PRETERAX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Preterax 10mg/2,5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 6,79 mg perindopril που αντιστοιχεί σε 10 mg perindopril arginine και 2,5 mg indapamide.

Έκδοχο με γνωστή δράση: μονοϋδρική λακτόζη Για πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Λευκό, στρογγυλό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με διάμετρο 8 mm και ακτίνα καμπυλότητας 11 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Preterax ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για τη θεραπευτική αγωγή της ιδιοπαθούς υπέρτασης, σε ασθενείς που ρυθμίζονται ήδη με περινδοπρίλη και ινδαπαμίδη, οι οποίες χορηγούνται ταυτόχρονα στις ίδιες δοσολογίες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ένα δισκίο Preterax καθημερινά σε μία λήψη, κατά προτίμηση το πρωί και πριν το φαγητό.

Ηλικιωμένοι (βλ. παράγραφο 4.4)

Στους ηλικιωμένους, πρέπει να προσαρμόζεται η κρεατινίνη του πλάσματος ανάλογα με την ηλικία, το βάρος σώματος και το φύλο. Στους ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να χορηγείται αγωγή εάν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική και μετά από αξιολόγηση της ανταπόκρισης της αρτηριακής πίεσης.

Nεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε περίπτωση σοβαρής και μέτριας νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 60 ml/min), η θεραπεία αντενδείκνυται.

Η συνήθης ιατρική πρακτική περιλαμβάνει συχνό έλεγχο της κρεατινίνης και του καλίου.

Hπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2)

Σε περίπτωση σοβαρής ηπατικής ανεπάρκειας, η θεραπεία αντενδείκνυται.

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Preterax δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν

υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία.

Το Preterax δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιονδήποτε άλλον αναστολέα του ΜΕΑ.

 Ιστορικό αγγειοοιδήματος (οίδημα Quincke) που έχει σχέση με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.4).

 Κληρονομικό/ιδιοπαθές αγγειοοίδημα.

 Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6)

 Η ταυτόχρονη χρήση του Preterax10mg/2,5mg με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1),  Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Το Preterax 10mg/2,5mg δεν πρέπει να ξεκινήσει νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

 Εξωσωματικές αγωγές που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5)

 Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας ενός μονήρους λειτουργούντος νεφρού (βλ. παράγραφο 4.4)

 Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιεσδήποτε άλλες σουλφοναμίδες.

 Σοβαρή και μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 60 ml/min)

 Ηπατική εγκεφαλοπάθεια.

 Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

 Υποκαλιαιμία.

Σχετικές με το Preterax:

 Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Λόγω της έλλειψης επαρκούς θεραπευτικής εμπειρίας, το Preterax δεν πρέπει να χορηγείται:

 Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

 Σε ασθενείς με μη θεραπευόμενη μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ειδικές προειδοποιήσεις Λίθιο Η συγχορήγηση λιθίου με το συνδυασμό περινδοπρίλης και ινδαπαμίδης συνήθως δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των

υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας).

Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται. (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά,συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα που περιέχουν άλατα καλίου:

Ο συνδυασμός περινδοπρίλης με καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα που περιέχουν άλατα καλίου συνήθως δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυττάρωση/ θρομβοπενία/αναιμία:

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυττάρωση, θρομβοπενία και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και χωρίς άλλους παράγοντες επιπλοκής, σπάνια εκδηλώνεται ουδετεροπενία. Η περινδοπρίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς με αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή, υπό αγωγή με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη ή σε ασθενείς με συνδυασμό αυτών των παραγόντων επιπλοκής, ιδιαίτερα εάν υπάρχει προϋπάρχουσα διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Κάποιοι από αυτούς τους ασθενείς εκδήλωσαν σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες, σε κάποιες περιπτώσεις, δεν ανταποκρίθηκαν στην εντατική αντιβιοτική αγωγή. Εάν σε αυτούς τους ασθενείς χορηγείται περινδοπρίλη, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων και θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να αναφέρουν οποιοδήποτε σημείο λοίμωξης (π.χ.

πονόλαιμος, πυρετός) (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας ενός μονήρους λειτουργούντος νεφρού λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.3). H αγωγή με διουρητικά μπορεί να είναι ενισχυτικός παράγοντας. Η απώλεια της νεφρικής λειτουργίας είναι πιθανόν να εμφανιστεί και με ελάχιστες μόνο μεταβολές στην κρεατινίνη ορού ακόμα και σε ασθενείς με μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας.

Υπερευαισθησία/ αγγειοίδημα Αγγειοοίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, της γλώσσας, της γλωττίδας ή/και του λάρυγγα έχει σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης (βλ.

παράγραφο 4.8). Αυτό μπορεί να εκδηλωθεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της αγωγής. Σε αυτές τις περιπτώσεις, πρέπει να διακόπτεται άμεσα η περινδοπρίλη και να εφαρμόζεται η δέουσα παρακολούθηση, ώστε να εξασφαλίζεται πλήρης απαλλαγή από τα συμπτώματα πριν την έξοδο του ασθενή από το νοσοκομείο. Στην περίπτωση που το πρήξιμο περιορίζεται στο πρόσωπο και τα χείλη, η κατάσταση υποχωρεί συνήθως χωρίς αγωγή, αν και τα αντιισταμινικά είναι χρήσιμα για την ανακούφιση από τα συμπτώματα.

Αγγειοοίδημα που συνδέεται με λαρυγγικό οίδημα μπορεί να αποβεί μοιραίο. Όταν εμπλέκεται η γλώσσα, η γλωττίδα ή ο λάρυγγας, με πιθανότητα πρόκλησης απόφραξης των αεροφόρων αγωγών, θα πρέπει άμεσα να χορηγείται η δέουσα θεραπεία, που μπορεί να περιλαμβάνει υποδόριο διάλυμα επινεφρίνης 1:1000 (0,3 ml έως 0,5 ml) ή/και μέτρα που να εξασφαλίζουν την απελευθέρωση των αεραγωγών.

Έχει αναφερθεί ότι οι μαύροι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ παρουσιάζουν υψηλότερο ποσοστό εκδήλωσης αγγειοοιδήματος, συγκριτικά με τους μη μαύρους.

Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος, το οποίο δε συνδέεται με αγωγή με αναστολέα του ΜΕΑ, μπορεί να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος όταν λαμβάνουν αναστολέα του ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.3).

Εντερικό αγγειοοίδημα έχει σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ. Οι ασθενείς αυτοί παρουσίασαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς ναυτία ή έμετο)ꞏ σε κάποια περιστατικά, δεν υπήρχε προηγούμενο αγγειοοίδημα του προσώπου και τα επίπεδα C- 1 εστεράσης ήταν φυσιολογικά. Το αγγειοοίδημα διαγνώστηκε με διαδικασίες που περιλάμβαναν κοιλιακή αξονική τομογραφία ή υπέρηχο ή κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης και τα συμπτώματα εξαλείφθηκαν μετά τη διακοπή του αναστολέα του ΜΕΑ. Το εντερικό αγγειοοίδημα θα πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση ασθενών υπό αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, που εκδηλώνουν κοιλιακό άλγος.

Ο συνδυασμός της περινδοπρίλης με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν πρέπει να ξεκινά η αγωγή με σακουμπιτρίλη /βαλσαρτάνη, μέχρι 36 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης της αγωγής με περινδοπρίλη. Εάν η αγωγή με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διακοπεί, η αγωγή με περινδοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι 36 ώρες από την τελευταία δόση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με αναστολείς της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (NEP) (πχ.

ρασεκαντοτρίλη), αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (π.χ. λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη) μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα (π.χ. πρήξιμο των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς επιδείνωση του αναπνευστικού) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν ξεκινά αγωγή με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη) σε ασθενή που λαμβάνει ήδη αγωγή με έναν αναστολέα του ΜΕΑ.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την απευαισθητοποίηση Έχουν γίνει μεμονωμένες αναφορές για ασθενείς που παρουσίασαν παρατεταμένες, απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις με τη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ, κατά τη διάρκεια θεραπείας απευαισθητοποίησης με τοξίνη υμενοπτέρων (μέλισσες, σφήκες).

Οι αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να χορηγούνται με επιφύλαξη σε αλλεργικούς ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία απευαισθητοποίησης και να αποφεύγονται στους ασθενείς που ακολουθούν ανοσοθεραπεία με τοξίνη. Ωστόσο, οι αντιδράσεις αυτές μπορούν να προληφθούν με την προσωρινή διακοπή των αναστολέων του ΜΕΑ για τουλάχιστον 24 ώρες πριν τη θεραπεία, σε ασθενείς που απαιτούν τόσο χορήγηση αναστολέων του ΜΕΑ όσο και απευαισθητοποίηση.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την αφαίρεση LDL Σπάνια, ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ κατά την αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) με dextran sulphate έχουν εκδηλώσει απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Οι αντιδράσεις αυτές αποφεύχθηκαν με την προσωρινή διακοπή της αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ πριν από κάθε αφαίρεση.

Ασθενείς σε αιμοκάθαρση Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση με μεμβράνες υψηλής ροής (π.χ., AN 69®) και ακολουθούσαν ταυτόχρονα αγωγή με αναστολέα του ΜΕΑ. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση χρήσης διαφορετικού τύπου μεμβράνης αιμοκάθαρσης ή διαφορετικής κατηγορίας αντιυπερτασικού παράγοντα.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Γενικά, οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρούν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης. Επομένως δεν συνιστάται η χρήση αυτών των προϊόντων.

Κύηση Δε θα πρέπει να ξεκινάει αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη, πρέπει να αντικαθιστούν την αγωγή τους με εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές που διαθέτουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν η εξακολούθηση της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ κρίνεται σημαντική. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα και, αν απαιτείται, θα πρέπει να χορηγείται εναλλακτική αγωγή (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Ηπατική εγκεφαλοπάθεια Σε περίπτωση ηπατικής βλάβης, τα θειαζιδικά και παρόμοιας δράσης διουρητικά είναι δυνατόν να προκαλέσουν, ιδιαίτερα σε περίπτωση διαταραχής των ηλεκτρολυτών, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε ηπατικό κώμα. Στην περίπτωση αυτή, η χορήγηση του διουρητικού πρέπει να διακόπτεται άμεσα.

Φωτοευαισθησία Περιστατικά αντιδράσεων φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί με θειαζιδικά και παρόμοιας δράσης διουρητικά (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εκδηλωθεί αντίδραση φωτοευαισθησίας κατά τη διάρκεια της αγωγής, συνιστάται η διακοπή της αγωγής. Εάν κρίνεται απαραίτητη η εκ νέου χορήγηση του διουρητικού, συνιστάται να προστατεύονται οι εκτεθειμένες στον ήλιο ή την τεχνητή ακτινοβολία UVA περιοχές.

Προφυλάξεις για τη χρήση Νεφρική ανεπάρκεια Σε περίπτωση σοβαρής και μέτριας νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min), η θεραπεία αντενδείκνυται.

Σε ορισμένους υπερτασικούς ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα εμφανή νεφρική βλάβη και για τους οποίους οι αιματολογικές εξετάσεις δείχνουν λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και ενδεχομένως να επαναληφθεί είτε σε χαμηλή δόση είτε με ένα από τα δύο συστατικά της.

Στους ασθενείς αυτούς, η συνήθης ιατρική παρακολούθηση περιλαμβάνει συχνό έλεγχο του καλίου και της κρεατινίνης, μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας και στη συνέχεια ανά 2 μήνες κατά την περίοδο σταθεροποίησης της αγωγής. Νεφρική ανεπάρκεια έχει κυρίως αναφερθεί σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή υποθάλπουσα νεφρική ανεπάρκεια συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας.

Το φάρμακο συνήθως δεν συνιστάται σε περίπτωση αμφοτερόπλευρης στένωσης νεφρικής αρτηρίας ή ενός μόνο λειτουργικού νεφρού.

Υπόταση και διαταραχή του ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών Υπάρχει κίνδυνος αιφνίδιας υπότασης παρουσία προϋπάρχουσας έλλειψης νατρίου (ιδιαίτερα σε άτομα με στένωση της νεφρικής αρτηρίας). Επομένως, τα κλινικά σημεία διαταραχής του ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών, που μπορεί να παρουσιασθούν με την ευκαιρία ενός παρεμβληθέντος επεισοδίου διάρροιας ή εμέτων, πρέπει να εξετάζονται συστηματικά. Στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά οι ηλεκτρολύτες στο πλάσμα.

Σημαντική υπόταση μπορεί να απαιτεί την ενδοφλέβια έγχυση ισοτονικού αλατούχου ορού.

Παροδική υπόταση δεν αποτελεί αντένδειξη για τη συνέχιση της θεραπείας. Μετά την

ικανοποιητική αποκατάσταση του όγκου του αίματος και της αρτηριακής πίεσης, η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει είτε με μειωμένη δοσολογία είτε με ένα μόνο από τα συστατικά της.

Επίπεδα καλίου Ο συνδυασμός περινδοπρίλης και ινδαπαμίδης δεν αποκλείει την εμφάνιση υποκαλιαιμίας, κυρίως σε ασθενείς με διαβήτη ή νεφρική ανεπάρκεια. Όπως συμβαίνει με όλα τα αντιυπερτασικά που περιέχουν διουρητικό, πρέπει να πραγματοποιείται τακτικός έλεγχος των επιπέδων καλίου στο πλάσμα.

Έκδοχα:

Το Preterax δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή με σύνδρομο δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης.

Επίπεδα νατρίου Το Preterax 10mg/2,5mg περιέχει λιγότερο από 1 mmol νάτριο (23mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά δεν περιέχει νάτριο.

Βήχας Βήχας ξηρός έχει αναφερθεί με τη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης. Χαρακτηρίζεται από την επιμονή του αλλά και από την εξαφάνισή του με τη διακοπή της θεραπείας. Η ιατρογενής αιτιολογία πρέπει να εξετάζεται για το σύμπτωμα αυτό.

Στην περίπτωση όπου εξακολουθεί να προτιμάται η χορήγηση αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, μπορεί να εξεταστεί η συνέχιση της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα και η ανεκτικότητα της περινδοπρίλης, μόνης ή σε συνδυασμό, σε παιδιά και εφήβους, δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Κίνδυνος αρτηριακής υπότασης και /ή νεφρικής ανεπάρκειας (σε περίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας, αποβολής ύδατος και ηλεκτρολυτών κλπ.):

Σημαντική διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης παρατηρείται ιδιαίτερα όταν υπάρχει σημαντική ανεπάρκεια ύδατος και ηλεκτρολυτών (αυστηρή δίαιτα με περιορισμό του νατρίου ή παρατεταμένη διουρητική θεραπεία), σε ασθενείς με αρτηριακή πίεση αρχικά χαμηλή, σε περίπτωση στένωσης της νεφρικής αρτηρίας, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή κίρρωσης με οίδημα και ασκίτη.

Ο αποκλεισμός αυτού του συστήματος με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης μπορεί κατά συνέπεια να προκαλέσει, κυρίως κατά την πρώτη λήψη και κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες θεραπείας, απότομη πτώση της αρτηριακής πίεσης και / ή αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στο πλάσμα, η οποία δηλώνει λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια.

Ορισμένες φορές, αυτή μπορεί να είναι οξεία κατά την εμφάνισή της, αν και σπάνια και με ποικίλο χρονικό διάστημα εμφάνισης.

Σε αυτές τις περιπτώσεις, η θεραπεία πρέπει επομένως να ξεκινάει με χαμηλότερη δόση και να αυξάνεται προοδευτικά.

Ηλικιωμένοι:

Η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου πρέπει να ελέγχονται πριν την έναρξη της θεραπείας. Η αρχική δόση προσαρμόζεται στη συνέχεια ανάλογα με την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και ιδιαίτερα σε περίπτωση ανεπάρκειας ύδατος και ηλεκτρολυτών, ώστε να αποφεύγεται οποιαδήποτε απότομη εμφάνιση υπότασης.

Αθηροσκλήρυνση:

Κίνδυνος υπότασης υπάρχει για όλους τους ασθενείς, αλλά ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να λαμβάνεται για ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή εγκεφαλική κυκλοφορική ανεπάρκεια, ξεκινώντας τη θεραπεία με χαμηλό δοσολογικό σχήμα.

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Η θεραπευτική αντιμετώπιση της νεφραγγειακής υπέρτασης είναι η επαναγγείωση. Ωστόσο, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης μπορεί να είναι ευεργετικοί σε ασθενείς που παρουσιάζουν νεφραγγειακή υπέρταση περιμένοντας τη διορθωτική επέμβαση ή όταν αυτή η επέμβαση δεν είναι δυνατή.

Η αγωγή με Preterax δεν είναι κατάλληλη για ασθενείς με γνωστή ή υποψιαζόμενη στένωση της νεφρικής αρτηρίας, γιατί η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει σε νοσοκομείο σε δόση χαμηλότερη από αυτή του Preterax.

Καρδιακή ανεπάρκεια/ σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια Στους ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (στάδιο IV), η θεραπεία με Preterax δεν είναι κατάλληλη, γιατί η αγωγή πρέπει να ξεκινάει υπό ιατρική παρακολούθηση με μειωμένη αρχική δόση. Η θεραπεία με β- αποκλειστές σε υπερτασικούς ασθενείς με στεφανιαία ανεπάρκεια δε θα πρέπει να διακόπτεται: ο αναστολέας του ΜΕΑ θα πρέπει να προστίθεται στο β-αποκλειστή.

Διαβητικοί ασθενείς:

Στους ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς (αυθόρμητη τάση για αύξηση των επιπέδων καλίου), η θεραπεία με Preterax 10 mg/ 2,5 mg δεν είναι κατάλληλη γιατί η αγωγή πρέπει να ξεκινάει υπό ιατρική παρακολούθηση με μειωμένη αρχική δόση.

Τα επίπεδα γλυκαιμίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε διαβητικούς ασθενείς που ακολουθούσαν προηγούμενα αγωγή με από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα ή ινσουλίνη, κυρίως κατά τον πρώτο μήνα αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.5).

Εθνολογικές διαφορές Όπως και οι άλλοι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, η περινδοπρίλη φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους απ’ ό,τι σε μη μαύρους, πιθανά λόγω υψηλότερου επιπολασμού καταστάσεων χαμηλής ρενίνης στον πληθυσμό μαύρων υπερτασικών.

Χειρουργική επέμβαση / αναισθησία Σε περίπτωση χορήγησης αναισθησίας και κυρίως όταν χρησιμοποιούνται αναισθητικά που μπορούν να προκαλέσουν υπόταση, είναι δυνατόν οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης να προκαλέσουν υπόταση. Επομένως, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας, όταν είναι δυνατή, μία μέρα πριν την επέμβαση για τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης μακράς διάρκειας δράσης, όπως είναι η περινδοπρίλη.

Αορτική στένωση ή στένωση μιτροειδούς βαλβίδας / υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Οι αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με απόφραξη του χώρου εξώθησης της αριστερής κοιλίας.

Ηπατική ανεπάρκεια Οι αναστολείς του ΜΕΑ έχουν σπάνια συνδεθεί με σύνδρομο που ξεκινάει με χολοστατικό ίκτερο και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο ηπατική νέκρωση και (ορισμένες φορές) σε θάνατο.

Ο μηχανισμός αυτού του συνδρόμου δεν είναι κατανοητός. Ασθενείς υπό θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ, οι οποίοι εκδηλώνουν ίκτερο ή σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, πρέπει να διακόπτουν τον αναστολέα του ΜΕΑ και να λαμβάνουν τη δέουσα ιατρική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.8).

Υπερκαλιαιμία:

Αυξήσεις του καλίου στον ορό έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης, οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορoύν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία επειδή αναστέλλουν την απελευθέρωση αλδοστερόνης. Η επίδραση συνήθως δεν είναι σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνουν νεφρική ανεπάρκεια, επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, ηλικία (>70 ετών), σακχαρώδη διαβήτη, παρεμβαλλόμενα επεισόδια, ιδιαίτερα αφυδάτωση, οξεία καρδιακή απορρύθμιση, μεταβολική οξέωση και ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. σπιρονολακτόνη, επλερενόνη, τριαμτερένη, αμιλορίδη…), συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα αλάτων που περιέχουν κάλιο ή λήψη άλλων φαρμάκων που συνδέονται με αυξήσεις του καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνες, κοτριμοξαζόλη γνωστή επίσης και ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, άλλοι αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ, ακέτυλοσαλικυλικό οξύ ≥ 3 g/ημέρα, αναστολείς του COX- 2 και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ, ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες όπως η κυκλοσπορίνη ή το τακρόλιμους, τριμεθοπρίμη) και ειδικά ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης. Η χρήση συμπληρωμάτων καλίου, καλιοσυντηρητικών διουρητικών ή υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν κάλιο, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού. Η υπερκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει σοβαρές και, ενίοτε, θανατηφόρες αρρυθμίες.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και θα πρέπει να παρακολουθούνται το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία. Εάν η ταυτόχρονη χρήση των προαναφερθέντων παραγόντων κρίνεται δέουσα, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.5).

Ισοζύγιο ύδατος και ηλεκτρολυτών:

Επίπεδα νατρίου Πρέπει να ελέγχονται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια ανά τακτά χρονικά διαστήματα.. Η μείωση των επιπέδων νατρίου ενδέχεται αρχικά να είναι ασυμπτωματική και ως εκ τούτου είναι απαραίτητος ο τακτικός έλεγχος. Ο έλεγχος πρέπει να γίνεται συχνότερα σε ηλικιωμένους και κιρρωτικούς ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9). Οποιαδήποτε διουρητική αγωγή μπορεί να προκαλέσει υπονατριαιμία, με πολύ σοβαρές επιπτώσεις ορισμένες φορές. Η υπονατριαιμία με υποογκαιμία μπορεί να προκαλέσουν αφυδάτωση και ορθοστατική υπόταση. Η ταυτόχρονη απώλεια ιόντων χλωρίου μπορεί να οδηγήσει σε δευτερογενή αντισταθμιστική μεταβολική αλκάλωση: η επίπτωση και ο βαθμός αυτής της δράσης είναι μικρή.

Επίπεδα καλίου Η μείωση του καλίου που οδηγεί σε υποκαλιαιμία αποτελεί μείζονα κίνδυνο με τα θειαζιδικά διουρητικά και τα διουρητικά παρόμοιας δράσης. Η υποκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει μυϊκές διαταραχές. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ραβδομυόλυσης κυρίως στα πλαίσια σοβαρής υποκαλιαιμίας. Ο κίνδυνος πρόκλησης χαμηλών επιπέδων καλίου (<3,4 mmol/l)

πρέπει να προλαμβάνεται σε ορισμένες ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως είναι οι ηλικιωμένοι και / ή οι υποσιτιζόμενοι, είτε ακολουθούν πολυφαρμακευτική αγωγή είτε όχι, οι κιρρωτικοί ασθενείς με οίδημα και ασκίτη, οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο και οι ασθενείς που πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε αυτές τις περιπτώσεις, η υποκαλιαιμία αυξάνει την καρδιακή τοξικότητα των καρδιακών γλυκοσιδών και τον κίνδυνο διαταραχών του ρυθμού.

Τα άτομα που εμφανίζουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, είτε συγγενούς είτε ιατρογενούς αιτιολογίας, αποτελούν επίσης ομάδα κινδύνου. Η υποκαλιαιμία, όπως και η βραδυκαρδία, δρα ως προδιαθεσικός παράγοντας που ευνοεί την εμφάνιση σοβαρών αρρυθμιών και ειδικά

κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes), οι οποίες ενδεχομένως να είναι θανατηφόρες.

Σε κάθε περίπτωση είναι απαραίτητο να γίνεται πιο συχνός έλεγχος του καλίου στο πλάσμα.

Ο πρώτος προσδιορισμός του καλίου στο πλάσμα πρέπει να πραγματοποιείται κατά την πρώτη εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας.

Η διαπίστωση χαμηλών επιπέδων καλίου απαιτεί την αποκατάστασή τους. Η υποκαλιαιμία που βρίσκεται σε συνδυασμό με χαμηλή συγκέντρωση μαγνησίου στον ορό μπορεί να είναι ανθεκτική στη θεραπεία εκτός εάν διορθωθεί το μαγνήσιο στον ορό.

Επίπεδα ασβεστίου Τα θειαζιδικά και παρόμοιας δράσης διουρητικά είναι δυνατόν να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου από τα ούρα και να προκαλέσουν ελαφρά και παροδική αύξηση του ασβεστίου στο πλάσμα. Μία σημαντική αύξηση στα επίπεδα ασβεστίου στο πλάσμα μπορεί να οφείλεται σε μη διαγνωσμένο υπερπαραθυρεοειδισμό. Στην περίπτωση αυτή, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία πριν τον έλεγχο της παραθυρεοειδικής λειτουργίας.

Μαγνήσιο πλάσματος:

Οι θειαζίδες και τα σχετικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένης της ινδαπαμίδης, έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν την έκκριση μαγνησίου στα ούρα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

Γλυκόζη αίματος Είναι σημαντικό για τους διαβητικούς να ελέγχουν τη γλυκόζη αίματος, κυρίως όταν τα επίπεδα καλίου είναι χαμηλά.

Ουρικό οξύ Σε ασθενείς με υπερουριχαιμία αυξάνεται η προδιάθεση για παροξυσμούς ουρικής αρθρίτιδας.

Νεφρική λειτουργία και διουρητικά Τα θειαζιδικά και παρόμοιας δράσης διουρητικά είναι πλήρως αποτελεσματικά όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική ή ελάχιστα διαταραγμένη (επίπεδα κρεατινίνης χαμηλότερα των 25 mg/l, δηλ. 220 μmol/l για έναν ενήλικα). Σε ηλικιωμένα άτομα, η τιμή των επιπέδων κρεατινίνης στο πλάσμα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ηλικία, το βάρος σώματος και το φύλο του ασθενή, βάσει του τύπου του Cockroft:

cl = (140 - ηλικία) x βάρος σώματος / 0,814 x επίπεδα κρεατινίνης στο πλάσμα cr όπου: η ηλικία εκφράζεται σε έτη, το βάρος σώματος σε kg, η κρεατινιναιμία σε micromol/l.

O τύπος αυτός ισχύει για ηλικιωμένους άνδρες, ενώ για τις γυναίκες θα πρέπει το αποτέλεσμα να πολλαπλασιάζεται επί 0,85.

Η υπο-ογκαιμία, λόγω της απώλειας ύδατος και νατρίου που προκαλείται από το διουρητικό στην αρχή της θεραπείας, επιφέρει μείωση της σπειραματικής διήθησης. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ουρίας του αίματος και των επιπέδων κρεατινίνης. Αυτή η παροδική λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει καμιά επίπτωση σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μπορεί όμως να επιδεινώσει μία προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια.

Αθλητές Οι αθλητές πρέπει να είναι ενήμεροι ότι το προϊόν αυτό περιέχει δραστική ουσία που μπορεί να προκαλέσει θετική αντίδραση στις δοκιμασίες που γίνονται κατά τον έλεγχο anti-dopping.

Χοριοειδής συλλογή, οξεία μυωπία και δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας

Η σουλφοναμίδη ή φάρμακα που είναι παράγωγα σουλφοναμίδης μπορούν να προκαλέσουν μια ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση που έχει ως αποτέλεσμα την χοριοειδή συλλογή με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη της μείωσης της οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό πόνο και τυπικά συμβαίνουν εντός ωρών ή εβδομάδων μετά την έναρξη του φαρμάκου. Η μη χορήγηση θεραπείας σε οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η αρχική θεραπεία είναι η διακοπή της λήψης του φαρμάκου όσο το δυνατόν συντομότερα. Ταχεία ιατρική ή χειρουργική αγωγή μπορεί να πρέπει να ληφθεί υπόψη εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει αρρύθμιστη. Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδια ή πενικιλλίνη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δε συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση:

Λίθιο: Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων λιθίου στον ορό και της τοξικότητας κατά τη συγχορήγηση λιθίου και αναστολέων του ΜΕΑ. Η χρήση του συνδυασμού περινδοπρίλης – ινδαπαμίδης με λίθιο δε συνιστάται, αλλά αν ο συνδυασμός κριθεί ότι είναι απαραίτητος, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά τα επίπεδα λιθίου στο αίμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή:

 Βακλοφένη: Αύξηση της αντιυπερτασικής δράσης. Παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας και προσαρμογή της δοσολογίας του αντιυπερτασικού, εάν είναι απαραίτητο.

 Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος ≥ 3 g/ ημέρα): η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του ΜΕΑ με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (δηλαδή ακετυλοσαλυκιλικό οξύ σε αντιφλεγμονώδη δοσολογία, αναστολείς του COX-2 και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ φάρμακα)

μπορεί να μειώσει την αντιυπερτασική δράση. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ και ΜΣΑΦ φαρμάκων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και αύξηση του καλίου του ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα πλημμελή νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία μετά την έναρξη της ταυτόχρονης αγωγής και στη συνέχεια περιοδικά.

 Αντικαταθλιπτικά (τρικυκλικά) του τύπου της ιμιπραμίνης, νευροληπτικά: Αύξηση της αντιυπερτασικής δράσης και αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης (αθροιστική δράση).

Τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAΑS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστoλέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται καθώς αυτό αυξάνει τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Δεν πρέπει να ξεκινά η αγωγή με σακουμπιτρίλη /βαλσαρτάνη μέχρι 36 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης της αγωγής με περινδοπρίλη. Η αγωγή με περινδοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινά μέχρι 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (π.χ. λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Φάρμακα που προκαλούν υπερκαλιαιμία Αν και το κάλιο στον ορό συνήθως παραμένει εντός των φυσιολογικών ορίων, μπορεί να εμφανιστεί υπερκαλιαιμία σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν Preterax 10mg/2.5mg.

Κάποια φάρμακα ή θεραπευτικές κατηγορίες μπορεί να αυξήσουν την εμφάνιση υπερκαλιαιμίας: αλισκιρένη, άλατα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ.

σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη), αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ, ΜΣΑΦ, ηπαρίνες, ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες όπως η κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους, τριμεθοπρίμη και κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη), καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι δρα ως διουρητικό που προστατεύει το κάλιο, όπως η αμιλορίδη. Ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Επομένως, ο συνδυασμός του Preterax 10mg/2,5mg με τα προαναφερθέντα φάρμακα δε συνιστάται. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση ενδείκνυται, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Ταυτόχρονη χορήγηση που αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3):

- Aλισκιρένη: Σε διαβητικούς ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, αυξάνεται ο κίνδυνος της υποκαλιαιμίας, επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

- Εξωσωματικές αγωγές: Οι εξωσωματικές αγωγές που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες, όπως αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση με ορισμένες μεμβράνες υψηλής ροής (π.χ μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και αφαίρεση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών με θειϊκή δεξτράνη, λόγω του αυξημένου κινδύνου σοβαρών αντιδράσεων αναφυλαξίας (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν μια τέτοια θεραπεία απαιτείται θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση της χρησιμοποίησης μιας μεμβράνης αιμοκάθαρσης διαφορετικού τύπου ή ενός αντιϋπερτασικού παράγοντα διαφορετικής κατηγορίας.

Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χορήγηση:

- Aλισκιρένη: Σε ασθενείς εκτός των ασθενών με διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία, αυξάνεται ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας (βλ. παράγραφο 4.4).

- Συγχορήγηση με αναστολέα του ΜΕΑ και αναστολέα του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης: Έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία ότι, σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηρωματική νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια ή διαβήτη με βλάβη τελικού οργάνου, η ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ και αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης συνδέεται με υψηλότερη συχνότητα υπότασης, συγκοπής, υπερκαλιαιμίας και επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), συγκριτικά με τη χρήση ενός παράγοντα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης. Ο διπλός αποκλεισμός (π.χ. συνδυάζοντας αναστολέα του ΜΕΑ με ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ) πρέπει να περιορίζεται σε εξατομικευμένα περιστατικά, με στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των επιπέδων καλίου

και της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 4.4).

- Εστραμουστίνη: Κίνδυνος αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως αγγειονευρωτικό οίδημα (αγγειοοίδημα).

- Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. τριαμτερένη, αμιλορίδη…), κάλιο (άλατα):

Υπερκαλιαιμία (δυνάμει θανατηφόρα), ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νεφρική δυσλειτουργία (επιπρόσθετη δράση υπερκαλιαιμίας). Ο συνδυασμός περινδοπρίλης με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν, ωστόσο, ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση, πρέπει να γίνεται με προσοχή και συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού. Για τη χρήση σπειρονολακτόνης κατά την καρδιακή ανεπάρκεια, βλ. «Ταυτόχρονη χορήγηση με ιδιαίτερη προσοχή».

Ταυτόχρονη χορήγηση με ιδιαίτερη προσοχή:

- Αντιδιαβητικοί παράγοντες (ινσουλίνη, από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες): Επιδημιολογικές μελέτες έχουν υποδηλώσει ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του ΜΕΑ και αντιδιαβητικών φαρμάκων (ινσουλίνη από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες) ενδέχεται να προκαλέσει αυξημένη υπογλυκαιμική δράση με κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το φαινόμενο αυτό φάνηκε πιθανότερο να εκδηλωθεί κατά τις πρώτες εβδομάδες της αγωγής συνδυασμού και σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

- Μη καλιοσυντηρητικά διουρητικά: Ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά και ιδίως εκείνοι που παρουσιάζουν μείωση όγκου ή/και άλατος ενδέχεται να εκδηλώσουν υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης, μετά την έναρξη αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ. Η πιθανότητα υποτασικής δράσης μπορεί να μειωθεί με διακοπή του διουρητικού, αυξάνοντας τον όγκο ή την πρόσληψη άλατος πριν την έναρξη της αγωγής με χαμηλές και προοδευτικές δόσεις περινδοπρίλης.

Κατά την αρτηριακή υπέρταση, όταν η προηγούμενη διουρητική αγωγή μπορεί να έχει προκαλέσει μείωση άλατος/όγκου, είτε πρέπει να διακόπτεται το διουρητικό πριν την έναρξη χορήγησης αναστολέα του ΜΕΑ, όπου μπορεί στη συνέχεια να χορηγηθεί ξανά μη καλιοσυντηρητικό διουρητικό, είτε να ξεκινά η χορήγηση αναστολέα του ΜΕΑ σε χαμηλή δόση και προοδευτικά να αυξάνεται.

Στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια που αντιμετωπίζεται με διουρητικό, η χορήγηση αναστολέα του ΜΕΑ πρέπει να ξεκινά σε πολύ χαμηλή δόση, πιθανά αφού μειωθεί η δόση του συνδυαζόμενου μη καλιοσυντηρητικού διουρητικού.

Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία (επίπεδα κρεατινίνης), κατά τις πρώτες εβδομάδες αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ.

- Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (επλερενόνη, σπειρονολακτόνη): Με επλερενόνη ή σπειρονολακτόνη σε δόσεις μεταξύ 12,5 mg και 50 mg την ημέρα και με χαμηλές δόσεις αναστολέων του ΜΕΑ:

Κατά τη θεραπευτική αγωγή της καρδιακής ανεπάρκειας κατηγορίας II-IV (NYHA) με κλάσμα εξώθησης <40% και προηγούμενη αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ και διουρητικά της αγκύλης, κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, δυνάμει θανατηφόρας, ιδιαίτερα σε περίπτωση μη τήρησης των συνταγογραφικών συστάσεων του συνδυασμού αυτού.

Πριν την έναρξη χορήγησης του συνδυασμού, να ελέγχεται η απουσία υπερκαλιαιμίας και νεφρικής δυσλειτουργίας.

- Συνιστάται στενή παρακολούθηση της καλιαιμίας και της κρεατινιναιμίας τον πρώτο μήνα αγωγής, μία φορά την εβδομάδα αρχικά και μία φορά το μήνα στη συνέχεια.

- Αντιυπερτασικοί παράγοντες και αγγειοδιασταλτικά: Η ταυτόχρονη χρήση αυτών των παραγόντων μπορεί να αυξήσει τις υποτασικές δράσεις της περινδοπρίλης. Η ταυτόχρονη χρήση με νιτρογλυκερίνη και άλλα νιτρώδη, ή άλλα αγγειοδιασταλτικά, μπορεί να μειώσει επιπλέον την αρτηριακή πίεση.

- Αλλοπουρινόλη, κυτταροστατικοί ή ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, συστηματικά κορτικοστεροειδή ή προκαϊναμίδη: Η συγχορήγηση με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για λευκοπενία (βλ. παράγραφο 4.4).

- Αναισθητικά φάρμακα: Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να ενισχύσουν την υποτασική

δράση ορισμένων αναισθητικών φαρμάκων (βλ. παράγραφο 4.4).

- Συμπαθομιμητικά: Τα συμπαθομιμητικά μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση των αναστολέων του ΜΕΑ.

- Χρυσός: Νιτριτοειδείς αντιδράσεις (τα συμπτώματα περιλαμβάνουν έξαψη του προσώπου, ναυτία, έμετο και υπόταση) έχουν σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με ενέσιμο χρυσό (sodium aurothiomalate) και ταυτόχρονη αγωγή με αναστολέα του ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης.

Ταυτόχρονη χορήγηση με ιδιαίτερη προσοχή:

 Φάρμακα που προκαλούν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes):

Λόγω του κινδύνου υποκαλιαιμίας, η ινδαπαμίδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή όταν συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes), όπως είναι, αλλά χωρίς να περιορίζονται μόνο σε αυτά:

 οι αντιαρρυθμικοί παράγοντες κατηγορίας Iα (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη),  οι αντιαρρυθμικοί παράγοντες κατηγορίας III (π.χ. αμιωδαρόνη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, βρετύλιο, σοταλόλη),  ορισμένα αντιψυχωσικά  φαινοθειαζίνες (π.χ. χλωροπρομαζίνη, κυαμεμαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, θειοριδαζίνη, τριφλουοπεραζίνη),  βενζαμίδια (π.χ αμισουλπρίδη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, τιαπρίδη),  βουτυροφαινόνες (π.χ. δροπεριδόλη, αλοπεριδόλη),  άλλα αντιψυχωσικά (π.χ. πιμοζίδη),  άλλες ουσίες (π.χ. μπεπριδίλη, σιζαπρίδη, διφεμανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, μοξιφλοξασίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, βινκαμίνη IV, μεθαδόνη, αστεμιζόλη, τερφεναδίνη).

Πρόληψη των χαμηλών επιπέδων καλίου και αποκατάσταση αν απαιτείται:

παρακολούθηση του διαστήματος QT.

 Φάρμακα που μειώνουν το κάλιο: αμφοτερικίνη B (ενδοφλέβια οδός), γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή (συστηματικής χορήγησης), τετρακοσακτίδη, διεγερτικά καθαρτικά:

Αυξημένος κίνδυνος χαμηλών επιπέδων καλίου (αθροιστική δράση).

Παρακολούθηση των επιπέδων καλίου και αποκατάσταση, εάν απαιτείται. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε περιπτώσεις θεραπείας με δακτυλίτιδα (digitalis). Πρέπει να χρησιμοποιούνται μη διεγερτικά καθαρτικά.

 Σκευάσματα με δακτυλίτιδα: Η υποκαλιαιμία ή/και η υπομαγνησιαιμία ευνοούν τις τοξικές επιδράσεις της δακτυλίτιδας. Συστήνεται η παρακολούθηση των επίπεδων καλίου, μαγνησίου στο πλάσμα και ηλεκτροκαρδιογράφημα και, εάν είναι απαραίτητο, να προσαρμόζεται η θεραπεία.

 Αλλοπουρινόλη: Η ταυτόχρονη χορήγηση με ινδαπαμίδη ενδέχεται να αυξήσει τη συχνότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

- Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (αμιλορίδη, σπειρονολακτόνη, τριαμτερίνη): Παρόλο που η ορθολογική χρήση των συνδυασμών είναι χρήσιμη σε κάποιους ασθενείς, υποκαλιαιμία ή υπερκαλιαιμία (ειδικά σε κάποιους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή διαβήτη) μπορεί να συμβεί. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του καλίου στο πλάσμα και ΗΚΓ και εάν απαιτείται, θα πρέπει να εξετάζεται θεραπεία.

- Mετφορμίνη: Γαλακτική οξέωση εξαιτίας της μετφορμίνης λόγω πιθανής λειτουργικής νεφρικής ανεπάρκειας που συνδέεται με τη χορήγηση διουρητικών και ιδίως των διουρητικών της αγκύλης. Να μη χρησιμοποιείται μετφορμίνη όταν τα επίπεδα κρεατινίνης στο πλάσμα υπερβαίνουν τα 15 mg/l (135 micromol/l) στους άνδρες και 12

mg/l (110 micromol/l) στις γυναίκες.

- Ιωδιούχα σκιαγραφικά: Σε περίπτωση αφυδάτωσης που προκαλείται από τα διουρητικά, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα κατά τη χρήση υψηλών δόσεων του ιωδιούχου προϊόντος. Συνιστάται η ενυδάτωση πριν τη χορήγηση του ιωδιούχου σκιαγραφικού προϊόντος.

- Άλατα ασβεστίου: Κίνδυνος υπερασβεστιαιμίας λόγω μείωσης της απέκκρισης του ασβεστίου από τα ούρα.

- Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους: Κίνδυνος αύξησης της κρεατινίνης στο πλάσμα, χωρίς μεταβολή των επιπέδων κυκλοσπορίνης στην κυκλοφορία ακόμα και όταν δεν υπάρχει μείωση ύδατος και νατρίου.

- Κορτικοστεροειδή, τετρακοσακτίδη (συστημική οδός): Μείωση της αντιυπερτασικής δράσης (κατακράτηση αλάτων και ύδατος λόγω των κορτικοστεροειδών).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Λαμβάνοντας υπόψη τις δράσεις του κάθε συστατικού χωριστά σε αυτό το προϊόν συνδυασμού στην κύηση και γαλουχία, το Preterax δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Το Preterax αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης.

Το Preterax δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Πρέπει να αποφασιστεί επομένως, εάν θα πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί το Preterax λαμβάνοντας υπόψη τη σημαντικότητα της θεραπείας για τη μητέρα.

Kύηση:

Η χρήση αναστολέων του ΜΕΑ δε συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση αναστολέων του ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Τα επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης δεν έχουν καταλήξει σε συμπεράσματα. Ωστόσο, μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη, πρέπει να αντικαθιστούν την αγωγή τους με εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές που διαθέτουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν η εξακολούθηση της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ κρίνεται σημαντική. Όταν διαπιστώνεται κύηση, η αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται άμεσα και, εάν χρειάζεται, να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία.

Είναι γνωστό ότι η έκθεση σε αναστολέα του ΜΕΑ κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης προκαλεί ανθρώπινη εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση της οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3).

Εάν η έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ έχει ξεκινήσει από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν λάβει αναστολείς του ΜΕΑ θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα (λιγότερες από 300 εκβάσεις εγκυμοσύνης) από τη χρήση της ινδαπαμίδης σε έγκυες γυναίκες. Η παρατεταμένη έκθεση σε θειαζίδη κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης μπορεί να μειώσει τον όγκο πλάσματος της μητέρας, καθώς και τη μητροπλακουντιαία κυκλοφορία του αίματος που μπορεί να προκαλέσει εμβρυο-πλακουντιαία ισχαιμία και επιβράδυνση της ανάπτυξης.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Προληπτικά, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της Ινδαπαμίδης κατά την κύηση.

Θηλασμός:

Το Preterax δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της περινδοπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, η περινδοπρίλη δε συνιστάται και είναι προτιμότερο να εξετάζονται εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές που διαθέτουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, κυρίως κατά τον θηλασμό νεογνών ή προώρων βρεφών.

Υπάρχουν ασαφείς πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της ινδαπαμίδης/ μεταβολιτών της στο μητρικό γάλα Μπορεί να εκδηλωθούν υπερευαισθησία στα σουλφοναμιδικά φάρμακα, υποκαλιαμία. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/ νεογνά δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η ινδαπαμίδη σχετίζεται στενά με τα θειαζιδικά διουρητικά τα οποία έχουν συνδεθεί, κατά τη γαλουχία, με μείωση ή ακόμα και καταστολή της παραγωγής γάλακτος.

Η ινδαπαμίδη δεν συνιστάται κατά το θηλασμό.

Γονιμότητα Κοινά σε περινδοπρίλη και ινδαπαμίδη:

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα σε θηλυκούς και αρσενικούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν αναμένεται να υπάρχουν επιδράσεις στη γονιμότητα για τους ανθρώπους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Σχετικά με την περινδοπρίλη, την ινδαπαμίδη και το Preterax Οι δύο δραστικές ουσίες μεμονωμένες και ως συνδυασμός στο Preterax δεν επηρεάζουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων, είναι όμως δυνατόν να παρατηρηθούν εξατομικευμένες αντιδράσεις σε ορισμένους ασθενείς λόγω πτώσης της αρτηριακής πίεσης και ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας ή κατά το συνδυασμό με άλλο αντιυπερτασικό φάρμακο.

Κατά συνέπεια, είναι δυνατόν να περιοριστεί η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η χορήγηση περινδοπρίλης αναστέλλει τον άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και τείνει να μειώνει την απώλεια καλίου που προκαλείται από την ινδαπαμίδη. Το 6% των ασθενών που ακολουθούν αγωγή με Preterax εμφανίζει υποκαλιαιμία (επίπεδα καλίου <3,4mmol/l).

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι:

- με περινδοπρίλη: ζάλη, πονοκέφαλος, παραισθησία, δυσγευσία, οπτική διαταραχή, ίλιγγος, εμβοές, υπόταση, βήχας, δύσπνοια, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, διάρροια, ναυτία, έμετος, κνησμός, εξάνθημα, μυϊκοί σπασμοί και εξασθένιση.

- με ινδαπαμίδη: υποκαλιαιμία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κυρίως δερματολογικές, σε άτομα με προδιάθεση σε αλλεργικές και ασθματικές αντιδράσεις και κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα.

β. Πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιμών ή/ και με τη χρήση κατά την κυκλοφορία στην αγορά και έχουν καταταχθεί με βάση την ακόλουθη συχνότητα:

Πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100 - <1/10), όχι συχνές, (1/1.000 - <1/100), σπάνιες (1/10.000 - <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Συχνότητα που υπολογίστηκε από κλινικές δοκιμές για ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν μέσω αυτόματης αναφοράς Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Κατά τη διάρκεια μελετών φάσεις ΙΙ και ΙΙΙ που σύγκριναν την ινδαπαμίδη 1,5mg και 2,5mg, η ανάλυση των επιπέδων καλίου πλάσματος έδειξε μία δοσοεξαρτώμενη επίδραση της ινδαπαμίδης:

- Ινδαπαμίδη 1,5mg: Κάλιο πλάσματος < 3,4 mmol/l παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών και < 3,2 mmol/l στο 4% των ασθενών μετά από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μέση μείωση του καλίου πλάσματος ήταν 0,23 mmol/l.

- Ινδαπαμίδη 2,5mg: Κάλιο πλάσματος < 3,4 mmol/l παρατηρήθηκε στο 25% των ασθενών και < 3,2 mmol/l στο 4% των ασθενών μετά από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μέση μείωση του καλίου πλάσματος ήταν 0,41 mmol/l.

Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων αντιδράσεων:

Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων αντιδράσεων μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση του ισοζυγίου οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες της υγείας καλούνται να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040380/337 Τηλ:+357 22608607 Φαξ: + 30 21 06549585 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Η πιθανότερη ανεπιθύμητη ενέργεια σε περίπτωση υπερδοσολογίας είναι η υπόταση, που συχνά συνδέεται με ναυτία, εμέτους, κράμπες, ζάλη, υπνηλία, καταστάσεις σύγχυσης, ολιγοουρία έως και ανουρία (λόγω υποογκαιμίας). Μπορούν επίσης να σημειωθούν διαταραχές του ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών (μειωμένα επίπεδα νατρίου, καλίου).

Αντιμετώπιση

Τα άμεσα μέτρα συνίστανται στην ταχεία απομάκρυνση των προϊόντων με πλύση στομάχου και / ή χορήγηση ενεργού άνθρακα και στη συνέχεια αποκατάσταση της ισορροπίας ύδατος και ηλεκτρολυτών σε ειδικό κέντρο, μέχρι να επανέλθουν σε φυσιολογικά επίπεδα.

Εάν προκληθεί σημαντική υπόταση, αντιμετωπίζεται με τοποθέτηση του ασθενή σε ύπτια θέση, με το κεφάλι χαμηλά και, εάν είναι απαραίτητο, ενδοφλέβια έγχυση ισοτονικού χλωριούχου νατρίου ή με κάθε άλλο μέσο αύξησης της ογκαιμίας.

Η περινδοπριλάτη, δραστική μορφή της περινδοπρίλης, μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: περινδοπρίλη και διουρητικά, κωδικός ATC: C09BA04 Το Preterax είναι συνδυασμός του άλατος της περινδοπρίλης με αργινίνη, που είναι ένας αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, και της ινδαπαμίδης, που είναι ένα χλωροσουλφοναμιδικό διουρητικό. Οι φαρμακολογικές του ιδιότητες είναι απόρροια καθενός από τα συστατικά του χωριστά, στις οποίες προστίθενται οι ιδιότητες που οφείλονται στην αθροιστική συνεργική δράση των δύο συνδυαζόμενων προϊόντων.

Μηχανισμός δράσης H περινδοπρίλη είναι αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αναστολέας ΜΕΑ), ο οποίος μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ, μια αγγειοσυσπαστική ουσία. Επιπλέον, το ένζυμο διεγείρει αφ' ενός την έκκριση αλδοστερόνης από τον επινεφρικό φλοιό, αφ' ετέρου τη διάσπαση της βραδυκινίνης, αγγειοδιασταλτικής ουσίας, σε αδρανή επταπεπτίδια.

Το αποτέλεσμα είναι:

μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης, αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα, καθώς η αλδοστερόνη δεν ασκεί πλέον αρνητική ανατροφοδότηση, μείωση των συνολικών περιφερειακών αντιστάσεων με εκλεκτική δράση στα αγγεία σε μυϊκό και νεφρικό επίπεδο, χωρίς αυτή η πτώση να συνοδεύεται από κατακράτηση ύδατος και νατρίου ούτε αντανακλαστική ταχυκαρδία, σε χρόνια θεραπεία.

Η αντιυπερτασική δράση της περινδοπρίλης εκδηλώνεται και σε άτομα με χαμηλές ή φυσιολογικές συγκεντρώσεις ρενίνης.

Η περινδοπρίλη δρα μέσω του ενεργού μεταβολίτη της, της περινδοπριλάτης. Οι άλλοι μεταβολίτες είναι αδρανείς.

Η περινδοπρίλη μειώνει το καρδιακό έργο:

μέσω αγγειοδιασταλτικής δράσης στις φλέβες, κατά πάσα πιθανότητα οφειλόμενη στη μετατροπή του μεταβολισμού των προσταγλανδινών: μείωση του προφορτίου, μέσω μείωσης των συνολικών περιφερειακών αντιστάσεων: μείωση του μεταφορτίου.

Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έδειξαν:

μείωση των πιέσεων πλήρωσης της αριστερής και δεξιάς κοιλίας, μείωση των συνολικών περιφερειακών αγγειακών αντιστάσεων, αύξηση της καρδιακής παροχής και βελτίωση του καρδιακού δείκτη, αύξηση της περιφερειακής αιματικής ροής στους μύες.

Οι δοκιμασίες κόπωσης έδειξαν επίσης βελτίωση.

H ινδαπαμίδη είναι σουλφοναμιδικό παράγωγο με έναν ινδολικό δακτύλιο, που ανήκει από φαρμακολογικής άποψης στην οικογένεια των θειαζιδικών διουρητικών. Η ινδαπαμίδη αναστέλλει την επαναπορρόφηση του νατρίου στο επίπεδο του φλοιώδους τμήματος αραίωσης. Αυξάνει την απέκκριση από τα ούρα του νατρίου και των χλωριούχων ενώσεων και σε μικρότερο βαθμό του καλίου και του μαγνησίου, αυξάνοντας κατ' αυτόν τον τρόπο τη διούρηση και ασκώντας αντιυπερτασική δράση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σχετικά με το Preterax:

Στους υπερτασικούς ασθενείς, ανεξαρτήτως ηλικίας, το Preterax ασκεί δοσοεξαρτώμενη αντιυπερτασική δράση στη διαστολική και συστολική αρτηριακή πίεση, σε ύπτια ή όρθια θέση.

Η PICXEL, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δραστική ελεγχόμενη μελέτη, αξιολόγησε ηχοκαρδιογραφικά την επίδραση του συνδυασμού περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης στην ΥΑΚ, έναντι της μονοθεραπείας με εναλαπρίλη.

Στην PICXEL, οι υπερτασικοί ασθενείς με ΥΑΚ (που ορίζεται με τιμή του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας [ΔΜΑΚ] > 120 g/m2 στους άνδρες και > 100 g/m2 στις γυναίκες)

τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε perindopril tert-butylamine 2 mg (που ισοδυναμεί με 2,5 mg perindopril arginine)/ινδαπαμίδη 0,625 mg είτε εναλαπρίλη 10 mg μία φορά την ημέρα για διάστημα ενός έτους. Η δόση προσαρμόστηκε ανάλογα με τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, έως 8 mg perindopril tert-butylamine (που ισοδυναμεί με 10 mg perindopril arginine) και 2,5 mg ινδαπαμίδης ή έως 40 mg εναλαπρίλης, μία φορά την ημέρα.

Μόνο το 34% των ατόμων συνέχισαν την αγωγή με perindopril tert-butylamine 2 mg (που ισοδυναμεί με 2,5 mg perindopril arginine) / ινδαπαμίδη 0,625 mg (έναντι 20% με εναλαπρίλη 10 mg).

Στο τέλος της θεραπείας, o ΔΜΑΚ είχε μειωθεί σημαντικά περισσότερο στην ομάδα περινδοπρίλης / ινδαπαμίδης (-10,1 g/m2) απ’ ό,τι στην ομάδα της εναλαπρίλης (-1,1 g/m2), σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Η μεταξύ των ομάδων διαφορά ως προς τη μεταβολή του ΔΜΑΚ ήταν -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p < 0,0001).

Καλύτερη επίδραση στο ΔΜΑΚ επιτεύχθηκε με τη δόση περινδοπρίλης 8 mg (που ισοδυναμεί με 10mg perindopril arginine)/ινδαπαμίδης 2,5 mg.

Αναφορικά με την αρτηριακή πίεση, οι υπολογιζόμενες μέσες διαφορές μεταξύ των ομάδων στον τυχαιοποιημένο πληθυσμό ήταν -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) για τη συστολική αρτηριακή πίεση και -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p=0,0004) για τη διαστολική αρτηριακή πίεση, αντίστοιχα, υπέρ της ομάδας περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης.

Η περινδοπρίλη είναι δραστική σε όλα τα στάδια της αρτηριακής υπέρτασης: ελαφριάς έως μέτριας ή σοβαρής. Παρατηρείται μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση.

Η μέγιστη αντιυπερτασική δράση μετά από εφάπαξ χορήγηση αυτής σημειώνεται μεταξύ 4 και 6 ωρών από τη λήψη και διατηρείται για 24 ώρες.

Η υπολειμματική αναστολή του μετατρεπτικού ενζύμου στις 24 ώρες είναι υψηλή, περίπου 80%.

Σε ασθενείς που ανταποκρίνονται, η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μετά από ένα μήνα θεραπείας και διατηρείται χωρίς ταχυφυλαξία.

Η διακοπή της θεραπείας δεν συνοδεύεται από αναπήδηση (rebound) της αρτηριακής υπέρτασης.

Η περινδοπρίλη διαθέτει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες και ιδιότητες αποκατάστασης της ελαστικότητας των μεγάλων αρτηριακών κλάδων, διορθώνει ιστομορφομετρικές αλλαγές στις αρτηρίες αντίστασης, ενώ προκαλεί μείωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας.

Εάν υπάρχει ανάγκη, η προσθήκη θειαζιδικού διουρητικού ασκεί συνεργική δράση.

Ο συνδυασμός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης με θειαζιδικό διουρητικό μειώνει τον κίνδυνο υποκαλιαιμίας που προκαλείται από το διουρητικό.

Η ινδαπαμίδη, σε μονοθεραπεία, ασκεί αντιυπερτασική δράση που διαρκεί 24 ώρες. Η δράση αυτή είναι εμφανής σε δόσεις στις οποίες δεν εκδηλώνονται παρά ελάχιστα οι διουρητικές της ιδιότητες.

Η αντιυπερτασική δράση της ινδαπαμίδης είναι ανάλογη με τη βελτίωση της αρτηριακής διατασιμότητας και τη μείωση των ολικών περιφερικών αντιστάσεων και των περιφερικών αντιστάσεων των αρτηριδίων.

Η ινδαπαμίδη μειώνει την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.

Πάνω από ένα όριο αύξησης της δόσης των θειαζιδικών και παρόμοιας δράσης διουρητικών, το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα σταθεροποιείται, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες εξακολουθούν να αυξάνονται. Σε περίπτωση μη αποτελεσματικότητας της θεραπείας, η δόση δεν πρέπει να αυξάνεται.

Έχει επιπλέον αποδειχθεί ότι η ινδαπαμίδη στον υπερτασικό ασθενή, βραχυπρόθεσμα, μεσοπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα:

δεν επηρεάζει το μεταβολισμό των λιπιδίων: τριγλυκεριδίων, LDL χοληστερόλης και HDL χοληστερόλης, δεν επηρεάζει το μεταβολισμό των υδατανθράκων, ακόμα και σε διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς.

Δεδομένα κλινικής δοκιμής για τον διπλό αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης (RAAS)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες [η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Παιδιατρική χρήση Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα με το Preterax.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σχετικές με το Preterax:

Η συγχορήγηση περινδοπρίλης και ινδαπαμίδης δε μεταβάλλει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητές τους σε σχέση με την ξεχωριστή λήψη τους.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα Μετά την από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της περινδοπρίλης είναι ταχεία και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται σε 1 ώρα. Η ημιπερίοδος ζωής της περινδοπρίλης στο πλάσμα είναι 1 ώρα.

Δεδομένου ότι η πρόσληψη τροφής μειώνει τη μετατροπή σε περινδοπριλάτη και συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητα, το άλας της περινδοπρίλης με αργινίνη πρέπει να χορηγείται από το στόμα σε μία μεμονωμένη ημερήσια δόση, το πρωί πριν το φαγητό.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,2 l/kg για την αδέσμευτη περινδοπριλάτη. Η σύνδεση της περινδοπριλάτης με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα είναι 20% και αφορά κυρίως το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, αλλά εξαρτάται από τη συγκέντρωση.

Βιομετατροπή Η περινδοπρίλη είναι προφάρμακο. Το 27% της χορηγούμενης δόσης περινδοπρίλης φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος ως περινδοπριλάτη, που είναι ο δραστικός μεταβολίτης. Εκτός από τη δραστική περινδοπριλάτη, η περινδοπρίλη έχει άλλους πέντε μεταβολίτες, που είναι όλοι ανενεργοί. Η μέγιστη συγκέντρωση της περινδοπριλάτης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 3 έως 4 ώρες.

Απομάκρυνση Η περινδοπριλάτη απεκκρίνεται από τα ούρα και η τελική ημιπερίοδος ζωής του αδέσμευτου κλάσματός της είναι περίπου 17 ώρες, με αποτέλεσμα σταθερά πλασματικά επίπεδα να επιτυχγάνονται μέσα σε 4 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Έχει αποδειχτεί ότι υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης της περινδοπρίλης και της έκθεσής της στο πλάσμα.

Ηλικιωμένοι:

Η αποβολή της περινδοπριλάτης είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους, καθώς και σε ασθενείς

με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Η προσαρμογή της δοσολογίας κατά τη νεφρική ανεπάρκεια είναι επιθυμητό να γίνεται ανάλογα με το βαθμό της ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης).

Σε περίπτωση αιμοκάθαρσης:

Η απομάκρυνση της περινδοπριλάτης με αιμοκάθαρση είναι 70 ml/min.

Kίρρωση:

Στους κιρρωτικούς ασθενείς, η κινητική της περινδοπρίλης μεταβάλλεται: η ηπατική κάθαρση του αρχικού μορίου υποδιπλασιάζεται. Εντούτοις, η ποσότητα σχηματιζόμενης περινδοπριλάτης δε μειώνεται κι έτσι δε χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Απορρόφηση Η ινδαπαμίδη απορροφάται ταχέως και πλήρως από την πεπτική οδό.

Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα στον άνθρωπο επιτυγχάνεται περίπου μία ώρα μετά την από του στόματος λήψη του προϊόντος.

Κατανομή Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 79%.

Βιομετατροπή και απομάκρυνση Η ημιπερίοδος απομάκρυνσης είναι μεταξύ 14 και 24 ωρών (18 ώρες κατά μέσο όρο). Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεν προκαλεί συσσώρευση. Η απομάκρυνση γίνεται κυρίως από τα ούρα (70% της δόσης) και από τα κόπρανα (22%) με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν μεταβάλλονται στον ασθενή με νεφρική ανεπάρκεια.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ο συνδυασμός περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης έχει ελαφρά υψηλότερη τοξικότητα από αυτήν των συστατικών του. Οι νεφρικές εκδηλώσεις δεν φαίνεται να ενεργοποιούνται στον αρουραίο. Ωστόσο, ο συνδυασμός προκαλεί γαστρεντερική τοξικότητα στο σκύλο και μητρική τοξικότητα, στον αρουραίο χωρίς τερατογονική δράση.

Ωστόσο, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες εκδηλώνονται σε επίπεδα δόσεων που αντιστοιχούν σε ευρύτατα περιθώρια ασφάλειας σε σύγκριση με τις θεραπευτικές δόσεις που χρησιμοποιούνται.

Σε μελέτες χρόνιας από του στόματος τοξικότητας (σε επίμυες και πιθήκους), το όργανο στόχος είναι ο νεφρός, με αναστρέψιμη βλάβη.

Δεν έχει παρατηρηθεί μεταλλαξιογόνος δράση σε μελέτες in vitro ή in vivo.

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικολογίας (σε επίμυες, μύες, κονίκλους και πιθήκους) δεν έδειξαν σημεία εμβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης. Έχει, ωστόσο, αποδειχτεί ότι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ως κατηγορία, προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες στην όψιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη, με αποτέλεσμα εμβρυϊκό θάνατο και

συγγενείς επιδράσεις σε τρωκτικά και κονίκλους: έχουν παρατηρηθεί νεφρικές βλάβες και αύξηση της περιγεννητικής και μεταγεννητικής θνησιμότητας. Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε ούτε στους αρσενικούς ούτε στους θηλυκούς επίμυες.

Δεν έχει παρατηρηθεί καρκινογόνος δράση σε μακροχρόνιες μελέτες επίμυων και μυών.

Οι μέγιστες δόσεις που χορηγούνται από το στόμα σε διάφορα είδη πειραματόζωων (40 έως 8000 φορές μεγαλύτερες της θεραπευτικής δόσης) έχουν καταδείξει επιδείνωση των διουρητικών ιδιοτήτων της ινδαπαμίδης. Τα μείζονα συμπτώματα δηλητηρίασης κατά τη διάρκεια μελετών οξείας τοξικότητας με ινδαπαμίδη χορηγούμενη ενδοφλέβια ή ενδοπεριτοναϊκά σχετίζονταν με τη φαρμακολογική δράση της ινδαπαμίδης, δηλαδή βραδύπνοια και περιφερειακή αγγειοδιαστολή.

Μελέτες τοξικότητας δεν έδειξαν εμβρυοτοξική ή τερατογενετική επίδραση και δεν επηρεάστηκε η γονιμότητα.

Ο έλεγχος της ινδαπαμίδης ως προς τη μεταλλαξιογόνο και καρκινογόνο δράση της είχε αρνητικά αποτελέσματα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας:

Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο (E470B)

Μαλτοδεξτρίνη Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο (Ε551)

Καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο άμυλο (τύπου Α)

Επικάλυψη:

Γλυκερόλη (Ε422)

Υπρομελλόζη (Ε464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 Στεατικό μαγνήσιο (Ε470Β)

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Διατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισμένο για να προστατεύεται από την υγρασία.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

14, 20, 28, 30 ή 50 δισκία σε περιέκτη δισκίων από πολυπροπυλένιο, εξοπλισμένο με μειωτή ροής από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας και διακόπτη από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας που περιέχει λευκή ξηραντική γέλη.

Μεγέθη συσκευασιών: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 ή 1 x 50 δισκία 2 x 28, 2 x 30 ή 2 x 50 δισκία 3 x 30 δισκία 10 x 50 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα Κύπρος ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Ε.Π.Ε. Les Laboratoires Servier Φραγκοκλησιάς 7 50, rue Carnot 151 25 Μαρούσι 92284 Suresnes cedex Γαλλία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 82332/14-09-2018 Κύπρος: 20661

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης στην Ελλάδα: 28 Σεπτεμβρίου 2009 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης στην Ελλάδα : 14 Σεπτεμβρίου 2018 Ημερομηνία πρώτης άδειας στην Κύπρο: 8 Απριλίου 2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το φαρμακευτικό προϊόν διατίθενται στον ιστότοπο του ΕΟΦ για την Ελλάδα και των Φαρμακευτικών Υπηρεσιών για την Κύπρο.