PROGRAF — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 0,5 mg τακρόλιμους (ως μονοϋδρική).

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε καψάκιο περιέχει 62,85 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Το μελάνι εκτύπωσης που χρησιμοποιήθηκε για τη σήμανση του καψακίου, περιέχει ίχνη λεκιθίνης σόγιας (0,48% της συνολικής σύνθεσης του μελανιού εκτύπωσης).

Κάθε καψάκιο περιέχει 1 mg τακρόλιμους (ως μονοϋδρική).

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε καψάκιο περιέχει 61,35 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Το μελάνι εκτύπωσης που χρησιμοποιήθηκε για τη σήμανση του καψακίου περιέχει ίχνη λεκιθίνης σόγιας (0,48% της συνολικής σύνθεσης του μελανιού εκτύπωσης).

Κάθε καψάκιο περιέχει 5 mg τακρόλιμους (ως μονοϋδρική).

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε καψάκιο περιέχει 123,60 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, σκληρό Αδιαφανή, ανοικτού κίτρινου χρώματος, σκληρής ζελατίνης καψάκια που φέρουν τυπωμένο με κόκκινο χρώμα το "0,5 mg" και το "[f] 607", και περιέχουν άσπρη κόνις.

Καψάκιο, σκληρό Αδιαφανή λευκού χρώματος σκληρής ζελατίνης, καψάκια που φέρουν τυπωμένο με κόκκινο χρώμα το "1 mg" και το "[f] 617", και περιέχουν άσπρη κόνις.

Καψάκιο, σκληρό Αδιαφανή γκριζωπού–κόκκινου χρώματος σκληρής ζελατίνης καψάκια που φέρουν τυπωμένο με άσπρο χρώμα το "5 mg" και το "[f] 657", και περιέχουν άσπρη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος σε λήπτες αλλομοσχεύματος ήπατος, νεφρού ή καρδιάς.

Θεραπεία απόρριψης αλλομοσχεύματος ανθεκτικής στη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Prograf απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση από επαρκώς εκπαιδευμένο και εξοπλισμένο προσωπικό. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να συνταγογραφείται και οι αλλαγές

στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία να γίνονται μόνο από ιατρούς με εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία καθώς και στη διαχείριση μεταμοσχευθέντων ασθενών.

Η ακούσια, χωρίς πρόθεση ή χωρίς επιτήρηση αλλαγή του άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης σκευάσματος της τακρόλιμους δεν είναι ασφαλής. Μπορεί να οδηγήσει σε απόρριψη μοσχεύματος ή αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της υπο- ή υπερ- ανοσοκαταστολής, λόγω των κλινικά σημαντικών διαφορών στη συστηματική έκθεση σε τακρόλιμους. Οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν σε ένα σκεύασμα τακρόλιμους με το αντίστοιχο ημερήσιο δοσολογικό σχήμα. Τροποποιήσεις στο σκεύασμα ή τη θεραπευτική αγωγή πρέπει να λαμβάνουν χώρα μόνο υπό τη στενή παρακολούθηση ειδικού στη μεταμόσχευση (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Ακολούθως της μετάβασης σε οποιοδήποτε εναλλακτικό σκεύασμα, θα πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου και προσαρμογή της δόσης προκειμένου να διασφαλισθεί η διατήρηση της συστηματικής έκθεσης στην τακρόλιμους.

Γενικές εκτιμήσεις Οι συνιστώμενες αρχικές δόσεις που αναφέρονται παρακάτω έχουν σκοπό να λειτουργήσουν μόνο ως κατευθυντήρια γραμμή. Η δοσολογία του Prograf πρέπει κυρίως να βασίζεται στην κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και της ανοχής του κάθε ασθενή εξατομικευμένα υποστηριζόμενες από παρακολούθηση των επιπέδων συγκέντρωσης στο αίμα (βλέπε παρακάτω για τα συνιστώμενα κατώτερα επίπεδα στόχο στο ολικό αίμα). Εάν εμφανισθούν κλινικά σημεία απόρριψης, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο τροποποίησης της ανοσοκατασταλτικής αγωγής.

Το Prograf μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως ή από στόματος. Γενικά, η χορήγηση μπορεί να αρχίσει από το στόμα, εάν χρειασθεί, χορηγώντας το περιεχόμενο του καψακίου, διαλυμένο σε νερό, μέσω του ρινογαστρικού σωλήνα.

Το Prograf χορηγείται συνήθως σε συνδυασμό με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες κατά την αρχική μετεγχειρητική περίοδο. Η δόση του Prograf μπορεί να διαφέρει ανάλογα με την ανοσοκατασταλτική αγωγή που έχει επιλεχθεί.

Δοσολογία Συνιστώμενη δοσολογία - Μεταμόσχευση ήπατος Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – ενήλικες από στόματος δόση Η θεραπεία με Prograf από το στόμα πρέπει να αρχίζει με δόση 0,10-0,20 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ). Η χορήγηση πρέπει να αρχίσει περίπου 12 ώρες μετά την ολοκλήρωση της εγχείρησης.

Εάν η δόση δεν μπορεί να χορηγηθεί από στόματος ως αποτέλεσμα της κλινικής κατάστασης του ασθενούς, πρέπει να αρχίσει ενδοφλέβια χορήγηση με δόση 0,01-0,05 mg/kg/ημέρα σε 24ωρη συνεχή έγχυση.

Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – παιδιά από στόματος δόση Μία αρχική δόση 0,30 mg/kg/ημέρα από στόματος πρέπει να χορηγείται σε δύο διαιρεμένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ).

Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – παιδιά ενδοφλέβια δόση Εάν η κλινική κατάσταση του ασθενούς δεν επιτρέπει τη χορήγηση από στόματος, μία αρχική ενδοφλέβια δόση 0,05 mg/kg/ημέρα πρέπει να χορηγείται σε 24ωρη συνεχή έγχυση.

Προσαρμογή της δόσης κατά τη μετα-μεταμοσχευτική περίοδο σε ενήλικες και παιδιά Η δόση του Prograf συνήθως μειώνεται κατά την μετα-μεταμοσχευτική περίοδο. Σε μερικές περιπτώσεις είναι δυνατό να διακοπεί η συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική αγωγή, καταλήγοντας σε μονοθεραπεία με το Prograf. Μετα-μεταμοσχευτική βελτίωση της κατάστασης του ασθενή μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική της τακρόλιμους και να καταστήσει απαραίτητες περαιτέρω προσαρμογές της δόσης.

Θεραπεία απόρριψης – ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς Αυξημένες δόσεις Prograf, συμπληρωματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και εισαγωγή σύντομων κύκλων θεραπείας με μονο/πολυ-κλωνικά αντισώματα έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση επεισοδίων απόρριψης. Εάν παρατηρηθούν σημεία τοξικότητας (π.χ. έντονες ανεπιθύμητες ενέργειες – βλέπε παράγραφο 4.8), η δόση του Prograf ενδέχεται να πρέπει να μειωθεί .

Για τη μετάβαση στο Prograf, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με την αρχική από στόματος δόση που συνιστάται για την πρωτογενή ανοσοκαταστολή.

Για πληροφορίες σχετικά με τη μετάβαση της θεραπείας από κυκλοσπορίνη σε Prograf, βλέπε παρακάτω την παράγραφο «Προσαρμογές της δόσης σε ειδικούς πληθυσμούς».

Συνιστώμενη δοσολογία - Μεταμόσχευση νεφρού Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – ενήλικες από στόματος δόση Η θεραπεία με Prograf πρέπει να αρχίζει με από στόματος δόση 0,20-0,30 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ). Η χορήγηση πρέπει να αρχίζει εντός 24 ωρών από την ολοκλήρωση της εγχείρησης.

Εάν η δόση δεν μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ως αποτέλεσμα της κλινικής κατάστασης του ασθενή, πρέπει να αρχίζει ενδοφλέβια θεραπεία με δόση 0,05-0,10 mg/kg/ημέρα σε 24ωρη συνεχή έγχυση.

Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – παιδιά από στόματος δόση Μία αρχική δόση 0,30 mg/kg/ημέρα πρέπει να χορηγείται από στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ).

Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – παιδιά ενδοφλέβια δόση Εάν η κλινική κατάσταση του ασθενή δεν επιτρέπει τη χορήγηση από το στόμα μία αρχική ενδοφλέβια δόση 0,075-0,100 mg/kg/ημέρα πρέπει να χορηγείται σε 24ωρη συνεχή έγχυση.

Προσαρμογή της δόσης κατά τη μετα-μεταμοσχευτική περίοδο σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς Η δόση του Prograf συνήθως μειώνεται κατά τη μετα-μεταμοσχευτική περίοδο. Σε μερικές περιπτώσεις είναι δυνατό να διακοπεί η συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική αγωγή, καταλήγοντας σε διπλή θεραπεία με το Prograf. Μετα-μεταμοσχευτική βελτίωση της κατάστασης του ασθενούς μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική της τακρόλιμους και να καταστήσει απαραίτητες περαιτέρω προσαρμογές της δόσης.

Θεραπεία απόρριψης – ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς Αυξημένες δόσεις Prograf, συμπληρωματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και εισαγωγή σύντομων κύκλων με μονο-/πολυκλωνικά αντισώματα έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση επεισοδίων απόρριψης. Eάν παρατηρηθούν σημεία τοξικότητας (π.χ. έντονες ανεπιθύμητες ενέργειες – βλέπε παράγραφο 4.8), η δόση του Prograf ενδέχεται να πρέπει να μειωθεί.

Για τη μετάβαση στο Prograf, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με την αρχική από στόματος δόση που συνιστάται για την πρωτογενή ανοσοκαταστολή.

Για πληροφορίες σχετικά με τη μετάβαση της θεραπείας από κυκλοσπορίνη σε Prograf, βλέπε παρακάτω στην παράγραφο «Προσαρμογές της δόσης σε ειδικούς πληθυσμούς».

Συνιστώμενη δοσολογία - Μεταμόσχευση καρδιάς Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – ενήλικες από στόματος δόση Το Prograf μπορεί να χρησιμοποιηθεί με επαγωγή αντισωμάτων (επιτρέποντας καθυστέρηση στην έναρξη της θεραπείας με Prograf) ή εναλλακτικά σε κλινικά σταθερούς ασθενείς χωρίς επαγωγή αντισωμάτων.

Μετά την επαγωγή αντισωμάτων, η από στόματος θεραπεία με Prograf πρέπει να αρχίζει με δόση 0,075 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ). Η χορήγηση πρέπει να αρχίζει εντός 5 ημερών από την ολοκλήρωση της εγχείρησης μόλις σταθεροποιηθεί η κλινική κατάσταση του ασθενή.

Εάν η δόση δεν μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ως αποτέλεσμα της κλινικής κατάστασης του ασθενούς, πρέπει να ξεκινήσει ενδοφλέβια θεραπεία με δόση 0,01 έως 0,02 mg/kg/ημέρα ως συνεχής 24ωρη έγχυση.

Έχει δημοσιευθεί μια εναλλακτική στρατηγική όπου χορηγήθηκε από στόματος τακρόλιμους εντός 12 ωρών μετά τη μεταμόσχευση. Αυτή η προσέγγιση προορίζονταν για ασθενείς χωρίς οργανική δυσλειτουργία (π.χ. νεφρική δυσλειτουργία). Στην περίπτωση αυτή, χρησιμοποιήθηκε μία αρχική δόση τακρόλιμους από στόματος των 2 έως 4 mg την ημέρα σε συνδυασμό με μυκοφαινολάτη μοφετίλη και κορτικοστεροειδή ή σε συνδυασμό με σιρόλιμους και κορτικοστεροειδή.

Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – παιδιά Το Prograf έχει χρησιμοποιηθεί με ή χωρίς επαγωγή αντισωμάτων σε παιδιατρική μεταμόσχευση καρδιάς. Σε ασθενείς χωρίς επαγωγή αντισωμάτων, εάν η θεραπεία με Prograf αρχίσει ενδοφλεβίως, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 0,03-0,05 mg/kg/ημέρα σε 24ωρη συνεχή έγχυση με στόχο την επίτευξη επιπέδων συγκέντρωσης της τακρόλιμους στο ολικό αίμα 15-25 ng/ml. Οι ασθενείς πρέπει να μεταβαίνουν στη θεραπεία από στόματος μόλις αυτό είναι κλινικά εφικτό. Η πρώτη δόση της θεραπείας από το στόμα πρέπει να είναι 0,30 mg/kg/ημέρα αρχίζοντας 8 έως 12 ώρες μετά τη διακοπή της ενδοφλέβιας θεραπείας.

Μετά την επαγωγή αντισωμάτων, εάν η θεραπεία με Prograf αρχίσει από στόματος , η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 0,10- 0,30 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ).

Προσαρμογή της δόσης κατά τη μετα-μεταμοσχευτική περίοδο σε ενήλικες και παιδιά Οι δόσεις του Prograf συνήθως μειώνονται κατά την μετα-μεταμοσχευτική περίοδο.

Μετα-μεταμοσχευτική βελτίωση της κατάστασης του ασθενούς μπορεί να τροποποιήσει τη φαρμακοκινητική της τακρόλιμους και να καταστήσει απαραίτητες περαιτέρω προσαρμογές της δόσης.

Θεραπεία απόρριψης – ενήλικες και παιδιά Αυξημένες δόσεις Prograf, συμπληρωματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και εισαγωγή σύντομων κύκλων με μονο/πολυ-κλωνικά αντισώματα έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση επεισοδίων απόρριψης.

Σε ενήλικες ασθενείς που έχουν μεταβεί σε Prograf, πρέπει να χορηγηθεί μια αρχική δόση από στόματος 0,15 mg/kg/ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ).

Σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν μεταβεί σε Prograf, πρέπει να χορηγηθεί μια αρχική δόση από στόματος 0,20-0,30 mg/kg/ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ).

Για πληροφορίες σχετικά με τη μετάβαση της θεραπείας από κυκλοσπορίνη σε Prograf, βλέπε παρακάτω στην παράγραφο «Προσαρμογές της δόσης σε ειδικούς πληθυσμούς».

Συνιστώμενη δοσολογία - Θεραπεία απόρριψης, άλλα αλλομοσχεύματα Οι δοσολογικές συστάσεις για μεταμόσχευση πνεύμονα, παγκρέατος και εντέρου βασίζονται σε περιορισμένα δεδομένα προοπτικών κλινικών δοκιμών. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση πνεύμονα, το Prograf έχει χρησιμοποιηθεί σε αρχική από στόματος δόση 0,10-0,15 mg/kg/ημέρα, σε ασθενείς με μεταμόσχευση παγκρέατος σε αρχική από στόματος δόση 0,2 mg/kg/ημέρα και με μεταμόσχευση εντέρου σε αρχική από στόματος δόση 0,3 mg/kg/ ημέρα.

Προσαρμογές της δόσης σε ειδικούς πληθυσμούς Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Ενδέχεται να είναι αναγκαία μείωση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας προκειμένου να διατηρηθούν τα κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης της τακρόλιμους στο αίμα εντός των συνιστώμενων ορίων.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης αφού η φαρμακοκινητική της τακρόλιμους δεν επηρεάζεται από την νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, λόγω της πιθανής νεφροτοξικής δράσης τηςτακρόλιμους

τακρόλιμους, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων διαδοχικών μετρήσεων των συγκεντρώσεων της κρεατινίνης του ορού, υπολογισμού της κάθαρσης της κρεατινίνης και παρακολούθησης της παραγωγής των ούρων).

Παιδιατρικός πληθυσμός Γενικά, ο παιδιατρικός πληθυσμός απαιτεί δόσεις 1½ -2 φορές υψηλότερες από τις δόσεις των ενηλίκων ώστε να επιτευχθούν παρόμοια επίπεδα στο αίμα.

Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι η δόση πρέπει να προσαρμόζεται στους ηλικιωμένους.

Μετάβαση από κυκλοσπορίνη Πρέπει να δίδεται προσοχή σε περίπτωση μετάβασης ασθενών από θεραπεία με βάση την κυκλοσπορίνη σε θεραπεία με βάση το Prograf (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5). Η θεραπεία με Prograf πρέπει να αρχίζει αφού έχουν ληφθεί υπόψη οι συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης στο αίμα και η κλινική κατάσταση του ασθενή. Η χορήγηση πρέπει να καθυστερεί όταν τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα είναι υψηλά. Στην πράξη, έχει γίνει έναρξη θεραπείας με Prograf 12-24 ώρες μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης. Η παρακολούθηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο αίμα πρέπει να συνεχίζεται και μετά τη μετάβαση επειδή η κάθαρση της κυκλοσπορίνης μπορεί να επηρεασθεί.

Συνιστώμενα κατώτερα επίπεδα στo ολικό αίμα Η δόση πρέπει κυρίως να βασίζεται σε κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και της ανοχής του κάθε ασθενή εξατομικευμένα.

Για την υποβοήθηση της βελτιστοποίησης της δόσης, υπάρχουν διάφορες ανοσολογικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων της τακρόλιμους στο ολικό αίμα συμπεριλαμβανομένης μιας ημι-αυτόματης ανοσολογικής μεθόδου μικροσωμικού ενζύμου (ΜΕΙΑ). Η σύγκριση των συγκεντρώσεων που αναφέρονται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και των μεμονωμένων τιμών που παρατηρούνται στην κλινική πράξη πρέπει να γίνει με προσοχή και γνώση των εφαρμοζόμενων μεθόδων προσδιορισμού. Στη σύγχρονη κλινική πράξη, η παρακολούθηση των επιπέδων συγκέντρωσης στο ολικό αίμα γίνεται με ανοσολογικές μεθόδους.

Οι κατώτερες συγκεντρώσεις της τακρόλιμους στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την μετα- μεταμοσχευτική περίοδο. Σε από στόματος χορήγηση, τα κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης στο αίμα πρέπει να προσδιορίζονται 12 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση, λίγο πριν την επόμενη δόση. Η συχνότητα παρακολούθησης των επιπέδων συγκέντρωσης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις κλινικές ανάγκες. Καθώς η τακρόλιμους είναι ουσία με χαμηλή κάθαρση, ενδέχεται μετά από προσαρμογές στο θεραπευτικό σχήμα του Prograf να απαιτηθούν αρκετές ημέρες μέχρι να γίνουν εμφανείς οι αλλαγές στα επίπεδα του αίματος. Τα κατώτερα επίπεδα στο αίμα πρέπει να μετρούνται περίπου δύο φορές την εβδομάδα κατά το πρώιμο μετα-μεταμοσχευτικό στάδιο και έπειτα περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης. Τα κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης της τακρόλιμους στο αίμα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται μετά από προσαρμογή της δόσης, αλλαγές του ανοσοκατασταλτικού σχήματος, ή συγχορήγηση ουσιών που μπορεί να διαφοροποιήσουν τις συγκεντρώσεις της τακρόλιμους στο ολικό αίμα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών υποδεικνύει ότι η πλειονότητα των ασθενών μπορεί να αντιμετωπισθεί επιτυχώς εάν τα κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης της τακρόλιμους στο αίμα διατηρηθούν κάτω από 20 ng/ml. Είναι απαραίτητο να λαμβάνεται υπόψη η κλινική κατάσταση του ασθενή όταν ερμηνεύονται τα επίπεδα συγκέντρωσης στο ολικό αίμα.

Στην κλινική πράξη, τα κατώτερα επίπεδα στο ολικό αίμα έχουν κυμανθεί γενικά από 5-20 ng/ml στους λήπτες ηπατικού μοσχεύματος και 10-20 ng/ml στους λήπτες νεφρικού και καρδιακού μοσχεύματος κατά το πρώιμο μετα-μεταμοσχευτικό στάδιο. Στη συνέχεια, κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, οι συγκεντρώσεις στο αίμα έχουν βρεθεί γενικά μεταξύ 5-15 ng/ml στους λήπτες ηπατικών, νεφρικών και καρδιακών μοσχευμάτων.

Τρόπος χορήγησης Συνιστάται η από στόματος ημερήσια δόση του Prograf να χορηγείται σε δύο διαιρεμένες δόσεις (π.χ.

πρωί και βράδυ). Τα καψάκια πρέπει να λαμβάνονται αμέσως μετά την αφαίρεση τους από την

κυψέλη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι δεν πρέπει να καταπίνουν το αποξηραντικό. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται με υγρό (κατά προτίμηση νερό).

Τα καψάκια Prograf πρέπει να λαμβάνονται γενικά με άδειο στομάχι ή τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 έως 3 ώρες μετά τα γεύματα ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη απορρόφηση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Διάρκεια χορήγησης Για την καταστολή της απόρριψης μοσχεύματος, η ανοσοκαταστολή πρέπει να διατηρηθεί, συνεπώς, δεν μπορεί να δοθεί όριο για τη διάρκεια της από στόματος θεραπείας.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην τακρόλιμους ή άλλες μακρολίδες.

Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Έχουν παρατηρηθεί λάθη στη χορήγηση του φαρμάκου, που περιλαμβάνουν την ακούσια, χωρίς πρόθεση ή χωρίς επιτήρηση αντικατάσταση του άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης σκευάσματος τακρόλιμους. Αυτό έχει οδηγήσει σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της απόρριψης του μοσχεύματος, ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που θα μπορούσαν να είναι επακόλουθο είτε της υπερβολικά χαμηλής είτε της υπερβολικά υψηλής έκθεσης στην τακρόλιμους. Οι ασθενείς πρέπει να παραμένουν σε ένα μόνο σκεύασμα της τακρόλιμους με το αντίστοιχο ημερήσιο δοσολογικό σχήμα. Τροποποιήσεις στο σκεύασμαν της τακρόλιμους ή το θεραπευτικό σχήμα πρέπει να λαμβάνουν χώρα μόνο υπό τη στενή επίβλεψη ειδικού στις μεταμοσχεύσεις (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Στην αρχική μετα-μεταμοσχευτική περίοδο, οι ακόλουθες παράμετροι πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτική βάση: αρτηριακή πίεση, ΗΚΓ, νευρολογική και οφθαλμολογική κατάσταση, επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα σε νηστεία, ηλεκτρολύτες (ιδιαίτερα το κάλιο), έλεγχοι ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, αιματολογικές παράμετροι, τιμές πηκτικότητας και προσδιορισμός των πρωτεϊνών του πλάσματος. Εάν παρατηρηθούν κλινικά σημαντικές αλλαγές, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογών του ανοσοκατασταλτικού σχήματος.

Ουσίες με δυνατότητα αλληλεπίδρασης Οι αναστολείς ή οι επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να συγχορηγούνται με την τακρόλιμους μόνο αφού ζητηθεί συμβουλή από ιατρό ειδικό στις μεταμοσχεύσεις, λόγω του ενδεχομένου οι αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων να προκαλέσουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της απόρριψης ή της τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αναστολείς του CYP3A4 Η ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας, της νευροτοξικότητας και της παράτασης του διαστήματος QT. Συνιστάται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων CYP3A4 (όπως η ριτοναβίρη, η κομπισιστάτη, η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η τελιθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη ή η ιοσαμυκίνη) με την τακρόλιμους. Εάν δεν είναι εφικτό να αποφευχθεί, τα επίπεδα συγκέντρωσης της τακρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά, αρχίζοντας από τις πρώτες λίγες ημέρες της συγχορήγησης, υπό την επίβλεψη ιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις, έτσι ώστε να προσαρμοστεί κατάλληλα η δόση της τακρόλιμους, εφόσον απαιτείται, με σκοπό να διατηρηθεί παρόμοια η έκθεση στην τακρόλιμους. Η νεφρική λειτουργία, το ΗΚΓ, συμπεριλαμβανομένου του διαστήματος QT, και η κλινική κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται στενά.

Η προσαρμογή της δόσης πρέπει να βασίζεται στην κατάσταση κάθε μεμονωμένου ασθενούς. Μπορεί να απαιτηθεί μια άμεση μείωση της δόσης κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παρομοίως, η διακοπή των αναστολέων του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει τον ρυθμό του μεταβολισμού της τακρόλιμους, οδηγώντας έτσι σε υποθεραπευτικά επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα και, συνεπώς, απαιτεί στενή παρακολούθηση και επίβλεψη ιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις.

Επαγωγείς του CYP3A4 Η ταυτόχρονη χρήση με επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα, αυξάνοντας δυνητικά τον κίνδυνο απόρριψης του μοσχεύματος. Συνιστάται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη) με την τακρόλιμους. Εάν δεν είναι εφικτό να αποφευχθεί, τα επίπεδα της τακρόλιμους θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά, αρχίζοντας από τις πρώτες λίγες ημέρες της συγχορήγησης, υπό την επίβλεψη ιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις, για να προσαρμοστεί η δόση της τακρόλιμους, εφόσον απαιτείται, για να διατηρηθεί παρόμοια έκθεση στην τακρόλιμους. Η λειτουργία του μοσχεύματος θα πρέπει επίσης να παρακολουθείται στενά (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παρομοίως, η διακοπή των επαγωγέων του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει τον ρυθμό του μεταβολισμού της τακρόλιμους, οδηγώντας έτσι σε υπερθεραπευτικά επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα και, συνεπώς, απαιτεί στενή παρακολούθηση και επίβλεψη ιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις.

P-γλυκοπρωτεΐνη Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση τακρόλιμους με φάρμακα που αναστέλλουν την P- γλυκοπρωτεΐνη, καθώς ενδέχεται να παρατηρηθεί αύξηση στα επίπεδα της τακρόλιμους. Τα επίπεδα της τακρόλιμους στο ολικό αίμα και η κλινική κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης της τακρόλιμους (βλ.

παράγραφο 4.5).

Σκευάσματα φυτικής προέλευσης Τα σκευάσματα φυτικής προέλευσης που περιέχουν St. John’s wort (Hypericum perforatum) ή άλλα σκευάσματα φυτικής προέλευσης πρέπει να αποφεύγονται όταν λαμβάνεται το Prograf λόγω του κινδύνου αλληλεπιδράσεων που οδηγούν είτε σε μείωση των συγκεντρώσεων της τακρόλιμους στο αίμα και μειωμένο κλινικό αποτέλεσμα της τακρόλιμους, ή σε αύξηση των συγκεντρώσεων της τακρόλιμους στο αίμα και του κινδύνου τοξικότητας της τακρόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.5).

Λοιπές αλληλεπιδράσεις Η συνδυασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους πρέπει να αποφεύγεται και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται τακρόλιμους σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Θα πρέπει να αποφεύγεται η υψηλή πρόσληψη καλίου ή τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά (βλέπε παράγραφο 4.5)

Ορισμένοι συνδυασμοί της τακρόλιμους με φάρμακα γνωστής νευροτοξικής δράσης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αυτών των δράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Εμβολιασμός Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την απόκριση σε εμβολιασμό και οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τακρόλιμους. Η χρήση ζώντων εξασθενημένων εμβολίων πρέπει να αποφεύγεται.

Νεφροτοξικότητα Η τακρόλιμους μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση. Οξεία νεφρική δυσλειτουργία χωρίς ενεργή παρέμβαση μπορεί να εξελιχθεί σε χρόνια νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας τους θα πρέπει να υποβάλλονται σε στενή παρακολούθηση, καθώς μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί η δοσολογία της τακρόλιμους. Ο κίνδυνος νεφροτοξικότητας μπορεί να αυξηθεί, όταν η τακρόλιμους χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα που σχετίζονται με νεφροτοξικότητα (βλέπε παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση της τακρόλιμους με φάρμακα που είναι γνωστό ότι έχουν νεφροτοξικές επιδράσεις θα πρέπει να αποφεύγεται. Όταν δεν είναι εφικτό να αποφευχθεί η

συγχορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά τα κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης της τακρόλιμους στο αίμα και η νεφρική λειτουργία, ενώ θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δοσολογίας σε περίπτωση εμφάνισης νεφροτοξικότητας.

Γαστρεντερικές διαταραχές Έχει αναφερθεί διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τακρόλιμους. Δεδομένου ότι η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα είναι ένα ιατρικά σημαντικό σύμβαμα που μπορεί να οδηγήσει σε μια απειλητική για τη ζωή ή σοβαρή κατάσταση, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας αμέσως μετά την εμφάνιση ύποπτων συμπτωμάτων ή σημείων.

Επειδή τα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα μπορεί να μεταβληθούν σημαντικά κατά τη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας, συνιστάται επιπλέον παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τακρόλιμους κατά τη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας.

Καρδιακές διαταραχές Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί κοιλιακή υπερτροφία ή υπερτροφία του διαφράγματος αναφερόμενες ως μυοκαρδιοπάθειες. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν αναστρέψιμες και παρατηρήθηκαν κυρίως σε παιδιά με κατώτερες συγκεντρώσεις της τακρόλιμους στο αίμα πολύ υψηλότερες από τα συνιστώμενα ανώτατα όρια. Άλλοι παράγοντες που παρατηρήθηκε ότι αύξησαν τον κίνδυνο εμφάνισης αυτών των κλινικών καταστάσεων περιλαμβάνουν προϋπάρχουσα καρδιοπάθεια, χρήση κορτικοστεροειδών, υπέρταση, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, λοιμώξεις, υπερφόρτωση με υγρά και οίδημα. Ως εκ τούτου, ασθενείς υψηλού κινδύνου, ιδιαίτερα μικρά παιδιά και εκείνοι που υποβάλλονται σε ισχυρή ανοσοκατασταλτική θεραπεία, πρέπει να παρακολουθούνται με ηχοκαρδιογράφημα ή ΗΚΓ πριν και μετά τη μεταμόσχευση (π.χ. αρχικά στους τρεις μήνες και μετά στους 9-12 μήνες). Αν εμφανισθούν ανωμαλίες, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Prograf, ή αλλαγής της θεραπείας σε κάποιον άλλον ανοσοκατασταλτικό παράγοντα. Η τακρόλιμους μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT και μπορεί να προκαλέσει κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes). Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες και διαταραχές των ηλεκτρολυτών. Πρέπει να δίδεται επίσης προσοχή σε ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί ή υπάρχει υποψία ότι έχουν Συγγενές Σύνδρομο Μακρού QT ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QT ή ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενες αγωγές που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, προκαλούν διαταραχές των ηλεκτρολυτών ή είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση στην τακρόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.5).

Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές και κακοήθειες Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς σε θεραπεία με Prograf ανέπτυξαν λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές συσχετιζόμενες με τον ιό Εpstein-Barr και άλλες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του δέρματος και του σαρκώματος Kaposi (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που μετέβησαν σε θεραπεία με Prograf δεν πρέπει να υποβάλλονται συγχρόνως σε αντιλεμφοκυτταρική θεραπεία. Πολύ μικρά (<2 ετών) παιδιά αρνητικά στο αντιγόνο του καψιδίου του ιού EBV-VCA διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφοβλαστικών διαταραχών. Επομένως, σε αυτή την κατηγορία ασθενών, θα πρέπει να εξακριβώνεται ο ορολογικός έλεγχος EBV-VCA πριν από την έναρξη της θεραπείας με Prograf. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση μέσω EBV-PCR. Οι θετικοί έλεγχοι EBV-PCR ενδέχεται να εμμείνουν για μήνες και δεν αποτελούν αφ’ εαυτού ένδειξη λεμφοβλαστικής νόσου ή λεμφώματος.

Το σάρκωμα Kaposi, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με επιθετικές μορφές της νόσου και θανατηφόρο έκβαση, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί ύφεση του σαρκώματος Kaposi μετά τη μείωση της έντασης της ανοσοκαταστολής.

Όπως και με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, λόγω του δυνητικού κινδύνου κακοήθων δερματικών αλλοιώσεων, η έκθεση στο ηλιακό φως και την υπεριώδη ακτινοβολία πρέπει να περιορίζεται με χρήση προστατευτικών ρούχων και αντιηλιακού με υψηλό δείκτη προστασίας.

Όπως και με άλλες ισχυρές ανοσοκατασταλτικές ουσίες, ο κίνδυνος δευτεροπαθούς καρκίνου είναι άγνωστος.

Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES)

Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τακρόλιμους ανέπτυξαν σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES). Αν ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους παρουσιάσουν συμπτώματα που υποδεικνύουν PRES όπως κεφαλαλγία, αλλαγές στη διανοητική κατάσταση, επιληπτικές κρίσεις και διαταραχές της όρασης, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ακτινολογική εξέταση (π.χ. MRI). Εφόσον διαγνωσθεί το PRES, συνιστάται επαρκής έλεγχος της αρτηριακής πίεσης και άμεση διακοπή της συστημικής τακρόλιμους. Οι περισσότεροι ασθενείς ανακάμπτουν πλήρως μετά από τη λήψη κατάλληλων μέτρων.

Διαταραχές του οφθαλμού Έχουν αναφερθεί διαταραχές του οφθαλμού, που ορισμένες φορές εξελίχθηκαν σε απώλεια όρασης, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τακρόλιμους. Ορισμένα περιστατικά αναφέρθηκαν σε απόφαση σχετικά με τη μετάβαση σε εναλλακτική ανοσοκαταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να αναφέρουν μεταβολές στην οπτική οξύτητα, μεταβολές στην οπτική αντίληψη χρωμάτων, θαμπή όραση ή έλλειμμα στα οπτικά πεδία και σε τέτοιες περιπτώσεις συνιστάται άμεση αξιολόγηση με παραπομπή σε οφθαλμίατρο, κατά περίπτωση.

Λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένου του Prograf διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων και ευκαιριακών λοιμώξεων (βακτηριακών, μυκητιασικών, ιογενών και πρωτοζωικών) όπως η CMV λοίμωξη, η νεφροπάθεια που συσχετίζεται με τον ιό ΒΚ και η προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) που συσχετίζεται με τον ιό JC. Οι ασθενείς διατρέχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων από ιογενή ηπατίτιδα (για παράδειγμα, επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας B και C και εκ νέου λοίμωξη, καθώς και από ηπατίτιδα Ε, η οποία μπορεί να καταστεί χρόνια). Αυτές οι λοιμώξεις συχνά σχετίζονται με υψηλό ολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορούν να οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις συμπεριλαμβανομένης της απόρριψης μοσχεύματος, τις οποίες οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να λάβουν υπόψη κατά τη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδεινούμενη ηπατική ή νεφρική λειτουργία ή νευρολογικά συμπτώματα. Η πρόληψη και η αντιμετώπιση πρέπει να είναι σύμφωνες με την κατάλληλη κλινική καθοδήγηση.

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA) [συμπεριλαμβανομένων του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (HUS) και της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (TTP)] Η διάγνωση της TMA, συμπεριλαμβανομένων της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (TTP) και του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (HUS), που μερικές φορές οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια ή θανατηφόρο έκβαση, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς που παρουσιάζουν αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, κόπωση, κυμαινόμενη νευρολογική εκδήλωση, νεφρική δυσλειτουργία και πυρετό. Εάν διαγνωστεί TMA, απαιτείται άμεση θεραπεία και η διακοπή της τακρόλιμους θα πρέπει να εξετάζεται κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τακρόλιμους με έναν θηλαστικό στόχο του αναστολέα ραπαμυκίνης (mTOR)

(π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (συμπεριλαμβανομένων του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου και της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας).

Αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τακρόλιμους, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής απλασίας (PRCA). Όλοι οι ασθενείς ανέφεραν παράγοντες κινδύνου για την PRCA όπως λοίμωξη από παρβοϊό Β19, υποκείμενη νόσο ή συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές που συσχετίζονται με την PRCA.

Ειδικοί πληθυσμοί Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε μη Καυκάσιους ασθενείς και σε ασθενείς με αυξημένο ανοσολογικό κίνδυνο (π.χ. επαναμεταμόσχευση, ένδειξη πάνελ αντιδραστικών αντισωμάτων (Panel Reactive Antibodies, PRA).

Η μείωση της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Έκδοχα Το Prograf περιέχει λακτόζη, οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το μελάνι εκτύπωσης που χρησιμοποιείται για τη σήμανση των καψακίων Prograf 0,5 mg και 1 mg περιέχει λεκιθίνη σόγιας. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν υπερευαισθησία στο φυστίκι ή τη σόγια, ο κίνδυνος και η σοβαρότητα της υπερευαισθησίας πρέπει να σταθμίζονται έναντι του οφέλους από τη χρήση του Prograf. Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μεταβολικές αλληλεπιδράσεις Η συστηματικά διαθέσιμη τακρόλιμους, μεταβολίζεται μέσω του ηπατικού CYΡ3Α4. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις μεταβολισμού στο γαστρεντερικό σύστημα μέσω του CYΡ3Α4 του εντερικού τοιχώματος. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων ή φαρμάκων φυτικής προέλευσης που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό της τακρόλιμους και συνακόλουθα να αυξήσει ή να μειώσει τα επίπεδα συγκέντρωσης της τακρόλιμους στο αίμα. Παρομοίως, η διακοπή αυτών των προϊόντων ή των φαρμάκων φυτικής προέλευσης μπορεί να επηρεάσει τον ρυθμό του μεταβολισμού της τακρόλιμους και συνεπώς τα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα.

Μελέτες φαρμακοκινητικής έχουν υποδείξει ότι η αύξηση των επιπέδων της τακρόλιμους στο αίμα κατά τη συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A4 είναι αποτέλεσμα, κυρίως, της αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας της από στόματος τακρόλιμους , λόγω της αναστολής του μεταβολισμού στο γαστρεντερικό σύστημα. Η επίδραση στην ηπατική κάθαρση είναι λιγότερο έκδηλη.

Συνιστάται έντονα στενή παρακολούθηση των επιπέδων συγκέντρωσης της τακρόλιμους στο αίμα, υπό την επίβλεψη ιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις, καθώς και η παρακολούθηση της λειτουργίας του μοσχεύματος, της παράτασης του διαστήματος QT (ΗΚΓ), της νεφρικής λειτουργίας και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της νευροτοξικότητας, όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα ουσίες που μπορούν να τροποποιήσουν το μεταβολισμό μέσω του CYP3A4 καθώς και η κατάλληλη προσαρμογή ή διακοπή της δόσης της τακρόλιμους, εφόσον απαιτείται, προκειμένου να διατηρηθεί παρόμοια έκθεση στην τακρόλιμους (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Παρομοίως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη χρήση τακρόλιμους ταυτόχρονα με πολλαπλές ουσίες που επηρεάζουν το CYP3A4, καθώς οι επιδράσεις από την έκθεση στην τακρόλιμους μπορεί να ενισχυθούν ή να εξουδετερωθούν.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν επιδράσεις στην τακρόλιμους παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα. Τα παραδείγματα των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν προορίζονται να είναι πλήρη ή ολοκληρωμένα και συνεπώς θα πρέπει να συμβουλεύεστε την επισήμανση κάθε φαρμάκου που συγχορηγείται με την τακρόλιμους για πληροφορίες σχετικά με την οδό μεταβολισμού, τις οδούς αλληλεπίδρασης, τους πιθανούς κινδύνους και τις συγκεκριμένες ενέργειες που πρέπει να λαμβάνονται σε σχέση με τη συγχορήγηση.

Φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν επιδράσεις στην τακρόλιμους

Η ταυτόχρονη χορήγηση τακρόλιμους με έναν θηλαστικό στόχο του αναστολέα ραπαμυκίνης (mTOR)

(π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (συμπεριλαμβανομένων του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου και της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας) (βλ. παράγραφο 4.4).

Καθώς η θεραπεία με τακρόλιμους μπορεί να συσχετίζεται με υπερκαλιαιμία ή μπορεί να αυξήσει την προϋπάρχουσα υπερκαλιαιμία, θα πρέπει να αποφεύγονται η υψηλή πρόσληψη καλίου ή τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. αμιλορίδη, τριαμτερένη ή σπειρονολακτόνη) (βλ. παράγραφο 4.4).

Προσοχή πρέπει να δίνεται όταν η τακρόλιμους συγχορηγείται με άλλους παράγοντες που αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως η τριμεθοπρίμη και η κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη), καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι δρα ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση του καλίου στον ορό.

Επίδραση της τακρόλιμους στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Η τακρόλιμους είναι γνωστός αναστολέας του CYP3A4. Γι’ αυτό, η ταυτόχρονη χρήση τακρόλιμους με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων.

Ο χρόνος ημιζωής της κυκλοσπορίνης παρατείνεται όταν χορηγείται ταυτόχρονα με τακρόλιμους.

Επιπρόσθετα, μπορεί να παρουσιαστούν συνεργικές/αθροιστικές νεφροτοξικές δράσεις. Γι’ αυτούς τους λόγους δεν συνιστάται η συνδυασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται τακρόλιμους σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως κυκλοσπορίνη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η τακρόλιμους έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο αίμα.

Επειδή η τακρόλιμους ενδέχεται να μειώσει την κάθαρση των στεροειδών αντισυλληπτικών οδηγώντας σε αυξημένη έκθεση στις ορμόνες, πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν αποφασίζονται αντισυλληπτικά μέτρα.

Υπάρχει περιορισμένη γνώση για τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της τακρόλιμους και των στατινών. Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η φαρμακοκινητική των στατινών παραμένει σε μεγάλο βαθμό ανεπηρέαστη από τη συγχορήγηση τακρόλιμους.

Δεδομένα από μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η τακρόλιμους μπορεί δυνητικά να μειώσει την κάθαρση και να αυξήσει το χρόνο ημιζωής της πεντοβαρβιτάλης και της φεναζόνης.

Μυκοφαινολικό οξύ.

Πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη μετάβαση της θεραπείας συνδυασμού από την κυκλοσπορίνη, η οποία παρεμβαίνει στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του μυκοφαινολικού οξέος, στην τακρόλιμους, η οποία στερείται αυτήν την επίδραση, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολές στην έκθεση στο μυκοφαινολικό οξύ. Τα φάρμακα που παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του μυκοφαινολικού οξέος έχουν τη δυνατότητα να μειώσουν το επίπεδο στο πλάσμα και την αποτελεσματικότητα του μυκοφαινολικού οξέος. Η παρακολούθηση της θεραπείας με το μυκοφαινολικό οξύ μπορεί να είναι απαραίτητη κατά τη μετάβαση από την κυκλοσπορίνη στην τακρόλιμους ή το αντίστροφο.

Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την απόκριση σε εμβολιασμό και οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τακρόλιμους. Η χρήση ζώντων εξασθενημένων εμβολίων πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεδομένα στις γυναίκες δείχνουν ότι η τακρόλιμους διαπερνά τον πλακούντα. Υπάρχει κίνδυνος υπερκαλιαιμίας στο νεογέννητο (π.χ. επίπτωση σε νεογνά 7,2%, δηλ. 8 στα 111) που τείνει να ομαλοποιείται αυθόρμητα. Λόγω της ανάγκης για θεραπεία, η τακρόλιμους μπορεί να εξεταστεί σε έγκυες γυναίκες όταν δεν υπάρχει ασφαλέστερη εναλλακτική θεραπεία και όταν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Σε περίπτωση in utero έκθεσης, συνιστάται παρακολούθηση του νεογέννητου για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της τακρόλιμους (ιδιαίτερα επιδράσεις στους νεφρούς).

Αποτελέσματα από μια μη παρεμβατική μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας [EUPAS37025] Μια μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας ανέλυσε 2.905 κυήσεις από το μητρώο Transplant Pregnancy Registry International (TPRI), αξιολογώντας τις εκβάσεις σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με τακρόλιμους (383 αναφέρθηκαν προοπτικά, συμπεριλαμβανομένων 247 ασθενών με μεταμόσχευση

νεφρού και 136 ασθενών με μεταμόσχευση ήπατος), καθώς και όσες είχαν λάβει άλλα ανοσοκατασταλτικά. Βάσει περιορισμένων δεδομένων (289 προοπτικά αναφερόμενες κυήσεις που εκτέθηκαν στην τακρόλιμους το 1ο τρίμηνο), τα αποτελέσματα δεν υπέδειξαν αυξημένο κίνδυνο μείζονων δυσπλασιών. Παρατηρήθηκε υψηλότερος επιπολασμός αυτόματης έκτρωσης μεταξύ των γυναικών που έλαβαν τακρόλιμους σε σύγκριση με εναλλακτικά ανοσοκατασταλτικά. Μεταξύ των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού υπήρχε επίσης υψηλότερος επιπολασμός προεκλαμψίας σε γυναίκες που έλαβαν τακρόλιμους. Ωστόσο, συνολικά, δεν υπήρχαν επαρκή στοιχεία για να εξαχθεί συμπέρασμα σχετικά με τον κίνδυνο αυτών των εκβάσεων. Μεταξύ των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος που εκτέθηκαν στην τακρόλιμους, το 45%-55% των ζώντων γεννήσεων ήταν πρόωρες, ενώ το 75%-85% είχε φυσιολογικό βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια για τη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά, ωστόσο τα συμπεράσματα είναι ανεπαρκή λόγω περιορισμένων στοιχείων.

Σε αρουραίους και κουνέλια, η τακρόλιμους προκάλεσε εμβρυϊκή τοξικότητα σε δόσεις που επέδειξαν μητρική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Δεδομένα στον άνθρωπο καταδεικνύουν ότι η τακρόλιμους απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή δεν μπορούν να αποκλεισθούν επιβλαβείς δράσεις στο νεογέννητο, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν ενώ λαμβάνουν Prograf.

Γονιμότητα Έχει παρατηρηθεί σε αρουραίους αρνητική επίδραση της τακρόλιμους στη γονιμότητα των αρσενικών με τη μορφή μειωμένου αριθμού σπερματοζωαρίων και κινητικότητας (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η τακρόλιμους μπορεί να προκαλέσει οπτικές και νευρολογικές διαταραχές. Η επίδραση αυτή μπορεί να ενισχυθεί εάν το Prograf χορηγηθεί σε συνδυασμό με οινόπνευμα.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της τακρόλιμους (Prograf) στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών που συσχετίζονται με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, είναι συχνά δύσκολο να τεκμηριωθεί λόγω της υποκείμενης νόσου και της σύγχρονης χρήσης πολλών φαρμακευτικών προϊόντων.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (που εμφανίζονται σε > 10% των ασθενών) είναι τρόμος, νεφρική δυσλειτουργία, υπεργλυκαιμικές καταστάσεις, σακχαρώδης διαβήτης, υπερκαλιαιμία, λοιμώξεις, υπέρταση και αϋπνία.

Η χορήγηση από στόματος φαίνεται ότι συνδέεται με μικρότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών συγκρινόμενη με την ενδοφλέβια χορήγηση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω με φθίνουσα σειρά συχνότητας εμφάνισης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όπως είναι ευρέως γνωστό για άλλους ισχυρούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, οι ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους διατρέχουν συχνά αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (ιογενών, βακτηριακών, μυκητιασικών και πρωτοζωικών). Προϋπάρχουσες λοιμώξεις μπορεί να επιδεινωθούν. Μπορεί να εμφανισθούν τόσο γενικευμένες όσο και τοπικές λοιμώξεις.

Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένου του Prograf έχουν αναφερθεί περιπτώσεις CMV λοίμωξης, νεφροπάθειας συσχετιζόμενης με τον ιό ΒΚ, καθώς και περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) συσχετιζόμενης με τον ιό JC.

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νεοπλασιών. Σε συσχέτιση με την αγωγή με τακρόλιμους έχουν αναφερθεί καλοήθη όσο και κακοήθη νεοπλάσματα συμπεριλαμβανομένων λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών σχετιζόμενων με τον EBV, κακοηθειών του δέρματος και σάρκωμα Kaposi.

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος συχνές: αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, λευκοκυττάρωση, μη φυσιολογικές αναλύσεις των ερυθροκυττάρων όχι συχνές: διαταραχές της πήξης, μη φυσιολογικές αναλύσεις για την πήξη και ροή του αίματος, πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία, , θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια σπάνιες: θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, υποπροθρομβιναιμία μη γνωστής συχνότητας: αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία, ακοκκιοκυττάρρωση, αιμολυτική αναιμία, εμπύρετη ουδετεροπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Έχουν παρατηρηθεί αλλεργικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που λάμβαναν τακρόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ενδοκρινικές διαταραχές σπάνιες: υπερτρίχωση Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές πολύ συχνές: υπεργλυκαιμικές καταστάσεις, σακχαρώδης διαβήτης, υπερκαλιαιμία συχνές: υπομαγνησιαιμία, υποφωσφαταιμία, υποκαλιαμία, υπασβεστιαιμία, υπονατριαιμία, υπερφόρτωση με υγρά, υπερουριχαιμία, μειωμένη όρεξη, μεταβολική οξέωση, υπερλιπιδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, άλλες διαταραχές των ηλεκτρολυτών όχι συχνές: αφυδάτωση, υποπρωτεϊναιμία, υπερφωσφαταιμία, υπογλυκαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές πολύ συχνές: αϋπνία συχνές: συμπτώματα άγχους, σύγχυση και αποπροσανατολισμός, κατάθλιψη, καταθλιπτική διάθεση, διαταραχές και ενοχλήσεις της διάθεσης, εφιάλτες, παραισθήσεις, ψυχικές διαταραχές όχι συχνές: ψυχωσική διαταραχή Διαταραχές του νευρικού συστήματος πολύ συχνές: τρόμος, κεφαλαλγία συχνές: επιληπτικές κρίσεις, διαταραχές της συνείδησης, παραισθησία και δυσαισθησία, περιφερική νευροπάθεια, ζάλη, μειωμένη ικανότητα στη γραφή, διαταραχές του νευρικού συστήματος όχι συχνές: κώμα, αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, παράλυση και πάρεση, εγκεφαλοπάθεια, διαταραχές του λόγου και της ομιλίας, αμνησία σπάνιες: υπερτονία πολύ σπάνιες: μυασθένεια μη γνωστής συχνότητας: σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES)

Διαταραχές του οφθαλμού συχνές: θαμπή όραση, φωτοφοβία, διαταραχές του οφθαλμού όχι συχνές: καταρράκτης σπάνιες: τύφλωση μη γνωστής συχνότητας: οπτική νευροπάθεια Διαταραχές του ωτός και λαβυρίνθου συχνές: εμβοές

όχι συχνές: υποακοϊα σπάνιες: νευροαισθητήριος κώφωση πολύ σπάνιες: έκπτωση της ακουστικής οξύτητας Καρδιακές διαταραχές συχνές: ισχαιμικές διαταραχές της στεφανιαίας αρτηρίας, ταχυκαρδία όχι συχνές: κοιλιακές αρρυθμίες και καρδιακή ανακοπή, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιομυοπάθειες, κοιλιακή υπερτροφία, υπερκοιλιακές αρρυθμίες, αίσθημα παλμών σπάνιες: περικαρδιακή συλλογή πολύ σπάνιες: κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes)

Αγγειακές διαταραχές πολύ συχνές: υπέρταση συχνές: αιμορραγία, θρομβοεμβολικά και ισχαιμικά συμβάματα, περιφερικές αγγειακές διαταραχές, αγγειακές υποτασικές διαταραχές όχι συχνές: έμφραγμα, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση άκρου, καταπληξία Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου συχνές: δύσπνοια, διαταραχές του πνευμονικού παρεγχύματος, εξιδρωματική πλευρίτιδα, φαρυγγίτιδα, βήχας, ρινική συμφόρηση και φλεγμονή όχι συχνές: αναπνευστική ανεπάρκεια, διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, άσθμα σπάνιες: οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας Γαστρεντερικές διαταραχές πολύ συχνές: διάρροια, ναυτία συχνές: γαστρεντερικές φλεγμονώδεις καταστάσεις, γαστρεντερικό έλκος και διάτρηση, γαστρεντερικές αιμορραγίες, στοματίτιδα και έλκη, ασκίτης, έμετος, γαστρεντερικά και κοιλιακά άλγη, δυσπεπτικά σημεία και συμπτώματα, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, εντερικά αέρια και διάταση, χαλαρά κόπρανα, σημεία και συμπτώματα του γαστρεντερικού όχι συχνές: παραλυτικός ειλεός, οξεία και χρόνια παγκρεατίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, μειωμένη γαστρική κένωση σπάνιες: ατελής ειλεός, ψευδοκύστη του παγκρέατος Ηπατοχολικές διαταραχές συχνές: χολόσταση και ίκτερος, ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατίτιδα, χολαγγειιτιδα σπάνιες: θρόμβωση ηπατικής αρτηρίας, φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια, στένωση του χοληφόρου πόρου Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού συχνές: κνησμός, εξάνθημα, αλωπεκία, ακμή, αυξημένη εφίδρωση όχι συχνές: δερματίτιδα, φωτοευαισθησία σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομο Lyell)

πολύ σπάνιες: σύνδρομο Stevens-Johnson Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού συχνές: αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί, άλγος στα άκρα, οσφυαλγία όχι συχνές: αρθροπάθειες σπάνιες: μειωμένη κινητικότητα Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών πολύ συχνές: νεφρική δυσλειτουργία συχνές: νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, σωληναριακή νέκρωση, τοξική νεφροπάθεια, διαταραχές της διούρησης, συμπτώματα της ουροδόχου κύστης και της ουρήθρας όχι συχνές: ανουρία, αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο πολύ σπάνιες: νεφροπάθεια, αιμορραγική κυστίτιδα

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού όχι συχνές: δυσμηνόρροια και αιμορραγία της μήτρας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης συχνές: ασθενικές καταστάσεις, πυρετικές διαταραχές, οίδημα, άλγος και δυσφορία, διαταραχή της αίσθησης της θερμοκρασίας σώματος όχι συχνές: πολυοργανική ανεπάρκεια, γριπώδης συνδρομή, δυσανεξία στη θερμοκρασία, αίσθηση πίεσης στο θώρακα, αίσθηση εκνευρισμού, μη φυσιολογική αίσθηση σπάνιες: δίψα, πτώση, αίσθημα σύσφιξης στο θώρακα, έλκος πολύ σπάνιες: αυξημένος λιπώδης ιστός Διερευνήσεις συχνές: δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένο σωματικό βάρος όχι συχνές: αμυλάση αίματος αυξημένη, μη φυσιολογικό ΗΚΓ, μη φυσιολογικός καρδιακός ρυθμός και σφυγμός, μειωμένο σωματικό βάρος, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος πολύ σπάνιες: μη φυσιολογικό ηχοκαρδιογράφημα, παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών συχνές: δυσλειτουργία πρωτογενούς μοσχεύματος Έχουν παρατηρηθεί λάθη στη φαρμακευτική αγωγή, που περιλαμβάνουν την ακούσια, χωρίς πρόθεση ή επιτήρηση αντικατάσταση του άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης σκευάσματος της τακρόλιμους. Έχει αναφερθεί ένας αριθμός συσχετιζόμενων περιπτώσεων απόρριψης μοσχεύματος (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ο πόνος στα άκρα έχει περιγραφεί σε αρκετές δημοσιευμένες αναφορές περιπτώσεων ως μέρος της δράσης του αναστολέα της καλσινευρίνης που επάγει το σύνδρομο πόνου [Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)]. Αυτό τυπικά εμφανίζεται ως ένας αμφίπλευρος και συμμετρικός, σοβαρός, ανερχόμενος πόνος στα κάτω άκρα και μπορεί να σχετίζεται με πολύ υψηλά θεραπευτικά επίπεδα τακρόλιμους. Το σύνδρομο μπορεί να ανταποκριθεί στη μείωση της δόσης τακρόλιμους. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ήταν απαραίτητη η εναλλακτική ανοσοκαταστολή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Η εμπειρία αναφορικά με την υπερδοσολογία είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας. Τα συμπτώματα περιλάμβαναν τρόμο, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο, λοιμώξεις, κνίδωση, λήθαργος, αυξημένα επίπεδα συγκέντρωσης του αζώτου ουρίας του αίματος, της κρεατινίνης ορού και της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης.

Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο για τη θεραπεία με Prograf. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας πρέπει να ληφθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και να ακολουθηθεί συμπτωματική θεραπεία.

Λόγω του μεγάλου μοριακού βάρους της, τη μικρή της διαλυτότητα στο νερό και την εκτεταμένη σύνδεση με τα ερυθρά αιμοσφαίρια και τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αναμένεται ότι η τακρόλιμους δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Σε μεμονωμένους ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα στο αίμα, η αιμοδιήθηση ή αιμοδιαδιήθηση ήταν αποτελεσματικές στη μείωση των τοξικών συγκεντρώσεων. Σε περιπτώσεις δηλητηρίασης από το στόμα, η γαστρική πλύση και/ή η χρήση προσροφητικών ουσιών (όπως ο ενεργός άνθρακας) μπορεί να βοηθήσει εάν χρησιμοποιηθούν σύντομα μετά την πρόσληψη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, αναστολείς της καλσινευρίνης, Kωδικός ATC: L04AD02 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε μοριακό επίπεδο, οι δράσεις της τακρόλιμους φαίνεται ότι επιτυγχάνονται μέσω σύνδεσης με μία κυτταροπλασματική πρωτεΐνη (FKBP12) η οποία ευθύνεται για την ενδοκυτταρική συσσώρευση της ουσίας. Το σύμπλεγμα FKBP12-τακρόλιμους συνδέεται ειδικά και ανταγωνιστικά στην καλσινευρίνη και την αναστέλλει οδηγώντας έτσι σε ασβεστιο-εξαρτώμενη αναστολή των μονοπατιών μεταγωγής σήματος στα Τ-κύτταρα και εμποδίζοντας συνακόλουθα τη μεταγραφή μιας διακριτής ομάδας των γονιδίων λεμφοκινών.

Η τακρόλιμους είναι ένας εξαιρετικά ισχυρός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας με αποδεδειγμένη δράση τόσο σε in vitro όσο και σε in vivo πειράματα.

Συγκεκριμένα, η τακρόλιμους αναστέλλει τη δημιουργία κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων τα οποία κυρίως ευθύνονται για την απόρριψη μοσχεύματος. Η τακρόλιμους καταστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και τον εξαρτώμενο από τα Τ-βοηθητικά κύτταρα πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων καθώς επίσης και τον σχηματισμό λεμφοκινών (όπως ιντερλευκινών-2, -3 και γ-ιντερφερόνης) και την έκφραση του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2.

Αποτελέσματα από δημοσιευμένα στοιχεία σε άλλη πρωτογενή μεταμόσχευση οργάνου Το Prograf έχει εξελιχθεί σε μία αποδεκτή θεραπεία ως κύριο ανοσοκατασταλτικό φαρμακευτικό προϊόν μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος, πνεύμονα και εντέρου. Σε προοπτικές μελέτες η τακρόλιμους χορηγούμενη από στόματος ερευνήθηκε ως κύριο ανοσοκατασταλτικό σε περίπου 175 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα, 475 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος και 630 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση εντέρου. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας της τακρόλιμους από στόματος σε αυτές τις δημοσιευμένες μελέτες εμφανίστηκε παρόμοιο με ό,τι έχει αναφερθεί στις μεγάλες μελέτες, όπου η τακρόλιμους χρησιμοποιήθηκε ως κύρια θεραπεία σε μεταμόσχευση ήπατος, νεφρού και καρδιάς. Τα αποτελέσματα των μεγαλύτερων μελετών σχετικά με την αποτελεσματικότητα για κάθε ένδειξη αναφέρονται περιληπτικά παρακάτω.

Μεταμόσχευση πνεύμονα Η ενδιάμεση ανάλυση μιας πρόσφατης πολυκεντρικής μελέτης αναφέρθηκε στις περιπτώσεις 110 ασθενών οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν 1:1 στην τακρόλιμους ή στην κυκλοσπορίνη. Η αγωγή με τακρόλιμους άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,01 έως 0,03 mg/kg/ημέρα και η από στόματος τακρόλιμους χορηγήθηκε σε δόση 0,05 έως 0,3 mg/kg/ημέρα. Εντός του πρώτου χρόνου μετά τη μεταμόσχευση αναφέρθηκε χαμηλότερη συχνότητα επεισοδίων οξείας απόρριψης για την τακρόλιμους – έναντι των ασθενών που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη (11,5% έναντι 22,6%) και χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης χρόνιας απόρριψης, του συνδρόμου αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (2,86% έναντι 8,57%). Το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών στον 1ο χρόνο ήταν 80,8% στην ομάδα της τακρόλιμους και 83% στην ομάδα της κυκλοσπορίνης (Treede et al., 3rd ICI San

Diego, US, 2004; Abstract 22).

Μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη συμπεριέλαβε 66 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε τακρόλιμους έναντι 67 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη. Η αγωγή με τακρόλιμους άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,025 mg/kg/ημέρα και η από στόματος τακρόλιμους χορηγήθηκε σε δόση 0,15 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δόσης με στόχο κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης 10 έως 20 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών στον 1ο χρόνο ήταν 83% για την ομάδα της τακρόλιμους και 71% για την ομάδα της κυκλοσπορίνης, το ποσοστό επιβίωσης στα 2 χρόνια ήταν 76% και 66%, αντίστοιχα. Τα επεισόδια οξείας απόρριψης ανά 100 ημέρες ασθένειας ήταν αριθμητικά λιγότερα στην τακρόλιμους (0,85 επεισόδια) από ότι στην ομάδα της κυκλοσπορίνης (1,09 επεισόδια). Αποφρακτική βρογχιολίτιδα αναπτύχθηκε σε 21,7% των ασθενών της ομάδας της τακρόλιμους σε σύγκριση με το 38,0% των ασθενών της ομάδας της κυκλοσπορίνης (p = 0,025).

Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε αγωγή με κυκλοσπορίνη (n = 13) χρειάσθηκε να μεταβούν σε αγωγή με τακρόλιμους από ότι ασθενείς σε αγωγή με τακρόλιμους που χρειάσθηκε να μεταβούν σε αγωγή με κυκλοσπορίνη (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Σε μία επιπλέον μελέτη δύο κέντρων, 26 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της τακρόλιμους έναντι 24 ασθενών στην ομάδα της κυκλοσπορίνης. Η αγωγή με τακρόλιμους άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,05 mg/kg/ημέρα και η από στόματος τακρόλιμους χορηγήθηκε σε δόση 0,1 έως 0,3 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δόσης με στόχο κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης 12 έως 15 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης στον 1ο χρόνο ήταν 73,1% στην ομάδα της τακρόλιμους έναντι 79,2% στην ομάδα της κυκλοσπορίνης. Η απουσία οξείας απόρριψης ήταν υψηλότερη στην ομάδα της τακρόλιμους στους 6 μήνες (57,7% έναντι 45,8%) και στον 1ο χρόνο μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα (50% έναντι 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Οι τρεις μελέτες έδειξαν παρόμοια ποσοστά επιβίωσης. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας απόρριψης ήταν αριθμητικά μικρότερη με την τακρόλιμους και στις τρεις μελέτες ενώ μία από τις μελέτες ανέφερε σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης συνδρόμου αποφρακτικής βρογχιολίτιδας με την τακρόλιμους.

Μεταμόσχευση παγκρέατος Μια πολυκεντρική μελέτη περιέλαβε 205 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ταυτόχρονη μεταμόσχευση παγκρέατος-νεφρού οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην τακρόλιμους (n=103) ή την κυκλοσπορίνη (n=102). Η αρχική από στόματος δόση τακρόλιμους κατά το πρωτόκολλο ήταν 0,2 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δόσης με στόχο κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης 8 έως 15 ng/ml μέχρι την Ημέρα 5 και 5 έως 10 ng/ml μετά το Μήνα 6. Η επιβίωση του παγκρέατος στον ένα χρόνο ήταν σημαντικά ανώτερη με την τακρόλιμους: 91,3% έναντι 74,5% με την κυκλοσπορίνη (p < 0,0005), ενώ η επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες.

Συνολικά, 34 ασθενείς που άλλαξαν θεραπεία από κυκλοσπορίνη σε τακρόλιμους, ενώ μόνο 6 ασθενείς της ομάδας της τακρόλιμους χρειάσθηκαν εναλλακτική θεραπεία (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Μεταμόσχευση εντέρου Δημοσιευμένη κλινική εμπειρία από ένα κέντρο για τη χρήση της τακρόλιμους ως κύρια θεραπεία μετά από μεταμόσχευση εντέρου έδειξε ότι το αναλογιστικό ποσοστό επιβίωσης 155 ασθενών (65 με μεταμόσχευση εντέρου μόνο, 75 με μεταμόσχευση ήπατος και εντέρου, και 25 με πολυσπλαχνική μεταμόσχευση) που έλαβαν τακρόλιμους και πρεδνιζόνη ήταν 75% στον ένα χρόνο, 54% στα 5 χρόνια και 42% στα 10 χρόνια. Στα πρώτα χρόνια η αρχική δόση τακρόλιμους από στόματος ήταν 0,3 mg/kg/ημέρα. Τα αποτελέσματα συνεχώς βελτιώνονταν με την αυξανόμενη εμπειρία στη διάρκεια 11 χρόνων. Μια ποικιλία καινοτομιών όπως οι τεχνικές για την έγκαιρη ανίχνευση λοιμώξεων από τον ιό Epstein-Barr (EBV) και από τον CMV, ο εμπλουτισμός μυελού των οστών, η συμπληρωματική χρήση του ανταγωνιστή της ιντερλευκίνης-2 δακλιζουμάμπης, η μικρότερη αρχική δόση τακρόλιμους με στόχο κατώτερα επίπεδα 10 έως 15 ng/ml, και πλέον πρόσφατα η ακτινοβόληση των αλλομοσχευμάτων θεωρήθηκαν ότι έχουν συνεισφέρει στη βελτίωση των αποτελεσμάτων στην ένδειξη αυτή με την πάροδο του χρόνου (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Στον άνθρωπο έχει αποδειχθεί ότι η τακρόλιμους μπορεί να απορροφάται σε όλη την έκταση του γαστρεντερικού σωλήνα. Μετά τη χορήγηση από το στόμα καψακίων Prograf οι μέγιστες συγκεντρώσεις (C ) της τακρόλιμους στο αίμα επιτυγχάνονται περίπου μέσα σε 1-3 ώρες. Σε max μερικούς ασθενείς η τακρόλιμους φαίνεται ότι απορροφάται συνεχώς για μεγάλο χρονικό διάστημα δίδοντας ένα σχετικά επίπεδο προφίλ απορρόφησης. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος τακρόλιμους κυμαίνεται από 20 - 25%.

Μετά την από στόματος χορήγηση (0,30 mg/kg/ημέρα) σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος, επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης του Prograf επιτεύχθηκαν μέσα σε 3 ημέρες στην πλειονότητα των ασθενών.

Σε υγιείς ανθρώπους, τα Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg και Prograf 5 mg σκληρά καψάκια αποδείχθηκαν βιοϊσοδύναμα, όταν χορηγήθηκαν σε ισοδύναμες δόσεις.

Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης της τακρόλιμους είναι μεγαλύτερα σε νηστεία. Η παρουσία τροφής μειώνει τόσο το ρυθμό όσο και την έκταση της απορρόφησης της τακρόλιμους και η επίδραση είναι περισσότερο έκδηλη μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Η επίδραση ενός γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες είναι λιγότερο έκδηλη.

Σε λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων, που βρίσκονται σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η βιοδιαθεσιμότητα του Prograf, χορηγούμενου από στόματος , μειώθηκε όταν το φάρμακο χορηγήθηκε μετά από γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά (34% των θερμίδων). Παρατηρήθηκαν μειώσεις στις τιμές της ΑUC (27%) και του C (50%) και μία αύξηση στο t (173%) στο ολικό αίμα.

max max Σε μία μελέτη σε λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων σε σταθεροποιημένη κατάσταση στους οποίους χορηγήθηκε Prograf αμέσως μετά από ένα συμβατικό ελαφρύ πρόγευμα, η επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγήθηκε από το στόμα ήταν λιγότερο έκδηλη. Παρατηρήθηκαν μειώσεις στις τιμές της ΑUC (2 έως 12%) και C (15 έως 38%), και μία αύξηση στο t (38 έως 80%) στο max max ολικό αίμα.

Η ροή της χολής δεν επηρεάζει την απορρόφηση του Prograf.

Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της AUC και των κατώτερων επιπέδων συγκέντρωσης στο ολικό αίμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Η παρακολούθηση των κατώτερων επιπέδων συγκέντρωσης στο ολικό αίμα παρέχει ως εκ τούτου μία καλή εκτίμηση της συστηματικής έκθεσης.

Κατανομή Στον άνθρωπο, η κατανομή της τακρόλιμους μετά από ενδοφλέβια έγχυση μπορεί να περιγραφεί ως διφασική.

Στη συστηματική κυκλοφορία, η τακρόλιμους συνδέεται ισχυρά με τα ερυθρά αιμοσφαίρια με αποτέλεσμα λόγο κατανομής των συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα/πλάσμα 20:1. Στο πλάσμα, η τακρόλιμους συνδέεται σε πολύ μεγάλο βαθμό (98,8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την λευκωματίνη ορού και α-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

Η τακρόλιμους κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι περίπου 1.300 l (σε υγιή άτομα). Αντίστοιχα δεδομένα με βάση το ολικό αίμα έδωσαν κατά μέσο όρο 47,6 l.

Βιομετασχηματισμός Η τακρόλιμους μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ, κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450-3A4 (CYP3A4) και του κυτοχρώματος P450-3A5 (CYP3A5). Η τακρόλιμους μεταβολίζεται επίσης σε σημαντικό βαθμό στο εντερικό τοίχωμα. Έχουν ταυτοποιηθεί αρκετοί μεταβολίτες που έχουν προσδιορισθεί. In vitro μόνο ένας από αυτούς έχει επιδείξει ανοσοκατασταλτική δράση παρόμοια με εκείνη της τακρόλιμους. Οι άλλοι μεταβολίτες έχουν μόνο ασθενή ή δεν έχουν καμία ανοσοκατασταλτική δράση. Στη συστηματική κυκλοφορία ανευρίσκεται μόνο ένας από τους αδρανείς μεταβολίτες σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Επομένως, οι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στη φαρμακολογική δράση της τακρόλιμους.

Αποβολή Η τακρόλιμους είναι μία ουσία με χαμηλή κάθαρση. Σε υγιή άτομα, η μέση ολική κάθαρση (TBC) από το σώμα όπως εκτιμήθηκε από τις συγκεντρώσεις σε ολικό αίμα ήταν 2,25 l/h. Σε ενήλικες λήπτες

ηπατικών, νεφρικών και καρδιακών μοσχευμάτων παρατηρήθηκαν τιμές 4,1 l/h, 6,7 l/h και 3,9 l/h, αντίστοιχα. Παιδιά-λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων εμφανίζουν TBC περίπου δύο φορές μεγαλύτερη από εκείνη των ενηλίκων ληπτών ηπατικών μοσχευμάτων. Παράγοντες όπως χαμηλός αιματοκρίτης και επίπεδα πρωτεΐνών που επιφέρουν αύξηση του ασύνδετου κλάσματος της τακρόλιμους ή αυξημένος μεταβολισμός επαγόμενος από κορτικοστεροειδή θεωρούνται υπεύθυνοι για τους υψηλότερους ρυθμούς κάθαρσης που παρατηρούνται μετά τη μεταμόσχευση.

Ο χρόνος ημιζωής της τακρόλιμους είναι μεγάλος και ποικίλλει. Σε υγιή άτομα ο μέσος χρόνος ημιζωής στο ολικό αίμα είναι περίπου 43 ώρες. Σε ενήλικες και παιδιά λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων υπολογίσθηκε κατά μέσο όρο σε 11,7 ώρες και 12,4 ώρες αντίστοιχα, συγκρινόμενος με 15,6 ώρες σε ενήλικες λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων. Ο αυξημένος ρυθμός κάθαρσης επιφέρει μικρότερο χρόνο ημιζωής σε λήπτες μοσχευμάτων.

Μετά από ενδοφλέβια και από στόματος χορήγηση επισημασμένης με 14C τακρόλιμους, το μεγαλύτερο ποσοστό ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα. Περίπου 2% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα. Λιγότερο από 1% αμετάβλητης τακρόλιμους ανιχνεύθηκε στα ούρα και τα κόπρανα αποδεικνύοντας έτσι ότι η τακρόλιμους μεταβολίζεται σχεδόν ολοκληρωτικά πριν την αποβολή: η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω της χολής.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι νεφροί και το πάγκρεας ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν σε μελέτες τοξικότητας που διενεργήθηκαν σε αρουραίους και βαβουίνους. Σε αρουραίους, η τακρόλιμους προκάλεσε τοξικές δράσεις στο νευρικό σύστημα και τους οφθαλμούς. Παρατηρήθηκαν αναστρέψιμες καρδιοτοξικές δράσεις σε κουνέλια μετά από ενδοφλέβια χορήγηση τακρόλιμους.

Όταν η τακρόλιμους χορηγείται ενδοφλεβίως ως ένεση ταχείας έγχυσης/δόσης εφόδου (bolus) σε δόση 0,1 έως 1,0 mg/kg, έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήματος QTc σε ορισμένα είδη ζώων.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα που επιτεύχθηκαν με αυτές τις δόσεις ήταν πάνω από 150 ng/mL, οι οποίες είναι περισσότερο από 6 φορές υψηλότερες από τις μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν με το Prograf σε κλινική μεταμόσχευση.

Εμβρυοτοξικότητα παρατηρήθηκε σε αρουραίους και κουνέλια και περιορίστηκε σε δόσεις που προκάλεσαν σημαντική τοξικότητα στις μητέρες. Σε αρουραίους, η αναπαραγωγική λειτουργία των θηλυκών συμπεριλαμβανομένης της γέννησης επηρεάστηκε αρνητικά σε τοξικές δόσεις και οι απόγονοι εμφάνισαν μειωμένο βάρος κατά τη γέννηση, μειωμένη βιωσιμότητα και μειωμένη ανάπτυξη.

Σε αρουραίους παρατηρήθηκε μία αρνητική επίδραση της τακρόλιμους στη γονιμότητα των αρσενικών με τη μορφή μειωμένου αριθμού και κινητικότητας των σπερματοζωαρίων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σύσταση καψακίου:

Υπρομελλόζη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό Κέλυφος καψακίου:

Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172)

Ζελατίνη Μελάνι που έχει χρησιμοποιηθεί για το κέλυφος του καψακίου: Κόμμεα λάκκας, λεκιθίνη (σόγιας), υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, σιμεθικόνη, σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172).

Σύσταση καψακίου:

Υπρομελλόζη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό Κέλυφος καψακίου:

Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Ζελατίνη Μελάνι που έχει χρησιμοποιηθεί για το κέλυφος του καψακίου: Κόμμεα λάκκας, λεκιθίνη (σόγιας), υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, σιμεθικόνη, σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172).

Σύσταση καψακίου:

Υπρομελλόζη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό Κέλυφος καψακίου:

Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Σιδήρου οξείδιο κόκκινο (E 172)

Ζελατίνη Μελάνι που έχει χρησιμοποιηθεί για το κέλυφος του καψακίου: Κόμμεα λάκκας, τιτανίου διοξείδιο (E 171) και προπυλενογλυκόλη.

6.2 Ασυμβατότητες

Η τακρόλιμους δεν είναι συμβατή με το PVC. Σωληνώσεις, σύριγγες καθώς και άλλα υλικά εξοπλισμού που χρησιμοποιούνται για την προετοιμασία ή την χορήγηση εναιωρήματος του περιεχομένου των καψακίων Prograf δεν πρέπει να περιέχουν PVC.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Μετά το άνοιγμα του περιτυλίγματος αλουμινίου: 1 χρόνος

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Με το άνοιγμα της κυψέλης τα σκληρά καψάκια πρέπει να λαμβάνονται αμέσως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες PVC/PVDC/Αλουμινίου ή διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης PVC/PVDC/Αλουμινίου. 10 Καψάκια ανά 1 κυψέλη.

2, 3, 5, 6, 9 ή 10 κυψέλες με αποξηραντικό σε περιτύλιγμα αλουμινίου.

Συσκευασίες των 20, 30, 50, 60 και 100 σκληρών καψακίων σε κυψέλες. Συσκευασίες των 20×1, 30×1, 50×1, 60×1, και 100×1 σκληρών καψακίων σε διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.

Συσκευασίες των 20, 30, 50, 60, 90 και 100 σκληρών καψακίων σε κυψέλες. Συσκευασίες των 20×1, 30×1, 50×1, 60×1 90×1 και 100×1 σκληρών καψακίων σε διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.

Συσκευασίες των 30, 50, 60 και 100 σκληρών καψακίων σε κυψέλες. Συσκευασίες των 30×1, 50×1, 60x1 και 100×1 σκληρών καψακίων σε διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Με βάση τις ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις της τακρόλιμους, η εισπνοή ή η άμεση επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους μέσω των ενέσιμων σκευασμάτων, η κόνις ή τα κοκκία που περιέχονται σε προϊόντα της τακρόλιμους θα πρέπει να αποφεύγονται κατά την προετοιμασία. Εάν πραγματοποιηθεί αυτή η επαφή, πλύνετε το δέρμα και ξεπλύνετε το προσβεβλημένο οφθαλμό ή οφθαλμούς.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Ελλάδας:

Astellas Pharmaceuticals Α.Ε.Β.Ε.

Λ. Κηφισίας 7 & Νεαπόλεως 2 15123 Μαρούσι Αθήνα - Ελλάδα Τηλ: +30 210 8189900 Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Κύπρου:

Astellas Pharma d.o.o.

Šmartinska cesta 53 1000 Ljubljana Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Αριθμός Άδειας Κυκλοφορίας: 44780/19-06-2009, ορθή: 30-07-2014 Αριθμός Άδειας Κυκλοφορίας: 022365 Ελλάδα:

Αριθμός Άδειας Κυκλοφορίας: 44777/19-06-2009, ορθή: 30-07-2014 Αριθμός Άδειας Κυκλοφορίας: 19081 Αριθμός Άδειας Κυκλοφορίας: 44778/19-06-2009, ορθή: 30-07-2014 Αριθμός Άδειας Κυκλοφορίας: 19079

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19 Ιουλίου 2001 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 30 Ιουλίου 2014

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Οκτωβρίου 2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Ιουνίου 2020 Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Σεπτεμβρίου 1998 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 30 Ιουλίου 2014 Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 5 Δεκεμβρίου 2000 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 17 Ιουνίου 2010 Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Σεπτεμβρίου 1998 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 30 Ιουλίου 2014 Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 5 Δεκεμβρίου 2000 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 23 Απριλίου 2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα: 11 Μαρτίου 2026 Κύπρος: 15/05/2026