1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Quepin 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quepin 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quepin 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quepin 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Τα δισκία Quepin 25 mg περιέχουν 25 mg κουετιαπίνη (ως κουετιαπίνη φουμαρική).
Τα δισκία Quepin 100 mg περιέχουν 100 mg κουετιαπίνη (ως κουετιαπίνη φουμαρική).
Τα δισκία Quepin 200 mg περιέχουν 200 mg κουετιαπίνη (ως κουετιαπίνη φουμαρική)
Τα δισκία Quepin 300 mg περιέχουν 300 mg κουετιαπίνη (ως κουετιαπίνη φουμαρική)
Για τα έκδοχα βλέπε 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Τα δισκία Quepin 25 mg είναι χρώματος ροδακινί, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.
Τα δισκία Quepin 100 mg χρώματος κίτρινου, στρογγυλά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και φέρουν μια χαραγή στη μια πλευρά, Τα δισκία Quepin 200 mg είναι χρώματος λευκού, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.
Τα δισκία Quepin 300mg είναι χρώματος λευκού, επιμήκη (σχήμα κάψουλας) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και φέρουν μια χαραγή στη μια πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της σχιζοφρένειας.
Θεραπεία του μέτριου έως σοβαρού μανιακού επεισοδίου. Το Quepin δεν έχει αποδειχθεί ότι προφυλάσσει από την επανεμφάνιση μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων (βλ. λήμμα 5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Quepin χορηγείται δύο φορές την ημέρα, με ή χωρίς τη λήψη τροφής.
Ενήλικες:
Για την θεραπεία της σχιζοφρένιας η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 50mg (την 1η ημέρα), 100 mg (την 2η ημέρα), 200 mg (την τρίτη ημέρα) και 300 mg (την 4η ημέρα).
Από την 4η ημέρα και μετά, η δόση θα πρέπει να εξατομικεύεται εντός του συνήθους αποτελεσματικού εύρους δόσεων, που κυμαίνεται από 300 έως 450 mg/ημέρα. Ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός εύρους από 150 έως 750 mg/ημέρα.
Για την θεραπεία των μανιακών επεισοδίων που σχετίζονται με διπολική διαταραχή, η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 100 mg (την 1η ημέρα), 200 mg (την 2η ημέρα),300 mg (την 3η ημέρα) και 400 mg (την 4η ημέρα).
Περαιτέρω προσαρμογή της δοσολογίας μέχρι τα 800 mg/ημέρα την 6η ημέρα, πρέπει να γίνεται με αύξηση της δόσης κατά 200 mg ημερησίως. Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός εύρους από 200 έως 800 mg/ημέρα, ανάλογα με την κλινική απόκριση ή την ανοχή κάθε ασθενούς. Το σύνηθες αποτελεσματικό εύρος δόσεων κυμαίνεται από 400 έως 800 mg/ημέρα.
Ηλικιωμένοι:
Όπως και με άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, το Quepin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά την περίοδο της έναρξης της θεραπείας. Ο ρυθμός αύξησης της δόσης ίσως χρειασθεί να είναι πιο αργός, και η ημερήσια θεραπευτική δόση μικρότερη αυτής που χορηγείται σε νεώτερους ασθενείς, ανάλογα με την κλινική απόκριση ή ανοχή κάθε ασθενούς. Η μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης από το πλάσμα ήταν κατά 30-50 % μειωμένη στους υπερήλικες , σε σύγκριση με τους νεώτερους ασθενείς.
Παιδιά και έφηβοι:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης δεν έχουν αξιολογηθεί σε παιδιά και εφήβους.
Νεφρική ανεπάρκεια:
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατική ανεπάρκεια:
Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ. Συνεπώς το Quepin πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα κατά την περίοδο της έναρξης της θεραπείας. Οι ασθενείς με γνωστή ηπατική ανεπάρκεια θα πρέπει να ξεκινούν με 25 mg την ημέρα. Η δόση πρέπει να αυξάνεται κατά 25 έως 50 mg την ημέρα, μέχρι την επίτευξη αποτελεσματικής δοσολογίας, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του προϊόντος.
Η σύγχρονη χορήγηση με αναστολείς του ισοενζύμου 3A4 του κυτοχρώματος P450, όπως αναστολείς της HIV-πρωτέασης, αντιμυκητισιακοί παράγοντες της ομάδας των αζολών, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλ. επίσης 4.5 ‘‘Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης’’).
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Καρδιαγγειακό:
Το Quepin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο ή άλλες καταστάσεις με προδιάθεση για υπόταση. Η κουετιαπίνη μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση, ιδιαίτερα κατά την περίοδο έναρξης της θεραπείας και κατά την περίοδο αύξησης της δόσης και επομένως θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης, ή της περισσότερο βαθμιαίας αύξησης, εάν συμβεί κάτι τέτοιο.
Σπασμοί:
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης σπασμών σε ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή κατά την θεραπεία ασθενών με ιστορικό σπασμών. (βλ.
λήμμα 4.8 )
Εξωπυραμιδικά συμπτώματα:
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων δε διέφερε από αυτήν με το εικονικό φάρμακο, σε όλο το εύρος των συνιστώμενων θεραπευτικών δόσεων.
Όψιμη δυσκινησία:
Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή του Quepin. (βλ. λήμμα 4.8 )
Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο:
Το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετισθεί με την αντιψυχωσική θεραπεία συμπεριλαμβανομένης και της κουετιαπίνης (βλ. λήμμα 4.8 ). Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής κατάστασης , μυϊκή δυσκαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και αυξημένα επίπεδα κρεατινο- φωσφοκινάσης. Σε μια τέτοια περίπτωση , το Quepin πρέπει να διακόπτεται και να παρέχεται κατάλληλη ιατρική φροντίδα.
Σοβαρή ουδετεροπενία:
Σε κλινικές μελέτες με κουετιαπίνη έχει αναφαρθεί σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων <0.5 Χ 109/L), με συχνότητα εμφάνισης ασυνήθη. Οι περισσότερες περιπτώσεις σοβαρής ουδετεροπενίας εμφανίστηκαν μέσα σε λίγους μήνες από την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπάρχει εμφανής συσχέτιση με την δόση . Με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, η λευκοπενία και/ή η ουδετεροπενία υποχωρούν μετά τη διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ουδετεροπενία αποτελούν προϋπάρχων χαμηλός αριθμός λευκοκυττάρων (WBC) και ιστορικό φαρμακοεπαγώμενης ουδετεροπενίας. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 x 109/L. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να ελέγχεται ο αριθμός ουδετερόφιλων(μέχρι να υπερβούν τον αριθμό <1,5 x 109/L). (βλ. λήμμα 5.1).
Αλληλεπιδράσεις:
Βλέπε επίσης 4.5 ‘‘Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης’’.
Η ταυτόχρονη χορήγηση Quepin με έναν ισχυρό επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοϊνη, μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα και μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με Quepin. Σε ασθενείς, που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με Quepin πρέπει να γίνεται μόνο όταν ο γιατρός εκτιμήσει ότι το όφελος της θεραπείας με Quepin υπερισχύει του κινδύνου από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων.Είναι σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή στην θεραπεία με τον επαγωγέα, να γίνεται σταδιακά και εφόσον απαιτείται , να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκο νάτριο).
Υπεργλυκαιμία Υπεργλυκαιμία ή επιδείνωση προϋπάρχοντος διαβήτη έχει αναφερθεί σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις κατά τη διάρκεια με κουετιαπίνη. Σε διαβητικούς ασθενείς και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση (βλ. επίσης λήμμα 4.8).
Παράταση του QT διαστήματος Στις κλινικές δοκιμές και κατά τη χρήση σύμφωνα με την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του προϊόντος, η κουετιαπίνη δεν συσχετίσθηκε με μόνιμη αύξηση στα απόλυτα QT διαστήματα. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήματος QT σε υπερδοσολογία
(βλέπε λήμμα 4.9).Όπως και με άλλα αντιψυχωτικά, απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συγχορηγείται σε ασθενείς με καρδιοαγγειακές νόσους ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT διαστήματος. Επίσης, απαιτείται προσοχή όταν κουετιαπίνη συγχορογείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QTc διάστημα, και νευροληπτικά, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παράτασης QT διαστήμτος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία (βλέπε λήμμα 4.5).
Διακοπή Μετά την απότομη διακοπή των αντιψυχωτικών φαρμακών φαρμάκων συμπεριλαμβανομένου της κουετιαπίνης, έχουν αναφερθεί οξέα στερητικά συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος και αϋπνία. Συνιστάται σταδική διακοπή.
Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια Το Quepin, δεν είναι εγκεκριμένο για την θεραπεία των ασθενών με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια Παρατηρήθηκε περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το εγκεφαλικά αγγεία σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με άνοια με ορισμένα άτυπα Αντιψυχωσικά. Ο μηχανισμος αυτής της αύξησης του κινδύνου δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αύξηση του κινδύνου για άλλα Αντιψυχωσικά ή άλλες ομάδες ασθενών. Το Quepin πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς, με παράγοντες υψηλού κινδύνου για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια.
Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωσικών φαρμάκων, αναφέρθηκε ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 10 εβδομάδων, για τη κουετιαπίνη, στον ίδιο πληθυσμό ασθενών ( n=710, μέση ηλικία: 83 έτη εύρος: 56-99 έτη) η θνησιμότητα στους ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ήταν 5,5% έναντι 3,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες απεβίωσαν από διάφορες αιτίες οι οποίες θεωρούνται αναμενόμενες σε αυτόν πήθυσμό. Τα στοιχεία αυτά δεν τεκμηριώνουν αιτιολογική σχέση μεταξύ της θεραπείας με κουετιαπίνη και θανάτου σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια.
Πρόσθετες πληροφορίες Τα στοιχεία σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση της κουετιαπίνης με divalproex ή λίθιο σε μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συγχορήγησης ήταν καλά ανεκτή (βλ. λήμμα 4.8 και 5.1). Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική δράση την 3η εβδομάδα. Μια δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε αθροιστική δράση την 6η εβδομάδα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία συγχορήγησης μετά την 6η εβδομάδα.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης Λαμβάνοντας υπόψη τις κύριες επιδράσεις της κουετιαπίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φάρμακα και με αλκοόλ.
Το ένζυμο (CYP) 3A4 του κυτοχρώματος P450 είναι πρωτίστως υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης του κυτοχρώματος P450. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, η σύγχρονη χορήγηση κουετιαπίνης (σε δοσολογία των 25 mg) με κετοκοναζόλη, που είναι αναστολέας του CYP3A4, προκάλεσε αύξηση 5 έως 8 φορές του εμβαδού της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (ΑUC) για την κουετιαπίνη. Βάσει αυτών η λήψη κουετιαπίνης μαζί με αναστολείς του ενζύμου (CYP) 3Α4 αντενδείκνυται. Επίσης δεν συνιστάται η σύγχρονη λήψη κουετιαπίνης μαζί με χυμό γκρέιπφρουτ.
Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς, για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης χορηγούμενης πριν και κατά την διάρκεια θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (έναν γνωστό επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων), παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της κάθαρσης της κουετιαπίνης κατά την συγχορήγησή της καρβαμαζεπίνη. Συνέπεια της αύξησης αυτής της κάθαρσης αποτέλεσε η μείωση της συστηματικής συγκέντρωσης της κουετιαπίνη κατά μέσο όρο σε ποσοστό 13% [όπως υπολογίζεται από το εμβαδόν της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC)], σε σχέση με τη συγκέντρωση της κουετιαπίνης όταν χορηγείται μόνη της, ενώ σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε ακόμη μεγαλύτερο ποσοστό μείωσης. Λόγω αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να υπάρξουν μικρότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και να επηρεαστεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με Quepin. Η συγχορήγηση Quepin και φαινυτοϊνης (άλλος επαγωγέας των μικροσωμιακών ενζύμων), προκάλεσε μεγάλη αύξηση στην κάθαρση της κουετιαπίνη, σε ποσοστό περίπου 450%. Σε ασθενείς, που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με Quepin πρέπει να γίνεται μόνο όταν ο γιατρός εκτιμήσει ότι το όφελος από τη θεραπεία με Quepin υπερισχύει του κινδύνου από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή της αγωγής με τον επαγωγέα, να γίνεται σταδιακά και αν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο) (βλ. επίσης λήμμα 4.4)
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνη δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με τη συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών ιμιπραμίνη (γνωστού αναστολέα του CYP2D6), ή φλουοξετίνη (γνωστού αναστολέα του CYP3A4 και CYP2D6).
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με τη συγχορήγηση των αντιψυχωσικών ρισπεριδόνη ή αλοπεριδόλη. Ωστόσο, η συγχορήγηση κουετιαπίνης και θειοριδαζίνης προκάλεσε αύξηση στην κάθαρση της κουετιαπίνη περίπου κατά 70%.
Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε μετά από συγχορήγηση σιμετιδίνης.
Η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν μεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με κουετιαπίνη.
Η φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σε κλινικά σημαντικά βαθμό όταν αυτά συγχορηγήθηκάν.
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης με τα συνήθως χρησιμοποιούμενα καρδιαγγειακά φάρμακα.
Απαιτείται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συγχορηγείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή ότι αυξάνουν το QTc διάστημα.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνη κατά τη διάρκεια της κύησης στον άνθρωπο δεν έχουν ακόμη επιβεβαιωθεί. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν ενδείξεις βλάβης σε μελέτες σε ζώα, αν και δεν έχουν εξετασθεί οι πιθανές επιδράσεις στους οφθαλμούς των εμβρύων. Συνεπώς, το Quepin θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, μόνο εάν τα οφέλη δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους. Σε κυήσεις όπου χορηγήθηκε κουετιαπίνη παρατηρήθηκαν συμπτώματα στερητικού συνδρόμου στα νεογνά.
Ο βαθμός απέκκρισης της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο γάλα είναι άγνωστος. Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες που θηλάζουν να αποφεύγουν το θηλασμό όταν λαμβάνουν Quepin.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Δεδομένων των κύριων επιδράσεων της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη μπορεί να έχει επιπτώσεις σε δραστηριότητες που απαιτούν νοητική εγρήγορση. Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν και να μην χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του κάθε ατόμου στο φάρμακο.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με κουετιαπίνη είναι υπνηλία, ζάλη, ξηροστομία, ελαφρά αδυναμία, δυσκοιλιότητα, ταχυκαρδία, ορθοστατική υπόταση και δυσπεψία.
Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, αύξηση βάρους, συγκοπή, κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, λευκοπενία, ουδετεροπενία και περιφερικό οίδημα έχουν συσχετισθεί με τη κουετιαπίνη.
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών με κουετιαπίνη ταξινομούνται στον ακόλουθο πίνακα σύμφωνα με το υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών Οργανισμών Ιατρικών Επιστημών (CIOMS III Working Group 1995):
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (> 1/10), συνήθεις (>1/100, <1/10), ασυνήθεις (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10.000, <1/1000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).
Διαταραχές αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος Συνήθεις: Λευκοπενία 1 Ασυνήθεις: Ηωσινοφιλία Πολύ σπάνιες: Ουδετεροπενία 1 Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος Ασυνήθεις: Υπερευαισθησία Πολύ σπάνιες: Αναφυλακτική αντίδραση6 Μεταβολικές διαταραχές και διαταραχές θρέψης Πολύ σπάνιες: Σακχαρώδης διαβήτης 1,5,6 Διαταραχές νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Ζάλη 4, υπνηλία 2, κεφαλαλγία Συνήθεις: Συγκοπή 4 Ασυνήθεις: Σπασμοί1 Πολύ σπάνιες: Όψιμη δυσκινησία6 Καρδιακές διαταραχές Συνήθεις: Ταχυκαρδία 4 Αγγειακές διαταραχές Συνήθεις: Ορθοστατική υπόταση 4 Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του μεσοθωρακίου και της θωρακικής χώρας Συνήθεις: Ρινίτιδα Γαστρεντερικές διαταραχές Συνήθεις: ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία Διαταραχές ήπατος-χοληφόρων Σπάνιες: Ίκτερος 6
Πολύ σπάνιες: Ηπατίτιδα 6 Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού Πολύ σπάνιες: Αγγειοοίδημα 6, σύνδρομο Stevens-Johnson 6 Διαταραχές αναπαραγωγικού συστήματος και μαστών Σπάνιες: Πριαπισμός Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης Συνήθεις: Ελαφρά αδυναμία, περιφερικό οίδημα Σπάνιες: Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο 1 Εργαστηριακές Συνήθεις: Αύξηση του βάρους, αύξηση των τρανσαμινασών του ορού (ALT, AST)3, μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων, αύξηση της γλυκόζης αίματος σε υπεργλυκαιμίκά επίπεδα7 Ασυνήθεις: Αύξηση των επιπέδων της γ-GT 3, αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων του ορού σε άτομα στα οποία δεν είχε προηγηθεί νηστεία, αύξηση της ολικής χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης).
1.Βλέπε λήμμα 4.4 2.Μπορεί να εμφανισθεί υπνηλία, συνήθως κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες της θεραπείας, που γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της χορήγησης της κουετιαπίνης.
3.Ασυμπτωματική αύξηση των επιπέδων των τρανσαμισανών του ορού (ALT, AST) ή των επιπέδων της γ-GT, έχει παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη συνέχιση της θεραπείας με κουετιαπίνη.
4.Όπως με άλλα αντιψυχωσικά που αποκλείουν τους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς, η κουετιαπίνης μπορεί γενικά να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση σε συνδυασμό με ζάλη, ταχυκαρδία και σε ορισμένους ασθενείς συγκοπή, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε 4.4 ‘‘Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση’’).
5.Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί επιδείνωση προϋπάρχοντος διαβήτη.
6.Ο υπολογισμός της συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίστηκε μόνο στα στοιχεία που συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
7.Γλυκόζη αίματος νηστείας ≥126mg/dL ή γλυκόζη αίματος άνευ νηστείας ≥ 200mg/dL σε μία τουλάχιστον περίπτωση Περιστατικά παράτασης του QT διαστήματος, κοιλιακής αρρυθμίας, αιφνιδίου μη C αναμενόμενου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακή ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) έχουν αναφερθεί μετά από χρήση νευροληπτικών και θεωρούνται αποτελέσματα της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class effects).
Η θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίσθηκε με μικρές δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών, κυρίως της ολικής Τ και της ελεύθερης Τ . H μείωση της ολικής 4 4 και της ελεύθερης Τ ήταν μέγιστη κατά τις πρώτες 2 έως 4 εβδομάδες της θεραπείας με κουετιαπίνη χωρίς περαιτέρω μείωση κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις, η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη συνοδευόταν από αντιστροφή των επιδράσεων στην ολική και την ελεύθερη Τ , ανεξάρτητα από τη διάρκεια της θεραπείας. Μικρότερες μειώσεις στην ολική Τ και της αντίστροφης Τ έχουν 3 3 παρατηρηθεί μόνο στις υψηλές δόσεις. Τα επίπεδα της TBG δεν μεταβλήθηκαν, και γενικά, δεν παρατηρήθηκε η αντίστοιχη αύξηση στην τιμή της TSH, χωρίς ενδείξεις ότι η κουετιαπίνη μπορεί να προκαλέσει κλινικά αξιόλογο υποθυρεοειδισμό.
4.9 Υπερδοσολογία
Θανατηφόρα έκβαση αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες μετά από οξεία υπερδοσολογία με 13,6 g κουετιαπίνης και μετά την κυκλοφορία σε δόσεις χαμηλές ως 6g της κουετιαπίνης μόνο.
Ωστόσο, αναφέρθηκε επίσης επιβίωση μετά από οξεία υπερδοσολογία μέχρι 30 g κουετιαπίνης. Με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές υπερδοσολογίας μόνο με κουετιαπίνη που είχαν σαν συνέπεια θάνατο ή κώμα ή παράταση του διαστήματος QT.
Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από την επίδραση της υπερδοσολογίας. (Βλ. Λήμμα 4.4 Καρδιαγγειακό).
Γενικά, τα σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αυτά που προκύπτουν από υπερβολική αντίδραση στις γνωστές φαρμακολογικές δράσεις του φαρμάκου, π.χ. νωθρότητα και καταστολή, ταχυκαρδία και υπόταση.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών συμπτωμάτων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής και άλλων συγχορηγουμένων φαρμάκων και συνιστάται η λήψη μέτρων εντατικής παρακολούθησης, περιλαμβανομένης της επίτευξης και διατήρησης ανοικτών των αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού και της παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος. Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η επίδραση από την παρεμπόδιση απορρόφησης του φαρμάκου σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο πραγματοποίησης γαστρικής πλύσης (μετά από διασωλήνωση, εάν ο ασθενής είναι αναίσθητος) και η χορήγηση ενεργού άνθρακα μαζί με καθαρτικό.
Η στενή ιατρική επιτήρηση και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να αναρρώσει ο ασθενής.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά Κωδικός ATC: Ν05Α Η04.
Μηχανισμός δράσης Η κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η κουεταπίνη και ο δραστικός της μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο πλάσμα, Ν-απαλκυλιωμένη κουετιαπίνη, αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. Η κουετιαπίνη και η Ν- απαλκυλιωμένη-κουετιαπίνη εμφανίζουν συγγένεια προς τους υποδοχείς της σεροτονίνης (5HT ) στον εγκέφαλο, και τους υποδοχείς D και D της ντοπαμίνης. Αυτός ακριβώς ο 2 1 2 συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων, με υψηλότερη εκλεκτικότητα προς τους υποδοχείς της 5HT σε σχέση με τους υποδοχείς D , πιστεύεται ότι συμβάλλει στις 2 2 αντιψυχωσικές ιδιότητες της κουετιαπίνης και στην μικρή πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το εξωπυρανιδικό σύστημα. Επίσης, η Ν-απαλκυλιωμένη- κουετιαπίνη εμφανίζει υψηλή συγγένεια προς τον μεταφορέα της νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ). Η κουετιαπίνη και η Ν-απαλκυλιωμένη-κουετιαπίνη εμφανίζουν επίσης υψηλή συγγένεια προς τους ισταμινικούς και τους α αδρενεργικούς υποδοχείς και μικρότερη συγγένεια προς τους α 1 2 αδρενεργικούς υποδοχείς και τους 5ΗΤ1Α υποδοχείς της σεροτονίνης. Η κουετιαπίνη δεν εμφανίζει αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους χολινεργικούς, τους μουσκαρινικούς υποδοχείς ή τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών.
Φαρμακοδυναμικές δράσεις Η κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωτικές δράσης, όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Επίσης αναστέλλει τη δράση των ανταγωνιστών της ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη συμπεριφορά, είτε ηλεκτροφυσιολογικά, και αυξάνει τις
συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της ντοπαμίνης, που αποτελεί νευροχημικό δείκτη αποκλεισμού των D υποδοχέων.
Σε προκλινικές μελέτες για την πρόβλεψη εμφάνισης ή μη εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει από τα συνήθη αντιψυχωσικά και εμφανίζει ένα άτυπο φαρμακολογικό προφίλ. Η κουετιαπίνη δεν προκαλεί υπερευαισθησία των υποδοχέων D της ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση. Η κουετιαπίνη προκαλεί μόνο ελαφρά καταληψία σε δόσεις ικανές να αποκλείσουν τους υποδοχείς D της ντοπαμίνης. Η κουετιαπίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα προς το μεταιχμιακό σύστημα, προκαλώντας αποπολωτικό αποκλεισμό των μεσομεταιχμιακών αλλά όχι των μελανοραβδωτών ντοπαμινεργικών νευρώνων, μετά από χρόνια χορήγηση. Η κουετιαπίνη επιδεικνύει ελάχιστη προδιάθεση για δυστονία σε πιθήκους της οικογένειας Cebus, που ευαισθητοποιήθηκαν με αλοπεριδόλη ή που δεν είχαν λάβει άλλα φάρμακα, μετά από οξεία και χρόνια χορήγηση. Με βάση τα αποτελέσματα αυτών των μελετών, η κουετιαπίνη αναμένεται να έχει ελάχιστη τάση για εμφάνιση εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι παράγοντες με μικρότερη προδιάθεση για εξωπυραμιδικά συμπτώματα, μπορεί επίσης να έχουν μικρότερη προδιάθεση για πρόκληση όψιμης δυσκινησίας. (βλ. λήμμα 4.8).
Δεν είναι γνωστό σε ποιο βαθμό ο μεταβολίτης της Ν-απαλκυλιωμένη-κουετιαπίνης συμβάλει στην φαρμακολογική δραστικότητα της κουετιαπίνης στους ανθρώπους.
Κλινική αποτελεσματικότητα Σε τρείς κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με σχιζοφρένια, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν διάφορες δόσεις κουετιαπίνη, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου, στη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή στην ανάγκη συγχορήγησης αντιχολινεργικών.
Μια μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, στην οποία αξιολογήθηκαν καθορισμένες δόσεις κουετιαπίνη στο εύρος από 75 έως 750 mg/ημέρα, δεν παρουσίασε στοιχεία αύξησης των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή της σύγχρονης χρήσης αντιχολινεργικών.
Σε τέσσερις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες αξιολογήθηκαν δόσεις κουετιαπίνης μέχρι 800mg/ημέρα στην θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, δύο από αυτές σαν μονοθεραπεία και δύο σαν θεραπεία συγχορήγησης με λίθιο ή divalproex, δεν αναφέρθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου, όσον αφορά την συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή στην ανάγκη συγχορήγησης αντιχολινεργικών.
Η απουσία πρόκλησης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων θεωρείται χαρακτηριστικό των ατύπων αντιψυχωσικών.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς με ψύχωση- σχετιζόμενη με άνοια, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα εγκεφαλικά αγγεία ανά 100 ασθενείς-έτη, δεν ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που χορηγήθηκε quetiapine σε σχέση με αυτούς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο Σε αντίθεση με πολλά άλλα αντιψυχωσικά, η κουετιαπίνη δεν προκαλεί παρατεταμένη αύξηση της προλακτίνης, κάτι που θεωρείται χαρακτηριστικό των άτυπων αντιψυχωσικών.
Σε μια κλινική μελέτη με πολλαπλές καθορισμένες δόσεις, σε ασθενείς με σχιζοφρένια, δεν υπήρξαν διαφορές στα επίπεδα της προλακτίνης, κατά την ολοκλήρωση της μελέτης, μεταξύ της κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου, για το προτεινόμενο εύρος δόσεων.
Στην θεραπεία μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, σε δύο µελέτες µονοθεραπείας, η κουετιαπίνη έδειξε καλύτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο στην ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων σε 3 και 12 εβδομάδες. Δεν υπάρχουν στοιχεία από μακρόχρονες μελέτες που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης στην πρόληψη μελλοντικών μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων. Τα στοιχεία που αφορούν την
συγχορήγηση της κουετιαπίνης µε divalproex ή λίθιο στα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια , σε 3 και 6 εβδομάδες είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συγχορήγησης ήταν καλά ανεκτή. Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική δράση την 3η εβδομάδα. Μια δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε µία αθροιστική δράση την 6η εβδομάδα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία συγχορήγησης μετά την 6η εβδομάδα.
Η μέση δόση κουετιαπίνης κατά την διάρκεια της τελευταίας εβδομάδας, στους ασθενείς που αποκρίθηκαν, ήταν περίπου 600 mg/ ηµέρα και περίπου το 85% από αυτούς ήταν εντός του εύρους δόσεων από 400 έως 800 mg/ημέρα.
Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η κουετιαπίνη είναι αποτελεσματική όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα, παρόλο που η κουετιαπίνη εμφανίζει χρόνο ηµίσειας ζωής περίπου 7 ώρες.
Αυτό υποστηρίζεται επιπλέον µε δεδομένα από µία μελέτη µε τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ), η οποία προσδιόρισε ότι για την κουετιαπίνη, η σύνδεση µε τους υποδοχείς της 5ΗΤ και τους D υποδοχείς, διατηρείται μέχρι 12 ώρες. Η ασφάλεια και η 2 2 αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 800 mg/ημέρα δεν έχουν αξιολογηθεί.
Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης στην πρόληψη των υποτροπών δεν έχει επιβεβαιωθεί σε τυφλές κλινικές μελέτες. Σε ανοικτές μελέτες, σε ασθενείς µε σχιζοφρένεια, η κουετιαπίνη ήταν αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη συνέχιση της θεραπείας, σε ασθενείς που εμφάνισαν αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία, γεγονός που υποστηρίζει την άποψη της μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας.
Σε μελέτες μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥ 1,5 x 109/L, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού με αριθμό ουδετερόφιλων < 1,5 x 109/L ήταν 1,72% σε ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη, σε σύγκριση με 0,73% στους ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις κλινικές μελέτες (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ανοικτές, συγκριτικές με δραστική ουσία, ασθενείς με αριθμό ουδετεορόφιλων κατά την έναρξη ≥ 1,5 x 109/L), η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού με αριθμό ουδετερόφιλων < 0,5 x 109/L ήταν 0,21% σε ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη και 0% σε ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο και η συχνότητα εμφάνισης αριθμού ουδετερόφιλων ≥0,5 - < 1,0 x 109/L ήταν 0.75% σε ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη και 0.11% σε ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο.
5.2 Φαρµακοκινητικές Ιδιότητες
Η κουετιαπίνη απορροφάται καλά και μεταβολίζεται εκτενώς μετά από χορήγηση από το στόμα. Η βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τρόφη. Η κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεϊνες του πλάσματος. Σε σταθερή κατάσταση οη μέγιστες μοριακές συγκεντρώσεις του δραστικού ματαβολίτη Ν- απαλκυλιωμένη-κουετιαπίνη είναι περίπου 7 και 12 ώρες αντίστοιχα.
Η φαρµακοκινητική της κουετιαπίνης και της Ν-απαλκυλιωμένη-κουετιαπίνης είναι γραμμική για όλες τις εγκεκριμένες δόσεις. Η κινητική της κουετιαπίνης δεν διαφέρει μεταξύ αντρών και γυναικών.
Η μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης στους ηλικιωμένους είναι περίπου κατά 30% έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που εμφανίζεται σε άτομα ηλικίας από 18 έως 65 ετών.
Η μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνη στο πλάσμα µειώθηκε κατά περίπου 25% σε άτομα µε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30ml/min/1,73m2), αλλά οι κατ' άτομον τιµές κάθαρσης βρίσκονται μέσα στο εύρος τιμών των φυσιολογικών.
Το μέσο μοριακό κλάσμα δόσης της ελεύθερης κουετιαπίνης και ο δραστικός μεταβολίτης που αναβρίσκεται στο πλάσμα , η Ν-απαλκυλιωμένη-κουετιαπίνη απεκκρίνονται στα ούρα σε ποσοστό <5%.
Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, µε τη μητρική ένωση να αντιστοιχεί σε
ποσοστό μικρότερο από το 5% των αναλλοίωτων συστατικών, που ανευρίσκονται στα ούρα ή στα κόπρανα, μετά τη χορήγηση ραδιοσηµασµένης κουετιαπίνη. Περίπου το 73% ραδιοσηµασµένων παραγώγων εκκρίνεται στα ούρα και το 21 % στα κόπρανα. Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου 25% σε άτομα µε ηπατική ανεπάρκεια (αλκοολική κίρρωση). Εφόσον η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, σε άτομα µε ηπατική ανεπάρκεια αναμένονται υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα, και μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σ' αυτούς τους ασθενείς (βλέπε 4.2 “Δοσολογία και τρόπος χορήγησης” ).
Έρευνες ίn vitro απέδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυµο που είναι υπεύθυνο για το µεταβολισµό της κουετιαπίνης που λαμβάνει χώρα µέσω του κυτοχρώματος Ρ450. Η Ν- απαλκυλιωμένη-κουετιαπίνη κυρίως σχηματίζεται και μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4.
Έχει βρεθεί ότι η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους µεταβολίτες της (συμπεριλαμβανόμενης της Ν-απαλκυλιωμένη κουετιαπίνης), είναι ασθενείς αναστολείς της δράσης του κυτοχρώµατος Ρ450 1Α2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3Α4 στον άνθρωπο,in vitro. In vitro παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 50 φορές μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται με δόσεις που κυμαίνονται από 300 εώς 800 mg/ημέρα στον άνθρωπο. Με βάση αυτά τα in vitro αποτελέσματα, θεωρείται απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με άλλα φάρμακα, να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική αναστολή του μεταβολισμού του άλλου φαρμάκου μέσω του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες σε ζώα φαίνεται ότι η κουετιαπίνη μπορεί να προκαλέσει ενζυμική επαγωγή στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες σε ζώα φαίνεται ότι η κουετιαπίνη µπορεί να προκαλέσει ενζυµική επαγωγή στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Ωστόσο, σε µία ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ψυχωσικούς ασθενείς, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα του κuτοχρώµατος Ρ450 μετά τη χορήγηση κουετιαπίνης.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Δεν υπήρξαν στοιχεία γενοτοξικότητας σε µία σειρά γενοτοξικών μελετών in vitro και in vivo.Σε πειραματόζωα, μετά από κλινικά σημαντική έκθεση στο φάρμακο παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες παρεκκλίσεις, οι οποίες δεν έχουν επιβεβαιωθεί ακόμη σε μακροχρόνια κλινική έρευνα.
Σε αρουραίους παρατηρήθηκε εναπόθεση χρωστικής στο θυρεοειδή αδένα, σε κυνοπιθήκοuς παρατηρήθηκε υπερτροφία των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς, πτώση των επιπέδων της Τ στο πλάσμα, μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων και των λευκοκυττάρων στο αίμα, και σε σκύλους θόλωση του φαρμάκου του οφθαλμού και καταρράκτης.
Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα ευρήματα, τα πλεονεκτήματα από την θεραπεία µε κουετιαπίνη θα πρέπει να σταθμίζονται έναντι των κινδύνων για την ασφάλεια του ασθενή.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας Calcium Hydrogen Ρhοsρhate Anhydrous, Lactose Monohydrate, Microcrystalline Cellulose, Sodium Starch Glycollate Type Α, Povidone, Magnesium Stearate.
Επικάλυψη Hypromellose, Titanium Dioxide (Ε171), Macrogol 400 Iron Oxide Yellow (Ε172) (δισκία 25 mg, 100 mg)
Iron Oxide Red (Ε 172) (δισκία 25 mg)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
25mg/tab, 100mg/tab και 200mg/tab:
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευασμένα σε θερμοδιαμορφωμένο PVC/PE/PVDC/ αλουμινόχαρτο σε συσκευασία των 60 δισκίων.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευασμένα σε θερμοδιαμορφωμένο PVC/PE/PVDC/ αλουμινόχαρτο σε συσκευασία των 60 δισκίων.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευασμένα σε θερμοδιαμορφωμένο PVC/PE/PVDC/ αλουμινόχαρτο σε συσκευασία των 60 δισκίων.
300mg/tab:
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευασμένα σε θερμοδιαμορφωμένο PVC/PE/PVDC/ αλουμινόχαρτο σε συσκευασία των 30 ή 60 δισκίων.
6.6 Οδηγίες Χρήσης και χειρισμού
Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες οδηγίες.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
SPECIFAR ABEE 28ης Οκτωβρίου 1 Αγία Βαρβάρα 12351, Αθήνα Τηλ: 210 5401500 Ε-mail: info@specifar.gr
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
25mg/tab: 47520/9-12-2010 100mg/tab: 80883/9-12-2010 200mg/tab 80884/9-12-2010 300mg/tab: 80886/9-12-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
18-2-2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ -
Δεκέμβριος 2010