PRENORVINE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PRENORVINE 2 mg, υπογλώσσια δισκία PRENORVINE 8 mg, υπογλώσσια δισκία

2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

PRENORVINE 2 mg, υπογλώσσια δισκία Κάθε δισκίο περιέχει υδροχλωρική βουπρενορφίνη ισοδύναμη με 2 mg βάσης βουπρενορφίνης PRENORVINE 8 mg, υπογλώσσια δισκία Κάθε δισκίο περιέχει υδροχλωρική βουπρενορφίνη ισοδύναμη με 8 mg βάσης βουπρενορφίνης Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει λακτόζη και νάτριο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Υπογλώσσιο δισκίο.

PRENORVINE 2 mg, υπογλώσσια δισκία:

Υπόλευκα προς καφέ, οβάλ, επίπεδα με λοξότμητη άκρη δισκία, με ανάγλυφο το “B2” στη μια πλευρά.

PRENORVINE 8 mg, υπογλώσσια δισκία:

Υπόλευκα προς καφέ, οβαλ, επίπεδα με λοξότμητη άκρη δισκία, με ανάγλυφο το “B8” στη μια πλευρά.

4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία υποκατάστασης της εξάρτησης από οπιοειδή, εντός ενός ολοκληρωμένου θεραπευτικού πλαισίου παρακολούθησης της ιατρικής, κοινωνικής και ψυχολογική θεραπείας.

Η θεραπεία προορίζεται για χρήση σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας άνω των 15 ετών, οι οποίοι έχουν συμφωνήσει να λάβουν θεραπεία για εθισμό.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να τελεί υπό την επίβλεψη ιατρού με πείρα στη διαχείριση για την εξάρτηση από οπιοειδή. Το αποτέλεσμα της θεραπείας εξαρτάται από τη δοσολογία που συνταγογραφείται καθώς και από τα συνδυασμένα ιατρικά, ψυχολογικά, κοινωνικά και εκπαιδευτικά μέτρα που λαμβάνονται για την παρακολούθηση του ασθενή.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από την έναρξη της χορήγησης Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο τύπος εξάρτησης από οπιοειδή (δηλαδή οπιοειδές μακράς ή βραχείας δράσης), ο χρόνος από την τελευταία χρήση οπιοειδών και ο βαθμός εξάρτησης από τα οπιοειδή. Για να αποφεύγεται η πρόκληση στέρησης, η έναρξη χορήγησης βουπρενορφίνης θα πρέπει να πραγματοποιείται όταν είναι εμφανή αντικειμενικά

και σαφή σημεία στέρησης ( καταδεικνύονται π.χ. με ένα βαθμολογία ενδεικτική ήπιας έως μέτριαςστέρηση στην επικυρωμένη Κλινική Κλίμακα Στέρησης Οπιοειδών (COWS).

Για ασθενείς με εξάρτηση από ηρωίνη ή οπιοειδή βραχείας δράσης, η πρώτη δόση βουπρενορφίνης θα πρέπει να λαμβάνεται όταν εμφανίζονται σημεία στέρησης, αλλά όχι λιγότερο από 6 ώρες αφότου ο ασθενής έκανε την τελευταία οπιοειδών.

Για τους ασθενείς που λαμβάνουν μεθαδόνη, η δόση της μεθαδόνης θα πρέπει να μειωθεί σε 30 mg/ημέρα κατ’ ανώτατο όριο πριν από την έναρξη της θεραπείας με βουπρενορφίνη. Ο μακρύς χρόνος ημιζωής της μεθαδόνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την έναρξη της βουπρενορφίνης. Η πρώτη δόση βουπρενορφίνης θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο όταν εμφανίζονται σημεία στέρησης, αλλά όχι λιγότερο από 24 ώρες μετά την τελευταία χρήση της μεθαδόνης από τον ασθενή. Η βουπρενορφίνη μπορεί να επιφέρει συμπτώματα στέρησης σε ασθενείς που εξαρτώνται από μεθαδόνη.

Δοσολογία Εναρξη της θεραπείας (έφοδος)

Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ενήλικες και εφήβους άνω των 15 ετών είναι 2 έως 4 mg ως ημερήσια δόση. Για την ελαχιστοποίηση των απαράδεκτων συμπτωμάτων στέρησης και της επακόλουθης χρήσης οπιοειδών και την παραμονή του ασθενή στη θεραπεία, η δόση αυτή μπορεί να επαναληφθεί έως και 12 mg την πρώτη ημέρα. Ορισμένοι ασθενείς ενδέχεται να χρειαστούν έως και 24 mg την πρώτη ημέρα.

Κατά την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται καθημερινή επίβλεψη της δοσολογίας, ώστε να διασφαλίζεται η κατάλληλη υπογλώσσια τοποθέτηση του δισκίου και να παρακολουθείται η απόκριση του ασθενή στη θεραπεία ως οδηγός για την αποτελεσματική τιτλοποίηση της δόσης ανάλογα με την κλινική επίδραση.

Προσαρµογή της δόσης και θεραπεία συντήρησης:

Μετά την επαγωγή της θεραπείας την πρώτη ημέρα, ο ασθενής πρέπει να σταθεροποιηθεί ταχέως σε κατάλληλη δόση συντήρησης, η οποία καθορίζεται εξατομικευμένα. Η τιτλοποίηση της δόσης βουπρενορφίνης επιτρέπει την επίτευξη δόσης που σταθεροποιεί τον ασθενή και τον διατηρεί σε θεραπεία, με γνώμονα την επανεκτίμηση της κλινικής και ψυχολογικής κατάστασης του ασθενή, όπως η χρήση και σφοδρή επιθυμία οπιοειδών, άλλες συναφείς εθιστικές διαταραχές, συμπτώματα άγχους και κατάθλιψης λόγω κατανάλωσης ή ψυχιατρικών συννοσηρότητων.

Συνιστάται ημερήσια δόση συντήρησης 16 mg και άνω, ώστε να μην υπερβαίνονται τα 24 mg βουπρενορφίνης.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, είναι σημαντικό να επανεκτιμάται περιοδικά η δόση (αύξηση ή μείωση) με βάση την κλινική και ψυχολογική κατάσταση του ασθενή, όπως περιγράφεται ανωτέρω.

Η βουπρενορφίνη αποτελεί μέρος ενός ολοκληρωμένου σχεδίου θεραπείας που αποφασίζεται με τον ασθενή (κοινή απόφαση), το οποίο περιλαμβάνει, εάν χρειάζεται, ομότιμους, οικογένεια και συγγενείς, και συνδυάζει φαρμακευτική αγωγή, μείωση της βλάβης και ψυχοκοινωνική στήριξη που καθορίζεται εξατομικευμένα, όπως παρεμβάσεις κινητοποίησης, ψυχοεκπαίδευση, ειδικές ψυχοθεραπείες, βελτίωση των συνθηκών διαβίωσης, φάρμακα για ψυχιατρικές συννοσηρότητες κ.λπ.

Αυτή η προσέγγιση με επίκεντρο τον ασθενή θα πρέπει να επιτυγχάνει την ύφεση (εξαφάνιση της προβληματικής χρήσης ουσιών) και την αποκατάσταση με στόχο την ανάπτυξη νέων συνηθειών ζωής και συμπεριφορικών στρατηγικών, καθώς και τη μείωση των τρωτών σημείων που θα συμβάλουν στη βελτίωση της λειτουργικής αυτονομίας των ασθενών για τα σχέδια ζωής τους και της ποιότητας ζωής τους, καθώς και στην πρόληψη της υποτροπής.

Συνιστάται η καθημερινή χορήγηση βουπρενορφίνης, ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας. Στη συνέχεια, μετά τη σταθεροποίηση, ο ασθενής μπορεί να λάβει επαρκή χορήγηση του προϊόντος για αρκετές ημέρες θεραπείας. Ωστόσο, συνιστάται η ποσότητα του χορηγούμενου προϊόντος να περιορίζεται σε 7 ημέρες κατ’ ανώτατο όριο.

Μικρότερη από την ημερήσια δοσολογία Μετά την επίτευξη ικανοποιητικής σταθεροποίησης, η συχνότητα χορήγησης μπορεί να μειωθεί σε δόση κάθε δεύτερη ημέρα στο διπλάσιο της ατομικά ρυθμιζόμενης ημερήσιας δόσης. Για παράδειγμα, ένας ασθενής που έχει σταθεροποιηθεί σε λήψη ημερήσιας δόσης 8 mg βουπρενορφίνης μπορεί να λάβει 16 mg βουπρενορφίνης σε εναλλασσόμενες ημέρες, χωρίς καμία δόση κατά τις ενδιάμεσες ημέρες. Σε ορισμένους ασθενείς, αφού επιτευχθεί ικανοποιητική σταθεροποίηση, η συχνότητα χορήγησης μπορεί να μειωθεί σε 3 φορές την εβδομάδα (για παράδειγμα Δευτέρα, Τετάρτη και Παρασκευή). Η δόση της Δευτέρας και της Τετάρτης πρέπει να είναι διπλάσια της ατομικά ρυθμιζόμενης ημερήσιας δόσης, χωρίς να χορηγείται καμία δόση κατά τις ενδιάμεσες ημέρες.

Ωστόσο, η δόση που χορηγείταιοποιαδήποτε ημέρα δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 24 mg βουπρενορφίνης. Οι ασθενείς που χρειάζονται ογκομετρημένη ημερήσια δόση ανώτερη των 8 mg βουπρενορφίνης/ημέρα ενδέχεται να μην θεωρούν επαρκές αυτό το σχήμα.

Στόχοι θεραπείας, μείωση της δοσολογίας και διακοπή της θεραπείας (βαθμιαία μείωση του φαρμάκου):

):

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με βουπρενορφίνη, πρέπει να συμφωνείται από κοινού με τον ασθενή μια στρατηγική θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων της διάρκειας της θεραπείας και των στόχων της θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να υπάρχει συχνή επαφή μεταξύ του ιατρού και του ασθενούς, για την αξιολόγηση της ανάγκης συνέχισης της θεραπείας, την εξέταση του ενδεχομένου διακοπής της θεραπείας και την προσαρμογή της δοσολογίας, εάν χρειάζεται. Όταν ένας ασθενής δεν απαιτεί πλέον θεραπεία με βουπρενορφίνη, μπορεί να είναι ενδεδειγμένη η σταδιακή μείωση της δόσης για την πρόληψη συμπτωμάτων στέρησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Η διαταραχή χρήσης οπιοειδών είναι μια χρόνια διαταραχή, η οποία συνδέεται συχνά με ψυχιατρικές συννοσηρότητες (δηλ. διπλές διαταραχές) και άλλες ευπάθειες που συμβάλλουν στον αυξημένο κίνδυνο υποτροπής. Η θεραπεία θα πρέπει να παρέχεται για όσο διάστημα είναι αναγκαίο (μερικούς μήνες έως μερικά χρόνια) για να καταστεί δυνατή η διαδικασία αποθεραπείας και ανάρρωσης. Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης θα πρέπει να καθορίζεται εξατομικευμένα πριν από την κοινή απόφαση για βαθμιαία μείωση και διακοπή της χορήγησης βουπρενορφίνης. Η μείωση θα πρέπει να είναι πολύ βαθμιαία, για τουλάχιστον αρκετούς μήνες, με περιοδική επανεκτίμηση όπως έχει αναφερθεί πιο πάνω, ώστε να διασφαλίζεται ότι ο ασθενής παραμένει σε σταθερή κατάσταση και να αποτρέπεται η υποτροπή ή/και η μεταφορά του εθισμού.

Όταν η κλινική αξιολόγηση και η βούληση του ασθενή οδηγήσουν στην απόφαση για διακοπή της θεραπευτικής αγωγής, , αυτό πρέπει να επιτευχθεί με προσοχή. Η απόφαση για τον τερματισμό της θεραπείας με βουπρενορφίνη μετά από μια περίοδο συντήρησης ή σύντομης σταθεροποίησης θα πρέπει να ληφθεί στα πλαίσια ενός συνολικού θεραπευτικού σχεδίου. Για την αποφυγή συμπτωμάτων στέρησης και δυνητικής υποτροπής σε χρήση παράνομων ουσιών, η δόση της βουπρενορφίνης μπορεί σε ευνοϊκές περιπτώσεις να μειωθεί σταδιακά με την πάροδο του χρόνου μέχρι να μπορεί να τερματιστεί η θεραπεία. να . Μετά από µία ικανοποιητική περίοδο σταθεροποίησης, εφόσον συμφωνεί ο ασθενής, η δόση της βουπρενορφίνης µπορεί να µειωθεί σταδιακά . Σε ορισμένες ευνοϊκές περιπτώσεις, η θεραπευτική μπορεί να τερματιστεί. Η διαθεσιµότητα των υπογλώσσιων δισκίων σε δόσεις των 2 mg και 8 mg, αντιστοίχως, επιτρέπει την προς τα κάτω τιτλοποίηση της δοσολογίας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται μετά τον τερματισμό της θεραπευτικής αγωγής με βουπρενορφίνη λόγω της δυνητικής υποτροπής.

Ειδικές ομάδες πληθυσμού Ηλικιωμένα άτομα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βουπρενορφίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Δεν μπορεί να διατυπωθεί σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, συνιστώνται βασικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και τεκμηρίωση της κατάστασης ιογενούς ηπατίτιδας.

Οι επιδράσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βουπρενορφίνης αξιολογήθηκαν σε μελέτη μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Η βουπρενορφίνη μεταβολίζεται εκτενώςστο ήπαρ και τα επίπεδα βουπρενορφίνης πλάσματος διαπιστώθηκε ότι ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η συστηματική έκθεση ενισχύεται οριακά σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και δεν κρίνεται αναγκαία η προσαρμογή της δόσης . Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 2 mg, η συνολική συστημική έκθεση έχει αυξάνεται σημαντικά σε μέτρια (1,6 φορές)

και σοβαρή (2,8 φορές) ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα τοξικότητας ή υπερδοσολογίας που προκαλούνται από τα αυξημένα επίπεδα βουπρενορφίνης. Τα υπογλώσσια δισκία της βουπρενορφίνης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης των δόσεων έναρξης και συντήρησης. Λαμβάνοντας υπ’ όψη την έντονη υψηλότερη έκθεση σε σοβαρά περιστατικά και την πιθανότητα μεγαλύτερης συσσώρευσης μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενης δόσης, η βουπρενορφίνη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. (Βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Οι ασθενείς που είναι θετικοί στην ιογενή ηπατίτιδα, οι οποίοι λαμβάνουν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5) και/ή παρουσιάζουν ηπατική δυσλειτουργία διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο επιταχυνόμενης ηπατικής βλάβης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, συνιστώνται βασικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και τεκμηρίωση της κατάστασης ιογενούς ηπατίτιδας. Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Γενικά δεν απαιτείται αλλαγή της δόσης βουπρενορφίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βουπρενορφίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 15 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Λόγω έλλειψης δεδομένων για τους εφήβους (ηλικίας 15-17 ετών), οι ασθενείς αυτής της ηλικιακής ομάδας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Τρόπος χορήγησης Η χορήγηση είναι υπογλώσσια: Οι γιατροί πρέπει να ενημερώνουν τους ασθενείς ότι η υπογλώσσια οδός είναι η μόνη αποτελεσµατική και ασφαλής οδός για τη χορήγηση του προϊόντος. Το δισκίο θα πρέπει να τοποθετείται κάτω από τη γλώσσα έως ότου διαλυθεί πλήρως, το οποίο συνήθως συμβαίνει εντός 5 έως 10 λεπτών. Οι ασθενείς δεν πρέπει να καταπιούν ή να καταναλώνουν τρόφιμα ή ποτά έως ότου διαλυθεί πλήρως το δισκίο.

Η δόση αποτελείται από πολλαπλές περιεκτικότητες της βουπρενορφίνης, οι οποίες μπορούν να τοποθετηθούν υπογλώσσια ταυτόχρονα ή σε δύο διαιρούμενες δόσεις. Η δεύτερη δόση τοποθετείται αμέσως μετά τη διάλυση της πρώτης. Για ειδικές οδηγίες δοσολογίας κατά τη διάρκεια θεραπείας επαγωγής, σταθεροποίησης και συντήρησης, ανατρέξτε στις παρακάτω παραγράφους με τίτλο «Θεραπεία έναρξης (επαγωγή)»και «Προσαρμογή της δοσολογίας και θεραπεία συντήρησης».

Στόχοι και διακοπή της θεραπείας

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Prenorvine, πρέπει να συμφωνείται από κοινού με τον ασθενή μια στρατηγική θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων της διάρκειας της θεραπείας και των στόχων της θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να υπάρχει συχνή επαφή μεταξύ του ιατρού και του ασθενούς για την αξιολόγηση της ανάγκης συνέχισης της θεραπείας, την εξέταση του ενδεχομένου διακοπής της θεραπείας και την προσαρμογή της δοσολογίας, εάν χρειάζεται. Όταν ένας ασθενής δεν απαιτεί πλέον θεραπεία με Prenorvine, μπορεί να είναι ενδεδειγμένη η σταδιακή μείωση της δόσης για την πρόληψη συμπτωμάτων στέρησης (βλ. παράγραφο 4.4).

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη βουπρενορφίνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφo 6.1.

- Παιδιά κάτω των 15 ετών.

- Σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια.

- Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

- Οξύς αλκοολισµός ή τροµώδες παραλήρηµα.

- Συνδυασμός με Μεθαδόνη, Οπιοειδή Αναλγητικά Επιπέδου ΙΙΙ, Ναλτρεξόνη, Ναλμεφένη (βλ.

παράγραφο 4.5)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν συνιστάται μόνο για τη θεραπεία της εξάρτησης από οπιοειδή.

Χρήση σε εφήβους: Λόγω έλλειψης δεδομένων για τους εφήβους (ηλικίας 15-17 ετών), οι ασθενείς αυτής της ηλικιακής ομάδας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Συνιστάται επίσης η θεραπεία να συνταγογραφείτα από γιατρό που εξασφαλίζει την ολοκληρωμένη διαχείριση των ασθενών που εξαρτώνται από οπιοειδή.

Κακή χρήση, κατάχρηση και εκτροπή Μπορεί να γίνει κακή χρήση ή κατάχρηση της βουπρενορφίνης κατά τρόπο παρόμοιο με άλλα οπιοειδή, νόμιμα ή παράνομα. Ορισμένοι κίνδυνοι κακής χρήσης και κατάχρησης είναι η υπερβολική δόση, η εξάπλωση ιογενών ή τοπικών λοιμώξεων που μεταδίδονται με το αίμα και οι συστηματικές λοιμώξεις, η αναπνευστική καταστολή και οι ηπατικές βλάβες. Η κακή χρήση της βουπρενορφίνης από άλλο άτομο εκτός του προβλεπόμενου ασθενή ενέχει τον πρόσθετο κίνδυνο δημιουργίας καινούριων εξαρτώμενων ατόμων με την βουπρενορφίνη ως το κύριο φάρμακο κατάχρησης, και μπορεί να συμβεί εάν το φάρμακο διανέμεται για παράνομη χρήση απευθείας από τον προβλεπόμενο ασθενή ή εάν το φάρμακο δεν προστατεύεται από κλοπή.

Σε περιπτωσειςενδοφλέβιας κατάχρησης φαρμάκων, έχουν αναφερθεί τοπικές αντιδράσεις, ενίοτε σηψαιμικές (απόστημα, κυτταρίτιδα) και δυνητικά σοβαρή οξεία ηπατίτιδα και άλλες οξείες λοιμώξεις, όπως πνευμονία και ενδοκαρδίτιδα.

Η υποβέλτιστη θεραπεία με βουπρενορφίνη μπορεί να προκαλέσει λανθασμένη φαρμακευτική αγωγή από τον ασθενή, οδηγώντας σε υπερδοσολογία ή εγκατάλειψη της θεραπείας. Ένας ασθενής στον οποίο έχει χορηγηθεί υποβέλτιστη δόση βουπρενορφίνης μπορεί να συνεχίσει να αντιδρά σε ανεξέλεγκτα συμπτώματα στέρησης και σφοδρής επιθυμίας με αυτοχορήγηση οπιοειδών αλκοόλ ή άλλων κατασταλτικών-υπνωτικών όπως οι βενζοδιαζεπίνες.

Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος κακής χρήσης , κατάχρησης και εκτροπής, ογιατρός θα πρέπει να λαμβάνει τις κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη συνταγογράφηση και τη χορήγηση βουπρενορφίνης, ώστε να αποφεύγεται η συνταγογράφηση πολλαπλών δόσεων στην αρχή της θεραπείας και να πραγματοποιούνται επισκέψεις παρακολούθησης (follow-up) των ασθενών με κλινική παρακολούθηση κατάλληλη για τις ανάγκες του ασθενή.

Διαταραχές της αναπνοής κατά τον ύπνο Τα οπιοειδή μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές της αναπνοής κατά τον ύπνο, συμπεριλαμβανομένης τoυ συνδρόμου κεντρικής υπνικής άπνοιας και της υποξαιμίας στον ύπνο. Η χρήση οπιοειδών αυξάνει τ τον κίνδυνο κεντρικής υπνικής άπνοιας με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σύνδρομο κεντρικής υπνικής άπνοιας, εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της συνολικής δοσολογίας οπιοειδών.

Αναπνευστική καταστολή Έχει αναφερθεί αριθμός περιστατικών θανάτου λόγω αναπνευστικής καταστολής, ιδιαίτερα όταν , η βουπρενορφίνη χρησιµοποιήθηκε σε συνδυασµό µε βενζοδιαζεπίνες (βλ. παράγραφο 4.5) ή όταν η βουπρενορφίνη δεν χρησιµοποιήθηκε σύµφωνα µε τις πληροφορίες συνταγογράφησης.

Έχουν επίσης αναφερθεί θάνατοι σε συνδυασμό με ταυτόχρονη χορήγηση βουπρενορφίνης και άλλων κατασταλτικών, όπως το αλκοόλ ή άλλα οπιοειδή. Εάν χορηγηθεί βουπρενορφίνη σε ορισμένα άτομα μη-εξαρτημένα από τα οπιοειδή τα οποία δεν έχουν ανοχή στη δράση των οπιοειδών, ενδέχεται να εμφανιστεί δυνητικά θανατηφόρος αναπνευστική καταστολή.

Το προϊόν αυτό θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με άσθμα ή αναπνευστική ανεπάρκεια (π.χ. χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, πνευμονική καρδία, μειωμένη αναπνευστική εφεδρεία, υποξία, υπερκαπνία, προϋπάρχουσα αναπνευστική καταστολή ή κυφοσκολίωση (καμπυλότητα της σπονδυλικής στήλης που οδηγεί σε πιθανή δύσπνοια).

Οι ασθενείς με τους παραπάνω σωματικούς ή/και φαρμακολογικούς παράγοντες κινδύνου θα πρέπει να παρακολουθούνται και μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενομείωση της δόσης.

Η βουπρενορφίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή, πιθανώς θανατηφόρα, αναπνευστική καταστολή σε παιδιά και σε μη-εξαρτώμενα άτομα σε περίπτωση τυχαίας ή εσκεμμένης κατάποσης. Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται ώστε να αποθηκεύουν τη συσκευασία κυψέλης με ασφάλεια, να μην ανοίξουν ποτέ τη συσκευασία εκ των προτέρων, να διατηρούν το φάρμακο μακριά από τα παιδιά και άλλα μέλη του νοικοκυριού και να μην παίρνουν το φάρμακο αυτό μπροστά σε παιδιά. να τις Σε περίπτωση τυχαίας κατάποσης ή υπόνοιας κατάποσης, πρέπει να υπάρχει άμεση επικοινωνία με μονάδα έκτακτης ανάγκης.

Καταστολή του ΚΝΣ Η βουπρενορφίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ιδίως όταν χρησιμοποιείται μαζί με αλκοόλ ή κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (όπως βενζοδιαζεπίνες, ηρεμιστικά, κατασταλτικά ή υπνωτικά ) (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.7).

Κίνδυνος από τη συντρέχουσα χρήση καταπραϋντικών φαρμακευτικών προϊόντων όπως βενζοδιαζεπινών ή συναφών φαρμάκων Η ταυτόχρονη χρήση βουπρενορφίνης και κατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων, όπως βενζοδιαζεπίνες ή συναφή φάρμακα, μπορεί να οδηγήσει σε καταστολή, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Λόγω των κινδύνων αυτών, η ταυτόχρονη συνταγογράφηση με αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να προορίζεται αποκλειστικά για ασθενείς για τους οποίους δεν είναι δυνατές εναλλακτικές επιλογές . Εάν ληφθεί απόφαση για τη συνταγογράφηση βουπρενορφίνης ταυτόχρονα με κατασταλτικά φάρμακα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση των κατασταλτικών φαρμάκων και η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις και συμπτώματα αναπνευστικής καταστολής και καταστολή. Συναφώς,συνιστάται θερμά η ενημέρωση των ασθενών και των φροντιστών τους σχετικά με τα εν λόγω συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.5).

Σύνδρομο σεροτονίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση βουπρενορφίνης καιάλλων σεροτονεργικών παραγόντων, όπως αναστολείς MAO, εκλεκτικοίαναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νορεπινεφρίνης (SNRI) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση (βλ. παράγραφο 4.5).

Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους σεροτονεργικούς παράγοντες δικαιολογείται κλινικά, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενή, ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας και την αύξηση της δόσης.

Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν αλλαγές στην ψυχική κατάσταση, αυτόνομη αστάθεια, νευρομυϊκές ανωμαλίες και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα.

Εάν υπάρχουν υπόνοιες για σύνδρομο σεροτονίνης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπή της θεραπείας ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων.

Ανοχή και διαταραχή χρήσης οπιοειδών (κατάχρηση και εξάρτηση)

Οι μελέτες σε ζώα, καθώς και η κλινική εμπειρία, έχουν καταδείξει ότι η βουπρενορφίνη, ένας μερικός αγωνιστής στον μ-υποδοχέα οπιούχων, στη χρόνια χορήγηση μπορεί να προκαλέσει εξάρτηση, αλλά σε χαμηλότερο επίπεδο από ό, τι ο πλήρης αγωνιστής (π.χ. μορφίνη).

Ανοχή, σωματική και ψυχολογική εξάρτηση, και διαταραχή χρήσης οπιοειδών (OUD – opioid use disorder) μπορεί να αναπτυχθούν με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση οπιοειδών όπως η βουπρενορφίνη.

Η κατάχρηση ή η σκόπιμη κακή χρήση της βουπρενορφίνης μπορεί να οδηγήσει σε υπερδοσολογία και/ή στον θάνατο. Ο κίνδυνος εμφάνισης OUD είναι αυξημένος σε ασθενείς με προσωπικό ή οικογενειακό (γονείς ή αδέρφια) ιστορικό διαταραχών χρήσης ουσιών (συμπεριλαμβανομένης διαταραχής από τη χρήση αλκοόλ), σε ενεργούς χρήστες προϊόντων καπνού ή σε ασθενείς με προσωπικό ιστορικό άλλων διαταραχών ψυχικής υγείας (π.χ. μείζονα κατάθλιψη, άγχος και διαταραχές προσωπικότητας).

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Prenorvine και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να συμφωνούνται με τον ασθενή οι στόχοι και ένα σχέδιο διακοπής της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις συμπεριφοράς αναζήτησης ναρκωτικών (π.χ.

υπερβολικά πρόωρα αιτήματα συνταγογράφησης). Αυτό περιλαμβάνει τον έλεγχο για ταυτόχρονη χρήση οπιοειδών και ψυχοδραστικών φαρμάκων (όπως οι βενζοδιαζεπίνες). Για ασθενείς με σημεία και συμπτώματα OUD, πρέπει να εξετάζεται η χρήση συμβουλευτικής με ειδικό σε θέματα εξαρτήσεων.

Η απότομη διακοπή της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο στέρησης που μπορεί να καθυστερήσει στην έναρξη.

Ηπατίτιδα και ηπατικά συμβάντα Σοβαρά περιστατικά οξείας ηπατικής βλάβης έχουν αναφερθεί σε πλαίσιο κακής χρήσης, ιδιαίτερα δια της ενδοφλέβιας οδού (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι ηπατικές βλάβες έχουν παρατηρηθεί κυρίως στις υψηλές δόσεις και θα μπορούσαν να οφείλονται σε μιτοχονδριακή τοξικότητα. Σε πολλές περιπτώσεις η παρουσία προϋπάρχουσας μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας \(γενετικές ασθένειες, ανωμαλίες ηπατικών ενζύμων, λοίμωξη από ηπατίτιδα B ή ιός ηπατίτιδας C, κατάχρηση οινοπνεύματος, ανορεξία, ταυτόχρονη χρήση άλλων δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμάκων) και η συνεχιζόμενη χρήση ενέσιμων ναρκωτικών μπορεί να αποτελούν την αιτία ή να συμβάλλουν. Οι ασθενείς που είναι θετικοί στην ιογενή ηπατίτιδα, λαμβάνουν συντρέχουσα φαρμακευτική αγωγή (βλ. παράγραφο 4.5) και/ή έχουν υφιστάμενη ηπατική δυσλειτουργία διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ηπατικής βλάβης, και οι εν λόγω υποκείμενοι παράγοντες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από τη συνταγογράφηση βουπρενορφίνης και κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Όταν υπάρχει υποψία ηπατικού συμβάντος, απαιτείται περαιτέρω βιολογική και αιτιολογική αξιολόγηση. Ανάλογα με τα ευρήματα, το φάρμακο προϊόν μπορεί να διακοπεί με προσοχή, ώστε να προλαμβάνεται το σύνδρομο στέρησης και να αποτρέπεται η επιστροφή σε παράνομη χρήση ναρκωτικών. Εάν η θεραπεία συνεχιστεί, η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Επίσπευση συνδρόμου στέρησης οπιοειδών:

Κατά την έναρξη της θεραπείας με βουπρενορφίνη, ο γιατρός πρέπει να γνωρίζει το προφίλ της βουπρενορφίνης ως μερικού αγωνιστή και το γεγονός ότι μπορεί να επισπεύσει το σύνδρομο στέρησης σε ασθενείς που εξαρτώνται από τα οπιοειδή, ιδίως εάν χορηγείται λιγότερο από 6 ώρες μετά την τελευταία χρήση ηρωίνης ή άλλου οπιοειδούς βραχείας δράσης, ή εάν χορηγείται λιγότερο από 24 ώρες μετά την τελευταία δόση μεθαδόνης (ανάλογα με τον μακρύ χρόνο ημιζωής της μεθαδόνης). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της περιόδου μεταγωγής από μεθαδόνη στην βουπρενορφίνη, δεδομένου ότι έχουν αναφερθεί συμπτώματα στέρησης. Για να αποφεύγεται η επίσπευση των συμπτωμάτων στέρησης, θα πρέπει να γίνεται

έναρξη θεραπείαςμε βουπρενορφίνη όταν είναι εμφανείς τα αντικειμενικές ανδείξεις μέτριας στέρησης (βλ. παράγραφο 4.2).Τα συμπτώματα στέρησης μπορεί επίσης να συνδέονται με υποβέλτιστη δόση.

Αλλεργικές αντιδράσεις Περιστατικά οξείας και χρόνιας υπερευαισθησίας στη βουπρενορφίνη έχουν αναφερθεί τόσο στις κλινικές δοκιμές όσο και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Τα συνηθέστερα σημεία και συμπτώματα περιλαμβάνουν εξάνθημα, κνίδωση και κνησμό. Έχουν αναφερθεί κρούσματα βρογχόσπασμου, αγγειοοιδήματος και αναφυλακτικού σοκ. Τοιστορικό υπερευαισθησίας στη βουπρενορφίνη αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση βουπρενορφίνης.

Οι επιδράσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βουπρενορφίνης αξιολογήθηκαν σε μελέτη χορήγησης εφάπαξ δόσης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

Δεδομένου ότι η βουπρενορφίνη μεταβολίζεται εκτενώς, διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδα της βουπρενορφίνης πλάσματος είναι αυξημένα σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα τοξικότητας ή υπερδοσολογίας που προκαλούνται από τα αυξημένα επίπεδα βουπρενορφίνης. Τα υπογλώσσια δισκία βουπρενορφίνης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η χρήση βουπρενορφίνης αντενδείκνυται (βλ.πΠαραγράφους 4.3 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική αποβολή ενδέχεται να παραταθεί δεδομένου ότι το 30% της χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται δια της νεφρικής οδού. Οι μεταβολίτες της βουπρενορφίνης συσσωρεύονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Γενικές προειδοποιήσεις για την κατηγορία των οπιοειδών Τα οπιοειδή μπορούν να προκαλέσουν ορθοστατική υπόταση.

Τα οπιοειδή μπορούν να αυξήσουν την πίεση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει σπασμούς. Όπως και με άλλα οπιοειδή, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που χρησιμοποιούν βουπρενορφίνη και έχουν τραυματισμό της κεφαλής, ενδοκρανιακές βλάβες και αυξημένη κρανιακή πίεση ή ιστορικό επιληπτικών σπασμών.

Η μύση που προκαλείται λόγω των οπιοειδών, οι αλλαγές στο επίπεδο συνείδησης ή αλλαγές στην αντίληψη του πόνου ως σύμπτωμα ασθένειας πιθανό να παρεμβαίνουν στην αξιολόγηση του ασθενή ή να αποκρύβουν τη διάγνωση ή την κλινική πορεία συντρέχουσας ασθενείας.

Τα οπιοειδήπρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με μυξοίδημα, υποθυρεοειδισμό, ή φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια (π.χ. νόσο του Addison).

Τα οπιοειδή πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με υπόταση, υπερτροφία του προστάτη ή στένωση της ουρήθρας.

Έχει αποδειχθεί ότι τα οπιοειδή αυξάνουν την εσωτερική πίεση του χοληφόρου πόρου, και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με δυσλειτουργία των χοληφόρων οδών.

Τα οπιοειδή θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ηλικιωμένους ή ασθενείς με αναπηρία.

Οι αθλητές θα πρέπει να γνωρίζουν ότι το φάρµακο αυτό µπορεί να προκαλέσει θετική αντίδραση στις δοκιμασίες αντι-ντόπινγκ.

Δεν συνιστώνται οι ακόλουθοι συνδυασμοί με βουπρενορφίνη: αναλγητικά επιπέδου ΙΙ, αιθυλμορφίνη και αλκοόλη (βλ. παράγραφο 4.5).

Έκδοχα:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει Λακτόζη: Οι ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρµακο.

Νάτριο: Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδεικνυόμενοι συνδυασμοί (βλ. παράγραφο 4.3)

• Μεθαδόνη: Μείωση της επίδρασης της μεθαδόνης με ανταγωνιστικό αποκλεισμό των υποδοχέων, με κίνδυνο πρόκλησης συνδρόμου στέρησης.

• Οπιοειδή Αναλγητικά Επιπέδου ΙΙΙ: Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν αναλγητικά επιπέδου ΙΙΙ, ενδέχεται να υπάρξει μείωση της αναλγητικής δράσης του μορφινομιμητικού, μέσω του ανταγωνιστικού αποκλεισμού των υποδοχέων, με κίνδυνο πρόκλησης συνδρόμου στέρησης.

• Ναλτρεξόνη και Ναλμεφένη: Η ναλτρεξόνη και η ναλμεφένη είναι ανταγωνιστές οπιοειδών που μπορούν να εμποδίσουν τις φαρμακολογικές επιδράσεις της βουπρενορφίνης. Η συγχορήγηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βουπρενορφίνη αντενδείκνυται λόγω της δυνητικά επικίνδυνης αλληλεπίδρασης που μπορεί να επισπεύσει αιφνίδια εμφάνιση παρατεταμένων και έντονων συμπτωμάτων στέρησης οπιοειδών.

Συνδυασμοί που δε συνιστώνται

• Αναλγητικά Επιπέδου ΙΙ (τραμαδόλη, κωδεΐνη και διϋδροκωδεΐνη): μείωση της αναλγητικής επίδρασης του μορφινομιμητικού, μέσω του ανταγωνιστικού αποκλεισμού των υποδοχέων, με κίνδυνο πρόκλησης συνδρόμου στέρησης.

• Αιθυλμορφίνη: Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν αιθυλμορφίνη, ενδέχεται να υπάρξει μείωση της αναλγητικής δράσης του μορφινομιμητικού, μέσω του ανταγωνιστικού αποκλεισμού των υποδοχέων, με κίνδυνο πρόκλησης συνδρόμου στέρησης.

• Αλκοόλ: Το αλκοόλ αυξάνει νισχύει την κατασταλτική δράση της βουπρενορφίνης που μπορεί να καταστήσει επικίνδυνη την οδήγηση και τη χρήση μηχανημάτων.

Αποφύγετε τη λήψη βουπρενορφίνης μαζί με αλκοολούχα ποτά ή φάρμακα που περιέχουν αλκοόλη.

Η βουπρενορφίνη θα πρέπει να χρησιµοποιείται προσεκτικά όταν συγχορηγείται µε:

• Κατασταλτικά όπως βενζοδιαζεπίνες ή συναφείς ουσίες: η συντρέχουσα χρήση οπιοειδών με κατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως είναι οι βενζοδιαζεπίνες ή συναφείς ουσίες αυξάνει τον κίνδυνο καταστολής, αναπνευστικής καταστολής, κώματος και θανάτου λόγω της πρόσθετης κατασταλτικής δράσης επί του ΚΝΣ. Οι δόσεις και η διάρκεια της συντρέχουσας χρήσης θα πρέπει να είναι περιορισμένες (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι είναι εξαιρετικά επικίνδυνονα αυτόχορηγούν μη-συνταγογραφημένων βενζοδιαζεπίνεςκατά τη διάρκεια τη λήψη του εν λόγω προϊόντος, και θα πρέπει επίσης να προειδοποιούνται ότι οι βενζοδιαζεπίνες πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με αυτό το προϊόν μόνο σύμφωνα με τις οδηγίες συνταγογράφησης (βλ. παράγραφο 4.4).

• Γκαμπαπεντινοειδή: Η ταυτόχρονη χρήση της βουπρενορφίνης με γκαμπαπεντινοειδή (γκαμπαπεντίνη και πρεγκαμπαλίνη) μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αναπνευστική καταστολή, υπόταση, βαθιά καταστολή, κώμα ή θάνατο (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλλα κατασταλτικάς του κεντρικού νευρικού συστήµατος, άλλα παράγωγα οπιοειδών (αναλγητικά και αντιβηχικά), ορισµένα αντικαταθλιπτικά, κατασταλτικάανταγωνιστές υποδοχέα ισταμίνης Η1, βενζοδιαζεπίνες, αγχολυτικά εκτός βενζοδιαζεπινών, νευροληπτικά, κλονιδίνη και συανφείς ουσίες: Ο συνδυασμός αυτός εντείνει την καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος. Το μειωμένο επίπεδο εγρήγορσης μπορεί να καταστήσει την οδήγηση και τη χρήση μηχανημάτων επικίνδυνη. Επιπρόσθετα, για τα βαρβιτουρικά, αυξημένος κίνδυνος αναπνευστικής καταστολής.

• Σεροτονεργικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως αναστολείς (MAO), εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νορεπινεφρίνης (SNRI) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθότι είναι αυξημένος ο κίνδυνος συνδρόμου σεροτονίνης μια δυνητικά απειλητικής για τη ζωή πάθησης (βλ. παράγραφο 4,4).

• Αναστολείς του CYP3A4: Μία µελέτη αλληλεπίδρασης της βουπρενορφίνης µε κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση C και της AUC (περιοχής max

κάτω από την καμπύλη) της βουπρενορφίνης (περίπου 50 % και 70 % αντίστοιχα) και, σε µμικρότερο βαθμό, της νορβουπρενορφίνης. Οι ασθενείς που λαµβάνουν βουπρενορφίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, και μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης εάν γίνεται συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. αναστολείς πρωτεάσης όπως ριτοναβίρη, νελφιναβίρη ή ινδιναβίρη, ή αντιμυκητιασικά αζολών όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη ή ποζακοναζόλη)..

• Επαγωγείς του CYP3A4: Σε κλινική μελέτη που διενεργήθηκε σε υγιείς εθελοντές, ο συνδυασμός βουπρενορφίνης με ριφαμπικίνη ή ριφαμπουτίνη δείχνει μείωση κατά 70% και 35% , αντίστοιχα, στα επίπεδα βουπρενορφίνης στο πλάσμα ς και στην εμφάνιση συμπτωμάτων στέρησης στο 50% των 12 εθελοντών. Ως εκ τούτου, συνίσταται η στενή παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν βουπρενορφίνη σε περίπτωση συγχορήγησης επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ.

φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη) και η δόση βουπρενορφίνης ή επαγωγέα CYP3A4 ενδέχεται να χρειαστεί να προσαρμοστεί αναλόγως.

• Η ταυτόχρονη χορήγηση της βουπρενορφίνης με αντιχολινεργικά ή φαρμακευτικές αγωγές με αντιχολινεργική δράση (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιισταμινικά, αντιψυχωσικά, μυοχαλαρωτικά, φάρμακα κατά του Πάρκινσον) μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Λαμβάνοντας υπόψη τα διαθέσιμα δεδομένα και το όφελος για τη μητέρα/έμβρυο, η βουπρενορφίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, ενδέχεται να χρειαστούν ημερήσιες προσαρμογές της δόσης προκειμένου να διατηρηθεί η αποτελεσματικότητα α της θεραπείας. Η χρόνια χρήση βουπρενορφίνης από τη μητέρα στο τέλος της εγκυμοσύνης, σε οποιαδήποτε δόση, μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο στέρησης (κλάμα υψηλών συχνοτήτων, κακή σίτιση, μη-φυσιολογικός ύπνος, ευερεθιστότητα, τρόμος, υπερτονία, μυοκλονίες ή σπασμοί ) στο νεογνό. Το σύνδρομο αυτό μπορεί να καθυστερήσει αρκετές ώρες έως μερικές ημέρες μετά τη γέννηση.. Έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις αναπνευστικών διαταραχών σε νεογνά. Κατά συνέπεια, εάν η μητέρα υποβληθεί σε θεραπεία μέχρι το τέλος της εγκυμοσύνης , θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης νεογνών κατά τις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση.

Θηλασμός Πολύ μικρές ποσότητες βουπρενορφίνης και του μεταβολιτή της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. .

Οι ποσότητες αυτές δεν επαρκούν για την πρόληψη του συνδρόμου στέρησης που μπορεί να καθυστερήσει στα θηλάζοντα βρέφη. Μετά την αξιολόγηση των επιμέρους παραγόντων κινδύνου, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο θηλασμού σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βουπρενορφίνη.

Γονιμότητα Σε μελέτη στην οποία χορηγήθηκαν φαρμακολογικές δόσεις σε ποντικούς, παρατηρήθηκαν ενδείξεις ατροφίας και εναπόθεσης μετάλλων στα σωληνάρια των όρχεων.

Σε μελέτες σε αρουραίους δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα· ωστόσο, σημειώθηκε δυσκολία στον τοκετό (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η βουπρενορφίνη έχει μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων όταν χορηγείται σε ασθενείς εξαρτώμενους από οπιοειδή. Το προϊόν αυτό μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη, ή διαταραγμένη σκέψη, ιδίως κατά την επαγωγή της θεραπείας και τη ρύθμιση της δόσης. Εάν ληφθεί μαζί με αλκοόλ ή καταστολείς του κεντρικού νευρικού συστήματος, η επίδραση είναι πιθανό να είναι εντονότερη (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την οδήγηση ή τη λειτουργία επικίνδυνων μηχανημάτων, σε περίπτωση που η βουπρενορφίνη ενδέχεται να επηρεάσει την ικανότητά τους να συμμετέχουν σε τέτοιες δραστηριότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της βασικήςκλινικής δοκιμής ήταν εκείνες που σχετίζονταν με συμπτώματα στέρησης (π.χ.

αϋπνία, κεφαλαλγία, ναυτία και υπερίδρωση).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Στον πίνακα 1 συνοψίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς που έλαβαν βουπρενορφίνη (n=103) κατά τη διάρκεια βασικής κλινικής μελέτης έναντι εικονικού φαρμάκου (n = 107).

Η συχνότητα των πιθανών παρενεργειών που αναφέρονται κατωτέρω ορίζεται με τη χρήση της ακόλουθης συνθήκης: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως 1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως 1/1.000), πολύ σπάνιες (1/10.000).

Ο πίνακας 1 περιλαμβάνει επίσης τις συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την παγκόσμια βάση δεδομένωνΚΑΚ για την ασφάλεια, οι οποίες εντοπίστηκαν από κάθε άλλη κλινική εμπειρία και επιτήρηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Η συχνότητα εμφάνισης είναι άγνωστη όταν μια ανεπιθύμητη ενέργεια δεν εντοπίστηκε από τη βασική κλινική δοκιμή.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ακολουθεί σύνοψη των αναφορών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την κυκλοφορία στην αγορά και που θεωρούνται σοβαρές ή με άλλο τρόπο σημαντικές:

1 Επήλθε αναπνευστική καταστολή. Έχει αναφερθεί θάνατος λόγω αναπνευστικής καταστολής ιδιαίτερα όταν η βουπρενορφίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με βενζοδιαζεπίνες (βλ. παράγραφο 4.5), ή όταν η βουπρενορφίνη δεν χρησιμοποιήθηκε σύμφωνα με τις οδηγίες συνταγογράφησης. Έχουν επίσης αναφερθεί θάνατοι σε συνδυασμό με ταυτόχρονη χορήγηση βουπρενορφίνης και άλλων καταστολέωνν του ΚΝΣ όπως το αλκοόλ ή άλλα οπιοειδή (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

2 Αναφέρθηκε νεογνικό σύνδρομο στέρησης ανάμεσα σε νεογνά γυναικών οι οποίες είχαν λάβει βουπρενορφίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Το σύνδρομο μπορεί να είναι ηπιότερο και πιο παρατεταμένο σε σύγκριση με εκείνο που οφείλεται σε βραχείας δράσης πλήρεις ανταγωνιστές των μ- οπιοειδών. Η φύση του συνδρόμου μπορεί να ποικίλει ανάλογα με το ιστορικό χρήσης ουσιών της μητέρας (βλ. παράγραφο 4.6).

3 Τα συχνότερα σημεία και συμπτώματα υπερευαισθησίας περιλαμβάνουν εξανθήματα, κνίδωση και κνησμό. Έχουν αναφερθεί περιστατικά βρογχόσπασμου, αναπνευστικής καταστολής, αγγειοοιδήματος και αναφυλακτικού σοκ.

4 Παρατηρήθηκε αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών και ηπατίτιδα με ίκτερο η οποία επιλύθηκε ευνοϊκά (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάρτηση από ναρκωτικές ουσίες Η επαναλαμβανόμενη χρήση της βουπρενορφίνης μπορεί να οδηγήσει σε εξάρτηση από ναρκωτικές ουσίες, ακόμα και σε θεραπευτικές δόσεις. Ο κίνδυνος εξάρτησης από ναρκωτικές ουσίες μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τους ατομικούς παράγοντες κινδύνου του ασθενούς, τη δοσολογία, και τη διάρκεια της θεραπείας με οπιοειδή (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Η βουπρενορφίνη φαίνεται να έχει θεωρητικά ευρύ περιθώριο ασφαλείας λόγω των ιδιοτήτων της σαν μερικού αγωνιστή των οπιοειδών.

Συμπτώματα Η αναπνευστική καταστολή ως αποτέλεσμα της καταστολής του κεντρικού νευρικού συστήματος είναι το σημαντικότερο σύμπτωμα που απαιτεί παρέμβαση σε περίπτωση υπερδοσολογίας καθ’ ότι μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική ανακοπή και θάνατο (βλ. παράγραφο 4.4). Στα σημεία υπερδοσολογίας μπορεί επίσης να περιλαμβάνονται καταστολή, μύηση, υπόταση, ναυτία και έμετος.

Θεραπεία/ Αντιμετώπιση:

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να καθιερωθούν γενικά υποστηρικτικά µέτρα, συµπεριλαµβανοµένης της στενής παρακολούθησης της αναπνευστικής και καρδιακής κατάστασης του ασθενή.

Θα πρέπει να παρέχεται συµπτωµατική αντιμετώπιση της αναπνευστικής καταστολής, και να ακολουθούνται τα καθιερωμένα μέτρα εντατικής θεραπείας. Εάν παραστεί ανάγκη θα πρέπει να εξασφαλίζεται η διατήρηση ανοικτών των αεραγωγών και ο υποβοηθούμενος ή ελεγχόμενος αερισμός του ασθενή. Ο ασθενής θα πρέπει να µεταφέρεται σε περιβάλλον εντός του οποίου να είναι διαθέσιμοι πλήρεις εξοπλισμοί ανάνηψης.

Εάν ο ασθενής κάνει έμετο, θα πρέπει να ληφθεί μέριμνα έτσι ώστε να προληφθεί η μέτρα εισρόφηση του έμετου.

Συνιστάται η χρήση ενέσιμου ανταγωνιστή των οπιοειδών (δηλ. ναλοξόνη), παρά τη μέτρια επίδραση που ενδέχεται να έχει στην αναστροφή των αναπνευστικών συµπτωµάτων της βουπρενορφίνης· η βουπρενορφίνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στους μορφινικούς υποδοχείς.

Εάν χρησιμοποιηθεί ναλοξόνη, ο μακρύς χρόνος δράσης της βουπρενορφίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τον προσδιορισμό της διάρκειας της θεραπείας και της ιατρικής παρακολούθησης που απαιτούνταιι για να αναστραφούν οι επιδράσεις μιας υπερδοσολογίας. Η ναλοξόνη μπορεί να απομακρυνθεί ταχύτερα από την βουπρενορφίνη, γεγονός που επιτρέπει την επιστροφή των προηγουμένως ελεγχόμενων συμπτωμάτων υπερδοσολογίας βουπρενορφίνης και, ως εκ τούτου, ενδέχεται να χρειαστεί συνεχής έγχυση. Οι συνεχιζόμενοι ρυθμοί ενδοφλέβιας έγχυσης θα πρέπει να ρυθμίζονται σύμφωνα με την ανταπόκριση του ασθενή. Εάν δεν είναι δυνατή η έγχυση, ενδέχεται να απαιτείται επαναληπτική χορήγηση δόσεων ναλοξόνης.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρµακα που χρησιµοποιούνται σε εξάρτηση από οπιοειδή, Κωδικός ATC: N07BC01 Η βουπρενορφίνη είναι ένας αγωνιστής/ανταγωνιστής οπιοειδών ο οποίος δεσµεύεται στους µ και κ (κάππα)- υποδοχείς του εγκεφάλου. Η δράση της στη θεραπεία συντήρησης µε οπιοειδή αποδίδεται στη βραδεία αναστρέψιμη δέσμευσή τους µ-υποδοχείς, η οποία μετά από παρατεταµένη χρονική περίοδο, ενδέχεται να ελαχιστοποιήσει την ανάγκη των εξαρτημένων ασθενών για ναρκωτικές ουσίες.

Λόγω της δράσης της ως μερικού αγωνιστή των οπιοειδών, η βουπρενορφίνη έχει ευρύ φάσμα ασφαλείας το οποίο περιορίζει τις κατασταλτικές δράσεις της, ειδικά στην καρδιακή και αναπνευστική λειτουργία. Τα περιθώρια ασφαλείας μπορούν να περιορισθούν εάν συνδυασθούν με βενζοδιαζεπίνες ή εάν γίνει κατάχρηση βουπρενορφίνης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η βουπρενορφίνη, όταν λαμβάνεται από το στόμα, υφίσταται µεταβολισµό πρώτης διόδου µε N- απαλκυλίωση και γλυκουρονική σύζευξη στο λεπτό έντερο και το ήπαρ. Συνεπώς, η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος από το στόμα είναι ακατάλληλη.

‘Όταν λαμβάνεται υπογλώσσια, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων βουπρενορφίνης δεν είναι ευρέως γνωστή, αλλά εκτιμάται ότι κυμαίνεται μεταξύ 15 και 30%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 90 λεπτά μετά την υπογλώσσια χορήγηση και η σχέση μέγιστης δόσης- συγκέντρωσης είναι γραμμική, μεταξύ 2 mg και 16 mg.

Κατανοµή Η απορρόφηση της βουπρενορφίνης ακολουθείται απόφάση ταχείας κατανοµής. Ο χρόνος ηµίσειας ζωής είναι από 2 έως 5 ώρες.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Η βουπρενορφίνη μεταβολίζεται μέσω 14-Ν-απαλκυλίωση και γλυκουρονικής σύζευξης του αρχικού μορίου και του απαλκυλιωμένου μεταβολίτη. Κλινικά δεδομένα επιβεβαιώνουν ότι το CYP3A4 είναι υπεύθυνο για τη Ν-απαλκυλίωση της βουπρενορφίνης.

Η Ν- απαλκυλιωμένη βουπρενορφίνη είναι ένας μ-αγωνιστής με ασθενή ενδογενή δράση .

Η αποβολή της βουπρενορφίνης είναι δι-ή τρι-εκθετική, με μακρά φάση τελικής αποβολής, της τάξης των 20 έως 25 ωρών, η οποία οφείλεται εν μέρει στην επαναπορρόφηση της βουπρενορφίνης μετά την υδρόλυση του συζευγμένου μεταβολίτη στο έντερο, και εν μέρει στην υψηλά λιπόφιλική φύση του μορίου.

Η βουπρενορφίνη απομακρύνεται με τα κόπρανα µέσω αποβολής από τη χολή των συζευγµένων µε γλυκουρονίδια µεταβολιτών (70 %), η υπόλοιπη απομακρύνεται με τα ούρα.

Ειδικές ομάδες πληθυσμού Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βουπρενορφίνης και της ναλοξόνης αξιολογήθηκαν σε μια µεµονωµένης δόσης μετεγκριτική μελέτη.

Ο πίνακας 2 συνοψίζει τα αποτελέσματα μιας κλινικής δοκιμής κατά την οποία, έκθεση της βουπρενορφίνης καθορίστικε μετά τη χορήγηση σε υγιή άτομα, ενός υπογλώσσιου δισκίου βουπρενορφίνης/ναλοξίνης 2.0/0.5 mg και σε άτομα με ποικίλους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας.

Συνολικά, η έκθεση της βουπρενορφίνης στο πλάσμα αυξήθηκε περίπου 3 φορές σε ασθενείς με οξεία ηπατική δυσλειτουργία μετά από χορήγηση 2 mg εφάπαξ δόση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η χρόνια τοξικότητα που μελετήθηκε σε τέσσερα είδη (τρωκτικά και μη τρωκτικά) από τέσσερις διαφορετικές οδούς χορήγησης δεν οποιαδήποτε κλινικά σαφές στοιχείο. Σε μια μελέτη από το στόμα

διάρκειας ενός έτους σε σκύλους, παρατηρήθηκε ηπατική τοξικότητα σε πολύ υψηλή δόση (75 mg/kg).

Μελέτες τερατογένεσης που διενεργήθηκαν σε αρουραίους και κόνικλους επιτρέπουν να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η βουπρενορφίνη δεν είναι εμβρυοτοξική ούτε τερατογόνος. Δεν έχει αναφερθεί ανεπιθύμητη ενέργεια στη γονιμότητα στους αρουραίους, ωστόσο έχει παρατηρηθεί υψηλή περιγεννητική και μεταγεννητική θνησιμότητα σε αυτό το είδος μέσω της ενδομυϊκής και από του στόματος χορήγησης, λόγω του δύσκολου τοκετού και της δυσλειτουργίας της μητρικής γαλουχίας.

Σε μία τυποποιημένη σειρά δοκιμώνν, δεν τεκμηριώθηκε καμία απόδειξη δυνατότητας γονοτοξικότητας.

Μελέτες καρκινογένεσης σε ποντίκούς και αρουραίους έδειξαν ότι δεν υπάρχει διαφορά στις συχνότητες εμφάνισης των διαφόρων τύπων όγκων μεταξύ των ζώων της ομάδας ελέγχου και αυτών που έλαβαν θεραπεία με βουπρενορφίνη. Βέβαια σε μία μελέτη που έγινε με φαρμακολογικές δόσεις σε ποντίκια αποδείχθηκε ατροφία και εναπόθεση μετάλλων στα σωληνάρια των όρχεων στα ζώα που έλαβαν θεραπεία.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Μαννιτόλη Άμυλο αραβοσίτου Κιτρικό οξύ Κιτρικό νάτριο Πολυβιδόνη Ασκορβικό οξύ Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA)

Στεατικό μαγνήσιο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

[2 mg και 8 mg] : 3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

[2 mg και 8 mg] Το φαρμακευτικό προϊόν φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤300C

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψελών (τύπου blister) PVC/PVDC/Αλουµινίου.

Μεγέθη συσκευασιών 7, 28 υπογλώσσια δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM AEBE Κορίνθου 12, ΤΚ 15451, Ν.Ψυχικό, Αθήνα Τηλέφωνο 210 67 76 550-1 Φαξ 210 67 76 552

8 ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

PRENORVINE 2 mg υπογλώσσια δισκία: 62335/19/13-03-2020 PRENORVINE 8 mg υπογλώσσια δισκία: 58915/19/13-03-2020

9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης (2MG): 25 Ιουνίου 2009 Ημερομηνία ανανέωσης (2MG):19 Φεβρουαρίου 2013 Ημερομηνία πρώτης έγκρισης (8MG):14 Νοεμβρίου 2007 Ημερομηνία ανανέωσης (8MG):28 Μαρτίου 2013

10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ