POKYDY — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

POKYDY 15 mg δισκία POKYDY 30 mg δισκία POKYDY 15 mg δισκία + 45 mg δισκία POKYDY 30 mg δισκία + 60 mg δισκία POKYDY 30 mg δισκία + 90 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

POKYDY 15 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 15 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο των 15 mg περιέχει περίπου 38 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

POKYDY 30 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 30 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο των 30 mg περιέχει περίπου 77 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

POKYDY 45 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 45 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο των 45 mg περιέχει περίπου 115 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

POKYDY 60 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 60 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο των 60 mg περιέχει περίπου 153 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

POKYDY 90 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 90 mg τολβαπτάνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο των 90 mg περιέχει περίπου 230 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο POKYDY 15 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, τριγωνικό (μεγάλος άξονας: 6 mm, μικρός άξονας: 6 mm), με χαραγμένη την ένδειξη «C6» στη μία πλευρά.

POKYDY 30 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, στρογγυλό (διάμετρος: 8 mm), με χαραγμένη την ένδειξη «C7» στη μία πλευρά.

POKYDY 45 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, τετράγωνο (9 mm η πλευρά), με χαραγμένη την ένδειξη «C8» στη μία

πλευρά.

POKYDY 60 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, κυλινδρικό (μεγάλος άξονας 11 mm, μικρός άξονας 7 mm), με χαραγμένη την ένδειξη «C9» στη μία πλευρά.

POKYDY 90 mg δισκία Λευκό έως υπόλευκο, πενταγωνικό (μεγάλος άξονας 11 mm, μικρός άξονας 12 mm), με χαραγμένη την ένδειξη «C10» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το POKYDY ενδείκνυται για την επιβράδυνση της εξέλιξης ανάπτυξης κύστεων και νεφρικής ανεπάρκειας σε αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών (ADPKD) σε ενήλικες με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ) σταδίου 1 έως 4 στην έναρξη της θεραπείας, με ενδείξεις ταχέως εξελισσόμενης νόσου (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με τολβαπτάνη πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη γιατρών ειδικευμένων στη διαχείριση της ADPKD με πλήρη κατανόηση των κινδύνων που ενέχει η θεραπεία με τολβαπτάνη συμπεριλαμβανομένης της ηπατοτοξικότητας και των απαιτήσεων παρακολούθησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία Το POKYDY πρέπει να χορηγείται δύο φορές ημερησίως σε σχήματα διαιρεμένων δόσεων των 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ή 90 mg + 30 mg. Η πρωινή δόση πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από το πρωινό γεύμα. Η δεύτερη ημερήσια δόση μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Σύμφωνα με τα παραπάνω σχήματα διαιρεμένων δόσεων, οι συνολικές ημερήσιες δόσεις είναι 60 mg, 90 mg ή 120 mg.

Τιτλοποίηση δόσης Η αρχική δόση είναι 60 mg τολβαπτάνης ανά ημέρα σε σχήμα διαιρεμένων δόσεων των 45 mg + 15 mg (45 mg που λαμβάνονται αμέσως μετά το ξύπνημα και πριν από το πρωινό γεύμα και 15 mg που λαμβάνονται 8 ώρες αργότερα). Η αρχική δόση τιτλοποιείται προς τα πάνω σε σχήμα διαιρεμένων δόσεων των 90 mg τολβαπτάνης (60 mg + 30 mg) ανά ημέρα και, στη συνεχεία, σε στοχευόμενο σχήμα διαιρεμένων δόσεων των 120 mg τολβαπτάνης (90 mg + 30 mg) ανά ημέρα, εφόσον είναι ανεκτό, με τουλάχιστον εβδομαδιαία διαστήματα μεταξύ των τιτλοποιήσεων. Η τιτλοποίηση της δόσης πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι οι υψηλές δόσεις δεν είναι ανεπαρκώς ανεκτές μέσω υπερβολικά ταχείας τιτλοποίησης προς τα πάνω. Οι δόσεις μπορούν να τιτλοποιούνται προς τα κάτω ανάλογα με την ανεκτικότητα του ασθενή. Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούνται στην υψηλότερη ανεκτή δόση τολβαπτάνης.

Στόχος της τιτλοποίησης δόσης είναι ο αποκλεισμός της δραστηριότητας της βαζοπρεσίνης στον υποδοχέα V2 των νεφρών όσο πιο ολοκληρωμένα και αδιάλειπτα γίνεται, διατηρώντας παράλληλα το ισοζύγιο υγρών σε αποδεκτά επίπεδα (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται να πραγματοποιούνται μετρήσεις ωσμογραμμομοριακότητας ούρων προκειμένου να παρακολουθείται η επάρκεια της αναστολής βαζοπρεσίνης. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περιοδικής παρακολούθησης της ωσμογραμμομοριακότητας πλάσματος ή του

νατρίου ορού (για τον υπολογισμό της ωσμογραμμομοριακότητας πλάσματος) και/ή του σωματικού βάρους προκειμένου να παρακολουθείται ο κίνδυνος αφυδάτωσης δευτερογενώς της δράσης της τολβαπτάνης στην αποβολή του ύδατος, σε περίπτωση ανεπαρκούς πρόσληψης ύδατος από τον ασθενή.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του POKYDY σε ΧΝΝ σταδίου 5 δεν έχει ερευνηθεί και, συνεπώς, σε περίπτωση που η νεφρική ανεπάρκεια εξελιχθεί σε ΧΝΝ σταδίου 5, η τολβαπτάνη πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση μειωμένης ικανότητας κατανάλωσης νερού ή περιορισμένης πρόσβασης σε νερό ή (βλ. παράγραφο 4.4).

Η τολβαπτάνη δεν πρέπει να λαμβάνεται με χυμό γκρέιπφρουτ (βλ. παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες ώστε να καταναλώνουν επαρκείς ποσότητες νερού και άλλων υγρών (βλ. παράγραφο 4.4).

Προσαρμογή δόσης για ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A Σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5), οι δόσεις της τολβαπτάνης πρέπει να μειωθούν ως ακολούθως:

Προσαρμογή δόσης για ασθενείς που λαμβάνουν μέτριους αναστολείς του CYP3A Σε ασθενείς που λαμβάνουν μέτριους αναστολείς του CYP3A, οι δόσεις της τολβαπτάνης πρέπει να μειωθούν ως ακολούθως:

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περαιτέρω μείωσης των δόσεων εάν οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν τις μειωμένες δόσης της τολβαπτάνης.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένος πληθυσμός Η αυξανόμενη ηλικία δεν έχει καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της τολβαπτάνης στο πλάσμα. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της τολβαπτάνης σε ασθενείς με ADPKD άνω των 55 ετών (βλ.

παράγραφο 5.1).

Νεφρική δυσλειτουργία Η τολβαπτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ανουρία (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές σε άτομα με δείκτες ρυθμού σπειραματικής διήθησης <10 ml/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ο κίνδυνος ηπατικής βλάβης σε ασθενείς με σημαντικά μειωμένη νεφρική λειτουργία (δηλαδή εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] <20) μπορεί να είναι αυξημένος. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για ηπατοτοξικότητα. Τα δεδομένα για ασθενείς με ΧΝΝ πρώιμου σταδίου 4 είναι πιο περιορισμένα από εκείνα που διατίθενται για ασθενείς σταδίου 1, 2 ή 3 (βλ. παράγραφο 5.1). Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ΧΝΝ όψιμου σταδίου 4 (eGFR <25 ml/min/1,73 m2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 5. Η θεραπεία με τολβαπτάνη πρέπει να διακόπτεται, εάν η νεφρική ανεπάρκεια εξελιχθεί σε ΧΝΝ σταδίου 5 (βλ. παράγραφο 4.4).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Τα οφέλη και οι κίνδυνοι της θεραπείας με POKYDY πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Η διαχείριση των ασθενών πρέπει να γίνεται προσεκτικά και τα ηπατικά ένζυμα να παρακολουθούνται τακτικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Το POKYDY αντενδείκνυται σε ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα και/ή σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης πριν από την έναρξη της θεραπείας που πληρούν τις απαιτήσεις για μόνιμη διακοπή χρήσης της τολβαπτάνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τολβαπτάνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Η τολβαπτάνη δεν συνιστάται για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται χωρίς να μασώνται με ένα ποτήρι νερό.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή στην βενζαζεπίνη ή σε παράγωγα της βενζαζεπίνης (βλ.

παράγραφο 4.4)

• Αυξημένα ηπατικά ένζυμα και/ή σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης πριν από την έναρξη της θεραπείας που πληρούν τις απαιτήσεις για μόνιμη διακοπή χρήσης της τολβαπτάνης (βλ. παράγραφο 4.4)

• Ανουρία

• Ελάττωση του όγκου

• Υπερνατριαιμία

• Ασθενείς που δεν μπορούν να αντιληφθούν ή να ανταποκριθούν στην αίσθηση της δίψας

• Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6)

• Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα Η τολβαπτάνη έχει συσχετιστεί με ιδιοσυγκρασιακές αυξήσεις της αλανινικής και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (ALT και AST) αίματος με σπάνιες περιπτώσεις συνοδών

αυξήσεων της ολικής χολερυθρίνης (BT).

Μετά την κυκλοφορία στην αγορά της τολβαπτάνης για την αντιμετώπιση της ADPKD, αναφέρθηκαν περιπτώσεις οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, οι οποίες απαιτούσαν μεταμόσχευση ήπατος.

Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς με ADPKD, η περίοδος έναρξης της ηπατοκυτταρικής βλάβης (με αυξήσεις της ALT κατά > 3 × ULN) ήταν μεταξύ 3 έως 14 μηνών από την έναρξη της θεραπείας και οι εν λόγω αυξήσεις ήταν αναστρέψιμες, με την ALT να επανέρχεται σε επίπεδα < 3 × ULN εντός 1 έως 4 μηνών.

Παρόλο που οι ταυτόχρονες αυτές αυξήσεις ήταν αναστρέψιμες με έγκαιρη διακοπής της τολβαπτάνης, αντιπροσωπεύουν την πιθανότητα πρόκλησης σοβαρής ηπατικής βλάβης.

Παρόμοιες αλλαγές με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα έχουν συσχετιστεί με την πιθανότητα πρόκλησης μη αναστρέψιμης και πιθανώς απειλητικής για τη ζωή ηπατικής βλάβης (βλ.

παράγραφο 4.8).

Οι συνταγογραφούντες γιατροί πρέπει να συμμορφώνονται πλήρως με τα παρακάτω απαιτούμενα μέτρα ασφάλειας.

Για τον περιορισμό του κινδύνου πρόκλησης σημαντικής και/ή μη αναστρέψιμης ηπατικής βλάβης, απαιτούνται εξετάσεις αίματος για ηπατικές τρανσαμινάσες και χολερυθρίνη πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη, στη συνέχεια μηνιαίως για 18 μήνες και σε τακτά διαστήματα 3 μηνών μετέπειτα. Συνιστάται ταυτόχρονη παρακολούθηση για εμφάνιση συμπτωμάτων που ενδέχεται να υποδηλώνουν ηπατική βλάβη (όπως κόπωση, ανορεξία, ναυτία, δυσφορία άνω δεξιάς κοιλιακής χώρας, έμετο, πυρετό, εξάνθημα, κνησμό, σκουρόχρωμα ούρα ή ίκτερο).

Εάν κάποιος ασθενής πριν από την έναρξη της θεραπείας παρουσιάσει μη φυσιολογικές τιμές στα επίπεδα των ALT, AST ή BT που πληρούν τα κριτήρια για μόνιμη διακοπή (βλ.

παρακάτω), η χρήση της τολβαπτάνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Σε περίπτωση μη φυσιολογικών τιμών αναφοράς που βρίσκονται κάτω από το όριο για μόνιμη διακοπή, η θεραπεία μπορεί να ξεκινά ξανά μόνο εάν τα πιθανά οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των πιθανών κινδύνων και ο έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να συνεχίζεται με αυξημένη χρονική συχνότητα. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου.

Κατά τους πρώτους 18 μήνες θεραπείας, η τολβαπτάνη μπορεί να παρέχεται μόνο σε ασθενείς για τους οποίους ο γιατρός έχει αποφανθεί ότι η ηπατική λειτουργία υποστηρίζει τη συνέχιση της θεραπείας.

Με την εμφάνιση συμπτωμάτων ή σημείων που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη ή εάν εντοπιστούν κλινικά σημαντικές μη φυσιολογικές αυξήσεις των τιμών ALT ή AST κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η χορήγηση τολβαπτάνης πρέπει να διακοπεί αμέσως και να πραγματοποιηθούν επαναληπτικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων των τιμών ALT, AST, BT και αλκαλικής φωσφατάσης (AP) το συντομότερο δυνατό (ιδανικά εντός 48 έως 72 ωρών). Οι εξετάσεις πρέπει να συνεχίζονται με αυξημένη χρονική συχνότητα έως ότου τα συμπτώματα/τα σημεία/οι μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές σταθεροποιηθούν ή αποκατασταθούν. Στο σημείο αυτό μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου η θεραπεία με τολβαπτάνη.

Η τρέχουσα κλινική πρακτική υποδεικνύει ότι η θεραπεία με τολβαπτάνη πρέπει να διακόπτεται μόλις διαπιστώνονται εμμένοντα ή αυξανόμενα επίπεδα τρανσαμινασών και να διακόπτεται μόνιμα εάν επιμένουν σημαντικές αυξήσεις και/ή κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης.

Οι συνιστώμενες κατευθυντήριες οδηγίες για μόνιμη διακοπή περιλαμβάνουν:

• ALT ή AST >8 πλάσιο της ULN

• ALT ή AST >5 πλάσιο της ULN για πάνω από 2 εβδομάδες

• ALT ή AST >3 πλάσιο της ULN και (BT >2 πλάσιο της ULN ή του Διεθνή Κανονικοποιημένου Λόγου [INR] >1.5)

• ALT ή AST >3 πλάσιο της ULN με εμμένοντα συμπτώματα ηπατικής βλάβης που αναφέρονται παραπάνω.

Εάν τα επίπεδα των ALT και AST παραμείνουν κάτω από το 3πλάσιο της ULN, η θεραπεία με τολβαπτάνη μπορεί να ξαναρχίσει με προσοχή, με τακτική παρακολούθηση χορηγώντας τις ίδιες ή χαμηλότερες δόσεις, καθώς τα επίπεδα των τρανσαμινασών φαίνεται να σταθεροποιούνται σε κάποιους ασθενείς κατά τη συνέχιση της θεραπείας.

Πρόσβαση σε νερό Η τολβαπτάνη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με την απώλεια ύδατος, όπως δίψα, πολυουρία, νυκτουρία και πολλακιουρία (βλ. παράγραφο 4.8).

Συνεπώς, οι ασθενείς πρέπει να έχουν πρόσβαση σε νερό (ή άλλα υδατικά υγρά) και να είναι σε θέση να καταναλώνουν επαρκείς ποσότητες από αυτά τα υγρά (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να καταναλώνουν νερό ή άλλα υδατικά υγρά αμέσως μόλις αισθάνονται δίψα, προκειμένου να αποφεύγουν την υπερβολική δίψα ή την αφυδάτωση.

Επιπλέον, οι ασθενείς πρέπει να πίνουν 1 με 2 ποτήρια υγρών πριν κοιμηθούν, ανεξάρτητα με το αν αισθάνονται ή όχι δίψα και να αναπληρώνουν τα υγρά κατά τη διάρκεια της νύχτας μετά από κάθε επεισόδιο νυκτουρίας.

Αφυδάτωση Η κατάσταση του όγκου αίματος πρέπει να παρακολουθείται στους ασθενείς που λαμβάνουν τολβαπτάνη, επειδή η εν λόγω θεραπεία με τολβαπτάνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αφυδάτωση, γεγονός που αποτελεί παράγοντα κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία.

Συνιστάται η ακριβής παρακολούθηση του σωματικού βάρους. Μια προοδευτική μείωση του σωματικού βάρους μπορεί να αποτελεί πρώιμη ένδειξη προοδευτικής αφυδάτωσης. Εάν η αφυδάτωση καταστεί εμφανής, λάβετε τα κατάλληλα μέτρα, που μπορεί να περιλαμβάνουν τη διακοπή ή μείωση της δόσης τολβαπτάνης και την αύξηση πρόσληψης υγρών. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με παθήσεις που επηρεάζουν την κατάλληλη πρόσληψη υγρών ή σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο απώλειας ύδατος, π.χ. περιπτώσεις εμέτου ή διάρροιας.

Απόφραξη εξόδου των ούρων Πρέπει να είναι διασφαλισμένη η διούρηση. Οι ασθενείς με μερική απόφραξη της εξόδου των ούρων, για παράδειγμα οι ασθενείς με υπερτροφία του προστάτη ή διαταραχή ούρησης, έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης οξείας επίσχεσης.

Ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών Η κατάσταση υγρών και ηλεκτρολυτών πρέπει να παρακολουθείται σε όλους τους ασθενείς.

Η χορήγηση τολβαπτάνης επιφέρει έντονη αποβολή ύδατος και μπορεί να προκαλέσει αφυδάτωση και αύξηση του νατρίου ορού (βλ. παράγραφο 4.8) και αντενδείκνυται σε ασθενείς που πάσχουν από υπερνατριαιμία (βλ. παράγραφο 4.3). Συνεπώς, πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη, αλλά και μετέπειτα, πρέπει να αξιολογούνται η κρεατινίνη ορού, οι ηλεκτρολύτες και συμπτώματα διαταραχής του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών (π.χ. ζάλη, απώλεια της συνείδηδης, αίσθημα παλμών, σύγχυση, αδυναμία, αστάθεια βάδισης, υπεραντανακλαστικότητα, επιληπτικές κρίσεις, κώμα) προκειμένου να παρακολουθείται η

αφυδάτωση.

Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, οι ηλεκτρολύτες πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε τρεις μήνες.

Μη φυσιολογικές τιμές νατρίου ορού Τυχόν μη φυσιολογικές τιμές νατρίου προ θεραπείας (υπονατριαιμία ή υπερνατριαιμία)

πρέπει να αποκαθίστανται πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη.

Αναφυλαξία Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, η αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής καταπληξίας (shock) και του γενικευμένου εξανθήματος) έχει αναφερθεί πολύ σπάνια μετά από χορήγηση τολβαπτάνης. Αυτού του είδους η αντίδραση εκδηλώθηκε μετά από την πρώτη χορήγηση τολβαπτάνης. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς με γνωστές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε βενζαζεπίνες ή σε παράγωγα βενζαζεπίνης (π.χ.

βεναζεπρίλη, κονιβαπτάνη, μεθανοσουλφονικό άλας φαινολδοπάμης ή μιρταζαπίνη)

ενδέχεται να κινδυνεύουν από αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην τολβαπτάνη (βλ.

παράγραφο 4.3).

Εάν εκδηλωθεί κάποια αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση, η χορήγηση της τολβαπτάνης πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία. Εφόσον η υπερευαισθησία συνιστά αντένδειξη (βλ. παράγραφο 4.3), η θεραπεία δεν πρέπει ποτέ να ξεκινά μετά από μία αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση.

Σακχαρώδης διαβήτης Οι διαβητικοί ασθενείς με αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης (π.χ., περισσότερο από 300 mg/dL) μπορεί να εμφανίζουν ψευδοϋπονατριαιμία. Αυτή η πάθηση πρέπει να αποκλειστεί πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τολβαπτάνη.

Η τολβαπτάνη μπορεί να προκαλέσει υπεργλυκαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Για το λόγο αυτό, απαιτείται προσεκτική διαχείριση των διαβητικών ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με τολβαπτάνη. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για τους ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου ΙΙ.

Αυξήσεις ουρικού οξέος Η μειωμένη νεφρική κάθαρση ουρικού οξέος συνιστά γνωστή δράση της τολβαπτάνης. Σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς με ADPKD, αναφέρθηκε δυνητικά κλινικά σημαντική αύξηση ουρικού οξέος (άνω των 10 mg/dL) σε ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη σε μεγαλύτερο ποσοστό (6,2 %) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (1,7 %). Αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις ουρικής αρθρίτιδας σε ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη σε μεγαλύτερο ποσοστό (28/961, 2,9 %) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (7/483, 1,4 %).

Επιπλέον, παρατηρήθηκε αυξημένη χρήση αλλοπουρινόλης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων αντιμετώπισης της ουρικής αρθρίτιδας στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Οι επιδράσεις στο ουρικό οξύ ορού αποδίδονται στις αναστρέψιμες νεφρικές αιμοδυναμικές αλλαγές που συντελούνται ως απόκριση στις επιδράσεις της τολβαπτάνης στην ωσμογραμμομοριακότητα ούρων και ενδέχεται να είναι κλινικά σχετικές.

Ωστόσο, τα περιστατικά αυξημένου ουρικού οξέoς και/ή ουρικής αρθρίτιδας δεν ήταν σοβαρά και δεν επέφεραν διακοπή της θεραπείας στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό

φάρμακο δοκιμή. Οι συγκεντρώσεις ουρικού οξέος πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη, καθώς και κατά τη διάρκεια αυτής όπως ενδείκνυται βάσει συμπτωμάτων.

Επίδραση της τολβαπτάνης στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR)

Αναστρέψιμη μείωση του GFR έχει παρατηρηθεί σε δοκιμές ADPKD κατά την έναρξη της θεραπείας με τολβαπτάνη.

Χρόνια Nεφρική Νόσος Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσμάτικότητα της τολβαπτάνης σε ασθενείς με ΧΝΝ όψιμου σταδίου 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2). Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 5. Η θεραπεία με τολβαπτάνη πρέπει να διακοπεί, αν η νεφρική ανεπάρκεια εξελιχθεί σε ΧΝΝ σταδίου 5.

Λακτόζη Το POKYDY περιέχει λακτόζη ως έκδοχο. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τολβαπτάνης Αναστολείς του CYP3A Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι μέτριοι αναστολείς του CYP3A (π.χ. αμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, αταζαναβίρη, σιπροφλοξασίνη, κριζοτινίμπη, δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, φοσαμπρεναβίρη, ιματινίμπη, βεραπαμίλη) ή ισχυροί αναστολείς του CYP3A (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη) αυξάνουν την έκθεση στην τολβαπτάνη.

Η συγχορήγηση τολβαπτάνης και κετοκοναζόλης είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση κατά 440 % στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και μία αύξηση κατά 248 % στη μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) για την τολβαπτάνη.

max Η συγχορήγηση τολβαπτάνης και φλουκοναζόλης, ενός μέτριου αναστολέα του CYP3A, επέφερε αύξηση στις τιμές AUC και C στην τολβαπτάνη, κατά 200 % και 80 %, max αντιστοίχως.

Η συγχορήγηση τολβαπτάνης και χυμού γκρέιπφρουτ, ενός μέτριου έως ισχυρού αναστολέα του CYP3A, επέφερε διπλασιασμό των μέγιστων συγκεντρώσεων της τολβαπτάνης (C ).

max Συνιστάται μείωση της δόσης της τολβαπτάνης στους ασθενείς για όσο διάστημα λαμβάνουν μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.2). Απαιτείται προσεκτική διαχείριση των ασθενών που λαμβάνουν μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και ιδιαίτερα εάν οι αναστολείς λαμβάνονται πιο συχνά από μία φορά ημερησίως.

Επαγωγείς του CYP3A Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη) θα μειώσει την έκθεση στην τολβαπτάνη και την αποτελεσματικότητά της.

Η συγχορήγηση τολβαπτάνης και ριφαμπικίνης μειώνει τις τιμές C και AUC για την max τολβαπτάνη κατά περίπου 85 %. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση τολβαπτάνης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και το βότανο St. John’s Wort) πρέπει να αποφεύγεται.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τη συγκέντρωση νατρίου στον ορό Δεν υπάρχει εμπειρία από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με την ταυτόχρονη χρήση τολβαπτάνης και υπερτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου, σκευασμάτων νατρίου που χορηγούνται από στόματος, και φαρμακευτικών προϊόντων που αυξάνουν τη συγκέντρωση νατρίου στον ορό. Τα φαρμακευτικά προϊόντα με υψηλή περιεκτικότητα σε νάτριο, όπως αναβράζοντα αναλγητικά παρασκευάσματα και ορισμένες θεραπείες για τη δυσπεψία που εμπεριέχουν νάτριο ενδέχεται επίσης να αυξήσουν τη συγκέντρωση νατρίου στον ορό. Η ταυτόχρονη χρήση τολβαπτάνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τη συγκέντρωση νατρίου του ορού ενέχει υψηλότερο κίνδυνο να επιφέρει υπερνατριαιμία (βλ. παράγραφο 4.4)

και συνεπώς δεν συνιστάται.

Διουρητικά Η τολβαπτάνη δεν έχει μελετηθεί εκτενώς στην ADPKD σε συνδυασμό με διουρητικά.

Παρόλο που δεν φαίνεται να υπάρχουν συνεργικές ή πρόσθετες επιδράσεις από τη ταυτόχρονη χρήση τολβαπτάνης και διουρητικών αγκύλης και θειαζίδης, κάθε κατηγορία αυτών των παραγόντων ενέχει τον κίνδυνο να επιφέρει σοβαρή αφυδάτωση, η οποία συνιστά παράγοντα κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία. Εάν παρουσιαστεί αφυδάτωση ή νεφρική δυσλειτουργία, πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα που μπορεί να περιλαμβάνουν τη ανάγκη για διακοπή ή μείωση των δόσεων τολβαπτάνης και/ή διουρητικών και αυξημένη πρόσληψη υγρών. Άλλες πιθανές αιτίες νεφρικής δυσλειτουργίας ή αφυδάτωσης πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται.

Επίδραση της τολβαπτάνης στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες άλλων προϊόντων Υποστρώματα του CYP3A Σε υγιή άτομα, η τολβαπτάνη, ένα υπόστρωμα του CYP3A, δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μερικών άλλων υποστρωμάτων του CYP3A (π.χ. βαρφαρίνη ή αμιωδαρόνη). Η τολβαπτάνη αύξησε τα επίπεδα πλάσματος της λοβαστατίνης κατά 1,3 έως 1,5 φορές. Παρόλο που αυτή η αύξηση δεν είχε κλινική σημασία, υποδεικνύει ότι η τολβαπτάνη μπορεί δυνητικά να αυξήσει την έκθεση σε υποστρώματα του CYP3A4.

Υποστρώματα μεταφορέων Υποστρώματα Ρ-γλυκοπρωτεΐνης: Μελέτες in-vitro υποδεικνύουν ότι η τολβαπτάνη είναι υπόστρωμα και ανταγωνιστικός αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Οι συγκεντρώσεις διγοξίνης σταθερής κατάστασης αυξήθηκαν (κατά 1,3 φορές στη μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα [C ] και κατά 1,2 φορές στην περιοχή κάτω από την καμπύλη max συγκέντρωσης στο πλάσμα -χρόνου στο μεσοδιάστημα δοσολογίας [AUCτ]) όταν συγχορηγήθηκε με πολλαπλές δόσεις τολβαπτάνης των 60 mg μία φορά την ημέρα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη ή άλλα υποστρώματα της P-gp με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. δαβιγατράνη) πρέπει συνεπώς να υπόκεινται σε προσεκτική διαχείριση και να αξιολογούνται για υπερβολικές επιδράσεις όταν λαμβάνουν θεραπεία με τολβαπτάνη.

OATP1B1/OAT3/BCRP και OCT1: Μελέτες in-vitro υποδεικνύουν ότι η τολβαπτάνη ή οι οξοβουτυρικοί μεταβολίτες της μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να αναστέλλουν τους μεταφορείς OATP1B1, OAT3, BCRP και OCT1. Η συγχορήγηση τολβαπτάνης (90 mg) με ροσουβαστατίνη (5 mg), ένα υπόστρωμα BCRP, αύξησε τις τιμές C και AUCt της max

ροσουβαστατίνης κατά 54 % και 69 %, αντιστοίχως. Αν τα υποστρώματα BCRP (π.χ.

σουλφασαλαζίνη) συγχορηγούνται με τολβαπτάνη, οι ασθενείς πρέπει να υπόκεινται σε προσεκτική διαχείριση και να αξιολογούνται για υπερβολικές επιδράσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Η χορήγηση ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα OATP1B1) ή φουροσεμίδης (υπόστρωμα ΟΑΤ3)

σε υγιή άτομα με αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του μεταβολίτη οξοβουτυρικού οξέος (αναστολέα των OATP1B1 και ΟΑΤ3) δεν προκάλεσε σημαντικές μεταβολές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ροσουβαστατίνης ή της φουροσεμίδης. Οι στατίνες που χρησιμοποιούνται συνήθως στη βασική δοκιμή φάσης 3 για την τολβαπτάνη (π.χ.

ροσουβαστατίνη και πιταβαστατίνη) είναι υποστρώματα OATP1B1 ή OATP1B3, ωστόσο δεν παρατηρήθηκε κάποια αλλαγή στο προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της βασικής δοκιμής φάσης 3 για την τολβαπτάνη στην ADPKD.

Εάν υποστρώματα OCT1 (π.χ. μετφορμίνη) συγχορηγούνται με την τολβαπτάνη, οι ασθενείς πρέπει να υπόκεινται σε προσεκτική διαχείριση και να αξιολογούνται για υπερβολικές επιδράσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Διουρητικό(ά) ή μη διουρητικό(ά) αντι-υπερτασικό(ά) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα)

Η ορθοστατική αρτηριακή πίεση δεν καταγραφόταν τακτικά στις δοκιμές της ADPKD. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης ή υπότασης θέσης ως αποτέλεσμα της φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης με την τολβαπτάνη.

Συγχορήγηση με ανάλογα βαζοπρεσίνης Επιπλέον της δράσης της στη νεφρική αποβολή του ύδατος, η τολβαπτάνη μπορεί να αποκλείσει τους αγγειακούς υποδοχείς V2 βαζοπρεσίνης που εμπλέκονται στην απελευθέρωση των παραγόντων πήξης (π.χ. παράγοντας von Willebrand) από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Συνεπώς, η δράση των αναλόγων βαζοπρεσίνης, όπως είναι η δεσμοπρεσσίνη, ενδέχεται να είναι μειωμένη σε ασθενείς που χρησιμοποιούν τέτοιου είδους ανάλογα για την αποτροπή και τον έλεγχο της αιμορραγίας κατά τη συγχορήγηση με τολβαπτάνη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της τολβαπτάνης με ανάλογα βαζοπρεσίνης.

Κάπνισμα και αλκοόλ Τα δεδομένα στις δοκιμές ADPKD αναφορικά με το ιστορικό καπνίσματος ή κατανάλωσης αλκοόλ είναι πολύ περιορισμένα ώστε να προσδιοριστούν οι πιθανές αλληλεπιδράσεις του καπνίσματος και του αλκοόλ με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της ADPKD με τολβαπτάνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση τολβαπτάνης σε εγκύους.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). H τολβαπτάνη δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Το POKYDY αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η τολβαπτάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν απέκκριση της τολβαπτάνης στο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το POKYDY αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το POKYDY έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να εμφανιστούν ζάλη, εξασθένιση ή κόπωση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι φαρμακοδυναμικώς αναμενόμενες και πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δίψα, πολυουρία, νυκτουρία και πολλακιουρία που εμφανίζονται σε περίπου 55%, 38%, 29% και 23% των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, η τολβαπτάνη έχει συσχετιστεί με ιδιοσυγκρασιακές αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT: 4,4%) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST: 3,1%) στο αίμα με σπάνιες περιπτώσεις ταυτόχρονης αύξησης της ολικής χολερυθρίνης (BT: 0,2%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι επιπτώσεις των ανεπιθύμητων ενεργειών (ADR) που σχετίζονται με τη θεραπεία με τολβαπτάνη εμφανίζονται στον ακόλουθο πίνακα. Ο πίνακας έχει δομηθεί με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών και/ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται βάσει κατηγορίας οργανικού συστήματος και συχνότητας: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομαδοποίηση ανά συχνότητα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά, δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί, καθώς προκύπτει από αυθόρμητες αναφορές. Συνεπώς, η συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσεται ως «μη γνωστής συχνότητας».

1 παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία στην αγορά της τολβαπτάνης για την αντιμετώπιση της ADPKD. Ήταν αναγκαία η μεταμόσχευση ήπατος.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Εργαστηριακά αποτελέσματα Παρατηρήθηκε αύξηση (>3 × ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]) της ALT σε ποσοστό 4,4% (42/958) των ασθενών που λάμβαναν τολβαπτάνη και σε ποσοστό 1,0% (5/484) των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, ενώ αύξηση (>3 × ULN) της AST παρατηρήθηκε σε ποσοστό 3,1% (30/958) των ασθενών που λάμβαναν τολβαπτάνη και σε ποσοστό 0,8% (4/484) των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Δύο (2/957, 0,2%) από τους ασθενείς αυτούς που λάμβαναν τολβαπτάνη, καθώς και ένας τρίτος ασθενής από μία δοκιμή επέκτασης ανοικτής επισήμανσης, παρουσίασαν αύξηση των ηπατικών ενζύμων (>3 × ULN) με ταυτόχρονη αύξηση της BT (>2 × ULN).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Εφάπαξ, από στόματος δόσεις έως 480 mg (4 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση)

και πολλαπλές δόσεις έως 300 mg μία φορά ημερησίως για 5 ημέρες έγιναν καλά ανεκτές σε δοκιμές με υγιή άτομα. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για δηλητηρίαση από τολβαπτάνη. Τα σημεία και συμπτώματα της οξείας υπερδοσολογίας αναμένεται να είναι ίδια με εκείνα της υπερβολικής φαρμακολογικής επίδρασης: αύξηση της συγκέντρωσης νατρίου στον ορό, πολυουρία, δίψα και αφυδάτωση/υπογκαιμία.

Δεν παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε αρουραίους ή σκύλους μετά από εφάπαξ χορήγηση, από στόματος δόσεων 2.000 mg/kg (μέγιστη εφικτή δόση). Μία εφάπαξ από στόματος δόση 2.000 mg/kg ήταν θανατηφόρος σε ποντικούς και τα συμπτώματα τοξικότητας σε ποντικούς που επηρεάστηκαν περιλάμβαναν μειωμένη κινητική δραστηριότητα, βάδιση με τρέκλισμα, τρόμο και υποθερμία.

Σε ασθενείς με πιθανολογούμενη υπερδοσολογία της τολβαπτάνης συνιστάται αξιολόγηση των ζωτικών σημείων, των συγκεντρώσεων ηλεκτρολυτών, του ΗΚΓ και της κατάστασης υγρών. Η κατάλληλη αναπλήρωση του νερού και/ή των ηλεκτρολυτών πρέπει να συνεχιστεί έως ότου μετριαστεί η αποβολή ύδατος. Η αιμοκάθαρση ενδέχεται να μην είναι αποτελεσματική στην αφαίρεση της τολβαπτάνης εξαιτίας της υψηλής συγγένειας σύνδεσης με τις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος (>98%).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διουρητικά, ανταγωνιστές βαζοπρεσίνης, κωδικός ATC:

C03XA01.

Μηχανισμός δράσης Η τολβαπτάνη είναι ένας ανταγωνιστής της βαζοπρεσίνης που αποκλείει ειδικά τη δέσμευση της αργινίνης βαζοπρεσίνης (AVP) στους υποδοχείς V2 των περιφερικών τμημάτων του νεφρώνα. Η συγγένεια της τολβαπτάνης για τον ανθρώπινο υποδοχέα V2 είναι 1,8 φορές

μεγαλύτερη από ό,τι για τη φυσική AVP.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της τολβαπτάνης έχουν προσδιοριστεί σε υγιή άτομα, καθώς και σε άτομα με ADPKD σταδίου 1 έως 4 της ΧΝΝ. Οι επιδράσεις στην κάθαρση ελεύθερου ύδατος και στον όγκο ούρων είναι εμφανείς σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ, με μικρότερες απόλυτες επιδράσεις να παρατηρούνται στα πιο προχωρημένα στάδια, σε συμφωνία με τον φθίνοντα αριθμό των πλήρως λειτουργικών νεφρώνων. Οξείες μειώσεις του μέσου συνολικού όγκου νεφρών παρατηρήθηκαν επίσης μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ, και κυμαίνονταν από −4,6% για ΧΝΝ σταδίου 1 έως −1,9% για ΧΝΝ σταδίου 4.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Ο πρωταρχικός στόχος του κλινικού προγράμματος ανάπτυξης των δισκίων τολβαπτάνης για τη θεραπεία της ADPKD είναι μία βασική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 3, κατά την οποία η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των σχημάτων με από στόματος διαιρεμένων δόσεων τολβαπτάνης (με τιτλοποίηση μεταξύ 60 mg/ημέρα και 120 mg/ημέρα) συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο σε 1.445 ενήλικα άτομα με ADPKD.

Συνολικά, έχουν ολοκληρωθεί 14 κλινικές δοκιμές με τολβαπτάνη παγκοσμίως που υποστηρίζουν την ένδειξη της ADPKD, συμπεριλαμβανομένων 8 δοκιμών στις ΗΠΑ, 1 στην Ολλανδία, 3 στην Ιαπωνία, 1 στην Κορέα, καθώς και της βασικής πολυεθνικής δοκιμής φάσης 3.

Η βασική δοκιμή φάσης 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) συμπεριλάμβανε ασθενείς από 129 κέντρα στην Αμερική, την Ιαπωνία, την Ευρώπη και άλλες χώρες. Το πρωταρχικό αντικείμενο αυτής της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας της τολβαπτάνης στην ADPKD βάσει του ρυθμού μεταβολής (κανονικοποιημένος ως ποσοστό επί τοις εκατό) του συνολικού όγκου νεφρού (TKV) στους ασθενείς που έλαβαν τολβαπτάνη συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στη δοκιμή αυτή, 1.445 συνολικά ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 έως 50 ετών) με ενδείξεις ταχέως εξελισσόμενης πρώιμης ADPKD (που πληρούσαν τα τροποποιημένα κριτήρια Ravine, με TKV ≥750 ml, με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥60 ml/min) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για θεραπεία με τολβαπτάνη ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για έως 3 έτη.

Οι ομάδες της τολβαπτάνης (n=961) και του εικονικού φαρμάκου (n=484) είχαν πλήρη αντιστοιχία ως προς το φύλο με μέση ηλικία τα 39 έτη. Τα κριτήρια ένταξης προσδιόρισαν ασθενείς που, κατά την έναρξη, έφεραν ενδείξεις πρώιμης εξέλιξης της νόσου. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR)

82 ml/min/1,73 m2 (Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια - Συνεργασία Επιδημιολογίας, ΧΝΑ-EPI)

με ποσοστό 79% να παρουσιάζει υπέρταση και μέση τιμή TKV 1.692 ml (προσαρμοσμένο ύψος 972 mL/m). Το 35% περίπου των ασθενών έπασχε από ΧΝΝ σταδίου 1, το 48% από ΧΝΝ σταδίου 2 και το 17% από ΧΝΝ σταδίου 3 (eGFRΧΝΝ-EPI). Παρόλο που αυτά τα κριτήρια βοήθησαν ώστε να εμπλουτιστεί ο πληθυσμός της μελέτης με ασθενείς ταχείας εξέλιξης, οι αναλύσεις υποομάδας βάσει κριτηρίων διαστρωμάτωσης (ηλικία, TKV, GFR, Λευκωματουρία, Υπέρταση) κατέδειξαν ότι η παρουσία τέτοιων παραγόντων κινδύνου σε νεότερες ηλικίες προβλέπει ταχύτερη εξέλιξη της νόσου.

Τα αποτελέσματα για το κύριο καταληκτικό σημείο, τον ρυθμό μεταβολής της τιμής TKV για άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην τολβαπτάνη (κανονικοποιημένο ως ποσοστό επί τοις εκατό, %) προς τον ρυθμό μεταβολής για άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο,

ήταν σε υψηλό βαθμό στατιστικά σημαντικά. Ο ρυθμός αύξησης της τιμής TKV σε διάστημα 3 ετών ήταν σημαντικά χαμηλότερος για τα άτομα που λάμβαναν τολβαπτάνη σε σύγκριση με εκείνα που λάμβαναν εικονικό φάρμακο: 2,80 % ετησίως έναντι 5,51% ετησίως, αντίστοιχα (λόγος γεωμετρικού μέσου 0,974, 95 % CI 0,969 έως 0,980, p < 0,0001).

Τα προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία δοκιμάστηκαν διαδοχικά. Το βασικό δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (εξέλιξη της ADPKD) ήταν ο χρόνος έως την εμφάνιση πολλαπλών συμβάντων κλινικής εξέλιξης:

1) Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (οριζόμενη ως εμμένουσα [αναπαραγόμενη για διάστημα τουλάχιστον 2 εβδομάδων] μείωση κατά 25 % του αντιστρόφου κρεατινίνης ορού κατά τη διάρκεια της θεραπείας [από το τέλος της τιτλοποίησης μέχρι την τελευταία επίσκεψη εντός θεραπείας])

2) Ιατρικά σημαντικός πόνος στους νεφρούς (οριζόμενος ως πόνος που χρήζει συνταγογραφούμενης άδειας, αναλγητικών έσχατης λύσης, ναρκωτικών και αντιαλγαισθητικών, ακτινολογικών ή χειρουργικών παρεμβάσεων)

3) Επιδείνωση της υπέρτασης 4) Επιδείνωση της λευκωματουρίας Ο σχετικός ρυθμός εμφάνισης σχετιζόμενων με την ADPKD συμβάντων ήταν μειωμένος κατά 13,5 % στους ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη (αναλογία κινδύνου, 0,87, 95 % CI, 0,78 έως 0,97, p = 0,0095).

Το αποτέλεσμα του κύριου δευτερεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου αποδίδεται πρωτίστως στις επιδράσεις στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και τον ιατρικά σημαντικό πόνο στα νεφρά. Τα σχετιζόμενα με τη νεφρική λειτουργία συμβάντα ήταν κατά 61,4 % λιγότερο πιθανά για την ομάδα της τολβαπτάνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (αναλογία κινδύνου, 0,39, 95 % CI, 0,26 έως 0,57, ονομαστική p < 0,0001), ενώ τα σχετιζόμενα με πόνο στους νεφρούς συμβάντα ήταν κατά 35,8 % λιγότερο πιθανά για τους ασθενείς που λάμβαναν τολβαπτάνη (αναλογία κινδύνου, 0,64, 95 % CI, 0,47 έως 0,89, ονομαστική p = 0,007). Αντιθέτως, η τολβαπτάνη δεν είχε καμία επίδραση στην εξέλιξη της υπέρτασης ή στην λευκωματουρία.

Η TEMPO 4:4 αποτελεί μια μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, η οποία συμπεριέλαβε 871 άτομα που ολοκλήρωσαν τη μελέτη TEMPO 3:4 σε 106 κέντρα σε 13 χώρες. Αυτή η δοκιμή αξιολόγησε τις επιδράσεις της τολβαπτάνης στην ασφάλεια και στις τιμές TKV και eGFR σε άτομα που λάμβαναν ενεργή θεραπεία επί 5 έτη (πρώιμη θεραπεία), σε σύγκριση με άτομα που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο επί 3 έτη και μετά άλλαξαν σε ενεργή θεραπεία επί 2 έτη (όψιμη θεραπεία).

Το κύριο καταληκτικό σημείο για την TKV δεν κατέδειξε διαφορά στην αλλαγή (−1,7 %)

κατά τη θεραπεία των 5 ετών ανάμεσα σε άτομα με πρώιμη θεραπεία και άτομα με όψιμη θεραπεία στο προκαθορισμένο όριο, στατιστικής σημασίας (p = 0,3580). Η πορεία του ρυθμού ανάπτυξης της TKV και στις δύο ομάδες επιβραδύνθηκε, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, τα πρώτα 3 χρόνια, καταδεικνύοντας ότι τόσο τα άτομα που έλαβαν πρώιμη θεραπεία με τολβαπτάνη όσο και τα άτομα που έλαβαν όψιμη θεραπεία με τολβαπτάνη είχαν παρόμοιο όφελος.

Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που δοκίμαζε την διατήρηση των θετικών επιδράσεων στη νεφρική λειτουργία κατέδειξε ότι είναι δυνατή η διατήρηση της eGFR που παρατηρήθηκε κατά το τέλος της βασικής δοκιμής TEMPO 3:4 (3,01 έως 3,34 ml/min/1,73 m2 στις επισκέψεις παρακολούθησης 1 και 2) κατά τη διάρκεια θεραπείας ανοικτής επισήμανσης. Αυτή η διαφορά διατηρήθηκε στην προκαθορισμένη ανάλυση μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m2, 95 %CI 1,462 έως 4,836, p = 0.0003) και με αναλύσεις ευαισθησίας, όπου μεταφέρθηκαν τα δεδομένα αναφοράς eGFR (2,64 ml/min/1,73 m2, 95 %CI 0,672 έως 4,603, p = 0,0086). Αυτά τα δεδομένα

καταδεικνύουν ότι η τολβαπτάνη μπορεί να επιβραδύνει τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, καθώς και ότι αυτά τα οφέλη επιμένουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα μακροχρόνια δεδομένα που να καταδεικνύουν αν η μακροχρόνια θεραπεία με τολβαπτάνη συνεχίζει να επιβραδύνει τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και να επηρεάζει τις κλινικές εκβάσεις της ADPKD, συμπεριλαμβανομένης της καθυστέρησης έναρξης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου.

Πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός γονότυπου για τα γονίδια PKD1 και PKD2 στην πλειοψηφία των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (TEMPO 4:4), αλλά τα αποτελέσματα δεν είναι ακόμα γνωστά.

Μετά από 2 επιπλέον έτη θεραπείας με τολβαπτάνη, φτάνοντας συνολικά τα 5 έτη θεραπείας με τολβαπτάνη, δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας.

Η φάσης 3, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένης απόσυρσης, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή δοκιμή 156-13-210 συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τολβαπτάνης (45 mg/ημέρα έως 120 mg/ημέρα) με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του εικονικού φαρμάκου, σε ασθενείς με ανεκτικότητα στην τολβαπτάνη, κατά τη διάρκεια μιας τιτλοποίησης πέντε εβδομάδων και μιας περιόδου προσαρμογής με λήψη τολβαπτάνης, πριν την έναρξη της δοκιμής. Για τη δοκιμή χρησιμοποιήθηκε ένας σχεδιασμός τυχαιοποιημένης απόσυρσης, για τον εμπλουτισμό των ασθενών με ανεκτικότητα στην τολβαπτάνη για μία μονά-τυφλή περίοδο προτυχαιοποίησης πέντε εβδομάδων, η οποία αποτελούνταν από μια περίοδο τιτλοποίησης δύο εβδομάδων και μια περίοδο προσαρμογής τριών εβδομάδων, πριν την έναρξη της δοκιμής. Ο σχεδιασμός χρησιμοποιήθηκε για να ελαχιστοποιηθεί ο αντίκτυπος από την πρώιμη διακοπή και η απώλεια δεδομένων στα καταληκτικά σημεία της δοκιμής.

Συνολικά 1.370 ασθενείς (ηλικίας 18 έως 65 ετών) με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) μεταξύ 25 και 65 ml/min/1,73 m2, αν ήταν κάτω των 56 ετών, ή εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) μεταξύ 25 και 44 ml/min/1,73 m2, συν μια μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης >2,0 ml/min/1,73 m2/έτος, αν ήταν μεταξύ 56 και 65 ετών, τυχαιοποίηθηκαν είτε για να λάβουν τολβαπτάνη (n = 683) είτε για να λάβουν εικονικό φάρμακο (n = 687), για μια περίοδο θεραπείας 12 μηνών.

Για τα τυχαιοποιημένα άτομα, η αρχική τιμή, μέσος όρος του eGFR ήταν 41 ml/min/1,73 m2 (ΧΝΝ-ΕΡΙ) και ο συνολικός όγκος των νεφρών (TKV) βάσει του ιστορικού, διαθέσιμος σε 318 άτομα (23 %), ήταν κατά μέσο όρο 2.026 ml. Περίπου 5 %, 75 % και 20 % των ασθενών είχαν eGFR 60 ml/min/1,73 m2 ή μεγαλύτερο (στάδιο 2 της ΧΝΝ), ή μικρότερο από 60 και μεγαλύτερο από 30 ml/min/1,73 m2 (στάδιο 3 της ΧΝΝ), ή μικρότερο από 30 αλλά μεγαλύτερο από 15 ml/min/1,73 m2 (στάδιο 4 της ΧΝΝ), αντιστοίχως. Το στάδιο 3 της ΧΝΝ μπορεί να υποδιαιρεθεί περαιτέρω σε στάδιο 3α 30 %, (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 έως λιγότερο από 60 ml/min/1,73 m2) και σε στάδιο 3β 45 %, (eGFR μεταξύ 30 και 45 ml/min/1,73 m2).

Το κύριο καταληκτικό σημείο της δοκιμής ήταν η αλλαγή στον eGFR, από τα επίπεδα της αρχικής τιμής προ θεραπείας, έως την αξιολόγηση μετά τη θεραπεία. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τολβαπτάνη, η μείωση του eGFR ήταν σημαντικά μικρότερη, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Η θεραπευτική διαφορά που παρατηρήθηκε κατά τη δοκιμή στην αλλαγή του eGFR ήταν 1,27 ml/min/1,73 m2, αντιστοιχώντας σε μείωση 35 % της μέσης μεταβολή με ΜΕΤ και μείωση στον eGFR κατά −2,34 ml/min/1,73 m2, στην ομάδα που λάμβανε τολβαπτάνη, σε σύγκριση με −3,61 ml/min/1,73 m2 στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο, η οποία παρατηρήθηκε στην διάρκεια ενός έτους. Το σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο

ήταν μια σύγκριση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με τολβαπτάνη, σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όσον αφορά τη μείωση της πτώσης της ετησιοποιημένης κλίσης του eGFR σε όλα τα μετρημένα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Αυτά τα δεδομένα κατέδειξαν, επίσης, σημαντικά οφέλη από την τολβαπτάνη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,0001).

Η ανάλυση υποομάδας για τα κύρια και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ανά στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου, εντόπισε παρόμοιες, συνεπείς θεραπευτικές επιδράσεις, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, για ασθενείς στα στάδια 2, 3α, 3β και πρώιμο στάδιο 4 (eGFR 25 έως 29 ml/min/1,73 m2) στην έναρξη.

Μια ανάλυση προκαθορισμένης υποομάδας κατέδειξε ότι η τολβαπτάνη είχε μικρότερη επίδραση σε ασθενείς άνω των 55 ετών, μια μικρή υποομάδα με σημαντικά βραδύτερη μείωση του eGFR.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει τολβαπτάνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πολυκυστική νεφρική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από στόματος χορήγηση, η τολβαπτάνη απορροφάται ταχέως και οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος εμφανίζονται σε 2 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τολβαπτάνης είναι περίπου 56%. Η συγχορήγηση της τολβαπτάνης με γεύμα υψηλών λιπαρών αύξησε έως 2 φορές τις μέγιστες συγκεντρώσεις της τολβαπτάνης χωρίς όμως να επηρεάσει την τιμή AUC. Παρόλο που η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή, η πρωινή δόση πρέπει να λαμβάνεται υπό συνθήκες νηστείας προκειμένου να ελαχιστοποιείται ο περιττός κίνδυνος αύξησης της μέγιστης έκθεσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή Μετά από εφάπαξ από στόματος δόσεις των ≥300 mg, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος φαίνεται να σταθεροποιούνται, πιθανόν λόγω κορεσμού της απορρόφησης. Η τολβαπτάνη δεσμεύεται αναστρέψιμα (98%) σε πρωτεΐνες πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η τολβαπτάνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ, σχεδόν αποκλειστικά από το CYP3A. Η τολβαπτάνη αποτελεί ένα ασθενές υπόστρωμα του CYP3A4 και δεν φαίνεται να διαθέτει ανασταλτική δραστηριότητα. Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι η τολβαπτάνη δεν διαθέτει ανασταλτική δραστηριότητα για το CYP3A. Στο πλάσμα ανιχνεύτηκαν δεκατέσσερις μεταβολίτες, ούρα και κόπρανα, εκ των οποίων όλα πλην ενός μεταβολίζονταν επίσης από το CYP3A. Μόνο ο μεταβολίτης οξοβουτυρικού οξέος εμφανίζεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10% της συνολικής ραδιενέργειας πλάσματος. Όλοι οι υπόλοιποι εμφανίζονται με χαμηλότερες συγκεντρώσεις από την τολβαπτάνη. Οι μεταβολίτες της τολβαπτάνης έχουν από μικρή έως μηδενική επιρροή στη φαρμακολογική επίδραση της τολβαπτάνης. Όλοι οι μεταβολίτες παρουσιάζουν μηδενική έως ασθενή ανταγωνιστική δραστηριότητα για τους ανθρώπινους υποδοχείς V2 σε σύγκριση με την τολβαπτάνη. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής

αποβολής είναι περίπου 8 ώρες και συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της τολβαπτάνης επιτυγχάνονται μετά την πρώτη δόση.

Αποβολή Λιγότερο από το 1% της ακέραιας δραστικής ουσίας απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα.

Πειράματα με ραδιοσημασμένη τολβαπτάνη έδειξαν ότι το 40% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 59% ανακτήθηκε στα κόπρανα, όπου η αναλλοίωτη τολβαπτάνη ευθυνόταν για το 32% της ραδιενέργειας. Η τολβαπτάνη αποτελεί μόνο ένα ελάχιστο συστατικό του πλάσματος (3%).

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα Μετά από εφάπαξ, από στόματος δόσεις, οι τιμές C δείχνουν χαμηλότερες απ' ό,τι με τις max ανάλογες προς τη δόση αυξήσεις από 30 mg σε 240 mg και στη συνέχεια σταθεροποιούνται σε δόσεις από 240 mg έως 480 mg. Oι τιμές AUC αυξάνουν γραμμικά.

Μετά από πολλαπλές δόσεις των 300 mg μία φορά ημερησίως, η έκθεση στην τολβαπτάνη αυξήθηκε μόνο κατά 6,4 φορές σε σύγκριση με τη δόση των 30 mg. Για σχήματα διαιρεμένων δόσεων των 30 mg/ημέρα, 60 mg/ημέρα και 120 mg/ημέρα σε ασθενείς με ADPKD, η έκθεση στην τολβαπτάνη (AUC) αυξάνεται γραμμικά.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικία Η κάθαρση της τολβαπτάνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηλικία.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Η επίδραση της ήπιας έως μέτριας μειωμένης ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίες Α και Β κατά Child- Pugh) στη φαρμακοκινητική της τολβαπτάνης ερευνήθηκε σε 87 ασθενείς με ηπατική νόσο διαφόρων αιτιών. Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στην κάθαρση για δόσεις που κυμαίνονται από 5 mg έως 60 mg. Είναι διαθέσιμες πολύ περιορισμένες πληροφορίες σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία C κατά Child- Pugh).

Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με ηπατικό οίδημα, η AUC της τολβαπτάνης σε ασθενείς με σοβαρή (κατηγορία C κατά Child-Pugh) και ήπια ή μέτρια (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ήταν κατά 3,1 φορές και 2,3 φορές υψηλότερη από εκείνη των υγιών ατόμων.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με ADPKD, οι συγκεντρώσεις της τολβαπτάνης ήταν αυξημένες σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, καθώς η νεφρική λειτουργία μειώθηκε σε επίπεδα eGFR κάτω των 60 ml/min/1,73 m2. Μία μείωση του eGFRΧΝΝ-EPI από 72,2 σε 9,79 (ml/min/1,73 m2) συσχετίστηκε με μείωση 32% της συνολικής κάθαρσης από τον οργανισμό.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας ή ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Παρατηρήθηκε τερατογένεση σε κουνέλια στα οποία χορηγήθηκαν 1.000 mg/kg/ημέρα (2,6 φορές πάνω από την έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 120 mg/ημέρα).

Δεν παρατηρήθηκαν τερατογονικές επιδράσεις σε κουνέλια στα 300 mg/kg/ημέρα (1,2 φορές

πάνω από την έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 120 mg/ημέρα). Σε μία περιγεννητική και μεταγεννητική μελέτη σε αρουραίους, παρατηρήθηκε καθυστέρηση της οστεοποίησης και μείωση του σωματικού βάρους των νεογνών στην υψηλή δόση των 1.000 mg/kg/ημέρα.

Δύο μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους κατέδειξαν επιδράσεις στη γονική γενεά (μειωμένη κατανάλωση τροφής και αύξηση σωματικού βάρους, υπερβολική παραγωγή σιέλου), αλλά η τολβαπτάνη δεν επηρέασε την αναπαραγωγική απόδοση των αρσενικών και δεν υπήρχαν επιπτώσεις στα έμβρυα. Στα θηλυκά, παρατηρήθηκαν ανώμαλοι οιστρικοί κύκλοι και στις δύο μελέτες. Το επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL), όσον αφορά την αναπαραγωγή των θηλυκών (100 mg/kg/ημέρα), ήταν περίπου 4,4 φορές πάνω από την έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 120 mg/ημέρα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460)

Ποβιδόνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

POKYDY 15 mg δισκία: 3 χρόνια POKYDY 30 mg δισκία: 3 χρόνια POKYDY 15 mg δισκία + 45 mg δισκία: 3 χρόνια POKYDY 30 mg δισκία + 60 mg δισκία: 3 χρόνια POKYDY 30 mg δισκία + 90 mg δισκία: 2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

POKYDY 15 mg δισκία 7 ή 28 δισκία σε κυψέλη από Alu/PVC/Alu/OPA μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

POKYDY 30 mg δισκία 7 ή 28 δισκία σε κυψέλη από Alu/PVC/Alu/OPA μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

POKYDY 15 mg δισκία + POKYDY 45 mg δισκία 14 δισκία σε 1 κυψέλη από Alu/PVC/Alu/OPA με 7 × 15 mg και 7 × 45 mg δισκία μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

28 δισκία σε 2 κυψέλες από Alu/PVC/Alu/OPA με 7 × 15 mg και 7 × 45 mg δισκία μέσα σε

συσκευασία χάρτινου κουτιού.

56 δισκία σε 4 κυψέλες από Alu/PVC/Alu/OPA με 7 × 15 mg και 7 × 45 mg δισκία μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

POKYDY 30 mg δισκία + POKYDY 60 mg δισκία 14 δισκία σε 1 κυψέλη από Alu/PVC/Alu/OPA με 7 × 30 mg και 7 × 60 mg δισκία μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

28 δισκία σε 2 κυψέλες από Alu/PVC/Alu/OPA με 7 × 30 mg και 7 × 60 mg δισκία μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

56 δισκία σε 4 κυψέλες από Alu/PVC/Alu/OPA με 7 × 30 mg και 7 × 60 mg δισκία μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

POKYDY 30 mg δισκία + POKYDY 90 mg δισκία 14 δισκία σε 1 κυψέλη από Alu/PVC/Alu/OPA με 7 × 30 mg και 7 × 90 mg δισκία μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

28 δισκία σε 2 κυψέλες από Alu/PVC/Alu/OPA με 7 × 30 mg και 7 × 90 mg δισκία μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

56 δισκία σε 4 κυψέλες από Alu/PVC/Alu/OPA με 7 × 30 mg και 7 × 90 mg δισκία μέσα σε συσκευασία χάρτινου κουτιού.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EXCESS THERAPEUTICS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ ΙΚΕ Βουλιαγμένης 159 & Στράβωνος 7, Γλυφάδα 16674, Αττική, Ελλάδα Τηλ. + 30 210 3004344. Email: info@excessmed.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

POKYDY 15 mg δισκία: 67633/20-6-2025 POKYDY 30 mg δισκία: 72158/20-6-2025 POKYDY 15 mg + 45 mg δισκία: 72159/20-6-2025 POKYDY 30 mg + 60 mg δισκία: 72160/20-6-2025 POKYDY 30 mg + 90 mg δισκία: 72161/20-6-2025

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Iουνίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό

τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων.