PLAQUENIL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ TOY ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟNΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PLAQUENIL 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg θειικής υδροξυχλωροκίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση: λακτόζη Κάθε δισκίο περιέχει 35,25 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo.

Λευκά αμφίκυρτα δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες Θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, του δισκοειδούς και συστηματικού ερυθηματώδους λύκου και δερματολογικών καταστάσεων που προκαλούνται ή επιδεινώνονται από το ηλιακό φως.

Θεραπεία της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες), του δισκοειδούς και συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Όλες οι δόσεις αναφέρονται σε θειική υδροξυχλωροκίνη και όχι στην αντίστοιχη βάση.

Η υδροξυχλωροκίνη έχει αθροιστική δράση και απαιτεί αρκετές εβδομάδες για να εκδηλωθούν τα ωφέλιμα θεραπευτικά αποτελέσματά της, ενώ ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να παρουσιασθούν σχετικά νωρίς. Εάν δεν παρουσιασθεί αντικειμενική βελτίωση εντός 6 μηνών, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί.

- Δισκοειδής και συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Στους ενήλικες: αρχικά 400 έως 800 mg ημερησίως.

Θεραπεία συντήρησης: 200 έως 400 mg ημερησίως.

- Ρευματοειδής αρθρίτιδα Στους ενήλικες: αρχικά 400 έως 600 mg ημερησίως.

Θεραπεία συντήρησης: 200 έως 400 mg ημερησίως.

- Δερματoλογικές καταστάσεις που προκαλούνται ή επιδεινώνονται από το ηλιακό φως

Η θεραπεία πρέπει να περιορίζεται στις περιόδους μέγιστης έκθεσης στο φως.

Για τους ενήλικες: 400 mg ημερησίως για τον πρώτο μήνα και 200 mg ημερησίως στη συνέχεια, αν απαιτηθεί.

Ως δόση συντήρησης θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση που δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 6,5 mg/kg ημερησίως, υπολογισμένη με το ιδανικό και όχι το πραγματικό σωματικό βάρος.

Κορτικοειδή και σαλικυλικά μπορεί να συνδυαστούν με το Plaquenil και συνήθως η δόση τους μειώνεται ή σταματά αφού το φάρμακο χορηγηθεί για μερικές εβδομάδες.

Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 6,5 mg/kg ημερησίως, με βάση το ιδανικό σωματικό βάρος. Επομένως, το δισκίο των 200 mg δεν είναι κατάλληλο για χρήση σε παιδιά με ιδανικό σωματικό βάρος μικρότερο των 31 kg.

Τρόπος χορήγησης Χορηγείται από του στόματος. Θα πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια των γευμάτων ή με ένα ποτήρι γάλα.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στις ενώσεις της 4-αμινοκινολίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Προϋπάρχουσα ωχροπάθεια.

- Παιδιά κάτω των 6 ετών (τα δισκία των 200 mg δεν προσαρμόζονται στο αναλογούν ιδανικό σωματικό βάρος < 31 kg).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηπατοτοξικότητα Σοβαρές περιπτώσεις επαγόμενης από φάρμακα ηπατικής βλάβης (DILI), συμπεριλαμβανομένων της ηπατοκυτταρικής βλάβης, της χολοστατικής ηπατικής βλάβης, της οξείας ηπατίτιδας, της μικτής ηπατοκυτταρικής/χολοστατικής ηπατικής βλάβης και της κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων), έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση του Plaquenil.

Παράγοντες κινδύνου μπορεί να περιλαμβάνουν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή προδιαθεσικές καταστάσεις όπως ανεπάρκεια αποκαρβοξυλάσης του ουροπορφυρινογόνου ή ταυτόχρονη χορήγηση ηπατοτοξικών φαρμάκων.

Θα πρέπει να γίνεται έγκαιρη κλινική αξιολόγηση και μέτρηση των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα που μπορεί να υποδεικνύουν ηπατική βλάβη. Για ασθενείς με σημαντικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.8), οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογήσουν τα οφέλη/τον κίνδυνο από τη συνέχιση της θεραπείας.

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.

Αμφιβληστροειδοπάθεια Πριν την έναρξη μακροχρόνιας θεραπείας, και οι δύο οφθαλμοί πρέπει να εξετασθούν με προσεκτική οφθαλμοσκόπηση για έλεγχο της οπτικής οξύτητας, του οπτικού πεδίου και της οπτικής αντίληψης χρωμάτων, και με βυθοσκόπηση. Κατόπιν, η εξέταση θα πρέπει να επαναλαμβάνεται τουλάχιστον κάθε χρόνο.

Η τοξική επίδραση στον αμφιβληστροειδή εξαρτάται από τη δοσολογία. Ο κίνδυνος αμφιβληστροειδοπάθειας είναι μικρός με ημερήσιες δόσεις μέχρι 6,5 mg/kg βάρους σώματος.

Υπέρβαση της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης προκαλεί άμεση αύξηση του κινδύνου τοξικότητας στον αμφιβληστροειδή.

Αυτή η εξέταση θα πρέπει να γίνεται πιο συχνά, ανάλογα με τον ασθενή, στις κατωτέρω περιπτώσεις:

- ημερήσια δόση που υπερβαίνει τα 6,5 mg/kg ιδανικού βάρους σώματος. Το απόλυτο βάρος σώματος χρησιμοποιούμενο ως οδηγός για τη δοσολογία, μπορεί να οδηγήσει σε υπερδοσολογία στους παχύσαρκους

- αθροιστική δόση μεγαλύτερη των 200 g

- νεφρική ανεπάρκεια

- ηλικιωμένοι

- μειωμένη οπτική οξύτητα Εάν παρουσιασθεί κάποια οπτική διαταραχή (όπως στην οπτική οξύτητα και στην οπτική αντίληψη χρωμάτων), η χορήγηση του φαρμάκου θα πρέπει να σταματήσει αμέσως και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανή επιδείνωση. Αλλαγές του αμφιβληστροειδούς (και οπτικές ανωμαλίες) μπορεί να εμφανισθούν ακόμα και μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Η ταυτόχρονη χρήση υδροξυχλωροκίνης με φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν τοξική βλάβη στον αμφιβληστροειδή, όπως η ταμοξιφαίνη, δεν συνιστάται.

Υπογλυκαιμία Η υδροξυχλωροκίνη έχει καταδειχθεί ότι προκαλεί σοβαρή υπογλυκαιμία, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας συνείδησης, που μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ή χωρίς αντιδιαβητικά φάρμακα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροξυχλωροκίνη θα πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και τα σχετιζόμενα κλινικά σημεία και συμπτώματα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν κλινικά συμπτώματα που υποδηλώνουν υπογλυκαιμία, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα σακχάρου του αίματός τους και να αναθεωρείται η αγωγή τους αναλόγως.

Παράταση του διαστήματος QT Η υδροξυχλωροκίνη έχει τη δυνατότητα να παρατείνει (επιμηκύνει) το διάστημα QTc σε ασθενείς με συγκεκριμένους παράγοντες κινδύνου. Η υδροξυχλωροκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με συγγενή ή τεκμηριωμένα επίκτητη παράταση του διαστήματος QT ή/και γνωστούς παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT, όπως:

- καρδιακή νόσο, π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου

- προαρρυθμικές καταστάσεις, π.χ. βραδυκαρδία (<50 bpm)

- ιστορικό κοιλιακών αρρυθμιών

- μη διορθωμένη υποκαλιαιμία ή/και υπομαγνησιαιμία

- κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με παράγοντες που παρατείνουν το διάστημα QT (βλ.

παράγραφο 4.5), καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για κοιλιακές αρρυθμίες.

Το μέγεθος της παράτασης του διαστήματος QT μπορεί να αυξηθεί με τις αυξανόμενες συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Ως εκ τούτου, δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση (βλ. επίσης παραγράφους 4.8 και 4.9).

Εάν εμφανιστούν συμπτώματα καρδιακής αρρυθμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να εκτελείται ΗΚΓ.

Χρόνια καρδιακή τοξικότητα Έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοκαρδιοπάθειας που οδήγησαν σε καρδιακή ανεπάρκεια, σε ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς που λάμβαναν Plaquenil (βλ.

παραγράφους 4.8 και 4.9). Συνιστάται κλινική παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα μυοκαρδιοπάθειας και εάν αναπτυχθεί μυοκαρδιοπάθεια, το Plaquenil θα πρέπει να διακόπτεται. Η χρόνια τοξικότητα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν έχουν διαγνωστεί διαταραχές

αγωγιμότητας (σκελικός αποκλεισμός/κολποκοιλιακός καρδιακός αποκλεισμός) καθώς και υπερτροφία και των δύο κοιλιών (βλ. παράγραφο 4.8).

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR)

Περιπτώσεις σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (SCAR), οι οποίες περιλαμβάνουν αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP), σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη.

Οι ασθενείς με σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις ενδέχεται να χρήζουν νοσηλείας, καθώς οι καταστάσεις αυτές ενδέχεται να είναι απειλητικές για τη ζωή και να αποβούν θανατηφόρες. Εάν παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, η υδροξυχλωροκίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας.

Επαγόμενη από φάρμακα φωσφολιπίδωση Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επαγόμενης από υδροξυχλωροκίνη φωσφολιπίδωσης κατά τη χρήση του Plaquenil (βλ. παράγραφο 4.8). Η επαγόμενη από φάρμακα φωσφολιπίδωση μπορεί να εμφανιστεί σε διαφορετικά συστήματα οργάνων όπως το καρδιακό, το νεφρικό ή το μυϊκό.

Συνιστάται η παρακολούθηση για τοξικότητα. Διακόψτε το Plaquenil εάν υπάρχει υποψία για ή καταδεικνύεται με βιοψία ιστού καρδιακή, νεφρική ή μυϊκή τοξικότητα που σχετίζεται με επαγόμενη από φάρμακα φωσφολιπίδωση.

Άλλη παρακολούθηση για μακροχρόνια θεραπεία Σε ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία μακράς διάρκειας συνιστώνται πλήρεις περιοδικές εξετάσεις αίματος και η υδροξυχλωροκίνη θα πρέπει να διακοπεί αν παρουσιασθούν διαταραχές.

Όλοι οι ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία μακράς διάρκειας θα πρέπει να υποβάλλονται σε περιοδικό έλεγχο της λειτουργίας του μυοσκελετικού συστήματος και των τενόντιων αντανακλαστικών. Εάν παρουσιασθεί αδυναμία, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί.

Πιθανός καρκινογόνος κίνδυνος Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να αποκλειστεί ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία.

Αυτοκτονική συμπεριφορά και ψυχιατρικές διαταραχές Αυτοκτονική συμπεριφορά και ψυχιατρικές διαταραχές έχουν αναφερθεί σε ορισμένους ασθενείς υπό αγωγή με υδροξυχλωροκίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται συνήθως μέσα στον πρώτο μήνα από την έναρξη της θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη, έχουν δε αναφερθεί ακόμη και σε ασθενείς χωρίς ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι πρέπει να αναζητούν άμεσα ιατρική συμβουλή σε περίπτωση που εμφανίσουν ψυχιατρικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της Εξωπυραμιδικές διαταραχές Μπορεί να παρουσιαστούν εξωπυραμιδικές διαταραχές με το Plaquenil.

Άλλες προφυλάξεις Η θειική υδροξυχλωροκίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα τα οποία μπορούν να προκαλέσουν δερματικές αντιδράσεις.

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών με ηπατική ή νεφρική βλάβη, στους οποίους η μείωση της δοσολογίας μπορεί να είναι αναγκαία, καθώς επίσης και εκείνων που παίρνουν φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη λειτουργία αυτών των οργάνων.

Συνιστάται, επίσης, προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών με γαστρεντερικές, νευρολογικές ή αιματολογικές διαταραχές, με ευαισθησία στην κινίνη, με ανεπάρκεια G-6PD, με πορφυρία και με ψωρίαση.

Τα μικρά παιδιά είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητα στις τοξικές επιδράσεις των 4-αμινοκινολινών. Για τον λόγο αυτό οι ασθενείς θα πρέπει να ειδοποιούνται, ώστε να φυλάσσουν το φάρμακο μακριά από τα παιδιά.

Αν και ο κίνδυνος καταστολής του μυελού των οστών είναι μικρός, συνιστάται περιοδική εξέταση αίματος, καθώς έχουν αναφερθεί διαταραχές του αιμοποιητικού όπως αναιμία, απλαστική αναιμία, ακοκκιοκυτταραιμία, ελάττωση των λευκοκυττάρων και θρομβοπενία. Εάν παρουσιαστεί κάποια διαταραχή, πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του φαρμάκου.

Το Plaquenil περιέχει λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT / που μπορούν να επάγουν καρδιακή αρρυθμία:

Η υδροξυχλωροκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, π.χ. αντιαρρυθμικά κατηγορίας ΙΑ και ΙΙΙ, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά και φάρμακα για την αντιμετώπιση ορισμένων λοιμώξεων (αντιβακτηριακά όπως φθοριοκινολόνες, π.χ. μοξιφλοξασίνη, μακρολίδες, π.χ.

αζιθρομυκίνη, αντιρετροϊκά όπως σακουιναβίρη, αντιμυκητιασικά όπωςφλουκοναζόλη, αντιπαρασιτικά φάρμακα όπως πενταμιδίνη), λόγω αυξημένου κινδύνου κοιλιακής αρρυθμίας (βλ.

παραγράφους 4.4, 4.8 και 4.9). Η αλοφαντρίνη δεν πρέπει να χορηγείται μαζί με Μακρολιδικά αντιβιοτικά Η χλωροκίνη και η υδροξυχλωροκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα, που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, λόγω της πιθανότητας πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT, καρδιακών αρρυθμιών και ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου) και αύξησης του κινδύνου καρδιαγγειακής θνησιμότητας.

Επειδή η υδροξυχλωροκίνη μπορεί να ενισχύσει τα αποτελέσματα της υπογλυκαιμικής αγωγής, μπορεί να χρειαστεί να μειωθούν οι δόσεις της ινσουλίνης ή των αντιδιαβητικών φαρμάκων (βλ.

επίσης παράγραφο 4.4 «Υπογλυκαιμία» και παράγραφο 4.8).

Η συγχορήγηση υδροξυχλωροκίνης με άλλα ανθελονοσιακά, που είναι γνωστό ότι χαμηλώνουν τον ουδό των σπασμών (π.χ. μεφλοκίνη), μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σπασμών (βλ.

παράγραφο 4.8).

Η δραστικότητα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων μπορεί να επηρεαστεί εάν συγχορηγούνται με Ταυτόχρονη χρήση με φάρμακα που δυνητικά είναι τοξικά για τους οφθαλμούς (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 «Αμφιβληστροειδοπάθεια») ή για το αίμα θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατό, εξαιτίας της πιθανής επιπρόσθετης επίδρασης (βλ. παράγραφο 4.8).

Υπάρχει ο θεωρητικός κίνδυνος αναστολής της δραστικότητας της ενδοκυτταρικής α- γαλακτοσιδάσης όταν η υδροξυχλωροκίνη συγχορηγείται με αγαλσιδάση.

Η θειική υδροξυχλωροκίνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με τις ουσίες που είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με τη χλωροκίνη, παρότι δεν υπάρχουν ειδικές αναφορές. Παραδείγματα τέτοιων αλληλεπιδράσεων είναι η ενίσχυση του άμεσου αποκλεισμού στη νευρομυική σύναψη από αμινογλυκοσίδες, η ανταγωνιστική δράση στη νεοστιγμίνη και πυριδοστιγμίνη και η μείωση στην ανοσολογική αντίδραση στην πρωτογενή ανοσοποίηση με ενδοδερμική χορήγηση εμβολίου λύσσας (ανθρώπινου διπλοειδούς κυττάρου).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην υδροξυχλωροκίνη:

Αντιόξινα και καολίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων που περιέχουν μαγνήσιο ή καολίνη μπορεί οδηγήσει σε μείωση της απορρόφησης της χλωροκίνης. Κατ’ επέκταση, η υδροξυχλωροκίνη θα πρέπει να χορηγείται με διαφορά τουλάχιστον δύο ωρών από τα αντιόξινα ή τον καολίνη.

Αναστολείς ή επαγωγείς του CYP In vitro, η υδροξυχλωροκίνη μεταβολίζεται κυρίως από τα ένζυμα CYP2C8, CYP3A4 και CYP2D6, χωρίς σημαντική συμμετοχή ενός μόνο ενζύμου CYP. Η ταυτόχρονη χρήση σιμετιδίνης, ενός αναστολέα όλων των ενζύμων CYP, οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης στη χλωροκίνη κατά 2 φορές. Ελλείψει in vivo μελετών αλληλεπίδρασης φαρμάκων με υδροξυχλωροκίνη, συνιστάται προσοχή (π.χ. παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες) όταν χορηγούνται ταυτόχρονα σιμετιδίνη ή ισχυροί αναστολείς των CYP2C8 και/ή CYP3A4 ή CYP2D6 (όπως γεμφιβροζίλη, κλοπιδογρέλη, ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ, φλουοξετίνη, παροξετίνη, κινιδίνη).

Αναφέρθηκε έλλειψη αποτελεσματικότητας της υδροξυχλωροκίνης όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ριφαμπικίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας των CYP2C8 και CYP3A4. Συνιστάται προσοχή (π.χ.

παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας) όταν χορηγούνται ταυτόχρονα ισχυροί επαγωγείς των CYP2C8 και/ή CYP3A4 (όπως ριφαμπικίνη, St John’s wort/βαλσαμόχορτο, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη).

Επιδράσεις της υδροξυχλωροκίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης Η υδροξυχλωροκίνη αναστέλλει την P-gp in vitro σε υψηλές συγκεντρώσεις. Κατά συνέπεια, υπάρχει πιθανότητα αύξησης των συγκεντρώσεων των υποστρωμάτων της P-gp όταν χορηγείται ταυτόχρονα υδροξυχλωροκίνη. Αναφέρθηκαν αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στον ορό όταν συγχορηγήθηκαν διγοξίνη και υδροξυχλωροκίνη.

Συνιστάται προσοχή (π.χ. παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες ή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, κατά περίπτωση) όταν χορηγούνται ταυτόχρονα υποστρώματα της P-gp με χαμηλό θεραπευτικό δείκτη (όπως διγοξίνη, δαβιγατράνη).

Υποστρώματα CYP2D6 Η υδροξυχλωροκίνη αναστέλλει το CYP2D6 in vitro. Σε ασθενείς που έλαβαν υδροξυχλωροκίνη και μονή δόση μετοπρολόλης, η οποία είναι ανιχνευτής (probe) του CYP2D6, η Cmax και η AUC της μετοπρολόλης ήταν αυξημένες κατά 1,7 φορές, γεγονός που υποδηλώνει ότι η υδροξυχλωροκίνη είναι ήπιος αναστολέας του CYP2D6. Συνιστάται προσοχή (π.χ. παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες ή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, κατά περίπτωση)

όταν χορηγούνται ταυτόχρονα υποστρώματα του CYP2D6 με χαμηλό θεραπευτικό δείκτη (όπως φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη).

Υποστρώματα CYP3A4

Η υδροξυχλωροκίνη αναστέλλει το CYP3A4 in vitro. Ένα αυξημένο επίπεδο κυκλοσπορίνης στο πλάσμα αναφέρθηκε όταν συγχορηγήθηκαν κυκλοσπορίνη (ένα υπόστρωμα CYP3A4 και P-gp) και υδροξυχλωροκίνη. Ελλείψει in vivo μελετών αλληλεπίδρασης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4, συνιστάται προσοχή (π.χ. παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες) όταν υποστρώματα του CYP3A4 (όπως κυκλοσπορίνη, στατίνες) χορηγούνται ταυτόχρονα με Πραζικουαντέλη Σε μονής δόσης μελέτη αλληλεπίδρασης, η χλωροκίνη έχει αναφερθεί ότι μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της πραζικουαντέλης. Δεν είναι γνωστό εάν υπάρχει παρόμοια επίδραση όταν συγχορηγούνται η υδροξυχλωροκίνη και η πραζικουαντέλη. Κατ’ επέκταση, λόγω των ομοιοτήτων στη δομή και τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ της υδροξυχλωροκίνης και της χλωροκίνης, μία παρόμοια επίδραση μπορεί να αναμένεται για την υδροξυχλωροκίνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεδομένα από μία μελέτη κοόρτης βάσει πληθυσμού που περιλαμβάνει 2045 εγκυμοσύνες που εκτέθηκαν σε υδροξυχλωροκίνη υποδηλώνουν μικρή αύξηση του σχετικού κινδύνου (RR)

συγγενών δυσπλασιών που σχετίζονται με την έκθεση στην υδροξυχλωροκίνη στο πρώτο τρίμηνο (n = 112 συμβάντα). Για μια ημερήσια δόση ≥ 400 mg ο RR ήταν 1,33 (95% CI, 1,08 – 1,65). Για μια ημερήσια δόση < 400 mg ο RR ήταν 0,95 (95% CI, 0,60 – 1,50).

Μελέτες σε ζώα με τη δομικά σχετιζόμενη χλωροκίνη έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή σε υψηλή έκθεση στη μητέρα (βλ. παράγραφο 5.3). Στους ανθρώπους, η υδροξυχλωροκίνη διαπερνά τον πλακούντα και οι συγκεντρώσεις στο αίμα του εμβρύου είναι παρόμοιες με τις συγκεντρώσεις στο μητρικό αίμα.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος:

Η υδροξυχλωροκίνη πρέπει να αποφεύγεται κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν, κατά την κρίση του γιατρού, τα μεμονωμένα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων. Εάν είναι απαραίτητη η θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.

Σε περίπτωση παρατεταμένης θεραπείας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το προφίλ ασφάλειας της υδροξυχλωροκίνης και ιδίως οι οφθαλμολογικές παρενέργειες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για την παρακολούθηση του παιδιού.

Θηλασμός Η υδροξυχλωροκίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα (λιγότερο από 3% της μητρικής δόσης μετά τη διόρθωση του σωματικού βάρους). Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια στο βρέφος που θηλάζει κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη. Ο γιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει τους πιθανούς κινδύνους και τα οφέλη της χρήσης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, σύμφωνα με την ένδειξη και τη διάρκεια της θεραπείας.

Γονιμότητα Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η αρσενική γονιμότητα επηρεάζεται δυσμενώς με τη χλωροκίνη (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της υδροξυχλωροκίνης στη γονιμότητα του ανθρώπου.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την οδήγηση και τη χρήση μηχανημάτων, εφόσον η υδροξυχλωροκίνη μπορεί να εξασθενήσει την ικανότητα προσαρμογής και να

προκαλέσει θάμβος οράσεως. Εάν η κατάσταση δεν βελτιωθεί από μόνη της, μπορεί να χρειασθεί προσωρινή μείωση της δόσης.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ως προς τη συχνότητα εμφάνισης κατά CIOMS ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), óχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

υπερλευκοκυττάρωση. Η έκβαση είναι συνήθως ευνοϊκή μετά τη διακοπή της υδροξυχλωροκίνης.

Διαταραχές του Διαταραχές Μυοπάθεια των μυοσκελετικού αισθητικοκι- σκελετικών μυών ή συστήματος και νητικότητας νευρομυοπάθεια που του συνδετικού οδηγούν σε προοδευτική ιστού αδυναμία και ατροφία των εγγύς μυϊκών ομάδων.

Η μυοπάθεια μπορεί να είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου, αλλά για την ανάρρωση μπορεί να απαιτηθούν πολλοί μήνες.

Καταστολή των τενόντιων αντανακλαστικών και μη φυσιολογικές δοκιμασίες νευρικής αγωγιμότητας.

* Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επαγόμενης από υδροξυχλωροκίνη φωσφολιπίδωσης. Η επαγόμενη από φάρμακα φωσφολιπίδωση μπορεί να εμφανιστεί σε διαφορετικά συστήματα οργάνων όπως το καρδιακό, το νεφρικό ή το μυϊκό προκαλώντας τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

H υπερδοσολογία με 4-αμινοκινολίνες είναι επικίνδυνη ιδιαίτερα στα βρέφη, καθώς ακόμη και ποσότητα 1-2 g έχει αποδειχθεί θανατηφόρα.

Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας είναι δυνατόν να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, οπτικές διαταραχές, καρδιαγγειακή κατέρρειψη, σπασμούς, υποκαλιαιμία, διαταραχές ρυθμού και αγωγιμότητας, συμπεριλαμβανομένων παράτασης του διαστήματος QT, ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου, κοιλιακής ταχυκαρδίας και κοιλιακής μαρμαρυγής, αύξησης του εύρους του συμπλέγματος QRS, βραδυαρρυθμιών, κομβικού ρυθμού, κολποκοιλιακού αποκλεισμού, ακολουθούμενες από ξαφνική, πιθανώς θανατηφόρα, αναπνευστική και καρδιακή ανακοπή.

Επειδή αυτά τα φαινόμενα μπορεί να παρουσιασθούν αμέσως μετά από τη λήψη υπερβολικής δόσης, απαιτείται άμεση ιατρική φροντίδα. Πρέπει να γίνει άμεση κένωση του στομάχου, είτε με πρόκληση εμετού είτε με πλύση στομάχου. Ο ενεργός άνθρακας σε μία δόση τουλάχιστον πενταπλάσια της υπερδοσολογίας μπορεί να αναστείλει την περαιτέρω απορρόφηση εάν εισαχθεί στο στομάχι με σωλήνα μετά την πλύση και εντός 30 λεπτών από τη λήψη της υπερβολικής δόσης.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η χορήγηση διαζεπάμης παρεντερικά, διότι έχουν ανακοινωθεί μελέτες για την ωφελιμότητά της στην αναστροφή της καρδιακής τοξικότητας από τη χλωροκίνη.

Αναπνευστική υποστήριξη και αντιμετώπιση του shock θα πρέπει να διενεργείται όταν κρίνεται απαραίτητο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανθελονοσιακά-αμινοκινολίνες, κωδικός ATC: P01BA02.

Η υδροξυχλωροκίνη, μια ανθελονοσιακή 4-αμινοκινολίνη η οποία συνδυάζει ταχεία σχιζοκτόνο δράση στο αίμα με κάποια γαμετοκτόνο δράση, θεωρείται επίσης αντιρρευματικό φάρμακο με βραδεία δράση.

Η υδροξυχλωροκίνη έχει αρκετές φαρμακολογικές δράσεις οι οποίες μπορεί να εμπλακούν στα θεραπευτικά της αποτελέσματα.

Αυτές περιλαμβάνουν αλληλεπίδραση με την ομάδα του σουλφυδρυλίου, μετριασμό της ενζυμικής δραστηριότητας (συμπεριλαμβανομένων των φωσφολιπάσης, NADH-κυτόχρωμα C ρεδουκτάσης, χολινεστεράσης, πρωτεάσης και υδρολασών), δέσμευση με το DNA, σταθεροποίηση της μεμβράνης των λυσοσωμάτων, αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών, χημειόταξη και φαγοκύτωση των πολυμορφοπύρηνων, πιθανή δράση στην παραγωγή ιντερλευκίνης-1 από τα μονοκύτταρα και αναστολή της απελευθέρωσης υπεροξειδίων από τα ουδετερόφιλα.

Η συμπύκνωση και η αύξηση του pH στα ενδοκυττάρια όξινα κυστίδια μπορεί, ωστόσο, να εξηγήσει τόσο τα αντιπρωτοζωϊκά όσο και τα αντιρρευματικά της αποτελέσματα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή στο αίμα επιτυγχάνονται σε περίπου 3 έως 4 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από στόματος είναι 79% (SD 12%) σε συνθήκες νηστείας. Η τροφή δεν τροποποιεί την από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυχλωροκίνης.

Κατανομή Η υδροξυχλωροκίνη έχει μεγάλο όγκο κατανομής (5.500 L όταν αξιολογείται από τη συγκέντρωση στο αίμα, 44.000 L όταν αξιολογείται από τη συγκέντρωση στο πλάσμα), λόγω της εκτεταμένης συσσώρευσης στους ιστούς (όπως στα μάτια, στα νεφρά, στο συκώτι και στους πνεύμονες) και έχει καταδειχθεί ότι συσσωρεύεται στα κύτταρα του αίματος, με αναλογία αίματος προς πλάσμα 7,2. Περίπου το 50% της υδροξυχλωροκίνης συνδέεται με πρωτεΐνες στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός Η υδροξυχλωροκίνη μεταβολίζεται κυρίως σε N-δεσαιθυλο-υδροξυχλωροκίνη και δύο άλλους μεταβολίτες που είναι κοινοί με τη χλωροκίνη, τη δεσαιθυλοχλωροκίνη και τη διδεσαιθυλοχλωροκίνη. In vitro, η υδροξυχλωροκίνη μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP2C8, CYP3A4 και CYP2D6 καθώς και από τα FMO-1 και ΜΑΟ-Α, χωρίς σημαντική συμμετοχή ενός μόνο CYP ή ενζύμου.

Αποβολή Η υδροξυχλωροκίνη παρουσιάζει ένα πολυφασικό προφίλ αποβολής με μακρό τελικό χρόνο ημίσειας ζωής που ποικίλλει από 30 έως 50 ημέρες. Περίπου το 20-25% της δόσης της υδροξυχλωροκίνης αποβάλλεται ως αμετάβλητο προϊόν στα ούρα.

Μετά από χρόνια επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση 200 mg και 400 mg θειικής υδροξυχλωροκίνης μία φορά την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς με λύκο ή ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι

μέσες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 450-490 ng/mL και 870-970 ng/mL στο αίμα, αντίστοιχα.

Η φαρμακοκινητική της υδροξυχλωροκίνης φαίνεται να είναι γραμμική στο εύρος της θεραπευτικής δόσης από 200 έως 500 mg/ημέρα.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Επίδραση της υδροξυχλωροκίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα In vitro, η υδροξυχλωροκίνη δεν έχει καμία δυνατότητα να αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19. Η υδροξυχλωροκίνη αναστέλλει τα CYP2D6 και CYP3A4 in vitro. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης έδειξε ότι η υδροξυχλωροκίνη είναι ένας ήπιος αναστολέας του CYP2D6 (βλ. παράγραφο 4.5).

In vitro, η υδροξυχλωροκίνη δεν έχει σημαντική δυνατότητα να επάγει τα CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4.

In vitro, η υδροξυχλωροκίνη δεν ανέστειλε σημαντικά τους κύριους μεταφορείς BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 και OAT3. Η υδροξυχλωροκίνη ανέστειλε την P-gp σε υψηλές συγκεντρώσεις (βλ. παράγραφο 4.5). In vitro, η υδροξυχλωροκίνη έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τους μεταφορείς OCT1, OCT2, MATE1 και MATE2-K.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να τροποποιήσει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της υδροξυχλωροκίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία επειδή η υδροξυχλωροκίνη κυρίως μεταβολίζεται και μόνο το 20-25% της δόσης της υδροξυχλωροκίνης αποβάλλεται ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα. Η έκθεση στην υδροξυχλωροκίνη μπορεί να αυξηθεί έως και 46% σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της υδροξυχλωροκίνης δεν έχει αξιολογηθεί σε ειδική φαρμακοκινητική μελέτη. Δεδομένου ότι η υδροξυχλωροκίνη κυρίως μεταβολίζεται, η έκθεση στην υδροξυχλωροκίνη αναμένεται να αυξηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι Τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε ηλικιωμένους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υποδηλώνουν ότι οι εκθέσεις στην υδροξυχλωροκίνη παραμένουν στο ίδιο εύρος με αυτές που παρατηρήθηκαν σε νεότερους ασθενείς.

Η φαρμακοκινητική της υδροξυχλωροκίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Γονοτοξικότητα/Καρκινογένεση Με βάση τις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν, η υδροξυχλωροκίνη δεν βρέθηκε να είναι γονοτοξική. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες σχετικές μη κλινικές μελέτες καρκινογένεσης για την Αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την τερατογένεση από την υδροξυχλωροκίνη.

Με βάση τις βιβλιογραφικές αναφορές Μη Kαλής Εργαστηριακής Πρακτικής, η χλωροκίνη είναι τερατογόνος σε αρουραίους μετά από χορήγηση πολύ υψηλών, υπερθεραπευτικών δόσεων,

δηλαδή μεταξύ 250 και 1.500 mg/kg, παρουσιάζοντας ποσοστό εμβρυϊκής θνησιμότητας 25% και οφθαλμικές δυσπλασίες σε 45% των εμβρύων στην ομάδα 1.000 mg/kg. Οι αυτοραδιογραφικές μελέτες έχουν δείξει ότι όταν χορηγείται στην αρχή ή στο τέλος της κύησης, η χλωροκίνη συσσωρεύεται στα μάτια και στα αυτιά.

Δεν υπάρχουν στοιχεία για τη δράση της υδροξυχλωροκίνης στη γονιμότητα.

Μία μελέτη σε αρσενικούς αρουραίους μετά από 30 ημέρες από του στόματος θεραπείας με χλωροκίνη σε δόση 5 mg/ημέρα έδειξε μείωση στο ποσοστό γονιμότητας, στα επίπεδα τεστοστερόνης, στο βάρος των όρχεων, στην επιδιδυμίδα, στις σπερματοδόχους κύστεις και στον προστάτη.

Το ποσοστό γονιμότητας μειώθηκε, επίσης, σε μία άλλη μελέτη αρουραίων μετά από 14 ημέρες ενδοπεριτοναϊκής θεραπείας με 10 mg/kg/ημέρα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη Ποβιδόνη Άμυλο αραβοσίτου Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη:

OPADRY OY-L-28900, το οποίο περιέχει υπρομελλόζη, macrogol (πολυαιθυλενογλυκόλη) 4000, διοξείδιο του τιτανίου CI 77891 E171 και μονοϋδρική λακτόζη.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από φύλλα PVC/Aluminium. Κάθε κυψέλη περιέχει 10 ή 15 λευκά, αμφίκυρτα δισκία.

Χάρτινο κουτί που φέρει τις απαραίτητες επισημάνσεις και περιλαμβάνει τα δισκία (3 κυψέλες × 10 ή 2 κυψέλες × 15) και το φύλλο οδηγιών χρήσης.

Κυψέλες από φύλλα PVC/Aluminium. Χάρτινο κουτί που φέρει τις απαραίτητες επισημάνσεις και περιλαμβάνει 60 ή 100 δισκία σε κυψέλες (blisters) και το φύλλο οδηγιών χρήσης (ΒΤ × 60 ή ΒΤ × 100).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α, 176 74 Καλλιθέα – Αθήνα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

4321/91/15-09-92

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 Σεπτεμβρίου 1992 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Μαΐου 2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ