QUAPIANOL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠEPIΛHΨH XAPAKTHPIΣTIKΩN TOY ΠPOΪONTOΣ 1. ONOMAΣIA TOY ΦAPMAKEYTIKOY ΠPOΪONTOΣ QUAPIANOL 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία QUAPIANOL 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία QUAPIANOL 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία QUAPIANOL 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠOIOTIKH KAI ΠOΣOTIKH ΣYNΘEΣH

To QUAPIANOL 25 mg περιέχει 25 mg κουετιαπίνη (ως φουμαρική κουετιαπίνη).

To QUAPIANOL 100 mg περιέχει 100 mg κουετιαπίνη (ως φουμαρική κουετιαπίνη).

To QUAPIANOL 200 mg περιέχει 200 mg κουετιαπίνη (ως φουμαρική κουετιαπίνη).

To QUAPIANOL 300 mg περιέχει 300 mg κουετιαπίνη (ως φουμαρική κουετιαπίνη).

Έκδοχο με γνωστή δράση To QUAPIANOL 25 mg περιέχει 5,167 mg λακτόζη μονοϋδρική ανά δισκίο.

To QUAPIANOL 100 mg περιέχει 20,667 mg λακτόζη μονοϋδρική ανά δισκίο.

To QUAPIANOL 200 mg περιέχει 41,333 mg λακτόζη μονοϋδρική ανά δισκίο.

To QUAPIANOL 300 mg περιέχει 62,0 mg λακτόζη μονοϋδρική ανά δισκίο.

Για πλήρη λίστα των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦAPMAKOTEXNIKH MOPΦH

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

QUAPIANOL επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 25 mg:

Ροδακινί, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με την ένδειξη ‘Έ 52’ στη μία πλευρά και κενό στην άλλη πλευρά.

QUAPIANOL επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 100 mg:

Κίτρινα, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με την ένδειξη ‘Έ 53’ στη μία πλευρά και κενό στην άλλη πλευρά.

QUAPIANOL επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 200 mg:

Λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με την ένδειξη ‘Έ 55’ στη μία πλευρά και κενό στην άλλη πλευρά.

QUAPIANOL επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 300 mg:

Λευκά, σχήματος καψακίου, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με την ένδειξη’Έ 56’στη μία πλευρά και κενό στην άλλη πλευρά.

4. KΛINIKA ΣTOIXEIA

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το QUAPIANOL ενδείκνυται για τη θεραπεία της:

• Σχιζοφρένειας.

Το QUAPIANOL ενδείκνυται για τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής:

o Για τη θεραπεία των μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή o Για την θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή o Για την πρόληψη της επανεμφάνισης σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, σε ασθενείς των οποίων το μανιακό ή το καταθλιπτικό επεισόδιο έχει ανταποκριθεί στη θεραπεία με κουετιαπίνη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Ως εκ τούτου, πρέπει να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς λαμβάνουν σαφείς πληροφορίες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή τους.

To QUAPIANOL μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Eνήλικες:

Για την θεραπεία της σχιζοφρένειας Για την θεραπεία της σχιζοφρένειας, το QUAPIANOL πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 50 mg (Ημέρα 1), 100 mg (Ημέρα 2), 200 mg (Ημέρα 3) και 300 mg (Ημέρα 4).

Από Ημέρα 4 και μετά, η δόση θα πρέπει να τιτλοποιείται στο συνηθισμένο αποτελεσματικό εύρος δόσεων των 300 έως 450 mg/ημέρα. Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμόζεται εντός του εύρους των 150 έως 750 mg/ημέρα.

Για την θεραπεία των μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή Για την θεραπεία των μανιακών επεισοδίων που σχετίζονται με διπολική διαταραχή, το QUAPIANOL πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 100 mg (Ημέρα 1), 200 mg (Ημέρα 2), 300 mg (Ημέρα 3) και 400 mg (Ημέρα 4). Περαιτέρω προσαρμογές της δοσολογίας έως τα 800 mg/ημέρα την Ημέρα 6 πρέπει να γίνονται με αυξήσεις όχι μεγαλύτερες από 200 mg/ημέρα.

Η δόση μπορεί να προσαρμόζεται, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς, εντός του εύρους των 200 έως 800 mg/ημέρα. Η συνήθης αποτελεσματική δόση είναι στο εύρος των 400 έως 800 mg/ημέρα.

Για την θεραπεία των καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή To QUAPIANOL πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως κατά την κατάκλιση. Η συνολική ημερήσια δόση για τις πρώτες τέσσερις ημέρες της θεραπείας είναι 50 mg (Ημέρα 1), 100 mg (Ημέρα 2), 200 mg (Ημέρα 3) και 300 mg (Ημέρα 4). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 300 mg. Σε κλινικές δοκιμές, δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο όφελος στην ομάδα των 600 mg σε σύγκριση με την ομάδα των 300 mg (βλέπε παράγραφο 5.1).

Μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από την δόση των 600 mg. Δόσεις μεγαλύτερες από 300 mg πρέπει να ξεκινούν από γιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. Σε μεμονωμένους ασθενείς, σε περίπτωση ανησυχίας ως προς την ανοχή, οι κλινικές δοκιμές έχουν υποδείξει ότι θα μπορούσε να εξεταστεί μείωση της δόσης σε ένα ελάχιστο 200 mg.

Για την πρόληψη επανεμφάνισης της διπολικής διαταραχής Για την πρόληψη επανεμφάνισης μανιακών, μικτών ή καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή, ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στην κουετιαπίνη για οξεία τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής, πρέπει να συνεχίζουν την θεραπεία στην ίδια δόση.

Η δόση μπορεί να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς, εντός του εύρους των 300 έως 800 mg/ημέρα χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως. Είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται η κατώτατη αποτελεσματική δόση για τη θεραπεία συντήρησης.

Hλικιωμένοι Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, το QUAPIANOL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης δόσης.

Ο ρυθμός τιτλοποίησης της δόσης ίσως χρειαστεί να είναι πιο αργός, και η ημερήσια θεραπευτική δόση μικρότερη αυτής που χρησιμοποιείται σε νεότερους ασθενείς, ανάλογα με την κλινική απόκριση και ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς. Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης από το πλάσμα ήταν κατά 30 - 50% μειωμένη σε ηλικιωμένους σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών με καταθλιπτικά επεισόδια στα πλαίσια διπολικής διαταραχής.

To QUAPIANOL δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Τα διαθέσιμα στοιχεία από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.

Nεφρική δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Hπατική δυσλειτουργία Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Συνεπώς, η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης της δόσης. Οι ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινούν με 25 mg/ημέρα. Η δοσολογία πρέπει να αυξάνεται ημερησίως με αυξήσεις των 25 - 50 mg/ημέρα μέχρι μια αποτελεσματική δοσολογία, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς.

4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4, όπως αναστολείς της HIV-πρωτεάσης, αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καθώς το QUAPIANOL έχει αρκετές ενδείξεις, θα πρέπει να εξετάζεται το προφίλ ασφαλείας σε σχέση με την διάγνωση του κάθε ασθενούς και τη δόση που χορηγείται.

Η κουετιαπίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι επιπλέον του γνωστού προφίλ ασφάλειας που έχει προσδιοριστεί σε ενήλικες (βλέπε παράγραφο 4.8), ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάντα εμφανίστηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες (αυξημένη όρεξη, αυξήσεις στην προλακτίνη του ορού και εξωπυραμιδικά συμπτώματα) και διαπιστώθηκε ένα ανεπιθύμητο συμβάν που δεν έχει παρατηρηθεί προηγουμένως σε μελέτες ενηλίκων (αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση).

Επίσης, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στις εξετάσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε παιδιά και εφήβους.

Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις ως προς την ασφάλεια της θεραπείας με κουετιαπίνη στην ανάπτυξη και ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν των 26 εβδομάδων.

Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην γνωσιακή και συμπεριφορική ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε παιδιά και έφηβους ασθενείς υπό θεραπεία με κουετιαπίνη, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με μία αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για σχιζοφρένεια, διπολική μανία και διπολική μανία (βλέπε παράγραφο 4.8).

Aυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση Η κατάθλιψη στη διπολική διαταραχή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (συμβάντα που σχετίζονται με αυτοκτονία).

Ο κίνδυνος αυτός εμμένει μέχρι να εμφανιστεί σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μην εμφανιστεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας ή και περισσότερο, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μέχρι να παρουσιαστεί τέτοια βελτίωση. Αποτελεί γενική κλινική εμπειρία ότι ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί στα πρώτα στάδια της ανάρρωσης.

Επιπλέον, οι γιατροί πρέπει να εξετάζουν τον πιθανό κίνδυνο συμβάντων που σχετίζονται με αυτοκτονία μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη, λόγω των γνωστών παραγόντων κινδύνου της υπό θεραπείας ασθένειας.

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες η κουετιαπίνη συνταγογραφείται μπορούν επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο συμβάντων σχετιζόμενών με αυτοκτονία.

Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να εμφανίζουν συννοσηρότητα με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Οι ίδιες προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια, πρέπει, επομένως, να λαμβάνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.

Ασθενείς με ιστορικό συμβάντων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας, και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Στενή επίβλεψη των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, πρέπει να συνοδεύει τη φαρμακευτική θεραπεία, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δόση. Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) πρέπει να είναι σε εγρήγορση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα Σε μικρότερης διάρκειας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος συμβάντων σχετιζόμενων με αυτοκτονία σε νέους ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ικρότερης από 25 ετών) που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,0% έναντι 0%, αντίστοιχα). Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη της κουετιαπίνης για τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας σε ασθενείς ηλικίας 25 έως 64 ετών χωρίς ιστορικό αυτοτραυματισμού κατά τη διάρκεια της χρήσης της κουετιαπίνης με άλλα αντικαταθλιπτικά.

Μεταβολικός κίνδυνος Με δεδομένο τον παρατηρούμενο κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ, συμπεριλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλέπε υπεργλυκαιμία) και των λιπιδίων, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, οι μεταβολικές παράμετροι των ασθενών πρέπει να αξιολογούνται κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας και οι μεταβολές των παραμέτρων αυτών πρέπει να ελέγχονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση αυτών των παραμέτρων πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8).

Eξωπυραμιδικά συμπτώματα Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Η χρήση της κουετιαπίνης έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, που χαρακτηρίζεται από μια υποκειμενικά δυσάρεστη ή δυσχερή ανησυχία και ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από ανικανότητα του ασθενή να κάθεται ή να στέκεται ακίνητος. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

Όψιμη Δυσκινησία Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της κουετιαπίνης. Τα συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας μπορεί να χειροτερέψουν ή ακόμα και να εμφανιστούν μετά την διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Υπνηλία και ζάλη Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με υπνηλία και σχετικά συμπτώματα, όπως καταστολή (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία των ασθενών με διπολική κατάθλιψη, η έναρξη ήταν συνήθως εντός των 3 πρώτων ημερών της θεραπείας και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας έντασης. Ασθενείς με διπολική κατάθλιψη που βιώνουν έντονη υπνηλία μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή επικοινωνία για τουλάχιστον 2

εβδομάδες από την έναρξη της υπνηλίας, ή μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα και μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας.

Ορθοστατική υπόταση Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με ορθοστατική υπόταση και σχετική ζάλη (βλέπε παράγραφο 4.8), οι οποίες, όπως και η υπνηλία, έχουν έναρξη συνήθως κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου τιτλοποίησης της δόσης. Αυτό θα μπορούσε να αυξήσει την εμφάνιση τυχαίου τραυματισμού (πτώση), ιδιαίτερα στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να επιδεικνύουν προσοχή μέχρι να εξοικειωθούν με τις πιθανές επιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής.

Kαρδιαγγειακό Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο, ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης ή η περισσότερο βαθμιαία τιτλοποίηση εάν εμφανιστεί ορθοστατική υπόταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.

Σύνδρομο υπνικής άπνοιας Σύνδρομο υπνικής άπνοιας έχει αναφερθεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος και οι οποίοι έχουν ιστορικό ή διατρέχουν κίνδυνο για υπνική άπνοια, όπως εκείνοι που είναι υπέρβαροι/παχύσαρκοι ή είναι άνδρες, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Επιληπτικές κρίσεις Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με ιστορικό διαταραχής επιληπτικών κρίσεων. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων (βλέπε παράγραφο 4.8)

Κακοήθες Νευροληπτικό Σύνδρομο Το κακοήθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετιστεί με την αντιψυχωσική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής κατάστασης, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, και αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατίνης. Σε μία τέτοια περίπτωση, η κουετιαπίνη πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Σύνδρομο σεροτονίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση QUAPIANOL με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση (βλ. παράγραφο 4.5).

Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες κρίνεται απαραίτητη κλινικά, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και τις αυξήσεις της δόσης. Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, νευρομυϊκές διαταραχές και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα.

Εάν τίθεται υποψία συνδρόμου σεροτονίνης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας, ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων.

Σοβαρή Ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, έχει αναφερθεί σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 X 109/L). Οι περισσότερες περιπτώσεις σοβαρής ουδετεροπενίας εμφανίστηκαν εντός λίγων μηνών από την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπήρξε εμφανής συσχέτιση με τη δόση. Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ουδετεροπενία περιλαμβάνουν προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων (WBC) και ιστορικό φαρμακοεπαγόμενης ουδετεροπενίας. Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 X 109/L. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να ελέγχεται ο αριθμός ουδετερόφιλων (μέχρι να υπερβούν τα 1,5 X 109/L). (Βλέπε παράγραφο 5.1).

Η ουδετεροπενία πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανούς(ών) προδιαθεσικού(ών) παράγοντα(ων), και πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς συμβουλές να αναφέρουν αμέσως την εμφάνιση σημείων/συμπτωμάτων που συνάδουν με ακοκκιοκυτταραιμία ή λοίμωξη (π.χ. πυρετός, αδυναμία, λήθαργος, ή πονόλαιμος) σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με QUAPIANOL. Στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να διενεργείται αμέσως μέτρηση του αριθμού των λευκοκυττάρων αίματος (WBC) και του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC), ιδιαίτερα επί απουσίας προδιαθεσικών παραγόντων.

Αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις Η νορκουετιαπίνη, ένας δραστικός μεταβολίτης της κουετιαπίνης, έχει μέτρια έως ισχυρή συγγένεια για αρκετούς υποτύπους μουσκαρινικών υποδοχέων. Αυτό συμβάλλει σε ανεπιθύμητες ενέργειες που αντανακλούν αντιχολινεργικές επιδράσεις όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται στις συνιστώμενες δόσεις, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που έχουν αντιχολινεργική δράση, και σε συνθήκες υπερδοσολογίας. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που έχουν αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με τρέχουσα διάγνωση ή προηγούμενο ιστορικό κατακράτησης ούρων, κλινικά σημαντική υπερτροφία του προστάτη, εντερική απόφραξη ή συναφείς καταστάσεις, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή γλαύκωμα κλειστής γωνίας. (Βλέπε παραγράφους 4.5, 4.8, 5.1 και 4.9).

Aλληλεπιδράσεις Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης με έναν ισχυρό επαγωγέα ηπατικών ενζύμων, όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη, μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα, το οποίο θα μπορούσε να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο εάν ο γιατρός κρίνει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερτερούν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα ηπατικών ενζύμων.

Είναι σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά, και, εάν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο).

Σωματικό βάρος

Αύξηση σωματικού βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με κουετιαπίνη, και πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Υπεργλυκαιμία Σπάνια έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση διαβήτη που περιστασιακά σχετίζεται με κετοξέωση ή κώμα, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία μπορεί να είναι ένας παράγοντας προδιάθεσης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιονδήποτε αντιψυχωσικό παράγοντα, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης, πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου γλυκόζης. Το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Λιπίδια Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των τριγλυκεριδίων, της LDL και της ολικής χοληστερόλης, και μειώσεις της HDL χοληστερόλης (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Παράταση του QT Σε κλινικές δοκιμές και κατά την χρήση σύμφωνα με την ΠΧΠ, η κουετιαπίνη δεν συσχετίστηκε με εμμένουσα αύξηση στα απόλυτα QT διαστήματα. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αναφέρθηκε παράταση του QT με την κουετιαπίνη σε θεραπευτικές δόσεις (βλέπε παράγραφο 4.8) και σε υπερδοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.9). Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται είτε σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο είτε με οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT. Επίσης, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το QT διάστημα ή με ταυτόχρονη χορήγηση νευροληπτικών, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία (βλέπε παράγραφο 4.5).

Μυοκαρδιοπάθεια και μυοκαρδίτιδα Μυοκαρδιοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία (βλέπε παράγραφο 8). Σε ασθενείς με υποψία μυοκαρδιοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της κουετιαπίνης.

Σοβαρές Δερματικές Ανεπιθύμητες Ενέργειες Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με τη θεραπεία με κουετιαπίνη σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs), συμπεριλαμβανομένων Συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), Τοξικής Επιδερμικής Νεκρόλυσης (TEN), Οξείας Γενικευμένης Εξανθηματικής Φλυκταίνωσης (AGEP), Πολύμορφου Ερυθήματος (ΕΜ) και Αντίδρασης στο Φάρμακο με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες.

Οι SCARs εμφανίζονται συνήθως με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα:

εκτεταμένο δερματικό εξάνθημα που μπορεί να είναι κνησμώδες ή να σχετίζεται με φλύκταινες, αποφολιδωτική δερματίτιδα, πυρετός, λεμφαδενοπάθεια και πιθανή ηωσινοφιλία ή ουδετεροφιλία. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίστηκαν εντός 4 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη, μερικές αντιδράσεις

DRESS σημειώθηκαν εντός 6 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη.

Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, η κουετιαπίνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και πρέπει να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Απόσυρση Έχουν περιγράφει οξέα συμπτώματα απόσυρσης, όπως αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη, και ευερεθιστότητα μετά την απότομη διακοπή της κουετιαπίνης.

Συνιστάται σταδιακή απόσυρση για περίοδο τουλάχιστον μίας έθ3ς δύο εβδομάδων (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι ασθενείς με σχετιζόμενη με άνοια ψύχωση Η κουετιαπίνη δεν είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία της σχετιζόμενης με άνοια ψύχωσης.

Με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά, έχει παρατηρηθεί περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβάντων σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές στον πληθυσμό με άνοια. Ο μηχανισμός αυτού του αυξημένου κινδύνου δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωσικών, έχει αναφερθεί ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς με σχετιζόμενη με άνοια ψύχωση έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με κουετιαπίνη διάρκειας 10 εβδομάδων στον ίδιο πληθυσμό ασθενών (η=710, μέση ηλικία: 83 έτη εύρος: 56-99 έτη), η συχνότητα εμφάνισης θνησιμότητας στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη ήταν 5,5% έναντι 3,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς σε αυτές τις δοκιμές απεβίωσαν από διάφορες αιτίες που θεωρούνται αναμενόμενες σε αυτόν τον πληθυσμό. Τα δεδομένα αυτά δεν τεκμηριώνουν αιτιώδη σχέση μεταξύ της θεραπείας με κουετιαπίνη και θανάτου σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με νόσο του Parkinson (PD)/παρκινσονισμό Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη της κουετιαπίνης για τη θεραπεία των ασθενών με ΜΚΔ έδειξε αυξημένο κίνδυνο θανάτου κατά τη διάρκεια χρήσης της κουετιαπίνης σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών. Αυτή η συσχέτιση δεν υπήρχε όταν οι ασθενείς με PD απομακρύνθηκαν από την ανάλυση. Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με PD.

Δυσφαγία Έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλέπε παράγραφο 4.8) με την κουετιαπίνη. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο για πνευμονία από εισρόφηση.

Δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη:

Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη. Με την κουετιαπίνη έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Περιλαμβάνονται αναφορές θανάτων σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εντερικής απόφραξης, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ταυτόχρονα πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές που μειώνουν την εντερική κινητικότητα και/ή μπορεί να μην αναφέρουν συμπτώματα δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με εντερική απόφραξη/ειλεό πρέπει να αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και επείγουσα φροντίδα.

Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)

Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα.

Καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, πρέπει να προσδιορίζονται όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Παγκρεατίτιδα Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Μεταξύ των αναφορο^ν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ενώ δεν συγχέονταν όλες οι περιπτώσεις με παράγοντες κινδύνου, πολλοί ασθενείς είχαν παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με παγκρεατίτιδα, όπως αυξημένα τριγλυκερίδια (βλέπε παράγραφο 4.4), χολόλιθους, και κατανάλωση αλκοόλ.

Πρόσθετες πληροφορίες Τα δεδομένα σχετικά με την κουετιαπίνη σε συνδυασμό με divalproex ή λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή (βλέπε παράγραφο 4.8 και 5.1). Τα δεδομένα έδειξαν αθροιστική δράση την εβδομάδα 3.

Λακτόζη Τα δισκία κουετιαπίνης περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Κακή χρήση και κατάχρηση Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακής χρήσης και κατάχρησης. Μπορεί να χρειάζεται προσοχή όταν συνταγογραφείται κουετιαπίνη σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή φαρμάκων.

4.5 Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεδομένων των κύριων επιδράσεων της κουετιαπίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και αλκοόλ.

Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος συνδρόμου σεροτονίνης, μιας δυνητικά απειλητικής για τη ζωή πάθησης (βλ.

παράγραφο 4.4).

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που λαμβάνουν άλλες φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.4).

Το κυτόχρωμα Ρ450 (CYP) 3Α4 είναι το ένζυμο που είναι κυρίως υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος Ρ450. Σε μια μελέτη αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κουετιαπίνης (δοσολογία των 25 mg) με κετοκοναζόλη, έναν αναστολέα του CYP3A4, προκάλεσε αύξηση 5 έως 8 φορές του εμβαδού της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) της κουετιαπίνης. Βάσει

αυτού, η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης με αναστολείς του CYP3A4 αντενδείκνυται.

Επίσης, δεν συνιστάται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη.

Σε μία δοκιμή πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης χορηγούμενη πριν και κατά την διάρκεια θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (ένας γνωστός επαγωγέας ηπατικών ενζύμων), η συγχορήγηση της καρβαμαζεπίνης αύξησε σημαντικά την κάθαρση της κουετιαπίνης. Αυτή η αύξηση της κάθαρσης μείωσε τη συστηματική έκθεση της κουετιαπίνης (όπως μετράται από την AUC) κατά μέσο όρο σε ποσοστό 13% της έκθεσης κατά τη διάρκεια της χορήγησης μόνο της κουετιαπίνης, αν και σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε μεγαλύτερη επίδραση. Ως συνέπεια αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να εμφανιστούν χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. Η συγχορήγηση κουετιαπίνης και φαινυτοίνης (ένας άλλος επαγωγέας των μικροσωμιακών ενζύμων) προκάλεσε πολύ αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης κατά περίπου 450%. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο εάν ο γιατρός κρίνει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερτερούν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά, και, αν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών ιμιπραμίνη (ένας γνωστός αναστολέας του CYP2D6) ή φλουοξετίνη (ένας γνωστός αναστολέας των CYP3Α4 και CYP2D6).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντιψυχωσικών ρισπεριδόνη ή αλοπεριδόλη. Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης και θειοριδαζίνης προκάλεσε αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης κατά περίπου 70%.

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε μετά από συγχορήγηση με σιμετιδίνη.

Η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν μεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με κουετιαπίνη.

Σε μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη μελέτη λιθίου και δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και δισκίων κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σχετικών με το εξωπυραμιδικό σύστημα συμβάντων (ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας, και αύξησης του σωματικού βάρους στην ομάδα προσθήκης του λιθίου σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 5.1).

Η φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σε κλινικά σχετικό βαθμό όταν συγχορηγήθηκαν. Μια αναδρομική μελέτη σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν βαλπροϊκό, κουετιαπίνη. ή και τα δύο, διαπίστωσε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης λευκοπενίας και ουδετεροπενίας στην ομάδα συνδυασμού έναντι των ομάδων μονοθεραπείας.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με τα συνήθως χρησιμοποιούμενα καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν διαταραχή ισορροπίας των ηλεκτρολυτών ή ότι αυξάνουν το QT διάστημα.

Έχουν υπάρξει αναφορές ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων σε ενζυμικές ανοσοδοκιμασίες για τη μεθαδόνη και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά σε ασθενείς που έχουν λάβει κουετιαπίνη. Συνιστάται επιβεβαίωση των αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων ελέγχου ανοσοδοκιμασιών με κατάλληλες χρωματογραφικές τεχνικές.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Πρώτο τρίμηνο Ο μέτριος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλ. μεταξύ 300-1000 εκβάσεων κυήσεων), περιλαμβανομένων ατομικών αναφορών και ορισμένων μελετών παρατήρησης, δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών λόγω της θεραπείας.

Ωστόσο, με βάση το σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, μόνο εάν τα οφέλη δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους.

Τρίτο τρίμηνο Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορεί να ποικίλλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας ή διαταραχής στη σίτιση. Κατά συνέπεια, τα νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για την απέκκριση της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η απέκκριση της κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται να μην είναι σταθερή. Λόγω της απουσίας αξιόπιστων δεδομένων, πρέπει να λαμβάνεται απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με κουετιαπίνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Οι επιδράσεις της κουετιαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με τον άνθρωπο (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεδομένων των κύριων επιδράσεών της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη μπορεί να επηρεάσει δραστηριότητες που απαιτούν νοητική εγρήγορση. Επομένως, στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του κάθε ατόμου στο φάρμακο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Φαρμάκου (ΑΕΦ) με κουετιαπίνη (≥10%) είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, ξηροστομία, συμπτώματα απόσυρσης (διακοπής), αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίοον στον ορό, αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης), μειώσεις της HDL χοληστερόλης, αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη, παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα σύμφωνα με το υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών Οργανισμών Ιατρικών Επιστημών (CIOMS III Working Group; 1995).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη

1 Βλέπε παράγραφο 4.4.

2 Μπορεί να εμφανισθεί υπνηλία, συνήθως κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων

εβδομάδων της θεραπείας, που γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της χορήγησης της κουετιαπίνης.

3 Έχουν παρατηρηθεί ασυμπτωματικές αύξησεις (μεταβολή από το φυσιολογικό έως

> 3 x ULN σε οποιοδήποτε χρόνο) των επιπέδων των τρανσαμισανών του ορού (ΑLT, AST) ή των επιπέδων της γ-GT, έχει παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς

στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη συνέχιση της θεραπείας με κουετιαπίνη.

4 Όπως με άλλα αντιψυχωσικά με δράση αλφα 1 αδρενεργικών αποκλειστών, η

κουετιαπίνη μπορεί γενικά να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση σε συνδυασμό με ζάλη, ταχυκαρδία και σε ορισμένους ασθενείς συγκοπή, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε 4.4).

5 Ο υπολογισμός της Συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίστηκε

μόνο στα στοιχεία που συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

6 Γλυκόζη αίματος νηστείας ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) ή γλυκόζη αίματος άνευ

νηστείας ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) σε μία τουλάχιστον περίπτωση.

7 Αύξηση στο ποσοστό δυσφαγίας με κουετιαπίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου

παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες σε διπολική κατάθλιψη.

8 Βάσει >7% αύξησης του σωματικού βάρους από την έναρξη. Εμφανίζεται στους

ενήλικες κυρίως κατά την διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας σε ενήλικες.

9 Τα ακόλουθα συμπτώματα απόσυρσης έχουν παρατηρηθεί πιο συχνά σε οξείες

κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι οποίες αξιολόγησαν τα συμπτώματα διακοπής, τα ακόλουθα συμπτώματα στέρησης παρατηρήθηκαν πιο συχνά: αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και ευερεθιστότητα. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων μειώθηκε σημαντικά 1 εβδομάδα μετά την διακοπή.

10 Τριγλυκερίδια ≥200 mg/dL (2,258 mmol/L) (ασθενείς≥18 ετών) ή ≥150 mg/dL

(≥1,694 mmol/L) (ασθενείς<18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση

11 Χοληστερόλη ≥240 mg/dL (6,2064 mmol/L) (ασθενείς≥18 ετών) ή ≥200 mg/dL

(≥5,172 mmol/L) (ασθενείς<18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση. Έχει πολύ συχνά παρατηρηθεί αύξηση της LDL χοληστερόλης ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L). Η μέση μεταβολή ανάμεσα στους ασθενείς που παρουσίασαν αυτή την αύξηση ήταν 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

12 Βλέπε κείμενο παρακάτω

13 Αιμοπετάλια ≤100 x 109/L τουλάχιστον σε μία περίπτωση

14 Βάσει αναφορών ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές μελέτες όπου η αύξηση της

φωσφοκινάσης της κρεατινίνης στο αίμα δεν σχετίζεται με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο

15 Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς > των 18 ετών): >20μg/L (>869,56 pmol/L) άνδρες:

>30 μg/L (>1304,34 pmol/L) γυναίκες σε οποιαδήποτε στιγμή.

16 Μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις.

17 HDL χοληστερόλη: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) άρρενες:<50 mg/dL (1,282 mmol/L)

γυναίκες σε οποιαδήποτε στιγμή.

18 Συχνότητα εμφάνισης ασθενών που είχαν μεταβολή του QTc από <450 msec σε ≥450

msec με αύξηση ≥30 msec. Σε μελέτες κουετιαπίνη ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο η μέση μεταβολή και η συχνότητα εμφάνισης των ασθενών που είχαν μεταβολή σε κλινικά σημαντικό επίπεδο είναι παρόμοια ανάμεσα στην κουετιαπίνη και το εικονικό φάρμακο.

19 Μετατροπή από >132 mmol/L σε ≤132 mmol/L τουλάχιστον σε μια περίπτωση

20 Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς έχουν

αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με κουετιαπίνη ή αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. λήμματα 4.4 και 5.1).

21 Βλέπε παράγραφο 5.1

22 Μειωμένη αιμοσφαιρίνη στα ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) στους άνδρες, στα ≤ 12 g/dL

(7,45 mmol/L) στις γυναίκες εμφανίστηκε τουλάχιστον μία φορά στο 11% των ασθενών κουετιαπίνη σε όλες τις μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των παρατάσεων με ανοικτή επισήμανση. Γι 'αυτούς τους ασθενείς, η μέση μέγιστη μείωση της αιμοσφαιρίνης ανά πάσα στιγμή, ήταν -1,50 g /dL.

23 Αυτές οι αναφορές συχνά συμβαίνουν στα πλαίσια ταχυκαρδίας, ζάλης, ορθοστατικής

υπότασης και/ή υποκείμενης καρδιακής /αναπνευστικής νόσου

24 Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά

σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις μελέτες. Οι μεταβολές στην ολική T , στην ελεύθερη Τ , στην ολική Τ και στην ελεύθερη T 4 4 3 3

ορίζονται ως <0,8 x LLN (pmol / L) και η μεταβολή του TSH είναι> 5 mIU / L, ανά πάσα στιγμή

25 Με βάση το αυξημένο ποσοστό σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών).

26 Με βάση τη μεταβολή στα ουδετερόφιλα από > = 1,5 x 109/L κατά την έναρξη σε

<0,5 x 109 L σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

27 Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά

σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις μελέτες. Οι μεταβολές των ηωσινόφιλων ορίζονται ως >1x 109 κύτταρα/L ανά πάσα στιγμή.

28 Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά

σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις μελέτες. Οι μεταβολές WBC ορίζονται ως ≤ 3x109 κύτταρα/L ανά πάσα στιγμή.

29 Με βάση τις αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών μεταβολικού συνδρόμου από όλες τις

κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη

30 Σε ορισμένους ασθενείς, παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες επιδείνωση

περισσότερων του ενός μεταβολικών παραγόντων βάρους, γλυκόζης αίματος και λιπιδίων (βλ. παράγραφο 4.4).

31 Βλέπε παράγραφο 4.6

32 Μπορεί να εμφανισθεί στην ή κοντά στην έναρξη της θεραπείας και σχετίζεται με

υπόταση και/ή συγκοπή. Συχνότητα βάσει των αναφορών ανεπιθύμητων συμβάντων βραδυκαρδίας και σχετιζόμενων περιστατικών σε όλες τις κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη

33 Βάσει μίας αναδρομικής μη τυχαιοποιημένης επιδημιολογικής μελέτης.

Περιπτώσεις παράτασης του QT, κοιλιακής αρρυθμίας, αιφνίδιου ανεξήγητου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) έχουν αναφερθεί με τη χρήση νευροληπτικών και θεωρούνται επιδράσεις της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class effects).

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με την κουετιαπίνη.

Οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που περιγράφονται παραπάνω για τους ενήλικες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τα παιδιά και τους εφήβους. Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που εμφανίζονται σε μεγαλύτερη κατηγορία συχνότητας σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών)

από ό,τι στον ενήλικο πληθυσμό ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που δεν έχουν διαπιστωθεί στον ενήλικο πληθυσμό.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά και εφήβους που έχουν συσχετισθεί με θεραπεία κουετιαπίνη και παρουσιάζονται με υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες, ή δεν διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων

1. Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς ηλικίας <18 ετών): >20 ug/L (>869.56 pmol/L)

άντρες, >26 ug/L (>1130.428 pmol/L) γυναίκες οποιαδήποτε στιγμή. Λιγότερο από 1% των ασθενών είχε μία αύξηση των επιπέδων προλακτίνης >100ug/L.

2. Βάσει μεταβολών άνω του κλινικώς σημαντικού ορίου (προσαρμοσμένο από τα

κριτήρια των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας) ή αυξήσεων >20mmHg για συστολική ή >10mmHg για διαστολική αρτηριακή πίεση οποιαδήποτε στιγμή σε δύο μελέτες οξείας φάσης (3-6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε παιδιά και εφήβους.

3. Η συχνότητα είναι σύμφωνη με αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, αλλά η

ευερεθιστότητα μπορεί να σχετίζεται με διαφορετικές κλινικές επιπτώσεις σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

4. Βλέπε παράγραφο 5.1

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr 4.9 Yπερδοσολογία Συμπτώματα Γενικά, τα σημεία και τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αυτά που προκύπτουν από υπερβολική έκφραση των γνωστών φαρμακολογικών επιδράσεων του φαρμάκου δηλαδή, υπνηλία και καταστολή, ταχυκαρδία, υπόταση και αντιχολινεργικές επιδράσεις.

Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του QT, επιληπτικές κρίσεις, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση, αναπνευστική καταστολή, κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα και/ή διέγερση, κώμα και θάνατο. Ασθενείς με προϋπάρχουσα

σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από τις επιδράσεις της υπερδοσολογίας (βλέπε παράγραφο 4.4, Ορθοστατική υπόταση).

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών σημείων, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής πολλαπλών φαρμάκων, και συνιστώνται διαδικασίες εντατικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων της επίτευξης και διατήρησης ανοικτών των αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού, και της παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος.

Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και διέγερση και ξεκάθαρο αντιχολινεργικό σύνδρομο μπορούν να αντιμετωπισθούν με 1-2 mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση μέσω ΗΚΓ). Δεν συνιστάται ως πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής επίδρασης της φυσοστιγμίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα. Η φυσοστιγμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν δεν υπάρχουν παρεκκλίσεις στο ΗΚΓ. Μη χρησιμοποιείτε τη φυσοστιγμίνη σε περίπτωση δυσρυθμιών, οποιουδήποτε βαθμού καρδιακό αποκλεισμό ή διεύρυνση του QRS.

Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η πρόληψη της απορρόφησης σε υπερδοσολογία, μπορεί να ενδείκνυται η γαστρική πλύση σε σοβαρή δηλητηρίαση και, αν είναι δυνατόν, να πραγματοποιηθεί εντός μίας ώρας από την κατάποση. Πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα.

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η ανθεκτική υπόταση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τα κατάλληλα μέτρα, όπως με ενδοφλέβια υγρά και/ή συμπαθητικομιμητικούς παράγοντες. Η επινεφρίνη και η ντοπαμίνη θα πρέπει να αποφεύγονται, καθώς η διέγερση των βήτα υποδοχέων μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση στο πλαίσιο του επαγόμενου από την κουετιαπίνη αποκλεισμού των άλφα υποδοχέων.

Η στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζονται μέχρι να αναρρώσει ο ασθενής.

5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά, διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θειαζεπίνες Κωδικός ΑTC: N05A H04 Μηχανισμός δράσης Η κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η κουετιαπίνη και ο δραστικός μεταβολίτης στο ανθρώπινο πλάσμα, νορκουετιαπίνη, αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. Η κουετιαπίνη και η νορκουετιαπίνη εμφανίζουν συγγένεια προς τους υποδοχείς της σεροτονίνης (5ΗΤ ) και τους D και D 2 1- 2- υποδοχείς της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Είναι αυτός ακριβώς ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων με υψηλότερη εκλεκτικότητα προς τους υποδοχείς της 5ΗΤ2 σε σχέση με τους 02-υποδοχείς, ο οποίος πιστεύεται ότι συμβάλλει στις κλινικές αντιψυχωσικές ιδιότητες της κουετιαπίνης και στην μικρή πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το εξωπυραμιδικό σύστημα σε σύγκριση με τα τυπικά αντιψυχωσικά. Η κουετιαπίνη και η νορκουετιαπίνη δεν εμφανίζουν αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά υψηλή συγγένεια προς τους ισταμινεργικούς και τους άλφαί αδρενεργικούς υποδοχείς και μέτρια συγγένεια προς τους άλφα2 αδρενεργικούς υποδοχείς. Η κουετιαπίνη έχει επίσης χαμηλή ή καμία συγγένεια προς

μουσκαρινικούς υποδοχείς, ενώ η νορκουετιαπίνη έχει μέτρια έως υψηλή συγγένεια προς διάφορους μουσκαρινικούς υποδοχείς, το οποίο μπορεί να εξηγεί τις αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις. Η αναστολή του μεταφορέα της νορεπινεφρίνης (NET) και η μερική αγωνιστική δράση στις θέσεις 5ΗΤ1Α από τη νορκουετιαπίνη μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης ως αντικαταθλιπτικού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωσικής δράσης, όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Επίσης, αποκλείει τη δράση των αγωνιστών της ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη συμπεριφορά είτε ηλεκτροφυσιολογικά, και αυξάνει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της ντοπαμίνης, που αποτελούν νευροχημικό δείκτη αποκλεισμού των ϋ2-υποδοχέων.

Σε προκλινικές δοκιμασίες ελέγχου για την πρόβλεψη εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει από τα τυπικά αντιψυχωσικά και εμφανίζει ένα άτυπο προφίλ. Η κουετιαπίνη δεν προκαλεί υπερευαισθησία των ϋ2-υποδοχέων της ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση. Η κουετιαπίνη προκαλεί μόνο ασθενή καταληψία σε δόσεις ικανές να αποκλείσουν τους 02-υποδοχείς της ντοπαμίνης. Η κουετιαπίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα προς το μεταιχμιακό σύστημα προκαλώντας αποπολωτικό αποκλεισμό των μεσομεταιχμιακών, αλλά όχι των μελανοραβδωτών ντοπαμινεργικών νευρώνων μετά από χρόνια χορήγηση. Η κουετιαπίνη επιδεικνύει ελάχιστη προδιάθεση για δυστονία σε πιθήκους της οικογένειας Cebus που ευαισθητοποιήθηκαν με αλοπεριδόλη ή που δεν είχαν λάβει άλλα φάρμακα, μετά από οξεία και χρόνια χορήγηση (βλέπε παράγραφο 4.8).

Κλινική αποτελεσματικότητα Σχιζοφρένεια Σε τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν διάφορες δόσεις κουετιαπίνης, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας με κουετιαπίνη και εικονικό φάρμακο στη συχνότητα εμφάνισης EPS ή την ταυτόχρονη χρήση αντιχολινεργικών. Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, στην οποία αξιολογήθηκαν σταθερές δόσεις κουετιαπίνης σε όλο το εύρος των 75 έως 750 mg/ημέρα, δεν παρουσίασε κανένα στοιχείο αύξησης των EPS ή την ταυτόχρονη χρήση αντιχολινεργικών. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης IR στην πρόληψη των υποτροπών της σχιζοφρένειας δεν έχει επαληθευτεί σε τυφλές κλινικές δοκιμές. Σε δοκιμές ανοικτής επισήμανσης, σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, η κουετιαπίνη ήταν αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνέχισης της θεραπείας, σε ασθενείς που εμφάνισαν αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία, γεγονός που υποδηλώνει κάποια μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.

Διπολική διαταραχή Σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, στις οποίες αξιολογήθηκαν δόσεις κουετιαπίνης έως 800 mg/ημέρα για τη θεραπεία μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, δύο από αυτές ως μονοθεραπεία και ως θεραπεία συνδυασμού με λίθιο ή ή divalproex, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας με κουετιαπίνη και εικονικό φάρμακο στη συχνότητα εμφάνισης EPS ή την ταυτόχρονη χρήση αντιχολινεργικών.

Στην θεραπεία μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, η κουετιαπίνη έδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο στη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων σε 3 και 12 εβδομάδες, σε δύο δοκιμές μονοθεραπείας. Δεν υπάρχουν δεδομένα από μακροχρόνιες μελέτες που να καταδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης στην πρόληψη επακόλουθων μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων. Τα δεδομένα της

κουετιαπίνης σε συνδυασμό με divalproex ή λίθιο στα οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια σε 3 και 6 εβδομάδες είναι περιορισμένα, ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή. Τα δεδομένα έδειξαν προσθετική επίδραση την εβδομάδα 3. Μια δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε προσθετική επίδραση την εβδομάδα 6.

Η μέση δόση κουετιαπίνης κατά την διάρκεια της τελευταίας εβδομάδας στους ανταποκριθέντες ήταν περίπου 600 mg/ημέρα και περίπου το 85% από αυτούς ήταν εντός του εύρους δόσεων των 400 έως 800 mg/ημέρα.

Σε 4 κλινικές δοκιμές, διάρκειας 8 εβδομάδων, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή τύπου I ή II, η κουετιαπίνη IR 300 mg και 600 mg ήταν σημαντικά ανώτερη από το εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε στους ασθενείς για τις σχετικές μετρήσεις έκβασης: μέση βελτίωση στη MADRS και για την ανταπόκριση οριζόμενη ως τουλάχιστον 50% βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS ως προς την έναρξη της θεραπείας. Δεν υπήρχε διαφορά στο μέγεθος της επίδρασης ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν 300 mg κουετιαπίνης IR και σε αυτούς που έλαβαν δόση 600 mg.

Στη φάση συνέχισης σε δύο από αυτές τις μελέτες, αποδείχθηκε ότι η μακροχρόνια θεραπεία, σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη IR 300 ή 600 mg, ήταν αποτελεσματική συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο όσον αφορά στα καταθλιπτικά συμπτώματα, αλλά όχι όσον αφορά στα μανιακά συμπτώματα.

Σε δύο μελέτες για την πρόληψη της επανεμφάνισης όπου αξιολογήθηκε η κουετιαπίνη σε συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης, σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια διάθεσης, ο συνδυασμός με κουετιαπίνη ήταν ανώτερος από τη μονοθεραπεία με σταθεροποιητές της διάθεσης ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την επανεμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος διάθεσης (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού). Η κουετιαπίνη χορηγήθηκε δύο φορές ημερησίως σε σύνολο 400 mg έως 800 mg την ημέρα σαν θεραπεία συνδυασμού με λίθιο ή βαλπροϊκό.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η διαφορά της μέσης βελτίωσης της βαθμολογίας YMRS (κλίμακα βαθμολογίας της μανίας του Young) μεταξύ της ομάδας προσθήκης του λιθίου και της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,8 μονάδες και η διαφορά στο % ποσοστό των ανταποκριθέντων (οριζόμενο ως 50% βελτίωση από την αρχική βαθμολογία YMRS) ήταν 11% (79% στην ομάδα προσθήκης του λιθίου έναντι 68% στην ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου).

Σε μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη μελέτη λιθίου και κουετιαπίνης παρατεταμενης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η διαφορά της μέσης βελτίωσης της βαθμολογίας YMRS (κλίμακα βαθμολογίας της μανίας του Young) μεταξύ της ομάδας προσθήκης του λιθίου και της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,8 μονάδες και η διαφορά στο % ποσοστό των ανταποκριθέντων (οριζόμενο ως 50% βελτίωση από την αρχική βαθμολογία YMRS) ήταν 11% (79% στην ομάδα προσθήκης του λιθίου έναντι 68% στην ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου).

Σε μία μακροχρόνια μελέτη (έως και 2 έτη θεραπείας) όπου αξιολογήθηκε η πρόληψη της επανεμφάνισης σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια διάθεσης, η κουετιαπίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την επανεμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος διάθεσης (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού), σε ασθενείς με διπολική διαταραχή τύπου I. Ο αριθμός των ασθενών με ένα συμβάν διάθεσης ήταν 91 (22,5%) στην ομάδα της κουετιαπίνης, 208 (51,5%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 95 (26,1%) στις ομάδες θεραπείας με λίθιο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν

στην κουετιαπίνη, όταν έγινε σύγκριση της συνεχιζόμενης θεραπείας με κουετιαπίνη με την αλλαγή θεραπείας σε λίθιο, τα αποτελέσματα υποδείκνυαν ότι η αλλαγή θεραπείας σε λίθιο δε φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο χρόνο μέχρι την επανεμφάνιση ενός συμβάντος διάθεσης.

Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η κουετιαπίνη είναι αποτελεσματική στη σχιζοφρένεια και τη μανία όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα, παρόλο που έχει φαρμακοκινητικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 7 ώρες. Αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω από τα δεδομένα μιας μελέτης με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ), η οποία προσδιόρισε ότι για την κουετιαπίνη, η κατάληψη των 5ΗΤ2- και 02-υποδοχέων διατηρείται για έως και 12 ο')ρες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 800 mg/ημέρα δεν έχουν αξιολογηθεί.

Κλινική ασφάλεια Σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές στη σχιζοφρένεια και στη διπολική μανία, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο (σχιζοφρένεια: 7,8% για την κουετιαπίνη και 8,0% για το εικονικό φάρμακο, διπολική μανία: 11,2% για την κουετιαπίνη και 11,4% για το εικονικό φάρμακο). Υψηλότερα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων παρατηρήθηκαν στους ασθενείς υπό θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές για τη ΜΚΔ και τη διπολική κατάθλιψη. Σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές στη διπολική κατάθλιψη, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 8,9% για την κουετιαπίνη σε σύγκριση με 3,8% για το εικονικό φάρμακο. Σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 5,4% για την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης και 3,2% για το εικονικό φάρμακο. Σε μια βραχυχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή μονοθεραπείας σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 9,0% για την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης και 2,3% για το εικονικό φάρμακο. Τόσο στη διπολική κατάθλιψη όσο και στην ΜΚΔ, η συχνότητα εμφάνισης μεμονωμένων ανεπιθύμητων συμβάντων (π.χ., ακαθησία, εξωπυραμιδική διαταραχή, τρόμος, δυσκινησία, δυστονία, ανησυχία, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα και μυϊκή ακαμψία) δεν υπερέβη το 4% σε καμία ομάδα θεραπείας.

Σε βραχυχρόνιες, σταθερής δόσης (50 mg/ημέρα έως 800 mg/ημέρα), ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (που κυμαίνονταν από 3 έως 8 εβδομάδες), η μέση αύξηση του σωματικού βάρους για τους ασθενείς υπό θεραπεία με κουετιαπίνη κυμάνθηκε από 0,8 kg για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 1,4 kg για την ημερήσια δόση των 600 mg (με χαμηλότερη αύξηση για την ημερήσια δόση των 800 mg), σε σύγκριση με τα 0,2 kg για τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών υπό θεραπεία με κουετιαπίνη, στους οποίους αυξήθηκε το σωματικό βάρος _7%, κυμάνθηκε από 5,3% για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 15,5% για την ημερήσια δόση των 400 mg (με χαμηλότερη αύξηση για τις ημερήσιες δόσεις των 600 και 800 mg), σε σύγκριση με το 3,7%)

για τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη μελέτη λιθίου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία υπέδειξε ότι ο συνδυασμός κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με λίθιο οδηγεί σε περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα (63% έναντι 48% στην κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο). Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αναφερόμενων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο 16,8% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 6,6% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου, η πλειονότητα των οποίων αποτελείτο από τρόμο, αναφερόμενο στο 15,6% των ασθενών της

ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 4,9% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα εμφάνισης της υπνηλίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με προσθήκη λιθίου (12,7%) σε σύγκριση με την ομάδα κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με προσθήκη εικονικού φαρμάκου (5,5%).

Επιπλέον, υψηλότερο επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στην ομάδα προσθήκης του λιθίου (8,0%) είχαν αύξηση σωματικού βάρους (≥7%) στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (4,7%).

Πιο μακροχρόνιες δοκιμές για την πρόληψη της υποτροπής είχαν μία περίοδο ανοικτής επισήμανσης (που κυμαινόταν από 4 έως 36 εβδομάδες) κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη, ακολουθούμενη από μία τυχαιοποιημένη περίοδο απόσυρσης κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοικτής επισήμανσης ήταν 2,56 kg, και μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους ήταν 3,22 kg, σε σύγκριση με την έναρξη της περιόδου ανοικτής επισήμανσης. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοικτής επισήμανσης ήταν 2,39 kg, και μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους ήταν 0,89 kg, σε σύγκριση με την έναρξη της περιόδου ανοικτής επισήμανσης.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς με σχετιζόμενη με την άνοια ψύχωση, η συχνότητα εμφάνισης αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη δεν ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη από ό,τι στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε όλες τις βραχυχρόνιες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές μονοθεραπείας σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 x 109/L, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού μεταβολής του αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 x 109/L ήταν 1,9% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με 1,3% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης των μεταβολών σε >0,5-< 1,0 x 109/L ήταν η ίδια (0,2%) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε όλες τις κλινικές δοκιμές (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης, συγκριτικές με δραστικό φάρμακο) σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 x 109/L, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού μεταβολής του αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 x 109/L ήταν 2,9% και σε <0,5 x 109/L ήταν 0,21% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη.

Η θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Η συχνότητα εμφάνισης μεταβολών στην TSH ήταν 3,2% για την κουετιαπίνη έναντι 2,7% για το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης αμοιβαίων, πιθανά κλινικά σημαντικών μεταβολών τόσο της Τ3 όσο και της Τ4 και της TSH σε αυτές τις δοκιμές ήταν σπάνια, και οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών δεν συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτωματικό υποθυρεοειδισμό. Η μείωση στη συνολική και στην ελεύθερη Τ4 ήταν μέγιστη εντός των πρώτων έξι εβδομάδων της θεραπείας με κουετιαπίνη, χωρίς περαιτέρω μείωση κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Περίπου στα 2/3 όλων των περιπτώσεων, η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αντιστροφή των επιδράσεων στην ολική και την ελεύθερη Τ4, ασχέτως της διάρκειας της θεραπείας.

Καταρράκτης/θόλωση των φακών

Σε μία κλινική δοκιμή για την αξιολόγηση του καταρρακτογόνου δυναμικού της κουετιαπίνης (200-800 mg/ημέρα) έναντι της ρισπεριδόνης (2-8 mg/ημέρα) σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, το επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών με αυξημένο βαθμό θόλωσης των φακών δεν ήταν υψηλότερο με κουετιαπίνη (4%) σε σύγκριση με ρισπεριδόνη (10%), για ασθενείς με έκθεση τουλάχιστον 21 μηνών.

Κλινική αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κουετιαπίνης μελετήθηκε σε μία 3 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για τη θεραπεία της μανίας (n=284 ασθενείς από τις ΗΠΑ, ηλικίας 10-17). Περίπου το 45% του πληθυσμού των ασθενών είχε μια πρόσθετη διάγνωση ADHD. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μία 6 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (n=222 ασθενείς, ηλικίας 13-17). Και στις δύο μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή έλλειψη ανταπόκρισης στην κουετιαπίνη. Η θεραπεία με κουετιαπίνη ξεκίνησε με 50 mg/ημέρα και την ημέρα 2 αυξήθηκε στα 100 mg/ημέρα. Ακολούθως, η δόση τιτλοποιήθηκε σε μία δόση-στόχο (μανία 400-600 mg/ημέρα, σχιζοφρένεια 400-800 mg/ημέρα) χρησιμοποιώντας προσαυξήσεις των 100 mg/ημέρα χορηγούμενα δύο ή τρεις φορές ημερησίως.

Στη μελέτη για τη μανία, η διαφορά στη μέση μεταβολή LS από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία YMRS (δραστική μείον εικονικό φάρμακο) ήταν -5,21 για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και -6,56 για κουετιαπίνη 600 mg/ημέρα. Τα ποσοστά των ανταποκριθέντων (βελτίωση YMRS ≥50%) ήταν 64% για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα, 58% για 600 mg/ημέρα και 37% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη για τη σχοζοφρένεια, η διαφορά στη μέση μεταβολή LS από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία PANSS (δραστική μείον εικονικό φάρμακο) ήταν - 8,16 για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και -9,29 για κουετιαπίνη 800 mg/ημέρα. Ούτε το δοσολογικό σχήμα με τη χαμηλή δόση (400 mg/ημέρα) ούτε με την υψηλή δόση (800 mg/ημέρα) κουετιαπίνης ήταν ανώτερα του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά το επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών όπου επιτεύχθηκε ανταπόκριση, οριζόμενη ως ≥30% μείωση από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία PANSS. Τόσο στη μανία όσο και στη σχιζοφρένεια, οι υψηλότερες δόσεις είχαν ως αποτέλεσμα αριθμητικά χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης.

Σε μια τρίτη βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή μονοθεραπείας με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10- 17 ετών) με διπολική κατάθλιψη, δεν καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη διατήρηση του αποτελέσματος ή την πρόληψη επανεμφάνισης σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Κλινική ασφαλεια Στις βραχυχρόνιες παιδιατρικές δοκιμές με την κουετιαπίνη που περιγράφηκαν ανωτέρω, τα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 12,9% έναντι 5,3% στη δοκιμή της σχιζοφρένειας, 3,6% έναντι 1,1% στη δοκιμή της διπολικής μανίας, και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά αύξησης σωματικού βάρους ≥ 7% του αρχικού σωματικού βάρους στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 17% έναντι 2,5% στις δοκιμές της σχιζοφρένειας και της διπολικής μανίας, και 13,7% έναντι 6,8% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά των σχετιζόμενων με αυτοκτονία συμβάντων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,4% έναντι 1,3% στη δοκιμή της σχιζοφρένειας, 1,0%) έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής

μανίας, και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Κατά τη διάρκεια μιας εκτεταμένης φάσης παρακολούθησης των ασθενών της δοκιμής διπολικής κατάθλιψης μετά το τέλος της θεραπείας, υπήρξαν δύο επιπλέον σχετιζόμενα με αυτοκτονία συμβάντα σε δύο ασθενείς. Ένας από τους ασθενείς αυτούς λάμβανε κουετιαπίνη κατά τη στιγμή του συμβάντος.

Μακροχρόνια ασφάλεια Μια 26 εβδομάδων ανοικτής επισήμανσης επέκταση των δοκιμών οξείας φάσης (η=380 ασθενείς), με ευέλικτη δόση κουετιαπίνης στα 400-800 mg/ημέρα, παρείχε επιπλέον δεδομένα ασφάλειας. Αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης αναφέρθηκαν σε παιδιά και εφήβους και αυξημένη όρεξη, εξωπυραμιδικά συμπτώματα και αυξήσεις στην προλακτίνη ορού αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Αναφορικά με την αύξηση του σωματικού βάρους, κατά την προσαρμογή ως προς τη φυσιολογική ανάπτυξη μακροπρόθεσμα, χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο κλινικά σημαντικής μεταβολής η αύξηση του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) με τουλάχιστον 0,5 τυπική απόκλιση από την έναρξη της θεραπείας. Το 18,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη για τουλάχιστον 26 εβδομάδες πληρούσε το κριτήριο αυτό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η κουετιαπίνη απορροφάται καλά και μεταβολίζεται εκτενώς μετά την από του στόματος χορήγηση. Η βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή. Οι μέγιστες μοριακές συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη, νορκουετιαπίνη, σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 35% αυτών που παρατηρούνται με την κουετιαπίνη.

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι γραμμική σε όλο το εγκεκριμένο δοσολογικό εύρος.

Κατανομή Η κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Μεταβολισμός Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, με τη μητρική ένωση να αντιπροσοοπεύει λιγότερο από το 5% του αναλλοίωτου σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού που ανευρίσκεται στα ούρα ή στα κόπρανα, μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης κουετιαπίνης. Έρευνες in vitro κατέδειξαν ότι το CYP3 Α4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος Ρ450. Η νορκουετιαπίνη κυρίως σχηματίζεται και αποβάλλεται μέσω του CYP3 Α4.

Περίπου το 73% της ραδιενέργειας απεκκρίνεται στα ούρα και το 21% στα κόπρανα.

Έχει βρεθεί ότι η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους μεταβολίτες της (συμπεριλαμβανομένης της νορκουετιαπίνης) είναι ασθενείς αναστολείς της δραστηριότητας του κυτοχρώματος Ρ450 1Α2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3Α4 στον άνθρωπο in vitro. In vitro. παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 50 φορές μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται σε εύρος δόσεων 300 έως 800 mg/ημέρα στον άνθρωπο. Με βάση αυτά τα in vitro αποτελέσματα, θεωρείται απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με άλλα φάρμακα να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική αναστολή του μεταβολισμού του άλλου φαρμάκου μέσω του κυτοχρώματος Ρ450. Από μελέτες σε ζώα, φαίνεται ότι η κουετιαπίνη μπορεί να επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450. Ωστόσο, σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ψυχωσικούς ασθενείς, δεν βρέθηκε αυξημένη δραστηριότητα του κυτοχρώματος Ρ450 μετά τη χορήγηση κουετιαπίνης.

Αποβολή Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της αποβολής της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι περίπου 7 και 12 ώρες, αντίστοιχα.

Το μέσο μοριακό κλάσμα δόσης της ελεύθερης κουετιαπίνης και ο δραστικός μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα, η νορκουετιαπίνη, απεκκρίνονται στα ούρα σε ποσοστό <5%.

Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο Η κινητική της κουετιαπίνης δεν διαφέρει μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Ηλικιωμένοι Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στους ηλικιωμένους είναι περίπου κατά 30 έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες ηλικίας 18 έως 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργεία Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα ήταν μειωμένη κατά περίπου 25% σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 mL/min/1,73m2), αλλά οι κατ’ άτομο τιμές κάθαρσης βρίσκονται εντός του εύρους για φυσιολογικά άτομα.

Ηπατική δυσλειτουργεία Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου 25% σε άτομα με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία (σταθερή αλκοολική κίρρωση). Καθώς η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, αναμένονται αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα σε πληθυσμό με ηπατική δυσλειτουργία. Προσαρμογές της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητες σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμος Φαρμακοκινητικά δεδομένα ελήφθησαν δειγματοληπτικά από 9 παιδιά ηλικίας 10-12 ετών και από 12 εφήβους, που βρίσκονταν σε θεραπεία σταθεροποιημένης κατάστασης με 400 mg κουετιαπίνης δύο φορές ημερησίως. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, τα κανονικοποιημένα ως προς τη δόση επίπεδα στο πλάσμα της μητρικής ένωσης, της κουετιαπίνης. σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) ήταν γενικά παρόμοια με των ενηλίκων, αν και η Cmax στα παιδιά ήταν στα υψηλότερα όρια του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Η AUC και η C για τον δραστικό μεταβολίτη, τη max νορκουετιαπίνη, ήταν υψηλότερες, περίπου κατά 62% και 49% σε παιδιά (10-12 ετών), αντίστοιχα, και 28% και 14% σε εφήβους (13-17 ετών), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν υπήρξαν ενδείξεις γονοτοξικότητας σε μια σειρά μελετών γονοτοξικότητας in vitro και in vivo. Σε πειραματόζωα σε κλινικά σχετικό επίπεδο έκθεσης, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες παρεκκλίσεις, οι οποίες δεν έχουν επιβεβαιωθεί ακόμη σε μακροχρόνια κλινική έρευνα.

Σε αρουραίους, έχει παρατηρηθεί εναπόθεση χρωστικής στο θυρεοειδή αδένα, σε πιθήκους cynomolgus έχουν παρατηρηθεί υπερτροφία των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς,

μείωση των επιπέδων της Τ3 στο πλάσμα, μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και μείωση του αριθμού των ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων, και σε σκύλους, θόλωση των φακών και καταρράκτης. (Για καταρράκτη/θόλωση των φακών, βλέπε παράγραφο 5.1).

Σε μια μελέτη εμβρυϊκής τοξικότητας σε κουνέλια, αυξήθηκε η συχνότητα εμφάνισης κάμψης του καρπού/του ταρσού στα έμβρυα. Η επίδραση αυτή εμφανίστηκε παρουσία εμφανών επιδράσεων στη μητέρα, όπως μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους. Οι επιδράσεις αυτές ήταν εμφανείς σε επίπεδα έκθεσης της μητέρας παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από εκείνα στον άνθρωπο στη μέγιστη θεραπευτική δόση. Η συνάφεια του ευρήματος αυτού για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν οριακή μείωση της ανδρικής γονιμότητας και ψευδοκύηση, παρατεταμένες περίοδοι οίστρου, αυξημένο χρονικό διάστημα προ συνουσίας και μειωμένο ποσοστό κυήσεων. Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και δεν σχετίζονται άμεσα με τον άνθρωπο λόγω των διαφορών μεταξύ των ειδών στον ορμονικό έλεγχο της αναπαραγωγής.

6. ΦAPMAKEYTIKA ΣTOIXEIA

6.1 Kατάλογος εκδόχων Πυρήνας:

Ποβιδόνη (K30)

Δισένυδρο όξινο φωσφορικό ασβέστιο Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Γλυκολικό άμυλο νατρίου τύπου Α Λακτόζη μονοϋδρική Στεατικό μαγνήσιο Κολλοειδές άνυδρο διοξείδιο του πυριτίου Τάλκης Eπικάλυψη:

Υπρομελλόζη 6 cps Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172) (δισκία 25 mg, 100 mg δισκία)

Οξείδιο του σιδήρου κόκκινο (E172) (δισκία 25 mg)

Μαύρο μελάνι αποτύπωσης που περιέχει γομαλάκα και οξείδιο του σιδήρου μαύρο (δισκία 100 mg, 200 mg & 300 mg)

6.2 Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια 6.4 Iδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα QUAPIANOL επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε blisters από PVC/aluminium foil.

Συσκευασίες:

QUAPIANOL 25 mg, 100 mg & 200 mg: 60 δισκία QUAPIANOL 300 mg: 30, 60 δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. KATOXOΣ THΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ Α.Ε Αχαΐας 4 & Τροιζηνίας 145 64 Κηφισιά, Αττική, Ελλάδα Τηλ. 210 6831632 8. APIΘMOΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ 25mg: 104576/05-10-2022 100mg: 104577/05-10-2022 200mg: 104578/05-10-2022 300mg: 105313/05-10-2022

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

25mg: 16-12-2015/05-10-2022 100mg: 16-12-2015/05-10-2022 200mg: 16-12-2015/05-10-2022 300mg: 16-12-2015/05-10-2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ