγρών, πλάσματος ή συμπυκνωμένης λευκωματίνης και αγγειοσυσταλτικών παραγόντων όπως ντοπαμίνη ή δοβουταμίνη.

Δεν θα πρέπει να χορηγείται αδρεναλίνη.

Σε περιπτώσεις εμφάνισης σοβαρών εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων πρέπει να χορηγηθεί αντιπαρκινσονική αγωγή.

Λόγω της μεγάλης ημίσειας ζωής της πιμοζίδης, σε περίπτωση υπερδοσολογίας οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον 4 ημέρες.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά, παράγωγα διφαινυλβουτυλπιπεριδίνης, κωδικός ATC:

N05AG02 Η πιμοζίδη είναι ένα διφαινυλοβουτυλπιπεριδινικό παράγωγο με νευροληπτικές ιδιότητες που διαπιστώθηκε ότι είναι χρήσιμες στην αντιμετώπιση των χρόνιων σχιζοφρενικών ασθενών. Έχει σχετικώς μη κατασταλτική δράση και μπορεί να χορηγείται με εφάπαξ ημερήσια δοσολογία.

Η πιμοζίδη βελτιώνει εκλεκτικώς τις διαταραχές της αντίληψης και του ιδεασμού. Προάγει την κοινωνική συναναστροφή, το ενδιαφέρον, την πρωτοβουλία και την εναισθησία.

Πειραματικές μελέτες σε συναισθηματικά ασταθή άτομα έδειξαν ότι η πιμοζίδη προκαλεί συναισθηματική σταθερότητα και βελτιώνει τα κίνητρα, τα κατορθώματα και το αίσθημα ευεξίας.

Θεωρείται ότι ο κύριος μηχανισμός δράσης της πιμοζίδης σχετίζεται με τη δράση της στους κεντρικούς αμινεργικούς υποδοχείς. Φαίνεται ότι κατέχει ικανότητα εκλεκτικού αποκλεισμού των κεντρικών ντοπαμινεργικών υποδοχέων, επηρεάζοντας την αναδιοργάνωση των υποδοχέων της νοραδρεναλίνης σε υψηλές δόσεις μόνο. Τα εξωπυραμιδικά φαινόμενα, τυπικά και των άλλων νευροληπτικών φαρμάκων, εμφανίζονται και με την πιμοζίδη, αλλά φαίνεται ότι αυτή έχει μικρότερη δράση στο αυτόνομο νευρικό σύστημα. Όπως και με τα άλλα νευροληπτικά, έχουν αναφερθεί επιδράσεις στο ενδοκρινικό σύστημα καθώς και μεταβολή του ΗΚΓ κατά την διάρκεια της αγωγής με πιμοζίδη.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Περισσότερο από το 50 % της δόσης της πιμοζίδης απορροφάται μετά από του στόματος χορήγηση. Τα μέγιστα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνονται γενικά 6-8ώρες (διακύμανση: 4-12 ώρες) μετά την χορήγηση της δόσης.

Μεταβολισμός Η πιμοζίδη φαίνεται να υπόκειται σε σημαντικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Η πιμοζίδη μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως με Ν-απαλκυλίωση, στο ήπαρ. Αυτός ο μεταβολισμός καταλύεται κυρίως από το CYP3A4 και CYP2D6 και σε ένα μικρότερο βαθμό από το CYP1A2 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δύο κύριοι μεταβολίτες έχουν ανιχνευθεί: η 1-(4-πιπεριδυλ)-2-βενζιμιδαζολινόνη και το 4,4-δις(4- φλουοροφαινυλ) βουτυρικό οξύ. Αυτοί οι μεταβολίτες δεν έχουν καμιά αντιψυχωσική δράση.

Αποβολή Μόνο ένα πολύ μικρό κλάσμα πιμοζίδης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η κύρια οδός απέκκρισης των μεταβολιτών είναι μέσω των νεφρών.

Η μέση ημίσεια ζωή αποβολής στον ορό σε σχιζοφρενείς ασθενείς ήταν περίπου 55 ώρες. Μεταξύ των ασθενών που μελετήθηκαν διαπιστώθηκε πάνω από δεκαπλάσια διατομική διαφορά στην περιοχή κάτω της καμπύλης των συγκεντρώσεων της πιμοζίδης στο πλάσμα ως προς το χρόνο και αντίστοιχος βαθμός διακύμανσης των μεγίστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η σημασία των παραπάνω είναι ασαφής λόγω του ότι υπάρχει μικρή συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα του πλάσματος και τα κλινικά ευρήματα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα αποτελέσματα μεταλλαξιογόνων μελετών δεν κατέδειξαν γονοτοξικότητα. Μελέτες καρκινογόνου δράσης δεν κατέδειξαν όγκους που να σχετίζονται με τη θεραπεία σε αρουραίους ή αρσενικά ποντίκια, αλλά αυξημένα περιστατικά αδενωμάτων της υπόφυσης και αδενοκαρκινωμάτων του μαζικού αδένα σε θηλυκά ποντίκια. Αυτές οι ιστοπαθολογικές αλλαγές στον μαζικό αδένα και στην υπόφυση πιστεύεται ότι πραγματοποιούνται μέσω της προλακτίνης και έχει δειχθεί στα τρωκτικά, μετά από υπερπρολακτιναιμία με

μία ποικιλία νευροληπτικών φαρμάκων. Η σχετικότητα αυτών των ευρημάτων στους ανθρώπους δεν είναι γνωστή .

Δεδομένα από ζώα κατέδειξαν μερική εμβρυοτοξικότητα σε επίπεδα δόσεων παρόμοια με το μέγιστο επίπεδο που χρησιμοποιείται στον άνθρωπο (maximum human use level, MHUL). Καθυστερημένη ανάπτυξη του εμβρύου και εμβρυοτοξικότητα παρατηρήθηκε, σε επίπεδα δόσεων 6 φορές του MHUL, υπολογιζόμενων σε mg/kg. Δεν έχουν παρατηρηθεί τερατογόνες επιδράσεις.

Έχει καταδειχθεί σε μελέτες ότι η πιμοζίδη αποκλείει in vitro τον καρδιακό δίαυλο hERG και ότι παρατείνει τη διάρκεια του δυναμικού δραστηριότητας σε απομονωμένες τεχνητά αιματούμενες καρδιές. Αυτή η επίδραση στο δίαυλο hERG μπορεί να ενταθεί από την επίδραση αποκλεισμού της πιμοζίδης στον καρδιακό δίαυλο ασβεστίου L. Σε έναν αριθμό μελετών in vivo σε πειραματόζωα, η ενδοφλέβια ή η από του στόματος χορήγηση της πιμοζίδης αποδείχθηκε ότι προκαλεί σημαντική παράταση του διαστήματος QTc. Οι δόσεις που προκάλεσαν παράταση στο διάστημα QTc δεν προκάλεσαν αρρυθμίες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Διϋδρικό όξινο φωσφορικό ασβέστιο Άμυλο αραβοσίτου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Πολυβιδόνη K30 Κεκαθαρμένος τάλκη, Φυτικό υδρογονωμένο έλαιο Κίτρινο οξείδιο σιδήρου Ε172 Ινδικοκαρμίνιο Ε132.

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες: Φύλλο πολυβινυλοχλωριδίου (PVC) και φύλλο αλουμινίου.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν εφαρμόζεται.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Eumedica S.A.

Avenue Winston Churchilllaan 67 BE-1180 Brussels BELGIUM ΤΟΠΙΚΟΣ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΣ ΑΡΡΙΑΝΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΕ Λεωφ. Λαυρίου 85 190 02 Παιανία Αττικής

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

44695/7.10.2010

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

16.10.2000/7.10.2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ