QUEPIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ONOMAΣIA TOY ΦAPMAKEYTIKOY ΠPOΪONTOΣ Quepin 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quepin 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quepin 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quepin 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠOIOTIKH KAI ΠOΣOTIKH ΣYNΘEΣH

Κάθε δισκίο 25 mg περιέχει 25 mg κουετιαπίνης (ως φουμαρική κουετιαπίνη).

Κάθε δισκίο 100 mg περιέχει 100 mg κουετιαπίνης (ως φουμαρική κουετιαπίνη).

Κάθε δισκίο 200 mg περιέχει 200 mg κουετιαπίνης (ως φουμαρική κουετιαπίνη).

Κάθε δισκίο 300 mg περιέχει 300 mg κουετιαπίνης (ως φουμαρική κουετιαπίνη).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Το Quepin 25 mg περιέχει 1 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Το Quepin 100 mg περιέχει 4 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Το Quepin 200 mg περιέχει 8 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Το Quepin 300 mg περιέχει 12 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦAPMAKOTEXNIKH MOPΦH

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Quepin 25 mg είναι στρογγυλό, διαμέτρου 5 mm, αμφίκυρτο δισκίο ανοιχτού πορτοκαλί χρώματος.

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Quepin 100 mg είναι στρογγυλό, διαμέτρου 8,5 mm, αμφίκυρτο δισκίο κίτρινου χρώματος και με χαραγή στη μία πλευρά.

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Quepin 200 mg είναι στρογγυλό, διαμέτρου 11 mm, αμφίκυρτο δισκίο λευκού με υπόλευκου χρώματος.

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Quepin 300 mg έχει σχήμα κάψουλας, με διαστάσεις 19 mm x 7,6 mm, λευκού με υπόλευκου χρώματος και με χαραγή στη μία πλευρά.

4. KΛINIKΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Quepin ενδείκνυται στη:

• θεραπεία της σχιζοφρένειας.

• θεραπεία της διπολικής διαταραχής:

o Για τη θεραπεία των μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στο πλαίσιο της διπολικής διαταραχής o Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στο πλαίσιο της διπολικής διαταραχής o Για την πρόληψη της υποτροπής μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι οποίοι προηγουμένως είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία με κουετιαπίνη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Ως εκ τούτου, πρέπει να διασφαλίζεται

ότι οι ασθενείς λαμβάνουν ξεκάθαρες πληροφορίες αναφορικά με την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή τους.

Tο Quepin μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τη λήψη τροφής.

Eνήλικες Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, το Quepin πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 50 mg (την 1η ημέρα), 100 mg (τη 2η ημέρα), 200 mg (την 3η ημέρα) και 300 mg (την 4η ημέρα). Από την 4η ημέρα και μετά, η δόση θα πρέπει να τιτλοποιείται στη συνήθη αποτελεσματική δόση των 300 έως 450 mg/ημέρα. Ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός του εύρους από 150 έως 750 mg/ημέρα.

Για τη θεραπεία των μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή Για τη θεραπεία των μανιακών επεισοδίων που σχετίζονται με διπολική διαταραχή, το Quepin πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 100 mg (την 1η ημέρα), 200 mg (τη 2η ημέρα), 300 mg (την 3η ημέρα)

και 400 mg (την 4η ημέρα). Περαιτέρω προσαρμογές της δοσολογίας μέχρι τα 800 mg/ημέρα την 6η ημέρα, πρέπει να γίνονται με αυξήσεις όχι μεγαλύτερες από 200 mg/ημέρα.

Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός εύρους από 200 έως 800 mg/ημέρα, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς. Η συνήθης αποτελεσματική εύρος δόση κυμαίνεται από 400 έως 800 mg/ημέρα.

Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή Το Quepin πρέπει να χορηγείται μία φορά την ημέρα πριν τη βραδινή κατάκλιση. Η συνολική ημερήσια δόση για τις πρώτες τέσσερις ημέρες της θεραπείας είναι 50 mg (1η ημέρα), 100 mg (2η ημέρα), 200 mg (3η ημέρα) και 300 mg (4η ημέρα). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 300 mg. Σε κλινικές δοκιμές, δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο όφελος στην ομάδα που λάμβανε 600 mg σε σύγκριση με την ομάδα που λάμβανε 300 mg (βλ. παράγραφο 5.1). Μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από τη δόση των 600 mg. Δόσεις μεγαλύτερες από 300 mg πρέπει να αρχίζουν να χορηγούνται από γιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. Σε μεμονωμένους ασθενείς, σε σχέση με την ανοχή, οι κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι μπορεί να εξεταστεί μείωση της δόσης σε ένα ελάχιστο 200 mg.

Για την πρόληψη υποτροπής στη διπολική διαταραχή Για την πρόληψη υποτροπής μανιακών, μικτών ή καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή, ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στην κουετιαπίνη για οξεία θεραπεία της διπολικής διαταραχής, πρέπει να συνεχίσουν τη θεραπεία στην ίδια δόση. Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την κλινική απόκριση και ανοχή του κάθε ασθενούς, εντός του εύρους από 300 έως 800 mg/ημέρα χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα. Είναι σημαντικό η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία συντήρησης.

Hλικιωμένοι Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, το Quepin πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης δόσης. Ο ρυθμός τιτλοποίησης της δόσης ίσως χρειασθεί να είναι πιο αργός, και η ημερήσια θεραπευτική δόση μικρότερη αυτής που χορηγείται σε νεότερους ασθενείς, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς. Η μέση τιμή κάθαρσης της κουετιαπίνης από το πλάσμα ήταν κατά 30-50% μειωμένη στους ηλικιωμένους σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών με καταθλιπτικά επεισόδια στο πλαίσιο διπολικής διαταραχής.

Το Quepin δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης

δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Τα διαθέσιμα στοιχεία από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.

Nεφρική δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Hπατική δυσλειτουργία H κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ. Συνεπώς, το Quepin πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης της δόσης. Oι ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινούν με 25 mg/ημέρα. H δόση πρέπει να αυξάνεται ημερησίως κατά 25 έως 50 mg/ημέρα μέχρι μια αποτελεσματική δοσολογία, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή κάθε ασθενούς.

4.3 Aντενδείξεις Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.H ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4, όπως αναστολείς της HIV-πρωτεάσης, αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καθώς το Quepin έχει αρκετές ενδείξεις, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το προφίλ ασφαλείας σε σχέση με την εξατομικευμένη διάγνωση του ασθενούς και τη δόση που χορηγείται.

Η κουετιαπίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη έχουν δείξει ότι εκτός από το γνωστό προφίλ ασφάλειας που έχει προσδιοριστεί σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8), ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάντα εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες (αυξημένη όρεξη, αυξήσεις στην προλακτίνη του ορού, έμετος, ρινίτιδα και συγκοπή), ή μπορεί να έχουν διαφορετικές επιπτώσεις για παιδιά και εφήβους (εξωπυραμιδικά συμπτώματα και ευερεθιστότητα) και αναγνωρίστηκε ένα ανεπιθύμητο συμβάν το οποίο δεν είχε προηγουμένως παρατηρηθεί σε μελέτες ενηλίκων (αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση). Επίσης, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στις εξετάσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε παιδιά και εφήβους.

Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην ασφάλεια της θεραπείας με κουετιαπίνη στην ανάπτυξη και ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν των 26 εβδομάδων. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις στη γνωσιακή και συμπεριφορική ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε παιδιά και έφηβους ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με μία αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς υπό θεραπεία για σχιζοφρένεια, διπολική μανία και διπολική κατάθλιψη (βλ. παράγραφο 4.8).

Aυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση Η κατάθλιψη στη διπολική διαταραχή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για αυτοκτονικές σκέψεις, αυτοτραυματισμό και αυτοκτονία (συμβάντα που σχετίζονται με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός εμμένει μέχρι να υπάρξει σημαντική ύφεση των συμπτωμάτων. Καθώς η βελτίωση μπορεί να μην παρουσιαστεί τις πρώτες λίγες ή περισσότερες εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει ναπαρακολουθούνται στενά μέχρι να υπάρξει τέτοια βελτίωση. Αποτελεί γενική κλινική εμπειρία ότι ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί στα πρώτα στάδια της ανάρρωσης.

Επιπλέον, οι γιατροί πρέπει να εξετάσουν τον πιθανό κίνδυνο συμβάντων που σχετίζονται με αυτοκτονία μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη, λόγω των γνωστών

παραγόντων κινδύνου της υπό θεραπείας ασθένειας.

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες συνταγογραφείται η κουετιαπίνη, μπορούν επίσης να συσχετισθούν με αυξημένο κίνδυνο συμβάντων σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να εμφανίζουν συννοσηρότητα με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Οι ίδιες προφυλάξεις που παίρνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια θα πρέπει, επομένως, να παίρνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.

Ασθενείς με ιστορικό συμβάντων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για αυτοκτονικές σκέψεις ή απόπειρες αυτοκτονίας, και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μια μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με τα αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Στενή επίβλεψη των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, θα πρέπει να συνοδεύει τη φαρμακευτική αγωγή, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν άμεσα ιατρική συμβουλή εάν τα συμπτώματα αυτά εμφανισθούν.

Σε μικρότερης διάρκειας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος συμβάντων σχετιζόμενων με αυτοκτονία σε νεαρούς ενήλικες ασθενείς (ηλικίας κάτω των 25 ετών) που ήταν υπό θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,0% έναντι 0%, αντίστοιχα). Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη της κουετιαπίνης για τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας σε ασθενείς ηλικίας 25 έως 64 ετών χωρίς ιστορικό αυτοτραυματισμού κατά τη διάρκεια της χρήσης της κουετιαπίνης με άλλα αντικαταθλιπτικά.

Μεταβολικός κίνδυνος Με δεδομένο τον παρατηρούμενο κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ, περιλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλ. υπεργλυκαιμία) και των λιπιδίων, που έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες, οι μεταβολικές παράμετροι των ασθενών πρέπει να αξιολογούνται κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας και οι μεταβολές των παραμέτρων αυτών πρέπει να ελέγχονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση αυτών των παραμέτρων πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ενήλικες ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή (βλ. παράγραφο 4.8 και 5.1).

Η χρήση της κουετιαπίνης έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, που χαρακτηρίζεται από μία υποκειμενικά δυσάρεστη ή ενοχλητική ανησυχία και ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από ανικανότητα να κάθεται ή να στέκεται ακίνητος ο ασθενής. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας. Σε ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

Όψιμη δυσκινησία Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της κουετιαπίνης. Τα συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας μπορεί να επιδεινωθούν ή ακόμη και να εμφανισθούν μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8)

Υπνηλία και ζάλη Η θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με υπνηλία και σχετικά συμπτώματα, όπως καταστολή (βλ.

παράγραφο 4.8). Σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία των ασθενών με διπολική κατάθλιψη, η έναρξη ήταν συνήθως μέσα στις 3 πρώτες ημέρες θεραπείας και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας έντασης.

Ασθενείς που βιώνουν έντονη υπνηλία μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή επικοινωνία για τουλάχιστον 2 εβδομάδες από την έναρξη της υπνηλίας, ή μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα και μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί διακοπή της θεραπείας.

Oρθοστατική υπόταση Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετισθεί με ορθοστατική υπόταση και σχετική ζάλη (βλ.

παράγραφο 4.8) τα οποία, όπως η υπνηλία, έχουν έναρξη συνήθως κατά την αρχική περίοδο της τιτλοποίησης της δόσης. Αυτό θα μπορούσε να αυξήσει τα περιστατικά τυχαίου τραυματισμού (πτώση), ιδιαίτερα στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί μέχρι να εξοικειωθούν με τις πιθανές επιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής.

Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο, ή άλλες καταστάσεις με προδιάθεση για υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης, ή της περισσότερο βαθμιαίας τιτλοποίησης εάν συμβεί ορθοστατική υπόταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.

Σύνδρομο υπνικής άπνοιας Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κουετιαπίνη, έχει αναφερθεί σύνδρομο υπνικής άπνοιας. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος και οι οποίοι έχουν ιστορικό ή βρίσκονται σε κίνδυνο για υπνική άπνοια, όπως εκείνοι που είναι υπέρβαροι/παχύσαρκοι ή είναι άρρενες.

Σπασμοί Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές δεν υπήρξε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης σπασμών σε ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη συχνότητα εμφάνισης των σπασμών σε ασθενείς με ιστορικό διαταραχής σπασμών. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή κατά την θεραπεία ασθενών με ιστορικό σπασμών (βλ.

παράγραφο 4.8).

Kακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο Tο κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετισθεί με την αντιψυχωσική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Oι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής κατάστασης, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, και αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατίνης. Σε μία τέτοια περίπτωση, η κουετιαπίνη πρέπει να διακόπτεται και να παρέχεται κατάλληλη ιατρική περίθαλψη.

Σύνδρομο σεροτονίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση Quepin με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση (βλ.

παράγραφο 4.5).

Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες κρίνεται απαραίτητη κλινικά, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και τις αυξήσεις της δόσης. Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, νευρομυϊκές διαταραχές και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα.

Εάν τίθεται υποψία συνδρόμου σεροτονίνης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας, ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων.

Σοβαρή ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη έχει αναφερθεί σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 x 109/l). Οι περισσότερες περιπτώσεις σοβαρής ουδετεροπενίας εμφανίσθηκαν μέσα σε λίγους μήνες από την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπήρξε εμφανής συσχέτιση με τη δόση. Mε βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες.

Πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ουδετεροπενία περιλαμβάνουν προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων (WBC) και ιστορικό φαρμακοεπαγόμενης ουδετεροπενίας. Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 x 109/l. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να παρακολουθείται ο αριθμός ουδετερόφιλων (μέχρι να υπερβούν τον αριθμό <1,5 x 109/l) (βλ. Παράγραφο 5.1).

Η περίπτωση της ουδετεροπενίας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανούς(ών) προδιαθεσικού(ών) παράγοντα(ων), και πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς οδηγίες για άμεση αναφορά της εμφάνισης σημείων/συμπτωμάτων ενδεικτικών ακοκκιοκυτταραιμίας ή λοίμωξης (π.χ., πυρετός, αδυναμία, λήθαργος ή πονόλαιμος) σε οποιοδήποτε χρόνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Quepin. Στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να διενεργείται άμεση μέτρηση των λευκοκυττάρων (WBC) και του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC), ιδιαίτερα όταν απουσιάζουν προδιαθεσικοί παράγοντες.

Αντι-χολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις Η nor-κουετιαπίνη, ένας ενεργός μεταβολίτης της κουετιαπίνης, έχει μέτρια έως ισχυρή συγγένεια προς αρκετούς υποτύπους μουσκαρινικών υποδοχέων. Αυτό συμβάλλει στις ανεπιθύμητες ενέργειες αντανακλώντας αντι- χολινεργικές επιδράσεις όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται στις συνιστώμενες δόσεις, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που έχουν αντι-χολινεργικές επιδράσεις, και σε κατάσταση υπερδοσολογίας. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που έχουν αντι- χολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με υπάρχουσα διάγνωση ή προηγούμενο ιστορικό κατακράτησης ούρων, κλινικά σημαντική υπερτροφία του προστάτη, εντερική απόφραξη ή συναφείς καταστάσεις, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή γλαύκωμα κλειστής γωνίας (βλ.

Παράγραφο 4.5, 4.8, 4.9 και 5.1).

Αλληλεπιδράσεις Βλ. παράγραφο 4.5.

Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης με έναν ισχυρό επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη, μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα, το οποίο θα μπορούσε να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο αν ο γιατρός εκτιμήσει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερισχύουν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά και, αν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ., βαλπροϊκό νάτριο).

Σωματικό βάρος Αύξηση σωματικού βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με κουετιαπίνη, και πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών (βλ.

Παραγράφους 4.8 και 5.1).Υπεργλυκαιμία Έχει σπάνια αναφερθεί υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση του διαβήτη που περιστασιακά σχετίζεται με κετοξέωση ή κώμα, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ.

Παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους που μπορεί να είναι προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών.

Ασθενείς υπό θεραπεία με οποιονδήποτε αντιψυχωσικό παράγοντα, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης, πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης. Το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Λιπίδια Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των τριγλυκεριδίων, της LDL και της ολικής χοληστερόλης, και μειώσεις της HDL χοληστερόλης (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Παράταση του QT διαστήματος Στις κλινικές δοκιμές και κατά τη χρήση σύμφωνα με την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, η κουετιαπίνη δεν συσχετίσθηκε με εμμένουσα αύξηση στα απόλυτα QT διαστήματα.

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχει αναφερθεί παράταση του QT με την κουετιαπίνη σε θεραπευτικές δόσεις (βλ. Παράγραφο 4.8) και σε υπερδοσολογία (βλ. Παράγραφο 4.9). Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε ασθενείς με καρδιοαγγειακή νόσο ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT. Επίσης, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται είτε με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το QT διάστημα, ή με ταυτόχρονη χορήγηση με νευροληπτικά, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT διαστήματος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία (βλ. Παράγραφο 4.5).

Καρδιομυοπάθεια και μυοκαρδίτιδα Kαρδιομυοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς με υποψία καρδιομυοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της κουετιαπίνης.

Σοβαρές Δερματικές Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs), συμπεριλαμβανομένων Συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), Τοξικής Επιδερμικής Νεκρόλυσης (TEN), Οξείας Γενικευμένης Εξανθηματικής Φλυκταίνωσης (AGEP), Πολύμορφου Ερυθήματος (ΕΜ) και Φαρμακευτικής Αντίδρασης με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, με τη θεραπεία με κουετιαπίνη. Οι σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφανίζονται συχνά με ένα ή περισσότερα των ακόλουθων συμπτωμάτων: εκτεταμένο δερματικό εξάνθημα που μπορεί να είναι κνησμώδες ή να σχετίζεται με φλύκταινες, αποφολιδωτική δερματίτιδα, πυρετός, λεμφαδενοπάθεια και πιθανή ηωσινοφιλία ή ουδετεροφιλία. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίστηκαν εντός 4 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη, μερικές αντιδράσεις DRESS σημειώθηκαν εντός 6 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, η κουετιαπίνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας.

Απόσυρση Μετά την απότομη διακοπή της κουετιαπίνης, έχουν περιγραφεί οξέα συμπτώματα απόσυρσης, όπως αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και ευερεθιστότητα. Συνιστάται σταδιακή απόσυρση για περίοδο τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων. (βλ. Παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια Η κουετιαπίνη δεν είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία ψύχωσης-σχετιζόμενης με άνοια.

Παρατηρήθηκε περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων από τα εγκεφαλικά αγγεία σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με άνοια, με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά. Ο μηχανισμός αυτής της αύξησης του κινδύνου δεν είναι γνωστός.

Δεν μπορεί να αποκλειστεί αύξηση του κινδύνου για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλες ομάδες ασθενών. Η κουετιαπίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες υψηλού κινδύνου για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια.

Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωσικών, αναφέρθηκε ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 10 εβδομάδων, για την κουετιαπίνη, στον ίδιο πληθυσμό ασθενών (n=710, μέση ηλικία: 83 έτη, εύρος: 56-99 έτη), η συχνότητα εμφάνισης θνησιμότητας στους ασθενείς που έλαβαν κουετιαπίνη ήταν 5,5% έναντι 3,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς σε αυτές τις δοκιμές απεβίωσαν από διάφορες αιτίες, οι οποίες θεωρούνται αναμενόμενες σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με νόσο του Parkinson (PD)/παρκινσονισμό Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη της κουετιαπίνης για τη θεραπεία των ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, έδειξε αυξημένο κίνδυνο θανάτου κατά τη χρήση της κουετιαπίνης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών. Αυτή η συσχέτιση δεν υπήρχε όταν οι ασθενείς με νόσο του Parkinson εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε περίπτωση που η κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με νόσο του Parkinson.

Δυσφαγία Με την κουετιαπίνη έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλ. Παράγραφο 4.8). Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο για πνευμονία από εισρόφηση.

Δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη. Mε την κουετιαπίνη έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη (βλ. Παράγραφο 4.8). Περιλαμβάνονται αναφορές θανάτων σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εντερικής απόφραξης, περιλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα ταυτόχρονα, τα οποία μειώνουν την εντερική κινητικότητα και/ή εκείνων που μπορεί να μην αναφέρουν συμπτώματα δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με εντερική απόφραξη/ειλεό πρέπει να αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και επείγουσα φροντίδα.

Φλεβική θρομβοεμβολή Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα. Καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής θα πρέπει να αναγνωρίζονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Παγκρεατίτιδα Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Μεταξύ των αναφορών μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ενώ δεν συγχέονταν όλες οι περιπτώσεις με παράγοντες κινδύνου, πολλοί ασθενείς είχαν παράγοντες, οι οποίοι είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την παγκρεατίτιδα, όπως αυξημένα τριγλυκερίδια (βλ.

Παράγραφο 4.4), χολολιθίαση και κατανάλωση αλκοόλ.

Πρόσθετες πληροφορίες Τα στοιχεία σχετικά με την κουετιαπίνη σε συνδυασμό με divalproex ή λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή (βλ. Παράγραφο 4.8 και 5.1). Τα στοιχεία έδειξαν αθροιστική δράση την 3η εβδομάδα.

Λακτόζη Τα δισκία του Quepin περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε

«ελεύθερο νατρίου».

Κακή χρήση και κατάχρηση Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακής χρήσης και κατάχρησης. Μπορεί να χρειάζεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της κουετιαπίνης σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή φαρμάκων.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεδομένων των κύριων επιδράσεων της κουετιαπίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και με αλκοόλ.

Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος συνδρόμου σεροτονίνης, μιας δυνητικά απειλητικής για τη ζωή πάθησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Πρέπει να δίνεται προσοχή στη θεραπεία ασθενών που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που έχουν αντι- χολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.4).

Tο κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4 είναι το ένζυμο που είναι πρωτίστως υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος P450. Σε μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κουετιαπίνης (σε δοσολογία των 25 mg) με κετοκοναζόλη, που είναι αναστολέας του CYP3A4, προκάλεσε αύξηση 5 έως 8 φορές του εμβαδού της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) για την κουετιαπίνη. Bάσει αυτού, η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης μαζί με αναστολείς του CYP3A4 αντενδείκνυται. Επίσης δε συνιστάται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη.

Σε μία δοκιμή πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης χορηγούμενης πριν και κατά τη διάρκεια θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (έναν γνωστό επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων), η συγχορήγηση της καρβαμαζεπίνης αύξησε σημαντικά την κάθαρση της κουετιαπίνης. Αυτή η αύξηση στην κάθαρση μείωσε τη συστηματική έκθεση της κουετιαπίνης κατά μέσο όρο σε ποσοστό 13% [όπως υπολογίζεται από το εμβαδόν της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC)] της έκθεσης της κουετιαπίνης όταν χορηγείται μόνη της, αν και σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε μεγαλύτερη επίδραση. Ως συνέπεια αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να υπάρξουν μικρότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. H συγχορήγηση κουετιαπίνης και φαινυτοΐνης (άλλος επαγωγέας των μικροσωμιακών ενζύμων) προκάλεσε πολύ αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης, σε ποσοστό περίπου 450%. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο αν ο γιατρός εκτιμήσει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερισχύουν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό, οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά και, αν απαιτείται, να αντικαθίσταται από ένα μη-επαγωγέα (π.χ., βαλπροϊκό νάτριο) (βλ. παράγραφο 4.4).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δε μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών ιμιπραμίνη (γνωστού αναστολέα του CYP2D6) ή φλουοξετίνη (γνωστού αναστολέα των CYP3A4 και CYP2D6).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δε μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντιψυχωσικών ρισπεριδόνη ή αλοπεριδόλη. Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης και θειοριδαζίνης προκάλεσε αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης, περίπου κατά 70%.

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δε μεταβλήθηκε μετά από συγχορήγηση με σιμετιδίνη.

Η φαρμακοκινητική του λιθίου δε μεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με κουετιαπίνη.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης XR έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης XR σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σχετικών με το εξωπυραμιδικό σύστημα συμβάντων (ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας και αύξησης του σωματικού βάρους στην ομάδα προσθήκης του λιθίου σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1).

Η φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνης δε μεταβλήθηκε σε κλινικά σημαντικό βαθμό όταν αυτά συγχορηγήθηκαν. Μια αναδρομική μελέτη παιδιών και εφήβων που έλαβαν βαλπροϊκό, κουετιαπίνη, ή και τα δύο, διαπίστωσε μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης λευκοπενίας και ουδετεροπενίας στην ομάδα συνδυασμού έναντι των ομάδων μονοθεραπείας.

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης με τα συνήθως χρησιμοποιούμενα καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ηλεκτρολυτική ανισορροπία ή ότι αυξάνουν το QT διάστημα.

Σε ασθενείς που έχουν λάβει κουετιαπίνη, υπήρξαν αναφορές ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων σε ενζυμικούς ανοσοπροσδιορισμούς για τη μεθαδόνη και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Συνιστάται επιβεβαίωση των αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων του ανοσολογικού ελέγχου με κατάλληλη τεχνική χρωματογραφίας.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Πρώτο τρίμηνο Ο μέτριος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλαδή μεταξύ 300-1000 εκβάσεων κυήσεων), περιλαμβανομένων ατομικών αναφορών και ορισμένων μελετών παρατήρησης, δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών λόγω της θεραπείας. Ωστόσο, με βάση το σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων, δε μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν τα οφέλη δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους.

Τρίτο τρίμηνο Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (περιλαμβανομένης της κουετιαπίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, κινδυνεύουν από ανεπιθύμητες ενέργειες, περιλαμβανομένων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης, που μπορεί να ποικίλλουν σε βαρύτητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας ή διαταραχής πρόσληψης τροφής. Κατά συνέπεια, τα νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για την απέκκριση της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η απέκκριση της κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται ότι δεν είναι σταθερή. Λόγω της απουσίας ισχυρών δεδομένων, πρέπει να αποφασίζεται η διακοπή του θηλασμού ή η διακοπή της θεραπείας με Quepin, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Οι επιδράσεις της κουετιαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με τον άνθρωπο (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεδομένων των κύριων επιδράσεών της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη μπορεί να παρεμβαίνει στις δραστηριότητες που απαιτούν νοητική εγρήγορση. Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του κάθε ατόμου στο φάρμακο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με κουετιαπίνη (≥10%) είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, ξηροστομία, συμπτώματα από απόσυρση (διακοπή), αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον ορό, αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης), μειώσεις της HDL χοληστερόλης, αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη, παρατίθενται παρακάτω (Πίνακας 1) σύμφωνα με το υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών Oργανισμών Iατρικών Eπιστημών (CIOMS III Working Group; 1995).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετιστεί με θεραπεία κουετιαπίνης Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβάντων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1 Βλ παράγραφο 4.4

2 Μπορεί να εμφανισθεί υπνηλία, συνήθως κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες της θεραπείας και γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της χορήγησης της κουετιαπίνης.

3 Ασυμπτωματικές αυξήσεις (μεταβολή από το φυσιολογικό έως > 3X ULN σε οποιονδήποτε χρόνο) των επιπέδων των τρανσαμινασών του ορού (ΑLT, AST) ή των επιπέδων της γ-GT έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη συνέχιση της θεραπείας με κουετιαπίνη.

4 Όπως με άλλα αντιψυχωσικά με δράση άλφα1-αδρενεργικών αποκλειστών, η κουετιαπίνη μπορεί συχνά να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση που σχετίζεται με ζάλη, ταχυκαρδία και, σε ορισμένους ασθενείς, συγκοπή, ιδιαίτερα κατά την αρχική περίοδο τιτλοποίησης της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).

5 Ο υπολογισμός της συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών έχει πραγματοποιηθεί μόνο από στοιχεία που συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

6 Γλυκόζη στο αίμα μετά από νηστεία ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) ή γλυκόζη στο αίμα χωρίς νηστεία ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/l) σε μία τουλάχιστον περίπτωση.

7 Αύξηση στο ποσοστό της δυσφαγίας με κουετιαπίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε μόνο στις κλινικές δοκιμές σε διπολική κατάθλιψη.

8 Βάσει >7% αύξησης του σωματικού βάρους από την έναρξη. Εμφανίζεται στους ενήλικες κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.

9 Σε οξείες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι οποίες αξιολόγησαν τα συμπτώματα διακοπής, τα ακόλουθα συμπτώματα απόσυρσης παρατηρήθηκαν πιο συχνά: αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη και ευερεθιστότητα. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων μειώθηκε σημαντικά 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή.

10 Τριγλυκερίδια ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/L) (ασθενείς ≥18 ετών) ή ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)

(ασθενείς <18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση.

11 Χοληστερόλη ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (ασθενείς ≥18 ετών) ή ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/l)

(ασθενείς <18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση. Έχει πολύ συχνά παρατηρηθεί αύξηση της LDL χοληστερόλης ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Η μέση μεταβολή ανάμεσα στους ασθενείς που παρουσίασαν αυτή την αύξηση ήταν 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

12 Βλ. κείμενο παρακάτω.

13 Αιμοπετάλια ≤100 x 109/l τουλάχιστον σε μία περίπτωση.

14 Βάσει αναφορών ανεπιθύμητων συμβάντων σε κλινικές δοκιμές όπου η αύξηση της φωσφοκινάσης της κρεατινίνης στο αίμα δε σχετίζεται με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο.

15 Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς > των 18 ετών): >20μg/l (>869,56 pmol/l) άρρενες, >30 μg/l

(>1304,34 pmol/l) γυναίκες σε οποιαδήποτε στιγμή.

16 Μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις.

17 HDL χοληστερόλη: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) άρρενες, <50 mg/dl (1,282 mmol/l) γυναίκες σε οποιαδήποτε στιγμή.

18 Συχνότητα εμφάνισης ασθενών που είχαν μεταβολή του QTc από <450 msec σε ≥450 msec, με αύξηση ≥30 msec. Σε δοκιμές κουετιαπίνης ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, η μέση μεταβολή και η συχνότητα εμφάνισης των ασθενών που είχαν μεταβολή σε κλινικά σημαντικό επίπεδο είναι παρόμοιες ανάμεσα στην κουετιαπίνη και το εικονικό φάρμακο.

19 Μεταβολή από >132 mmol/l έως ≤132 mmol/l τουλάχιστον σε μια περίπτωση.

20 Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με κουετιαπίνη ή αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1).

21 Βλ. παράγραφο 5.1

22 Μειωμένη αιμοσφαιρίνη στα ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) στους άνδρες, στα ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) στις γυναίκες εμφανίστηκε τουλάχιστον μία φορά στο 11% των ασθενών της κουετιαπίνης σε όλες τις δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων των παρατάσεων με ανοικτή επισήμανση. Γι ' αυτούς τους ασθενείς, η μέση μέγιστη μείωση της αιμοσφαιρίνης ανά πάσα στιγμή ήταν -1,50 g/dl.

23 Αυτές οι αναφορές συχνά συνέβησαν στα πλαίσια ταχυκαρδίας, ζάλης, ορθοστατικής υπότασης και/ή υποκείμενης καρδιακής/αναπνευστικής νόσου.

24 Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές στην ολική T , στην ελεύθερη Τ , στην ολική Τ και στην 4 4 3 ελεύθερη T ορίζονται ως <0,8 x LLN (pmol/L) και η μεταβολή της TSH είναι > 5 mIU/L, ανά πάσα στιγμή.

25 Με βάση το αυξημένο ποσοστό εμέτου σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών).

26 Με βάση τη μεταβολή στα ουδετερόφιλα από ≥1,5 x 109/L κατά την έναρξη σε <0,5 x 109/l σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και με βάση τους ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5 x 109/l) και λοίμωξη κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών δοκιμών της κουετιαπίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

27 Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές των ηωσινόφιλων ορίζονται ως >1 x 109 κύτταρα/l σε οποιονδήποτε χρόνο.

28 Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική αρχική τιμή σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή οποιαδήποτε στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές WBCs ορίζονται ως ≤ 3x109 κύτταρα/l σε οποιονδήποτε χρόνο.

29 Με βάση αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων μεταβολικού συνδρόμου από όλες τις κλινικές δοκιμές με την κουετιαπίνη.

30 Σε ορισμένους ασθενείς, παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες επιδείνωση περισσότερων του ενός μεταβολικών παραγόντων βάρους, γλυκόζης αίματος και λιπιδίων (βλ. παράγραφο 4.4).

31 Βλ. παράγραφο 4.6

32 Μπορεί να εμφανιστεί κατά την έναρξη ή κοντά στην έναρξη της θεραπείας και να συσχετισθεί με υπόταση και/ή συγκοπή. Η συχνότητα βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων βραδυκαρδίας και σχετικών συμβάντων σε όλες τις κλινικές δοκιμές με την κουετιαπίνη.

33 Βάσει μίας αναδρομικής μη τυχαιοποιημένης επιδημιολογικής μελέτης.

Περιστατικά παράτασης του QTc διαστήματος, κοιλιακής αρρυθμίας, αιφνίδιου ανεξήγητου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) έχουν αναφερθεί με τη χρήση νευροληπτικών και θεωρούνται επιδράσεις της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class effects).

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs), συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) σε συνδυασμό με τη θεραπεία με κουετιαπίνη.

Οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται παραπάνω για τους ενήλικες, πρέπει να ληφθούν υπ’ όψη και για τα παιδιά και τους εφήβους. Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται σε κατηγορία υψηλότερης συχνότητας σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών)

από ό,τι στον ενήλικο πληθυσμό ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν έχουν διαπιστωθεί στον ενήλικο πληθυσμό.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά και εφήβους που έχουν συσχετιστεί με θεραπεία κουετιαπίνης και παρουσιάζονται με υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες, ή δε διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβάντων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1.000, <1/100), σπάνιες (>1/10.000, <1/1000) και πολύ

σπάνιες (<1/10.000).

1Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς<18 ετών): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) άντρες, >26 μg/l (>1130,428 pmol/l)

γυναίκες οποιαδήποτε στιγμή. Λιγότερο από 1% των ασθενών είχε μία αύξηση των επιπέδων προλακτίνης >100μg/l.

2Βάσει μεταβολών άνω του κλινικώς σημαντικού ορίου (προσαρμοσμένο από τα κριτήρια των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας) ή αυξήσεων >20mmHg για συστολική ή >10mmHg για διαστολική αρτηριακή πίεση οποιαδήποτε στιγμή σε δύο δοκιμές οξείας φάσης (3-6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε παιδιά και εφήβους.

3Σημείωση: Η συχνότητα είναι σε συμφωνία με αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες, αλλά μπορεί να σχετίζεται με διαφορετικές κλινικές επιπτώσεις σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

4Βλ. παράγραφο 5.1.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Γενικά, τα σημεία και τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αυτά που προκύπτουν από την επίταση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεων της δραστικής ουσίας, δηλαδή, υπνηλία και καταστολή, ταχυκαρδία, υπόταση και αντι-χολινεργικές επιδράσεις. Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT, σπασμούς, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση, αναπνευστική καταστολή, κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα, και/ή διέγερση, κώμα και θάνατο. Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από τις επιδράσεις της υπερδοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.4, Ορθοστατική υπόταση).

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών σημείων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής πολλών φαρμάκων, και συνιστώνται διαδικασίες εντατικής περίθαλψης, περιλαμβανομένης της επίτευξης και διατήρησης ανοικτών των αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού, και της παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος.

Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και διέγερση και αδιαμφισβήτητο αντι- χολινεργικό σύνδρομο μπορούν να αντιμετωπισθούν με 1-2 mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση μέσω ΗΚΓ). Δε συνιστάται ως πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής επίδρασης της φυσοστιγμίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα. Η φυσοστιγμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν δεν υπάρχουν παρεκκλίσεις στο ΗΚΓ.

Μη χρησιμοποιείτε τη φυσοστιγμίνη σε περίπτωση δυσρυθμιών, οποιουδήποτε βαθμού καρδιακό αποκλεισμό ή διεύρυνση του συμπλέγματος QRS.

Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η παρεμπόδιση απορρόφησης του φαρμάκου σε περίπτωση

υπερδοσολογίας, μπορεί να ενδείκνυται η γαστρική πλύση σε σοβαρή δηλητηρίαση και, αν είναι δυνατόν, να πραγματοποιηθεί εντός μίας ώρας από την κατάποση. Πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα.

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η ανθεκτική υπόταση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τα κατάλληλα μέτρα, όπως με ενδοφλέβια υγρά και/ή συμπαθητικομιμητικούς παράγοντες. Η επινεφρίνη και η ντοπαμίνη θα πρέπει να αποφεύγονται, επειδή η διέγερση των βήτα υποδοχέων μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση στο πλαίσιο του επαγόμενου από την κουετιαπίνη αποκλεισμού των άλφα υποδοχέων.

Η στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να αναρρώσει ο ασθενής.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά· Διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θειαζεπίνεςΚωδικός ATC: N05A H04 Μηχανισμός δράσης H κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η κουετιαπίνη και ο δραστικός της ανθρώπινος μεταβολίτης στο πλάσμα, nor-κουετιαπίνη, αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. H κουετιαπίνη και η nor-κουετιαπίνη εμφανίζουν συγγένεια προς τους υποδοχείς της σεροτονίνης (5HT ) και τους υποδοχείς D και D της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Αυτός 2 1 2 ακριβώς ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων, με υψηλότερη εκλεκτικότητα προς τους υποδοχείς της 5HT σε σχέση με τους υποδοχείς D , πιστεύεται ότι συμβάλλει στις κλινικές αντιψυχωσικές ιδιότητες 2 2 της κουετιαπίνης και στην μικρή πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το εξωπυραμιδικό σύστημα σε σύγκριση με τα κλασσικά αντιψυχωσικά. H κουετιαπίνη και η nor-κουετιαπίνη δεν εμφανίζουν αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά υψηλή συγγένεια προς τους ισταμινικούς και τους άλφα1 αδρενεργικούς υποδοχείς και μέτρια συγγένεια προς τους άλφα2 αδρενεργικούς υποδοχείς. Επίσης, η κουετιαπίνη έχει χαμηλή ή καμία συγγένεια προς τους μουσκαρινικούς υποδοχείς, ενώ η nor-κουετιαπίνη έχει μέτρια έως υψηλή συγγένεια προς αρκετούς μουσκαρινικούς υποδοχείς, το οποίο θα μπορούσε να εξηγήσει τις αντι-χολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις. Η αναστολή του μεταφορέα της νορεπινεφρίνης (ΝΕΤ) και η μερική αγωνιστική δράση στις θέσεις 5ΗΤ1Α από τη nor-κουετιαπίνη, μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης ως αντικαταθλιπτικού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις H κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωσικής δράσης, όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Επίσης αποκλείει τη δράση των αγωνιστών της ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη συμπεριφορά ή ηλεκτροφυσιολογικά, και αυξάνει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της ντοπαμίνης, που αποτελεί νευροχημικό δείκτη αποκλεισμού των D2 υποδοχέων.

Σε προκλινικές δοκιμασίες που είναι προγνωστικές εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει από τα τυπικά αντιψυχωσικά και εμφανίζει ένα άτυπο προφίλ. H κουετιαπίνη δεν προκαλεί υπερευαισθησία των υποδοχέων D της ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη προκαλεί μόνο ελαφρά καταληψία σε δόσεις ικανές να αποκλείσουν τους υποδοχείς D της ντοπαμίνης. H κουετιαπίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα προς το μεταιχμιακό σύστημα, προκαλώντας αποπολωτικό αποκλεισμό των μεσομεταιχμιακών, αλλά όχι των μελανοραβδωτών νευρώνων που περιέχουν ντοπαμίνη, μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη επιδεικνύει ελάχιστη προδιάθεση για δυστονία σε πιθήκους της οικογένειας Cebus που ευαισθητοποιήθηκαν με αλοπεριδόλη ή που δεν είχαν λάβει άλλα φάρμακα, μετά από οξεία και χρόνια χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.8).

Κλινική αποτελεσματικότητα Σχιζοφρένεια Σε τρεις κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν διάφορες δόσεις κουετιαπίνης, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου, στη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή στην ταυτόχρονη χρήση αντι-χολινεργικών. Μια δοκιμή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, στην οποία αξιολογήθηκαν καθορισμένες δόσεις κουετιαπίνης στο εύρος από 75 έως 750 mg/ημέρα, δεν παρουσίασε στοιχεία αύξησης των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή της ταυτόχρονης χρήσης αντι- χολινεργικών. H μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης IR στην πρόληψη των υποτροπών της σχιζοφρένειας δεν έχει επιβεβαιωθεί σε τυφλές κλινικές δοκιμές. Σε δοκιμές ανοικτής επισήμανσης, σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, η

κουετιαπίνη ήταν αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που εμφάνισαν αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία, γεγονός που υποδηλώνει κάποια μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.

Διπολική διαταραχή Σε τέσσερις κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες αξιολογήθηκαν δόσεις κουετιαπίνης μέχρι 800 mg/ημέρα στη θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, δύο από αυτές σαν μονοθεραπεία και δύο σαν θεραπεία συνδυασμού με λίθιο ή divalproex, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου, όσον αφορά την συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή την ταυτόχρονη χρήση αντι-χολινεργικών.

Στην θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, σε δύο δοκιμές μονοθεραπείας, η κουετιαπίνη έδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο στην ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων σε 3 και 12 εβδομάδες. Δεν υπάρχουν στοιχεία από μακρόχρονες μελέτες που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης στην πρόληψη επακόλουθων μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων. Τα στοιχεία που αφορούν το συνδυασμό της κουετιαπίνης με divalproex ή λίθιο στα οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια σε 3 και 6 εβδομάδες είναι περιορισμένα, ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή. Τα στοιχεία έδειξαν προσθετική επίδραση την 3η εβδομάδα. Μια δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε προσθετική επίδραση την 6η εβδομάδα.

Η μέση δόση κουετιαπίνης κατά τη διάρκεια της τελευταίας εβδομάδας στους ασθενείς που αποκρίθηκαν, ήταν περίπου 600 mg/ημέρα και περίπου το 85% από αυτούς ήταν εντός του εύρους δόσεων από 400 έως 800 mg/ημέρα.

Σε τέσσερις κλινικές δοκιμές με διάρκεια 8 εβδομάδες σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική Ι ή ΙΙ διαταραχή, η κουετιαπίνη IR 300 mg και 600 mg ήταν σημαντικά ανώτερη από το εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε στους ασθενείς για τα σχετικά μέτρα έκβασης: μέση βελτίωση στη MADRS και για την απόκριση οριζόμενη ως τουλάχιστον 50% βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS ως προς την αρχική. Δεν υπήρχε διαφορά στο μέγεθος της επίδρασης ανάμεσα στους ασθενείς που πήραν 300 mg κουετιαπίνης IR και σε αυτούς που πήραν δόση 600 mg.

Σε δύο από αυτές τις μελέτες στη φάση συντήρησης, αποδείχθηκε ότι μακροχρόνια θεραπεία σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη IR 300 ή 600 mg, ήταν αποτελεσματική συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά στα καταθλιπτικά συμπτώματα, αλλά όχι όσον αφορά στα μανιακά συμπτώματα.

Σε δύο μελέτες για την πρόληψη των υποτροπών όπου αξιολογήθηκε η κουετιαπίνη σε συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης, σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια διάθεσης, ο συνδυασμός με κουετιαπίνη ήταν ανώτερος από τη μονοθεραπεία με σταθεροποιητές της διάθεσης ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιουδήποτε συμβάντος διάθεσης (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού). Η κουετιαπίνη χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα, συνολικά 400 mg έως 800 mg την ημέρα, σαν θεραπεία συνδυασμού με λίθιο ή βαλπροϊκό.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης XR έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης XR σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η διαφορά της μέσης βελτίωσης της βαθμολογίας YMRS (κλίμακα βαθμολογίας της μανίας του Young) μεταξύ της ομάδας προσθήκης του λιθίου και της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,8 μονάδες και η διαφορά στο% ποσοστό των ανταποκριθέντων (οριζόμενο ως 50% βελτίωση από την αρχική βαθμολογία YMRS) ήταν 11% (79% στην ομάδα προσθήκης του λιθίου έναντι 68% στην ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου).

Σε μία μακροχρόνια μελέτη (μέχρι 2 χρόνια θεραπεία) όπου αξιολογήθηκε η πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια διάθεσης, η κουετιαπίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την υποτροπή οποιουδήποτε συμβάντος διάθεσης (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού), σε ασθενείς με διπολική διαταραχή Ι. Ο αριθμός των ασθενών με ένα συμβάν διάθεσης ήταν 91 (22,5%) στην ομάδα της κουετιαπίνης, 208 (51,5%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 95 (26,1%) στην ομάδα θεραπείας με λίθιο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη, όταν έγινε σύγκριση της συνέχισης θεραπείας με κουετιαπίνη με την αλλαγή θεραπείας σε λίθιο, τα αποτελέσματα υποδείκνυαν ότι η αλλαγή θεραπείας

σε λίθιο δε φαίνεται να σχετίζεται με τον αυξημένο χρόνο μέχρι την υποτροπή του συμβάντος διάθεσης.

Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η κουετιαπίνη είναι αποτελεσματική στη σχιζοφρένεια και τη μανία όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα, παρόλο που η κουετιαπίνη εμφανίζει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 7 ώρες.

Αυτό υποστηρίζεται επιπλέον με δεδομένα από μια μελέτη με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), η οποία προσδιόρισε ότι για την κουετιαπίνη, η σύνδεση με τους υποδοχείς 5HT και D , διατηρείται μέχρι 12 ώρες. H 2 2 ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλυτέρων από 800 mg/ημέρα δεν έχουν αξιολογηθεί.

Κλινική ασφάλεια Σε βραχυχρόνιες κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη σχιζοφρένεια και στη διπολική μανία, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο (σχιζοφρένεια: 7,8% για την κουετιαπίνη και 8,0% για το εικονικό φάρμακο, διπολική μανία: 11,2% για την κουετιαπίνη και 11,4% για το εικονικό φάρμακο).

Υψηλότερα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και διπολική κατάθλιψη. Σε βραχυχρόνιες δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο στη διπολική κατάθλιψη, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 8,9% για την κουετιαπίνη σε σύγκριση με 3,8% για το εικονικό φάρμακο. Σε βραχυχρόνιες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 5,4% για την κουετιαπίνη XR και 3,2% για το εικονικό φάρμακο. Σε μία βραχυχρόνια δοκιμή μονοθεραπείας ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 9,0% για την κουετιαπίνη XR και 2,3% για το εικονικό φάρμακο. Τόσο στη διπολική κατάθλιψη όσο και στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συχνότητα εμφάνισης των εξατομικευμένων ανεπιθύμητων συμβάντων (π.χ., ακαθησία, εξωπυραμιδική διαταραχή, τρόμος, δυσκινησία, δυστονία, ανησυχία, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα και μυϊκή ακαμψία) δεν ξεπερνούσε το 4% σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας.

Σε βραχυχρόνιες, σταθερής δόσης (50 mg/ημέρα έως 800 mg/ημέρα), ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (που κυμαίνονται από 3 έως 8 εβδομάδες), η μέση αύξηση του σωματικού βάρους στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη κυμαινόταν από 0,8 kg για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 1,4 kg για την ημερήσια δόση των 600 mg (με χαμηλότερη αύξηση για την ημερήσια δόση των 800 mg), σε σύγκριση με 0,2 kg στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό επί τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη, οι οποίοι αύξησαν ≥ 7% του σωματικού βάρους, κυμάνθηκε από 5,3% για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 15,5% για την ημερήσια δόση των 400 mg (με χαμηλότερη αύξηση για τις ημερήσιες δόσεις των 600 και 800 mg), σε σύγκριση με 3,7 % στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης XR έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης XR σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία έδειξε ότι ο συνδυασμός κουετιαπίνης XR με λίθιο οδηγεί σε περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα (63% έναντι 48% στην κουετιαπίνη XR σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο). Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν υψηλότερη συχνότητα αναφερόμενων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο 16,8% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 6,6% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου, η πλειοψηφία των οποίων περιελάμβανε τρόμο, αναφερόμενο στο 15,6% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 4,9% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα εμφάνισης της υπνηλίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα προσθήκης κουετιαπίνης XR και λιθίου (12,7%) σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης της κουετιαπίνης XR με το εικονικό φάρμακο (5,5%). Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στην ομάδα προσθήκης του λιθίου (8,0%) είχαν αύξηση του σωματικού βάρους (≥7%) στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (4,7%).

Πιο μακροχρόνιες δοκιμές πρόληψης υποτροπών είχαν μια περίοδο ανοιχτής επισήμανσης (που κυμαινόταν από 4 έως 36 εβδομάδες) κατά τη διάρκεια της οποίας χορηγήθηκε στους ασθενείς

κουετιαπίνη, στη συνέχεια ακολούθησε μια τυχαιοποιημένη περίοδος απόσυρσης κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά την περίοδο ανοιχτής επισήμανσης ήταν 2,56 kg, και μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους ήταν 3,22 kg, σε σύγκριση με την αρχική τιμή της περιόδου ανοιχτής επισήμανσης. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοιχτής επισήμανσης ήταν 2,39 kg, και μέχρι την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους ήταν 0,89 kg, σε σύγκριση με την αρχική τιμή της περιόδου ανοιχτής επισήμανσης.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς με ψύχωση-σχετιζόμενη με άνοια, η συχνότητα των ανεπιθύμητων συμβάντων από τα εγκεφαλικά αγγεία ανά 100 ασθενείς-έτη δεν ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη σε σχέση με αυτούς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο.

Σε όλες τις βραχυχρόνιες δοκιμές μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 x 109/l, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού με μεταβολή του αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 x 109/l ήταν 1,9% σε ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη σε σύγκριση με 1,5% σε ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης των μεταβολών σε >0,5-<1,0 x 109/l ήταν η ίδια (0,2%) σε ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη με τους ασθενείς που χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης, συγκριτικές με δραστική ουσία) σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 x 109/l, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού με μεταβολή του αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 x 109/l ήταν 2,9% και έως <0,5 x 109/l ήταν 0,21% σε ασθενείς που χορηγήθηκε κουετιαπίνη.

H θεραπεία με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Η συχνότητα εμφάνισης μεταβολών της TSH ήταν 3,2 % για την κουετιαπίνη έναντι 2,7 % για το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης αμοιβαίων, πιθανά κλινικά σημαντικών μεταβολών της Τ3 ή της Τ4 και της TSH σε αυτές τις δοκιμές ήταν σπάνια, και οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα των ορμονών του θυρεοειδούς δε συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτωματικό υποθυρεοειδισμό.

Η μείωση της ολικής και της ελεύθερης Τ4 ήταν μέγιστη κατά τις πρώτες έξι εβδομάδες της θεραπείας με κουετιαπίνη, χωρίς περαιτέρω μείωση κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Περίπου στα 2/3 του συνόλου των περιπτώσεων, η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αντιστροφή των επιδράσεων στην ολική και την ελεύθερη T , ανεξάρτητα από τη διάρκεια της θεραπείας.

Καταρράκτης/θολερότητα φακού Σε μία κλινική δοκιμή για την αξιολόγηση της πιθανότητας δημιουργίας καταρράκτη της κουετιαπίνης (200-800 mg/ημέρα) έναντι της ρισπεριδόνης (2-8 mg/ημέρα) σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, το ποσοστό των ασθενών με αυξημένο βαθμό θολερότητας του φακού δεν ήταν υψηλότερο με την κουετιαπίνη (4%) σε σύγκριση με ρισπεριδόνη (10%), για ασθενείς με έκθεση τουλάχιστον 21 μηνών.

Κλινική αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κουετιαπίνης μελετήθηκαν σε μία 3 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για τη θεραπεία της μανίας (n=284 ασθενείς από τις ΗΠΑ, ηλικίας 10-17). Περίπου το 45% του πληθυσμού των ασθενών είχε επιπρόσθετη διάγνωση ADHD. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μία μελέτη 6 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (n=222 ασθενείς, ηλικίας 13-17).

Και στις δύο μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή έλλειψη απόκρισης στην κουετιαπίνη. Η θεραπεία με κουετιαπίνη ξεκίνησε με 50 mg/ημέρα και την ημέρα 2 αυξήθηκε στα 100 mg/ημέρα. Ακολούθως, η δόση τιτλοποιήθηκε σε μία δόση στόχο (μανία 400-600 mg/ημέρα, σχιζοφρένεια 400-800 mg/ημέρα) χρησιμοποιώντας προσαυξήσεις των 100 mg/ημέρα χορηγούμενα δύο ή τρεις φορές ημερησίως.

Στη μελέτη μανίας, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων από την αρχική τιμή

στη συνολική βαθμολογία YMRS (δραστική ουσία μείον εικονικό φάρμακο) ήταν -5,21 για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και -6,56 για κουετιαπίνη 600 mg/ημέρα. Τα ποσοστά ανταποκριθέντων (βελτίωση YMRS≥50%) ήταν 64% για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα, 58% για 600 mg/ημέρα και 37% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη σχιζοφρένειας, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία PANSS (δραστική μείον εικονικό φάρμακο) ήταν

-8,16 για κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και -9,29 για κουετιαπίνη 800 mg/ημέρα. Ούτε το χαμηλό (400 mg/ημέρα) ούτε το υψηλό δοσολογικό σχήμα (800 mg/ημέρα) κουετιαπίνης υπερτερούσαν του εικονικού φαρμάκου ως προς το ποσοστό των ασθενών όπου επιτεύχθηκε απόκριση, η οποία προσδιορίστηκε ως ≥ 30% μείωση από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία PANSS. Οι υψηλότερες δόσεις τόσο στη μανία όσο και στη σχιζοφρένεια είχαν ως αποτέλεσμα αριθμητικώς χαμηλότερα ποσοστά απόκρισης.

Σε μια τρίτη, βραχυχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή μονοθεραπείας με κουετιαπίνη XR σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) με διπολική κατάθλιψη, δεν καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη διατήρηση της επίδρασης ή την πρόληψη των υποτροπών σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Κλινική ασφάλεια Στις βραχυχρόνιες παιδιατρικές δοκιμές με την κουετιαπίνη οι οποίες περιγράφηκαν ανωτέρω, τα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 12,9% έναντι 5,3% στη δοκιμή της σχιζοφρένειας, 3,6% έναντι 1,1% στη δοκιμή της διπολικής μανίας, και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά αύξησης σωματικού βάρους ≥7% σε σχέση με το αρχικό σωματικό βάρος στο ενεργό σκέλος έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 17% έναντι 2,5% στις δοκιμές της σχιζοφρένειας και της διπολικής μανίας, και 13,7% έναντι 6,8% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά των σχετιζόμενων με αυτοκτονία συμβάντων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,4% έναντι 1,3% στη δοκιμή της σχιζοφρένειας, 1,0% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής μανίας, και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης φάσης παρακολούθησης των ασθενών της δοκιμής διπολικής κατάθλιψης μετά τη θεραπεία, υπήρξαν δύο επιπλέον σχετιζόμενα με αυτοκτονία συμβάντα σε δύο ασθενείς. Ένας από τους ασθενείς αυτούς λάμβανε κουετιαπίνη όταν παρουσιάστηκε το συμβάν.

Μακροχρόνια ασφάλεια Μία ανοιχτής επισήμανσης 26 εβδομάδων επέκταση των δοκιμών οξείας φάσης (n=380 ασθενείς), με ευέλικτη δοσολόγηση της κουετιαπίνης 400-800 mg/ημέρα, παρείχε επιπλέον δεδομένα ασφάλειας.

Αναφέρθηκαν αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης σε παιδιά και εφήβους και αυξημένη όρεξη, εξωπυραμιδικά συμπτώματα και αυξήσεις της προλακτίνης του ορού αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους παρά σε ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8). Αναφορικά με την αύξηση του σωματικού βάρους, κατά την προσαρμογή για φυσιολογική ανάπτυξη μακροπρόθεσμα, μία αύξηση κατά τουλάχιστον μισής (0,5) τυπικής απόκλισης από την τιμή αναφοράς του Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο της κλινικώς σημαντικής μεταβολής. Το 18,3% των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη για διάστημα τουλάχιστον 26 εβδομάδων πληρούσαν το κριτήριο αυτό.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση H κουετιαπίνη απορροφάται καλά και μεταβολίζεται εκτενώς μετά από χορήγηση από το στόμα. H βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την χορήγηση με τροφή. Σε σταθερή κατάσταση, οι μέγιστες γραμμομοριακές συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη, nor- κουετιαπίνη, είναι 35% αυτών που παρατηρήθηκαν με την κουετιαπίνη.

H φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης και της nor-κουετιαπίνης είναι γραμμική για όλες τις εγκεκριμένες δόσεις.

Κατανομή Η κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, με τη μητρική ένωση να αντιστοιχεί σε ποσοστό μικρότερο από το 5% των αναλλοίωτων σχετιζόμενων με το φάρμακο συστατικών, που ανευρίσκονται στα ούρα ή στα κόπρανα, μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης κουετιαπίνης.

Έρευνες in vitro απέδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό της κουετιαπίνης που λαμβάνει χώρα μέσω του κυτοχρώματος P450. Η nor- κουετιαπίνη κυρίως σχηματίζεται και αποβάλλεται μέσω του CYP3A4.

Περίπου το 73% της ραδιενέργειας απεκκρίνεται στα ούρα και το 21% στα κόπρανα.

Έχει βρεθεί ότι η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους μεταβολίτες της (συμπεριλαμβανόμενης της nor- κουετιαπίνης) είναι ασθενείς αναστολείς της δράσης του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 in vitro. In vitro παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 50 φορές μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται με δόσεις που κυμαίνονται από 300 έως 800 mg/ημέρα στον άνθρωπο. Mε βάση αυτά τα in vitro αποτελέσματα, θεωρείται απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με άλλα φάρμακα να οδηγήσει σε κλινικά σημαντική φαρμακευτική αναστολή του μεταβολισμού του άλλου φαρμάκου μέσω του κυτοχρώματος P450.

Από μελέτες σε ζώα, φαίνεται ότι η κουετιαπίνη μπορεί να προκαλέσει επαγωγή στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Ωστόσο, σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ψυχωσικούς ασθενείς, δε διαπιστώθηκε αύξηση στη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450 μετά τη χορήγηση κουετιαπίνης.

Αποβολή Oι χρόνοι ημιπεριόδου ζωής της αποβολής της κουετιαπίνης και της nor-κουετιαπίνης είναι περίπου 7 και 12 ώρες, αντίστοιχα. Το μέσο γραμμομοριακό κλάσμα δόσης της ελεύθερης κουετιαπίνης και ο δραστικός μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα, η nor-κουετιαπίνη απεκκρίνονται στα ούρα σε ποσοστό <5%.

Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο Η κινητική της κουετιαπίνης δε διαφέρει μεταξύ αντρών και γυναικών.

Ηλικιωμένοι Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στους ηλικιωμένους είναι περίπου κατά 30% έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες ηλικίας από 18 έως 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά περίπου 25% σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30ml/min/1,73m ), αλλά οι κατ’ άτομο τιμές κάθαρσης βρίσκονται μέσα στο εύρος τιμών των φυσιολογικών ατόμων.

Ηπατική δυσλειτουργία H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου 25% σε άτομα με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία (σταθερή αλκοολική κίρρωση). Καθώς η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, στον πληθυσμό με ηπατική δυσλειτουργία αναμένονται αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα.

Μπορεί να απαιτούνται προσαρμογές της δοσολογίας σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).

Πραγματοποιήθηκε δειγματοληψία για φαρμακοκινητικά δεδομένα σε 9 παιδιά ηλικίας 10-12 ετών και σε 12 εφήβους, που βρίσκονταν υπό θεραπεία σταθεροποίησης με 400 mg κουετιαπίνης δύο φορές ημερησίως. Στη σταθερή κατάσταση, τα κανονικοποιημένα με τη δόση επίπεδα στο πλάσμα της μητρικής ένωσης, κουετιαπίνης, σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) ήταν γενικώς παρόμοια με αυτά των ενηλίκων, αν και η Cmax στα παιδιά ήταν στο υψηλότερο όριο του εύρους που παρατηρείται στους ενήλικες. Οι AUC και Cmax του δραστικού μεταβολίτη, nor-κουετιαπίνη,

ήταν υψηλότερες, περίπου κατά 62% και 49% σε παιδιά (10-12 ετών), αντίστοιχα και 28% και 14% σε εφήβους (13-17 ετών), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν υπήρξαν στοιχεία γονοτοξικότητας σε μια σειρά μελετών γονοτοξικότητας in vitro και in vivo.

Σε πειραματόζωα, σε κλινικά σημαντικό επίπεδο έκθεσης, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες παρεκκλίσεις, οι οποίες δεν έχουν επιβεβαιωθεί ακόμη σε μακροχρόνια κλινική έρευνα:

Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε εναπόθεση χρωστικής στο θυρεοειδή αδένα, σε πιθήκους cynomolgus, παρατηρήθηκε υπερτροφία των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς, μείωση των επιπέδων της T στο πλάσμα, μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων και των λευκοκυττάρων στο αίμα, και σε σκύλους θολερότητα του φακού του οφθαλμού και καταρράκτης (για καταρράκτη/θολερότητα φακού, βλ. παράγραφο 5.1).

Σε μια μελέτη εμβρυϊκής τοξικότητας που πραγματοποιήθηκε σε κουνέλια, αυξήθηκε η συχνότητα κάμψης του καρπού/ταρσού στα έμβρυα. Η επίδραση αυτή εμφανίστηκε παρουσία εμφανών επιδράσεων στη μητέρα, όπως μειωμένη αύξηση βάρους σώματος. Οι επιδράσεις αυτές ήταν εμφανείς σε επίπεδα έκθεσης της μητέρας παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από εκείνα στον άνθρωπο στη μέγιστη θεραπευτική δόση. Η σημασία του ευρήματος αυτού για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Σε μια μελέτη γονιμότητας που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν οριακή μείωση της ανδρικής γονιμότητας και ψευδοκύηση, παρατεταμένες περίοδοι διοίστρου, αυξημένο χρονικό διάστημα προ συνουσίας και μειωμένο ποσοστό κυήσεων. Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και δεν σχετίζονται άμεσα με τον άνθρωπο λόγω των διαφορών μεταξύ των ειδών στον ορμονικό έλεγχο της αναπαραγωγής.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Όξινο φωσφορικό ασβέστιο Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Νατριούχο καρβοξυμεθυλιωμένο άμυλο (τύπου Α)

Πολυβιδόνη Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου:

Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου E172 (στα δισκία 25 mg, 100 mg)

Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου E172 (μόνο στα δισκία 25 mg)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερεςπροφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Kυψέλες των 10 δισκίων από PVC/PE/PVDC/φύλλο αλουμινίου.

Συσκευασίες Κυψέλες:

Quepin 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 60 δισκία.

Quepin 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 60 δισκία.

Quepin 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 60 δισκία.

Quepin 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 30, 60 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Innovis Pharma A.E.B.E.

Λεωφ. Μαραθώνος 144 15351 Παλλήνη, Αττική Τηλ.: +30 216 200 5600 E-mail: info@innovispharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

25mg/tab: 27152/14 / 16-09-2015 100mg/tab: 27153/14 / 16-09-2015 200mg/tab 27154/14 / 16-09-2015 300mg/tab: 27155/14 / 16-09-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

18 Φεβρουαρίου 2009 / 16 Σεπτεμβρίου 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ