POSACONAZOLE-GENEPHARM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Posaconazole/ Genepharm 40 mg/ml πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml του πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 40 mg ποσακοναζόλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

2,11 g γλυκόζης, 5,91 mg (0.26 mmol) νατρίου και 10 mg βενζοϊκού νατρίου περιέχονται σε κάθε 5 ml εναιωρήματος.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα.

Λευκό έως κιτρινωπό, πόσιμο εναιώρημα με γεύση κεράσι.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Posaconazole/ Genepharm πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται για χρήση στη θεραπεία των παρακάτω μυκητιασικών λοιμώξεων στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.1):

- Διηθητική ασπεργίλλωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή την ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα,

- Φουζαρίωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην αμφοτερικίνη Β,

- Χρωμοβλαστομυκητίαση και μυκήτωμα σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην ιτρακοναζόλη,

- Κοκκιδιοειδομυκητίαση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β, την ιτρακοναζόλη ή την φλουκοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα,

- Καντιντίαση του στοματοφάρυγγα: ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς οι οποίοι έχουν σοβαρή νόσο ή είναι ανοσοκατασταλμένοι, στους οποίους η ανταπόκριση στην τοπική θεραπεία αναμένεται να είναι φτωχή.

Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως πρόοδος της λοίμωξης ή αποτυχία βελτίωσης μετά από ένα ελάχιστο διάστημα 7 ημερών από προγενέστερες θεραπευτικές δόσεις αποτελεσματικής αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Το Posaconazole/ Genepharm πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται επίσης για την προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις στους ακόλουθους ασθενείς:

- Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία εφόδου με σκοπό την ύφεση για οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) που αναμένεται να οδηγήσει σε παρατεταμένη ουδετεροπενία και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων,

- Δέκτες μοσχεύματος αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων (Ηematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) οι οποίοι υποβάλλονται σε υψηλής δόσης θεραπεία ανοσοκαταστολής για

αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ένα γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση μυκητιασικών λοιμώξεων ή στην υποστηρικτική αγωγή των ασθενών υψηλού κινδύνου για τους οποίους η ποσακοναζόλη ενδείκνυται ως προφύλαξη.

Μη εναλλαξιμότητα μεταξύ διαφορετικών μορφών ποσακοναζόλης.

Η ποσακοναζόλη είναι διαθέσιμη σε άλλες μορφές και περιεκτικότητες, αλλά υπό διαφορετικό εμπορικό όνομα.

Το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης ενδείκνυται για τον ενήλικο πληθυσμό (ηλικίας ≥18 ετών)

μόνο. Άλλες φαρμακευτικές μορφές είναι διαθέσιμες για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών έως μικρότερους των 18 ετών.

Το πόσιμο εναιώρημα δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά με άλλες φαρμακευτικές μορφές ποσακοναζόλης λόγω των διαφορών μεταξύ αυτών των φαρμακευτικών μορφών ως προς τη συχνότητα δοσολόγησης, τη χορήγηση με τροφή και τη συγκέντρωση του φαρμάκου που επιτυγχάνεται στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, πρέπει να ακολουθούνται οι συγκεκριμένες συστάσεις δόσης για κάθε φαρμακευτική μορφή.

Δοσολογία Η ποσακοναζόλη είναι επίσης διαθέσιμη ως γαστροανθεκτικό δισκίο, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα. Τα δισκία ποσακοναζόλης γενικά παρέχουν υψηλότερες εκθέσεις του φαρμάκου στο πλάσμα από το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης υπό συνθήκες τόσο σίτισης όσο και νηστείας. Για τον λόγο αυτό, τα δισκία είναι η προτιμώμενη φαρμακοτεχνική μορφή συγκριτικά με το πόσιμο εναιώρημα για τη βελτιστοποίηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Η συνιστώμενη δόση φαίνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1 Συνιστώμενη δόση σε ενήλικες σύμφωνα με την ένδειξη

Προφύλαξη από διηθητικές 200 mg (5 mL) τρεις φορές την ημέρα. Κάθε δόση του μυκητιασικές λοιμώξεις Posaconazole/ Genepharm θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά από ένα γεύμα, ή ένα συμπλήρωμα διατροφής σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν τροφή για να ενισχύσουν την από στόματος απορρόφηση και να εξασφαλίσουν κατάλληλη έκθεση.

Η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην ανάνηψη από ουδετεροπενία ή ανοσοκαταστολή. Για ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, η προφύλαξη με Posaconazole/ Genepharm θα πρέπει να αρχίζει αρκετές ημέρες πριν την αναμενόμενη έναρξη της ουδετεροπενίας και να συνεχίζεται για 7 ημέρες αφού ο αριθμός ουδετερόφιλων αυξηθεί σε πάνω από 500 κύτταρα ανά mm3.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Δεν αναμένεται επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Τα περιορισμένα δεδομένα στην επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της κατά Child-Pugh ταξινόμησης C χρόνιας ηπατοπάθειας) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης υποδεικνύουν μία αύξηση στην έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία αλλά δεν υποδεικνύουν ότι είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2). Συνιστάται να δίνεται προσοχή λόγω του ενδεχομένου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης πόσιμο εναιώρημα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Άλλες από στόματος φαρμακοτεχνικές μορφές είναι διαθέσιμες για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση.

Το πόσιμο εναιώρημα πρέπει να ανακινείται καλά πριν τη χρήση (5-10 δευτερόλεπτα).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χορήγηση με αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τα υποστρώματα του CYP3A4 τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη ή κινιδίνη αφού αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, πράγμα το οποίο οδηγεί σε παράταση του QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση κατά την φάση έναρξης και τιτλοδότησης της δόσης της βενετοκλάξης σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με διασταυρούμενη ευαισθησία ανάμεσα στην ποσακοναζόλη και άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν το Posaconazole/ Genepharm συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.

Ηπατική τοξικότητα Ηπατικές αντιδράσεις (π.χ. ήπιες προς μέτριες αυξήσεις των ALT, AST, αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και/ή κλινικής ηπατίτιδας) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας και σε μερικά περιστατικά αυτές οι δοκιμασίες ομαλοποιήθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Σπάνια, έχουν αναφερθεί πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις με θανατηφόρα αποτελέσματα.

Η ποσακοναζόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας και λόγω της πιθανότητας τα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα να είναι υψηλότερα σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν μη φυσιολογικές τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Posaconazole/ Genepharm πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για την ανάπτυξη πιο σοβαρών ηπατικών κακώσεων. Η διαχείριση του ασθενούς θα πρέπει να περιλαμβάνει εργαστηριακή εκτίμηση της ηπατικής λειτουργίας (ειδικότερα των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας και της χολερυθρίνης).

Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή του Posaconazole/ Genepharm, εάν τα κλινικά σημεία και συμπτώματα είναι σύμφωνα με την ανάπτυξη ηπατοπάθειας.

Παράταση του QTc Ορισμένες αζόλες έχουν συσχετισθεί με την παράταση του διαστήματος QTc. Το Posaconazole/ Genepharm δεν πρέπει να χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα για το CYP3A4 και είναι γνωστά ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Το Posaconazole/ Genepharm θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προαρρυθμικές καταστάσεις όπως:

• Συγγενής ή επίκτητη παράταση του QTc

• Καρδιομυοπάθεια, ιδιαιτέρως παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας

• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία

• Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες

• Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα γνωστά ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (άλλα από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3).

Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ιδιαιτέρως αυτές που αφορούν στα επίπεδα καλίου, μαγνησίου ή ασβεστίου, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται όπως χρειάζεται πριν και κατά την διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Η ποσακοναζόλη είναι αναστολέας του CYP3A4 και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κάτω από συγκεκριμένες περιστάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής και πιθανής αναπνευστικής καταστολής, η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με οποιεσδήποτε βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι σαφώς αναγκαία. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα Βινκριστίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, με τη βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανόμενων των επιληπτικών κρίσεων, της περιφερικής νευροπάθειας, του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης και του παραλυτικού ειλεού. Τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βενετοκλάξης Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών CYP3A αναστολέων, συμπεριλαμβανομένης και της ποσακοναζόλης, με το CYP3A4 υπόστρωμα βενετοκλάξη, μπορεί να αυξήσει τις τοξικότητες της βενετοκλάξης, συμπεριλαμβανόμενου του κινδύνου του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) και της ουδετεροπενίας (βλ.παράγράφους 4.3 και 4.5). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης για λεπτομερή καθοδήγηση.

Αντιβακτηριακά ριφαμυκίνης (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη), ορισμένα αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη), εφαβιρένζη και σιμετιδίνη Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά σε συνδυασμό, συνεπώς, ταυτόχρονη χρήση με ποσακοναζόλη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Γαστρεντερική δυσλειτουργία Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική δυσλειτουργία (όπως σοβαρή διάρροια). Ασθενείς οι οποίοι έχουν σοβαρή διάρροια ή έμετο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις.

Γλυκόζη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 2,11 g υγρής γλυκόζης ανά 5 mL εναιωρήματος.

Ασθενείς με σπάνια δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Βενζοϊκό νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 10 mg βενζοϊκού νατρίου (E211) ανά 5 mL εναιωρήματος.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ποσακοναζόλη Η ποσακοναζόλη μεταβολίζεται μέσω UDP γλυκουρωνίδωσης (ένζυμα φάσης 2) και είναι ένα υπόστρωμα για την in vitro εκροή της p-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Συνεπώς, αναστολείς (π.χ.

βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, κτλ.) ή επαγωγείς (π.χ.

ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ορισμένα αντισπασμωδικά, κτλ.) αυτών των οδών κάθαρσης μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα, αντιστοίχως.

Ριφαμπουτίνη Η ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά την ημέρα) μείωσε τη Cmax (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου) της ποσακοναζόλης στο 57 % και 51 %, αντιστοίχως. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης και παρόμοιων εκκινητών (π.χ. ριφαμπικίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου. Βλ. επίσης παρακάτω όσον αφορά την επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της ριφαμπουτίνης στο πλάσμα.

Εφαβιρένζη Η εφαβιρένζη (400 mg μία φορά την ημέρα) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 45 % και 50 %, αντιστοίχως. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και εφαβιρένζης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Φοσαμπρεναβίρη Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ποσακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Εάν απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης φοσαμπρεναβίρης (700 mg δύο φορές ημερησίως x 10 ημέρες) προκάλεσε μείωση των Cmax και AUC του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg εφάπαξ ημερησίως την 1η ημέρα, 200 mg δύο φορές ημερησίως την 2η ημέρα, έπειτα 400 mg δύο φορές ημερησίως x 8 Ημέρες) κατά 21 % και 23 % αντίστοιχα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της φοσαμπρεναβίρης, όταν η φοσαμπρεναβίρη χορηγείται μαζί με ριτοναβίρη, είναι άγνωστη.

Φαινυτοΐνη Η φαινυτοΐνη (200 mg μία φορά την ημέρα) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 41 % και 50 %, αντιστοίχως. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φαινυτοΐνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο.

Ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων Οι συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα (Cmax και AUC) μειώθηκαν κατά 39 % όταν η ποσακοναζόλη χορηγήθηκε μαζί με σιμετιδίνη (400 mg δύο φορές την ημέρα) λόγω μειωμένης απορρόφησης πιθανώς δευτερογενούς μίας ελάττωσης στην παραγωγή γαστρικού οξέος. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με ανταγωνιστές του υποδοχέα H2 θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατό.

Παρομοίως, η χορήγηση 400 mg ποσακοναζόλης με εσομεπραζόλη (40 mg ημερησίως) μείωσε τη μέση Cmax και AUC κατά 46 % και 32 %, αντιστοίχως, συγκριτικά με τη χορήγηση 400 mg ποσακοναζόλης μόνης της. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατό.

Τροφές Η απορρόφηση της ποσακοναζόλης αυξάνεται σημαντικά από τις τροφές (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Επίδραση της ποσακοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ποσακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4 όπως παρατίθεται ως παράδειγμα παρακάτω από τις επιδράσεις σε τακρόλιμους, σιρόλιμους, αταζαναβίρη και μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης ποσακοναζόλης με τα υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται ενδοφλεβίως και η δόση του υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί. Εάν η ποσακοναζόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται από του στόματος, και για τα οποία μία αύξηση στις συγκεντρώσεις του πλάσματος μπορεί να σχετίζεται με μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συγκεντρώσεις του υποστρώματος του CYP3A4 στο πλάσμα και/ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές στους οποίους εμφανίζεται υψηλότερη έκθεση στην ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί η ίδια δόση. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα υποστρώματα του CYP3A4 στους ασθενείς μπορεί να είναι κάπως μικρότερη από αυτή που παρατηρείται σε υγιείς εθελοντές και αναμένεται να είναι μεταβλητή μεταξύ των ασθενών λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη στα επίπεδα των υποστρωμάτων του CYP3A4 στο πλάσμα μπορεί επίσης να είναι μεταβλητή σε έναν ασθενή, εκτός κι αν η ποσακοναζόλη χορηγείται με έναν αυστηρά καθορισμένο τρόπο με τροφή, δεδομένης της μεγάλης επίδρασης της τροφής στην έκθεση στην ποσακοναζόλη (βλ.

παράγραφο 5.2).

Τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη και κινιδίνη (υποστρώματα του CYP3A4)

Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και τερφεναδίνης, αστεμιζόλης, σισαπρίδης, πιμοζίδης, αλοφαντρίνης ή κινιδίνης αντενδείκνυται. Ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα, που οδηγεί σε παράταση του QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3).

Αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών ερυσιβώδους όλυρας στο πλάσμα (εργοταμίνη και διϋδροεργοταμίνη), που μπορεί να οδηγήσει σε εργοτισμό. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και αλκαλοειδών ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη)

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των αναστολέων της HMG- CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Θεραπεία με αυτούς τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης θα πρέπει να τερματίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη καθώς αυξημένα επίπεδα έχουν συσχετισθεί με τη ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.3).

Αλκαλοειδή της βίνκας Τα περισσότερα από τα αλκαλοειδή της βίνκας (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) είναι υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης της ποσακοναζόλης, με βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4). Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των

αλκαλοειδών της βίνκας στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Ριφαμπουτίνη Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC της ριφαμπουτίνης κατά 31 % και 72 %, αντιστοίχως. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή είναι υπερτερεί του κινδύνου (βλ. επίσης παραπάνω όσον αφορά την επίδραση της ριφαμπουτίνης στα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα). Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης (π.χ. ραγοειδίτιδα).

Σιρόλιμους Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως για 16 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC του σιρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση)

κατά ένα μέσο όρο 6,7 φορές και 8,9 φορές (εύρος 3,1 έως 17,5 φορές), αντιστοίχως, σε υγιή άτομα.

Η επίδραση της ποσακοναζόλης στο σιρόλιμους στους ασθενείς είναι άγνωστη, αλλά αναμένεται να είναι μεταβλητή λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με σιρόλιμους δεν συνιστάται και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατό. Εάν θεωρηθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση είναι αναπόφευκτη, τότε συνιστάται η δόση του σιρόλιμους να μειωθεί σημαντικά κατά τη έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη και να υπάρχει πολύ συχνή παρακολούθηση των ελάχιστων τιμών των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο ολικό αίμα. Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους θα πρέπει να μετρώνται κατά την έναρξη, κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης, και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, με τις δόσεις σιρόλιμους προσαρμοσμένες ανάλογα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η σχέση μεταξύ της ελάχιστης τιμής της συγκέντρωσης του σιρόλιμους και την AUC μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Ως αποτέλεσμα, οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους που εμπίπτουν μέσα στο σύνηθες θεραπευτικό εύρος μπορεί να οδηγήσουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Συνεπώς θα πρέπει να στοχεύονται οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων που εμπίπτουν στο ανώτερο τμήμα του συνήθους θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να δίνεται μεγάλη προσοχή στα κλινικά σημεία και συμπτώματα, στις εργαστηριακές παραμέτρους και στις βιοψίες του ιστού.

Κυκλοσπορίνη Σε ασθενείς με καρδιακό μόσχευμα σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 200 mg ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης απαιτώντας μειώσεις της δόσης. Περιπτώσεις αυξημένων επιπέδων κυκλοσπορίνης που είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητεςενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας και μίας θανατηφόρου περίπτωσης λευκοεγκεφαλοπάθειας, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στα τρία τέταρτα περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης, και επί του τερματισμού της θεραπείας με ποσακοναζόλη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Τακρόλιμους Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC του τακρόλιμους (0,05 mg/kg σωματικού βάρους εφάπαξ δόση) κατά 121 % και 358 %, αντιστοίχως. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις που είχαν ως αποτέλεσμα εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή τερματισμό της ποσακοναζόλης αναφέρθηκαν σε

κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τακρόλιμους, η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να μειωθεί (π.χ. στο ένα τρίτο περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της ποσακοναζόλης, και η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Αναστολείς της HIV πρωτεάσης Καθώς οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης είναι υποστρώματα του CYP3A4, αναμένεται ότι η ποσακοναζόλη θα αυξήσει τα επίπεδα αυτών των αντιρετροϊικών παραγόντων στο πλάσμα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη (300 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά ένα μέσο όρο 2,6 φορές και 3,7 φορές (εύρος 1,2 έως 26 φορές), αντίστοιχα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη (300/100 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά ένα μέσο όρο 1,5 φορές και 2,5 φορές (εύρος 0,9 έως 4,1 φορές), αντιστοίχως. Η προσθήκη ποσακοναζόλης στη θεραπεία με αταζαναβίρη ή με αταζαναβίρη συν ριτοναβίρη σχετίσθηκε με αυξήσεις στα επίπεδα χολερυθρίνης στο πλάσμα. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα σχετιζόμενη με αντιρετροϊικούς παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4 κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη.

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες) αύξησε την έκθεση (AUC) της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,05 mg/kg)

κατά 83 %. Σε μία άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,4 mg εφάπαξ δόση) κατά ένα μέσο όρο 1,3 και 4,6 φορές (εύρος 1,7 έως 6,4 φορές), αντίστοιχα. Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 400 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 1,6 και 6,2 φορές (εύρος 1,6 έως 7,6 φορές), αντίστοιχα. Και οι δύο δόσεις της ποσακοναζόλης αύξησαν τη Cmax και την AUC της πόσιμης μιδαζολάμης (2 mg εφάπαξ από στόματος δόση) κατά 2,2 και 4,5 φορές, αντιστοίχως. Επιπλέον, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg ή 400 mg) παρέτεινε τον μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης από περίπου 3-4 ώρες σε 8-10 ώρες κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης.

Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής συνιστάται οι προσαρμογές δόσης να λαμβάνονται υπόψη όταν η ποσακοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα με οποιαδήποτε βενζοδιαζεπίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, νισολδιπίνη)

Συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που σχετίζονται με τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου συνιστάται κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των αναστολέων διαύλων ασβεστίου.

Διγοξίνη Η χορήγηση άλλων αζολών έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στα επίπεδα διγοξίνης. Συνεπώς, η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα και τα επίπεδα διγοξίνης χρειάζεται να παρακολουθούνται όταν αρχίζει ή διακόπτεται η θεραπεία με ποσακοναζόλη.

Σουλφονυλουρίες

Οι συγκεντρώσεις γλυκόζης μειώθηκαν σε ορισμένους υγιείς εθελοντές όταν συγχορηγήθηκε γλιπιζίδη με ποσακοναζόλη. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς.

All-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) ή τρετινοΐνη Καθώς το ATRA μεταβολίζεται από τα ηπατικά CYP450 ένζυμα, κυρίως από το CYP3A4, η ταυτόχρονη χορήγηση του με ποσακοναζόλη, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε τρετινοΐνη με αποτέλεσμα μια αυξημένη τοξικότητα (ειδικά υπερασβεστιαιμία). Τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και αν απαιτείται, οι κατάλληλες προσαρμογές δόσης τρετινοΐνης θα πρέπει να εξετάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη και κατά τις επόμενες μέρες μετά τη θεραπεία.

Βενετοκλάξη Σε σύγκριση με την χορήγηση 400 mg βενετοκλάξης μόνης της, η ταυτόχρονη χορήγηση 300 mg ποσακοναζόλης, ενός ισχυρού CYP3A αναστολέα, με βενετοκλάξη 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς, αύξησε την Cmax της βενετοκλάξης σε 1,6 φορές έως 1,9 φορές, και την AUC σε 1,9 φορές και 2,4 φορές, αντίστοιχα (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.4).

Ανατρέξετε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ποσακοναζόλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το Posaconazole/ Genepharm δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός κι αν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός Η ποσακοναζόλη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Η απέκκριση της ποσακοναζόλης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα δεν έχει ερευνηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται με την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Γονιμότητα Η ποσακοναζόλη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών επίμυων σε δόσεις μέχρι 180 mg/kg (1,7 φορές το σχήμα 400-mg δύο φορές ημερησίως με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε υγιείς εθελοντές στη βασική κατάσταση) ή των θηλυκών επίμυων σε μία δόση μέχρι 45 mg/kg (2,2 φορές το σχήμα 400-mg δύο φορές ημερησίως). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία που να αξιολογεί την επίδραση της ποσακοναζόλης στη γονιμότητα σε ανθρώπους.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Από τη στιγμή που ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη, υπνηλία, κλπ.) έχουν αναφερθεί με τη χρήση της ποσακοναζόλης, οι οποίες ενδεχομένως μπορεί να επηρεάσουν την οδήγηση/το χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να δίνεται προσοχή.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έχει αξιολογηθεί σε > 2.400 ασθενείς και υγιείς εθελοντές εγγεγραμμένους σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν ναυτία, έμετο, διάρροια, πυρεξία και αυξημένη χολερυθρίνη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα Εντός των κατηγοριών οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κάτω από τίτλους συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες ανά οργανικό σύστημα και συχνότητα που έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες και/ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία*.

*Με βάση ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούμενες με όλες τις φαρμακοτεχνικές μορφές ποσακοναζόλης.

§Βλ. Παράγραφο 4.4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης αναφέρθηκε σοβαρή ηπατική βλάβη με θανατηφόρο αποτέλεσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν δόσεις πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έως 1.600 mg/ημέρα δεν παρουσίασαν διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες από αυτές που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Υπερδοσολογία από ατύχημα παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή ο οποίος πήρε 1.200 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης δύο φορές την ημέρα επί 3 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από τον ερευνητή.

Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιάλυση. Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ποσακοναζόλη. Μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο υποστηρικτικής φροντίδας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC04.

Μηχανισμός δράσης Η ποσακοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο λανοστερόλη 14α-διμεθυλάση (CYP51), το οποίο καταλύει ένα σημαντικό βήμα στη βιοσύνθεση εργοστερόλης.

Μικροβιολογία Η ποσακοναζόλη έχει δείξει in vitro να είναι ενεργή έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών: είδη Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), είδη Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, και είδη του Fusarium, του Rhizomucor, του Mucor, και του Rhizopus. Τα μικροβιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των Rhizomucor, Mucor, και Rhizopus, ωστόσο τα κλινικά δεδομένα είναι τώρα πολύ περιορισμένα για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης έναντι αυτών των αιτιολογικών παραγόντων.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι γνωστή. Σε μία μελέτη παρατήρησης των > 3.000 κλινικά απομονωθέντων μυκήτων το 2010-2018, το 90 % των μη-Aspergillus μυκήτων παρουσίασαν την ακόλουθη in vitro ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC): Mucorales spp (n=81) των 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) των 2 mg/L;

Exophiala dermatiditis (n=15) του 0,5 mg/L,και Purpureocillium lilacinum (n=21) του 1 mg/L.

Αντοχή Έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευπάθεια στην ποσακοναζόλη. Ο κύριος μηχανισμός αντοχής είναι η απόκτηση υποκατάστατων της πρωτεΐνης-στόχου, CYP51.

Επιδημιολογικές Τιμές Αποκοπής (τιμές ECOFF) για τα είδη Aspergillus Οι τιμές ECOFF για την ποσακοναζόλη, με βάση τις οποίες διακρίνεται ο πληθυσμός άγριου τύπου από απομονωθέντα στελέχη με επίκτητη αντοχή, έχουν καθοριστεί με τη μεθοδολογία EUCAST.

Τιμές ECOFF κατά EUCAST:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/L

• Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/L

• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/L

• Aspergillus niger: 0,5 mg/L

• Aspergillus terreus: 0,25 mg/L Δεν υπάρχουν επί του παρόντος επαρκή δεδομένα ώστε να καθοριστούν τα κλινικά όρια ευαισθησίας για τα είδη Aspergillus. Οι τιμές ECOFF δεν είναι ισοδύναμες με τα κλινικά όρια ευαισθησίας.

Όρια ευαισθησίας Όρια ευαισθησίας της MIC (ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης) κατά EUCAST για την ποσακοναζόλη [ευαίσθητο στέλεχος (S), ανθεκτικό στέλεχος (R)]:

• Candida albicans: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L

• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L

• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L

• Candida dubliniensis: S ≤0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L Δεν υπάρχουν επί του παρόντος επαρκή δεδομένα ώστε να καθοριστούν τα κλινικά όρια ευαισθησίας για άλλα είδη Candida.

Συνδυασμός με άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες Η χρήση συνδυασμού αντιμυκητιασικών θεραπειών δεν θα πρέπει να μειώνει την αποτελεσματικότητα ούτε της ποσακοναζόλης ούτε των άλλων θεραπειών, ωστόσο δεν υπάρχει προς το παρόν καμία κλινική απόδειξη ότι η συνδυασμένη θεραπεία θα εξασφαλίσει πρόσθετο όφελος.

Φαρμακοκινητικές / Φαρμακοδυναμικές σχέσεις Παρατηρήθηκε μία συσχέτιση μεταξύ της ολικής έκθεσης στο φαρμακευτικό προϊόν διαιρεμένης δια της MIC (AUC/MIC) και του κλινικού αποτελέσματος. Ο κρίσιμος λόγος για τα άτομα με λοιμώξεις από Aspergillus ήταν ~ 200. Είναι ιδιαιτέρως σημαντικό να προσπαθούμε να εξασφαλίσουμε ότι έχουν επιτευχθεί τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος σε ασθενείς επιμολυνθέντες με Aspergillus (βλ.

παραγράφους 4.2 και 5.2 για τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα και τις επιδράσεις της τροφής στην απορρόφηση).

Κλινική εμπειρία Περίληψη των μελετών πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης Διηθητική ασπεργίλλωση Το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις εκτιμήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στη θεραπεία με αμφοτερικίνη Β (περιλαμβανομένων των λιποσωμιακών μορφών) ή με ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι ήταν δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε μία μη συγκριτική μελέτη θεραπείας διάσωσης (Μελέτη 0041). Τα κλινικά αποτελέσματα συγκρίθηκαν με αυτά μίας εξωτερικής ομάδας ελέγχου που προήλθαν από αναδρομική ανασκόπηση των ιατρικών φακέλων. Η εξωτερική ομάδα ελέγχου περιελάμβανε 86 ασθενείς που είχαν λάβει διαθέσιμη θεραπεία (όπως παραπάνω) κυρίως το ίδιο χρονικό διάστημα και στα ίδια κέντρα όπως οι ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ποσακοναζόλη. Οι περισσότερες από τις περιπτώσεις ασπεργίλλωσης θεωρήθηκαν ότι είναι ανθεκτικές σε προγενέστερη θεραπεία τόσο στην ομάδα ποσακοναζόλης (88 %) όσο και στην εξωτερική ομάδα ελέγχου (79 %).

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, μία επιτυχημένη ανταπόκριση (ολική ή μερική υποχώρηση) στο τέλος της θεραπείας φάνηκε στο 42 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ποσακοναζόλη συγκριτικά με το 26 % της εξωτερικής ομάδας. Ωστόσο, η μελέτη αυτή δεν ήταν προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη και έτσι όλες οι συγκρίσεις με την εξωτερική ομάδα ελέγχου θα πρέπει να εκτιμούνται με προσοχή.

Πίνακας 3. Ολική αποτελεσματικότητα του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στο τέλος της θεραπείας για διηθητική ασπεργίλλωση συγκριτικά με μία εξωτερική ομάδα ελέγχου.

Είδη Fusarium 11 από τους 24 ασθενείς οι οποίοι είχαν αποδεδειγμένη ή πιθανή φουζαρίωση έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα μέσο διάστημα 124 ημερών και έως 212 ημέρες. Μεταξύ δεκαοκτώ ασθενών οι οποίοι ήταν δυσανεκτικοί ή είχαν λοιμώξεις ανθεκτικές στην αμφοτερικίνη Β ή την ιτρακοναζόλη, επτά ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως ανταποκριθέντες.

Χρωμοβλαστομυκητίαση/Μυκήτωμα 9 από τους 11 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα μέσο διάστημα 268 ημερών και έως 377 ημέρες. Πέντε από αυτούς τους ασθενείς είχαν χρωμοβλαστομυκητίαση οφειλόμενη σε Fonsecaea pedrosoi και 4 είχαν μυκήτωμα, οφειλόμενο κυρίως σε είδη του Madurella.

Κοκκιδιοειδομυκητίαση 11 από τους 16 ασθενείς θεραπεύθηκαν επιτυχώς (στο τέλος της θεραπείας ολική ή μερική υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων παρόντων αρχικά) με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 296 ημερών και έως 460 ημέρες.

Θεραπευτική αντιμετώπιση της αζολο-ευαίσθητης Καντιντίασης του Στοματοφάρυγγα (OPC)

Μία τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή, ελεγχόμενη μελέτη ολοκληρώθηκε σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αζολο-ευαίσθητη καντιντίαση του στοματοφάρυγγα (οι περισσότεροι ασθενείς που μελετήθηκαν είχαν απομονωμένο C. albicans στην προ της θεραπείας κατάσταση). Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό κλινικής επιτυχίας (οριζόμενο ως θεραπεία ή βελτίωση) μετά από 14 ημέρες θεραπείας. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης ή φλουκοναζόλης (και η ποσακοναζόλη και η φλουκοναζόλη χορηγήθηκαν ως ακολούθως: 100 mg δύο φορές την ημέρα για 1 ημέρα ακολουθούμενα από 100 mg μία φορά την ημέρα για 13 ημέρες).

Τα κλινικά ποσοστά ανταπόκρισης της παραπάνω μελέτης φαίνονται παρακάτω στον Πίνακα 4. Η ποσακοναζόλη φάνηκε να μην είναι κατώτερη της φλουκοναζόλης για τα ποσοστά κλινικής επιτυχίας την Ημέρα 14 καθώς και 4 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.

Πίνακας 4. Ποσοστά κλινικής επιτυχίας στην Καντιντίαση του Στοματοφάρυγγα

Το ποσοστό κλινικής επιτυχίας ορίστηκε ως ο αριθμός των περιπτώσεων που αξιολογήθηκαν ως έχουσες κλινική ανταπόκριση (θεραπεία ή βελτίωση) διαιρεμένος δια του συνολικού αριθμού των περιπτώσεων των κατάλληλων προς ανάλυση.

Προφύλαξη εκ Διηθητικών Μυκητιασικών Λοιμώξεων (ΔΜΛ) (Μελέτες 316 και 1899)

1 Περιλαμβάνει άλλα, λιγότερο συχνά είδη ή άγνωστα είδη

Διεξήχθησαν δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες προφύλαξης μεταξύ ασθενών σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Η Μελέτη 316 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές την ημέρα) έναντι καψακίων φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) σε δέκτες αλλογενών μοσχευμάτων αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων με αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (ΑΜεΞ). Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ σε 16 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση όπως καθορίστηκε από μία ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (πρώτη έως τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος + 7 ημέρες). Η πλειονότητα (377/600, [63 %]) των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν Οξεία Βαθμού 2 ή 3 ή χρόνια εκτεταμένη (195/600, [32,5 %]) ΑΜεΞ στην αρχή της μελέτης. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 77 ημέρες για τη φλουκοναζόλη.

Η Μελέτη 1899 ήταν μία τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές την ημέρα) έναντι εναιωρήματος φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) ή πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης (200 mg δύο φορές την ημέρα)

σε ουδετεροπενικούς ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συχνότητα των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ όπως καθορίστηκε από μία ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η συχνότητα των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 100 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση. Νέα διάγνωση οξείας μυελογενούς λευχαιμίας ήταν η πιο συχνή υποκείμενη κατάσταση (435/602, [72 %]). Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 29 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 25 ημέρες για τη φλουκοναζόλη/ιτρακοναζόλη.

Και στις δύο μελέτες προφύλαξης, η ασπεργίλλωση ήταν η πιο συχνή νεοεμφανιζόμενη λοίμωξη. Βλ.

Πίνακα 5 και 6 για τα αποτελέσματα από τις δύο μελέτες. Υπήρχαν λιγότερες νεοεμφανιζόμενες λοιμώξεις από Aspergillus σε ασθενείς που ελάμβαναν προφύλαξη με ποσακοναζόλη όταν έγινε σύγκριση με ασθενείς ελέγχου.

Πίνακας 5. Αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη.

α. FLU/ITZ (1899), FLU (316).

β. Στη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση μέχρι την τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος συν 7 ημέρες, στην 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση στην τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος συν 7 ημέρες.

γ. Στη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση μέχρι 100 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, στην 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα της αρχικής κατάστασης μέχρι 111 ημέρες μετά την αρχική κατάσταση.

δ. Όλοι τυχαιοποιημένοι ε. Όλοι έλαβαν θεραπεία

Πίνακας 6. Αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες στην Προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις.

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη.

α. FLU/ITZ (1899), FLU (316).

β. Στη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση μέχρι την τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος συν 7 ημέρες, στην 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση στην τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος συν 7 ημέρες.

γ. Στη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση μέχρι 100 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, στην 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα της αρχικής κατάστασης μέχρι 111 ημέρες μετά την αρχική κατάσταση.

δ. Όλοι τυχαιοποιημένοι ε. Όλοι έλαβαν θεραπεία Στη Μελέτη 1899, παρατηρήθηκε μία σημαντική μείωση στη θνησιμότητα κάθε αιτίου σε εύνοια της ποσακοναζόλης [POS 49/304 (16 %) έναντι FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Με βάση εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, η πιθανότητα επιβίωσης μέχρι την ημέρα 100 μετά την τυχαιοποίηση, ήταν σημαντικά υψηλότερη για τους δέκτες ποσακοναζόλης. Αυτό το όφελος επιβίωσης φάνηκε όταν η ανάλυση έλαβε υπόψη όλες τις αιτίες θανάτου (P= 0,0354) καθώς και τους θανάτους τους σχετιζόμενους με ΔΜΛ (P = 0,0209).

Στη Μελέτη 316, η συνολική θνησιμότητα ήταν παρόμοια (POS, 25 %, FLU, 28 %), ωστόσο η αναλογία θανάτων σχετιζόμενων με ΔΜΛ ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα POS (4/301)

συγκριτικά με την ομάδα FLU (12/299, P= 0,0413).

Καμία δόση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης δε μπορεί να συστηθεί για παιδιατρικούς ασθενείς. Εντούτοις, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των άλλων φαρμακοτεχνικών μορφών της ποσακοναζόλης έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως λιγότερο των 18 ετών. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ τους για επιπρόσθετες πληροφορίες.

Αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα Πολλαπλά, συμβατά σε χρόνο ΗΚΓ που συλλέχθηκαν σε μία περίοδο 12 ωρών ελήφθησαν πριν και κατά τη διάρκεια χορήγησης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές την ημέρα με γεύματα υψηλά σε λιπαρά) από 173 υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές ηλικίας 18 έως 85 ετών.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αλλαγές από το σημείο αναφοράς στο μέσο διάστημα QTc (Fridericia).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ποσακοναζόλη απορροφάται με ένα διάμεσο t 3 ωρών (σιτισμένοι ασθενείς). Η max φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης είναι γραμμική κατόπιν εφάπαξ και πολλαπλής χορήγησης δόσης έως 800 mg όταν λαμβάνεται με γεύμα υψηλό σε λιπαρά. Δεν παρατηρήθηκαν περαιτέρω αυξήσεις στην έκθεση όταν χορηγήθηκαν δόσεις άνω των 800 mg την ημέρα σε ασθενείς και σε υγιείς εθελοντές. Στην κατάσταση νηστείας, η AUC αυξήθηκε λιγότερο απ’ ότι αναλογεί σε δόση

άνω των 200 mg. Σε υγιείς νηστεύοντες εθελοντές, διαίρεση της ολικής ημερήσιας δόσης (800 mg) σε 200 mg τέσσερις φορές την ημέρα συγκρινόμενη με 400 mg δύο φορές την ημέρα, έδειξε να αυξάνει την έκθεση σε ποσακοναζόλη κατά 2,6 φορές.

Επίδραση της τροφής στην από του στόματος απορρόφηση σε υγιείς εθελοντές Η απορρόφηση της ποσακοναζόλης αυξήθηκε σημαντικά όταν 400 mg ποσακοναζόλης (εφάπαξ ημερησίως) χορηγήθηκαν κατά τη διάρκεια και αμέσως μετά την κατανάλωση ενός γεύματος υψηλού σε λιπαρά (~ 50 γραμμάρια λίπους) συγκριτικά με τη χορήγηση πριν από το γεύμα, με τις Cmax και AUC να αυξάνονται κατά περίπου 330 % και 360 %, αντιστοίχως. Η AUC της ποσακοναζόλης είναι:

4 φορές μεγαλύτερη όταν χορηγείται με ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά (~ 50 γραμμάρια λίπους) και περίπου 2,6 φορές μεγαλύτερη όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια ενός γεύματος ή συμπληρώματος διατροφής χωρίς λιπαρά (14 γραμμάρια λίπους) συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.5).

Κατανομή Η ποσακοναζόλη απορροφάται αργά και αποβάλλεται αργά με ένα μεγάλο εμφανή όγκο κατανομής (1.774 λίτρα) και δεσμεύεται ισχυρά από πρωτεΐνες (> 98 %), κυρίως με την αλβουμίνη ορού.

Βιομετατροπή Η ποσακοναζόλη δεν έχει κάποιους κύριους κυκλοφορούντες μεταβολίτες και οι συγκεντρώσεις της είναι απίθανο να μεταβληθούν από αναστολείς των ενζύμων του CYP450. Από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, η πλειοψηφία είναι συζευγμένα γλυκουρονίδια της ποσακοναζόλης με μικρές μόνο παρατηρούμενες ποσότητες οξειδωτικών μεταβολιτών (επαγόμενοι από το CYP450). Οι αποβληθέντες μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούν περίπου στο 17 % της χορηγούμενης ραδιοεπισημασμένης δόσης.

Αποβολή Η ποσακοναζόλη αποβάλλεται αργά με ένα μέσο χρόνο ημίσειας ζωής (t ) 35 ωρών (εύρος 20 έως ½ 66 ώρες). Μετά τη χορήγηση 14C-ποσακοναζόλης, η ραδιενέργεια ανακτήθηκε κυρίως από τα κόπρανα (77 % της ραδιοεπισημασμένης δόσης) με το βασικό συστατικό να είναι μητρικό συστατικό (66 % της ραδιοεπισημασμένης δόσης). Η κάθαρση νεφρών είναι μία δευτερεύουσα οδός αποβολής, με 14 % της ραδιοεπισημασμένης δόσης να αποβάλλεται στα ούρα (< 0,2 % της ραδιοεπισημασμένης δόσης είναι μητρικό συστατικό). Σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 7 έως 10 ημέρες χορήγησης πολλαπλής δόσης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Παιδιά (< 18 ετών)

Έπειτα από χορήγηση 800 mg ανά ημέρα της ποσακοναζόλης ως διαιρεμένη δόση για τη θεραπεία διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων, η μέση ελάχιστη τιμή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα από 12 ασθενείς ηλικίας 8 - 17 ετών (776 ng/mL) ήταν παρόμοια με τις συγκεντρώσεις από 194 ασθενείς ηλικίας 18 - 64 ετών (817 ng/mL). Παρομοίως, στις μελέτες προφύλαξης, η μέση συγκέντρωση ποσακοναζόλης (Cav) στη μέση σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν συγκρίσιμη μεταξύ δέκα εφήβων (ηλικίας 13-17 ετών) με τη Cav που επετεύχθη σε ενήλικες (ηλικίας  18 ετών). Σε μία μελέτη 136 ουδετεροπενικών παιδιατρικών ασθενών 11 μηνών-17 ετών που έλαβαν θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης σε δόσεις έως 18 mg/kg/ημέρα διαιρεμένο σε τρεις ημερήσιες δόσεις (TID), περίπου 50 % πέτυχε τον προκαθορισμένο στόχο (Ημέρα 7 Cav μεταξύ 500 ng/ml- 2.500 ng/ml). Γενικά, η έκθεση έτεινε να είναι υψηλότερη σε μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς (7 έως <18 ετών) από ότι σε νεότερους (2 έως <7 ετών).

Φύλο Η φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε άνδρες και γυναίκες.

Ηλικιωμένοι Μία αύξηση στη Cmax (26 %) και στην AUC (29 %) παρατηρήθηκε στα ηλικιωμένα άτομα (24 άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών) συγκριτικά με τα νεότερα άτομα (24 άτομα ηλικίας 18 - 45 ετών). Ωστόσο, στις μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας, το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης μεταξύ των νεαρών και ηλικιωμένων ασθενών ήταν παρόμοιο.

Φυλή Υπήρξε μία μικρή μείωση (16 %) στην AUC και τη Cmax του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στα Μαύρα άτομα συγκριτικά με τα Καυκάσια άτομα. Ωστόσο, το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης ανάμεσα στα Μαύρα και τα Καυκάσια άτομα ήταν παρόμοιο.

Σωματικό βάρος Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση με μια μορφή από στόματος δισκίου υποδηλώνει ότι οι ασθενείς που ζυγίζουν περισσότερο από 120 kg μπορεί να έχουν χαμηλότερη έκθεση στην ποσακοναζόλη. Συνεπώς, προτείνεται οι ασθενείς που ζυγίζουν περισσότερο από 120 kg να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων. Οι ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (< 60 kg) είναι πιθανότερο να εμφανίσουν υψηλότερες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, δεν υπήρχε επίδραση ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), η AUC της ποσακοναζόλης ήταν ισχυρά μεταβλητή [> 96 % CV (συντελεστής μεταβλητότητας)] συγκριτικά με άλλες νεφρικές ομάδες [< 40 % CV].

Ωστόσο, καθώς η ποσακοναζόλη δεν αποβάλλεται σημαντικά από τα νεφρά, δεν αναμένεται επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιάλυση.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 400 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε ασθενείς με ελαφρά (Child-Pugh Τάξη A), μέτρια (Child-Pugh Τάξη B), ή σοβαρή (Child-Pugh Τάξη C) ηπατική δυσλειτουργία (έξι ανά ομάδα), η μέση AUC ήταν 1,3 έως 1,6 φορές υψηλότερη συγκριτικά με αυτή για αντίστοιχα άτομα της ομάδας ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Δεν προσδιορίσθηκαν μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις και δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι υπάρχει μία μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση στη μη δεσμευμένη ποσακοναζόλη από την παρατηρούμενη αύξηση κατά 60 % στη συνολική AUC. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t½) παρατάθηκε από περίπου 27 ώρες σε ~43 ώρες στις αντίστοιχες ομάδες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ελαφρά προς σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται προσοχή λόγω του ενδεχομένου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, επιδράσεις σχετιζόμενες με την αναστολή της σύνθεσης των στεροειδών ορμονών εμφανίστηκαν σε μελέτες τοξικότητας

επαναλαμβανόμενης δόσης με ποσακοναζόλη. Επιδράσεις επινεφριδιακής καταστολής παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε επίμυες και σκύλους σε εκθέσεις ίσες με ή μεγαλύτερες από αυτές που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Νευρωνική φωσφολιπιδίωση εμφανίστηκε σε σκύλους που έλαβαν δόσεις για ≥ 3 μήνες σε χαμηλότερες συστηματικές εκθέσεις από αυτές που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Αυτό το εύρημα δεν εμφανίστηκε σε πιθήκους που έλαβαν φάρμακο για ένα έτος. Σε δωδεκάμηνες μελέτες νευροτοξικότητας σε σκύλους και πιθήκους, δεν παρατηρήθηκαν λειτουργικές επιδράσεις στα κεντρικά ή περιφερικά νευρικά συστήματα σε συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από αυτές που επιτεύχθηκαν θεραπευτικά.

Πνευμονική φωσφολιπιδίωση που είχε ως αποτέλεσμα διαστολή και απόφραξη των κυψελίδων παρατηρήθηκε στη διετή μελέτη σε επίμυες. Αυτά τα ευρήματα δεν είναι απαραίτητα ενδεικτικά μιας προοπτικής για λειτουργικές μεταβολές σε ανθρώπους.

Δεν εμφανίσθηκαν επιδράσεις στα ηλεκτροκαρδιογραφήματα, συμπεριλαμβανομένων των διαστημάτων QT και QTc, σε μία φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους σε συστηματικές εκθέσεις 4,6-φορές μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις που ελήφθησαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Ηχωκαρδιογραφία δεν αποκάλυψε ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας αντιστάθμισης σε μία φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε επίμυες σε συστηματική έκθεση 1,4-φορές μεγαλύτερη από αυτή που επιτεύχθηκε θεραπευτικά.

Αυξημένες συστολικές και αρτηριακές πιέσεις αίματος (έως 29 mm-Hg) εμφανίσθηκαν σε επίμυες και πιθήκους σε συστηματικές εκθέσεις 1,4-φορές και 4,6-φορές μεγαλύτερες, αντιστοίχως, από αυτές που επιτεύχθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Μελέτες αναπαραγωγής, περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης διεξήχθησαν σε επίμυες. Σε εκθέσεις χαμηλότερες από αυτές που ελήφθησαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους, η ποσακοναζόλη προκάλεσε σκελετικές μεταβολές, και δυσπλασίες, δυστοκία, αύξησε τη διάρκεια της κύησης, μείωσε το μέσο μέγεθος του νεογνού και τη μεταγεννητική βιωσιμότητα. Στα κουνέλια, η ποσακοναζόλη ήταν εμβρυοτοξική σε εκθέσεις μεγαλύτερες από αυτές που ελήφθησαν σε θεραπευτικές δόσεις.

Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, αυτές οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή θεωρήθηκαν ότι οφείλονται σε μία επίδραση στη στεροειδογένεση σχετιζόμενη με τη θεραπεία.

Η ποσακοναζόλη δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro και in vivo μελέτες. Μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερους κινδύνους για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό Νάτριο κιτρικό δισόξινο άνυδρο Βενζοϊκό νάτριο (Ε211)

Λαουρυλοθειικό νάτριο Γαλάκτωμα σιμεθικόνης 30% που περιέχει:

Σιμεθικόνη Μέθυλοκυτταρίνη Σορβικό οξύ Κεκαθαρμένο ύδωρ Γλυκερόλη

Ξανθάνης κόμμι Υγρή γλυκόζη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Βελτιωτικό γεύσης κεράσι* Κεκαθαρμένο ύδωρ *Η ποιοτική σύνθεση του βελτιωτικού γεύσης κεράσι είναι:

Αμυλική αλκοόλη, Bενζαλδεΰδη, Oξικός βενζυλεστέρας, Έλαιο φλοιού κανέλας, Bενζοϊκός αιθυλεστέρας, Βουτυρικός αιθυλεστέρας, Δεκανοϊκός αιθυλεστέρας, Λαουρικός αιθυλεστέρας, Οκτανοϊκός αιθυλεστέρας, Ευγενόλη, Τριοξική γλυκερίνη (τριακετίνη), Ηλιοτροπίνη, Cis-3-εξενόλη, 4-υδροξυ-2,5-διμεθυλ-3(2Η) φουρανόνη, 4-(Ρ-υδροξυφαινυλ)-2-βουτανόνη, Άλφα-ιρόνη, Οξικός ισοαμυλεστέρας, Ισοβαλερικό ισοαμύλιο, Οξικός ισοβουτυλεστέρας, Λιμονέλαιο, Φαινυλακεταλδεΰδη, Τολουαλδεΰδες (Μικτά Ο, Μ, Ρ), Γάμμα-ενδεκαλακτόνη

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιχτός περιέκτης: 3 χρόνια Μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη: 30 ημέρες

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μην ψύχετε ή καταψύχετε.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο καστανόχροο (τύπου ΙΙΙ) φιαλίδιο με λευκό, πλαστικό, προστατευτικό για παιδιά πώμα, με επένδυση από LDPE (χαμηλής πυκνότητας πολυεθυλένιο) που περιέχει 105 ml πόσιμο εναιώρημα.

Ένα δοσομετρικό κουτάλι κατάλληλο για χορήγηση 2.5 ml και 5 ml δόσεων παρέχεται με κάθε φιαλίδιο.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες .

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Genepharm Α.Ε.

18ο χλμ Λεωφόρος Μαραθώνος, 153 51 Παλλήνη, Ελλάδα Τηλ: +30 210 60 39 336 Φαξ: +30 210 60 39 402 Δνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου: info@genepharm.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

63/11-01-2021 (Κωδικός ΕΟΦ: 3178801)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 05-11-2019 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

03/2023 Λεπτομερείς πληροφορίες για το φάρμακο αυτό είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.eof.gr.