QUETIAPINE-TAD — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Quetiapine/TAD 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quetiapine/TAD 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quetiapine/TAD 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quetiapine/TAD 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Quetiapine/TAD 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg ή 300 mg κουετιαπίνης (ως ημιφουμαρική κουετιαπίνη).

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Tα δισκία των 25 mg είναι στρογγυλά, χρώματος ανοικτού κόκκινου, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με λοξοτομημένα άκρα.

Tα δισκία των 100 mg είναι στρογγυλά, χρώματος κίτρινου-καφέ, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Tα δισκία των 150 mg είναι στρογγυλά, χρώματος λευκού, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με λοξοτομημένα άκρα.

Tα δισκία των 200 mg είναι στρογγυλά, χρώματος λευκού, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Tα δισκία των 300 mg έχουν σχήμα καψακίου, χρώματος λευκού, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Quetiapine/TAD ενδείκνυται για:

- τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

- τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής:

- Για τη θεραπεία των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή

- Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή

- Για την πρόληψη της επανεμφάνισης μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι οποίοι είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί στη θεραπεία με

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Ως εκ τούτου, πρέπει να διασφαλίζεται

ότι οι ασθενείς λαμβάνουν ξεκάθαρες πληροφορίες αναφορικά με την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή τους.

Eνήλικες Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, το Quetiapine/TAD πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα.

Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 50 mg (Ημέρα 1), 100 mg (Ημέρα 2), 200 mg (Ημέρα 3) και 300 mg (Ημέρα 4). Από την Ημέρα 4 και μετά, η δόση θα πρέπει να τιτλοποιείται στην συνήθη αποτελεσματική δόση των 300 έως 450 mg/ημέρα.

Ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή του κάθε ασθενή, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός του εύρους 150 έως 750 mg/ημέρα.

Για τη θεραπεία των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή Για τη θεραπεία των μανιακών επεισοδίων που σχετίζονται με διπολική διαταραχή, το Quetiapine/TAD πρέπει να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η συνολική ημερήσια δόση για τις τέσσερις πρώτες ημέρες της θεραπείας είναι 100 mg (Ημέρα 1), 200 mg (Ημέρα 2), 300 mg (Ημέρα 3) και 400 mg (Ημέρα 4). Περαιτέρω προσαρμογές της δοσολογίας έως 800 mg/ημέρα μέχρι την Ημέρα 6 πρέπει να γίνονται με αυξήσεις της δόσης όχι μεγαλύτερες των 200 mg/ημέρα.

Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή του κάθε ασθενή εντός του εύρους των 200 έως 800 mg/ημέρα. Η συνήθης αποτελεσματική δόση είναι εντός του εύρους 400 έως 800 mg/ημέρα.

Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή Το Quetiapine/TAD πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως πριν από την κατάκλιση. Η συνολική ημερήσια δόση για τις πρώτες τέσσερις ημέρες της θεραπείας είναι 50 mg (Ημέρα 1), 100 mg (Ημέρα 2), 200 mg (Ημέρα 3) και 300 mg (Ημέρα 4). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 300 mg. Σε κλινικές δοκιμές, δεν παρατηρήθηκε επιπλέον όφελος στην ομάδα των 600 mg σε σύγκριση με την ομάδα των 300 mg (βλ. Παράγραφο 5.1). Μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από τη δόση των 600 mg. Δόσεις μεγαλύτερες των 300 mg πρέπει να ξεκινούν από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. Σε μεμονωμένους ασθενείς, σε περίπτωση ανησυχίας ως προς την ανοχή, οι κλινικές δοκιμές έχουν υποδείξει ότι θα μπορούσε να εξεταστεί μείωση της δόσης σε 200 mg κατ’ ελάχιστον.

Για την πρόληψη επανεμφάνισης της διπολικής διαταραχής Για την πρόληψη της επανεμφάνισης μανιακών, μικτών ή καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή, οι ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στην κουετιαπίνη για την οξεία θεραπεία της διπολικής διαταραχής, πρέπει να συνεχίζουν τη θεραπεία στην ίδια δόση. Η δόση μπορεί να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή του κάθε ασθενή εντός του εύρους των 300 έως 800 mg/ημέρα χορηγούμενων δύο φορές ημερησίως. Είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται η κατώτατη αποτελεσματική δόση για τη θεραπεία συντήρησης.

Ηλικιωμένοι Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, το Quetiapine/TAD πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης δόσης. Ο ρυθμός τιτλοποίησης της δόσης μπορεί να χρειαστεί να είναι βραδύτερος, και η ημερήσια θεραπευτική δόση μικρότερη αυτής που χρησιμοποιείται σε νεότερους ασθενείς, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή του κάθε ασθενή. Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης από το πλάσμα ήταν κατά 30 - 50% μειωμένη σε ηλικιωμένα άτομα σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών με καταθλιπτικά επεισόδια στα πλαίσια διπολικής διαταραχής.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Το Quetiapine/TAD δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Τα διαθέσιμα στοιχεία από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται στις Παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.

Nεφρική Δυσλειτουργία Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Hπατική Δυσλειτουργία H κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Συνεπώς, το Quetiapine/TAD πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης της δόσης. Οι ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να ξεκινούν με 25 mg/ημέρα. H δοσολογία πρέπει να αυξάνεται καθημερινά με αυξήσεις των 25-50 mg/ημέρα μέχρι μια αποτελεσματική δοσολογία, ανάλογα με την κλινική απόκριση και την ανοχή του κάθε ασθενή.

Τρόπος χορήγησης Το Quetiapine/TAD μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

H ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4, όπως αναστολείς της HIV- πρωτεάσης, αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη, αντενδείκνυται (Βλ. επίσης Παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καθώς το Quetiapine/TAD έχει αρκετές ενδείξεις, το προφίλ ασφάλειας πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με τη διάγνωση του κάθε ασθενή και τη δόση που χορηγείται.

Η κουετιαπίνη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη έχουν δείξει ότι επιπλέον του γνωστού προφίλ ασφάλειας που έχει προσδιοριστεί σε ενήλικες (βλ. Παράγραφο 4.8), ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάματα εμφανίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες (αυξημένη όρεξη, αυξήσεις στην προλακτίνη του ορού, έμετος, ρινίτιδα και συγκοπή), ή μπορεί να έχουν διαφορετικές επιπτώσεις για παιδιά και εφήβους (εξωπυραμιδικά συμπτώματα και ευερεθιστότητα), και διαπιστώθηκε ένα ανεπιθύμητο σύμβαμα που δεν έχει παρατηρηθεί προηγουμένως σε μελέτες ενηλίκων (αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση). Επίσης, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στις εξετάσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε παιδιά και εφήβους.

Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις ως προς την ασφάλεια της θεραπείας με κουετιαπίνη στην ανάπτυξη και ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν των 26 εβδομάδων. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην γνωσιακή και συμπεριφορική ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε παιδιά και έφηβους ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με μία αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για σχιζοφρένεια, διπολική μανία, και διπολική κατάθλιψη (βλ. Παράγραφο 4.8).

Αυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση Η κατάθλιψη στη διπολική διαταραχή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (συμβάματα σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός εμμένει μέχρι να εμφανιστεί σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μην εμφανιστεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας ή και περισσότερο, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά μέχρι να παρουσιαστεί τέτοια βελτίωση. Αποτελεί γενική κλινική εμπειρία ότι ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί στα πρώτα στάδια της ανάρρωσης.

Επιπλέον, οι γιατροί πρέπει να εξετάζουν τον πιθανό κίνδυνο συμβαμάτων σχετιζόμενων με

αυτοκτονία μετά από την απότομη διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη, εξαιτίας των γνωστών παραγόντων κινδύνου της υπό θεραπείας ασθένειας.

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες συνταγογραφείται η κουετιαπίνη, μπορούν επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπλέον, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να εμφανίζουν συννοσηρότητα με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Οι ίδιες προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια, πρέπει, επομένως, να λαμβάνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.

Οι ασθενείς με ιστορικό συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας, και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Στενή επίβλεψη των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, πρέπει να συνοδεύει τη φαρμακευτική θεραπεία, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δόση. Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή άμεσα εάν αυτά τα συμπτώματα εμφανισθούν.

Σε μικρότερης διάρκειας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία σε νέους ενήλικες ασθενείς (ηλικίας μικρότερης των 25 ετών) που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,0% έναντι 0%, αντίστοιχα). Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη κουετιαπίνης για τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας σε ασθενείς ηλικίας 25 έως 64 ετών χωρίς ιστορικό αυτοτραυματισμού κατά τη διάρκεια της χρήσης της κουετιαπίνης με άλλα αντικαταθλιπτικά.

Μεταβολικός Κίνδυνος Με δεδομένο τον παρατηρούμενο κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ, συμπεριλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλ. υπεργλυκαιμία) και των λιπιδίων, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, οι μεταβολικές παράμετροι των ασθενών πρέπει να αξιολογούνται κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας και οι μεταβολές των παραμέτρων αυτών πρέπει να ελέγχονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση αυτών των παραμέτρων πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. επίσης Παράγραφο 4.8).

Eξωπυραμιδικά συμπτώματα Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή (βλ. Παραγράφους 4.8 και 5.1).

Η χρήση της κουετιαπίνης έχει συσχετισθεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, που χαρακτηρίζεται από υποκειμενικά δυσάρεστη ή δυσχερή ανησυχία και ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από ανικανότητα του ασθενή να κάθεται ή να στέκεται ακίνητος. Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

Όψιμη Δυσκινησία Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της κουετιαπίνης. Τα συμπτώματα της όψιμης δυσκινησίας μπορούν να επιδεινωθούν ή ακόμα και να εμφανιστούν μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.8).

Υπνηλία και ζάλη Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετισθεί με υπνηλία και σχετικά συμπτώματα, όπως καταστολή (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία ασθενών με διπολική κατάθλιψη, η έναρξη ήταν συνήθως εντός των 3 πρώτων ημερών θεραπείας και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας έντασης.

Ασθενείς που βιώνουν έντονη υπνηλία μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή επικοινωνία για τουλάχιστον 2 εβδομάδες από την έναρξη της υπνηλίας, ή μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα και μπορεί να χρειάζεται να εξεταστεί διακοπή της θεραπείας.

Ορθοστατική υπόταση Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετισθεί με ορθοστατική υπόταση και σχετική ζάλη (βλ.

Παράγραφο 4.8), οι οποίες, όπως και η υπνηλία, έχουν έναρξη συνήθως κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου τιτλοποίησης της δόσης. Αυτό θα μπορούσε να αυξήσει την εμφάνιση τυχαίου τραυματισμού (πτώση), ιδιαίτερα στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Συνεπώς, στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η συμβουλή να επιδεικνύουν προσοχή έως ότου εξοικειωθούν με τις πιθανές επιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής.

Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο, ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν για υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή της περισσότερο βαθμιαίας τιτλοποίησης εάν συμβεί ορθοστατική υπόταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.

Σύνδρομο άπνοιας ύπνου Σύνδρομο άπνοιας ύπνου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος και οι οποίοι έχουν ιστορικό ή διατρέχουν κίνδυνο για άπνοια ύπνου, όπως εκείνοι που είναι υπέρβαροι/παχύσαρκοι ή άρρενες, η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Επιληπτικές κρίσεις Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με ιστορικό διαταραχής επιληπτικών κρίσεων. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων (βλ. Παράγραφο 4.8).

Kακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο Το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετισθεί με την αντιψυχωσική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής κατάστασης, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, και αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση. Σε μία τέτοια περίπτωση, η κουετιαπίνη πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Σύνδρομο σεροτονίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση Quetiapine/TAD με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση (βλ. παράγραφο 4.5).

Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες κρίνεται απαραίτητη κλινικά, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και τις αυξήσεις της δόσης. Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, νευρομυϊκές διαταραχές και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα.

Εάν τίθεται υποψία συνδρόμου σεροτονίνης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας, ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων.

Σοβαρή Ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία

Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, έχει αναφερθεί σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 Χ 109/L). Οι περισσότερες περιπτώσεις σοβαρής ουδετεροπενίας εμφανίσθηκαν μέσα σε λίγους μήνες από την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπήρξε εμφανής συσχέτιση με τη δόση. Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ουδετεροπενία περιλαμβάνουν προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων του αίματος (WBC)

και ιστορικό φαρμακοεπαγόμενης ουδετεροπενίας. Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η κουετιαπίνη πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 Χ 109/L. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να ελέγχεται ο αριθμός ουδετερόφιλων (μέχρι να υπερβούν τα 1,5 X 109/L) (βλ. Παράγραφο 5.1).

Η ουδετεροπενία πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανούς(ών) προδιαθεσικού(ών) παράγοντα(ων), και πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς συμβουλές να αναφέρουν αμέσως την εμφάνιση σημείων/συμπτωμάτων που συνάδουν με ακοκκιοκυτταραιμία ή λοίμωξη (π.χ., πυρετός, αδυναμία, λήθαργος, ή πονόλαιμος) σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Quetiapine/TAD. Στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να διενεργείται αμέσως μέτρηση του αριθμού των λευκοκυττάρων αίματος (WBC) και του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC), ιδιαίτερα επί απουσίας προδιαθεσικών παραγόντων.

Αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις Η νορκουετιαπίνη, ένας δραστικός μεταβολίτης της κουετιαπίνης, έχει μέτρια έως ισχυρή συγγένεια για διάφορους υποτύπους μουσκαρινικών υποδοχέων. Αυτό συμβάλλει στις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου αντανακλώντας αντιχολινεργικές επιδράσεις όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται στις συνιστώμενες δόσεις, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλες φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές επιδράσεις, και σε καταστάσεις υπερδοσολογίας. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με τρέχουσα διάγνωση ή προηγούμενο ιστορικό κατακράτησης ούρων, κλινικά σημαντική υπερτροφία του προστάτη, εντερική απόφραξη ή συναφείς καταστάσεις, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή γλαύκωμα κλειστής γωνίας. (Βλέπε Παραγράφους 4.5, 4.8, 5.1 και 4.9).

Aλληλεπιδράσεις Βλ. επίσης Παράγραφο 4.5 Η ταυτόχρονη χρήση της κουετιαπίνης με έναν ισχυρό επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη, μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα, το οποίο θα μπορούσε να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο όταν ο γιατρός κρίνει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερτερούν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων.

Είναι σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά, και, εάν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο).

Βάρος Αύξηση του σωματικού βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με κουετιαπίνη και πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών (βλ.

Παραγράφους 4.8 και 5.1).

Υπεργλυκαιμία Υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση διαβήτη που περιστασιακά σχετίζεται με κετοξέωση ή κώμα, έχει αναφερθεί σπανίως, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ.

Παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία μπορεί να είναι ένας παράγοντας προδιάθεσης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιονδήποτε αντιψυχωσικό παράγοντα, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης, πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης. Το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Λιπίδια Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των τριγλυκεριδίων, της LDL και της ολικής χοληστερόλης, και μειώσεις της HDL χοληστερόλης (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Παράταση του QT Σε κλινικές δοκιμές και κατά την χρήση σύμφωνα με την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, η κουετιαπίνη δεν συσχετίσθηκε με εμμένουσα αύξηση στα απόλυτα διαστήματα QT.

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αναφέρθηκε παράταση του QT με την κουετιαπίνη στις θεραπευτικές δόσεις (βλ. Παράγραφο 4.8) και σε υπερδοσολογία (βλ. Παράγραφο 4.9). Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT. Επίσης, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται είτε με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το διάστημα QT είτε με ταυτόχρονη χορήγηση νευροληπτικών, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπερτροφία της καρδιάς, υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία (βλ. Παράγραφο 4.5).

Kαρδιομυοπάθεια και Μυοκαρδίτιδα Kαρδιομυοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς με υποψία καρδιομυοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της κουετιαπίνης.

Σοβαρές Δερματικές Ανεπιθύμητες Ενέργειες Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), της Οξείας Γενικευμένης Εξανθηματικής Φλυκταίνωσης (ΟΓΕΦ), του Πολύμορφου Ερυθήματος (ΠΕ) και της Αντίδρασης στο Φάρμακο με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορούν να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με τη θεραπεία με κουετιαπίνη.

Οι SCARs εμφανίζονται συνήθως με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα: εκτεταμένο δερματικό εξάνθημα που μπορεί να είναι κνησμώδες ή να σχετίζεται με φλύκταινες, αποφολιδωτική δερματίτιδα, πυρετό, λεμφαδενοπάθεια και πιθανή ηωσινοφιλία ή ουδετεροφιλία. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίστηκαν εντός 4 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη, ορισμένες αντιδράσεις DRESS εμφανίστηκαν εντός 6 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, η κουετιαπίνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Απόσυρση Μετά την απότομη διακοπή της κουετιαπίνης, έχουν περιγραφεί οξέα συμπτώματα απόσυρσης, όπως αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη, και ευερεθιστότητα. Συνιστάται σταδιακή απόσυρση για περίοδο τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων (βλ. Παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια Η κουετιαπίνη δεν είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία της σχετιζόμενης με άνοια ψύχωσης. Με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά, έχει παρατηρηθεί περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές στον πληθυσμό με άνοια. Ο μηχανισμός αυτού του αυξημένου κινδύνου δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωσικών, έχει αναφερθεί ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση σχετιζόμενη με άνοια έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με κουετιαπίνη διάρκειας 10 εβδομάδων στον ίδιο πληθυσμό ασθενών (n=710, μέση ηλικία: 83 έτη, εύρος: 56-99 έτη), η συχνότητα εμφάνισης θνησιμότητας στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη ήταν 5,5% έναντι 3,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς σε αυτές τις δοκιμές απεβίωσαν από διάφορες αιτίες που θεωρούνται αναμενόμενες σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με νόσο του Parkinson (PD)/παρκινσονισμό Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη κουετιαπίνης για τη θεραπεία ασθενών με ΜΚΔ, έδειξε αυξημένο κίνδυνο θανάτου κατά τη διάρκεια χρήσης της κουετιαπίνης σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών. Αυτός ο συσχετισμός δεν υφίστατο όταν οι ασθενείς με νόσο του Parkinson απομακρύνθηκαν από την ανάλυση. Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με νόσο του Parkinson.

Δυσφαγία Έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλ. Παράγραφο 4.8) με την κουετιαπίνη. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο για πνευμονία από εισρόφηση.

Δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη. Mε την κουετιαπίνη, έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη (βλ. Παράγραφο 4.8). Περιλαμβάνονται αναφορές θανάτων σε ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο εντερικής απόφραξης, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ταυτόχρονα πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές που μειώνουν την εντερική κινητικότητα και/ή μπορεί να μην αναφέρουν συμπτώματα δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με εντερική απόφραξη/ειλεό πρέπει να αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και επείγουσα φροντίδα.

Φλεβική Θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)

Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα.

Δεδομένου ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, πρέπει να προσδιορίζονται όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Παγκρεατίτιδα Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία. Μεταξύ των αναφορών μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ενώ δεν συγχέονταν όλες οι περιπτώσεις με παράγοντες κινδύνου, πολλοί ασθενείς είχαν παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με παγκρεατίτιδα, όπως αυξημένα τριγλυκερίδια (βλ. Παράγραφο 4.4), χολόλιθους, και κατανάλωση οινοπνευματωδών.

Επιπρόσθετες πληροφορίες Τα δεδομένα σχετικά με την κουετιαπίνη σε συνδυασμό με divalproex ή λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή (βλ. Παράγραφο 4.8 και 5.1). Τα δεδομένα έδειξαν αθροιστική δράση κατά την 3η εβδομάδα.

Κακή χρήση και κατάχρηση Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακής χρήσης και κατάχρησης. Μπορεί να χρειάζεται προσοχή όταν συνταγογραφείται κουετιαπίνη σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή φαρμάκων.

Λακτόζη:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο αυτό.

Νάτριο:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεδομένων των κύριων επιδράσεων της κουετιαπίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και οινοπνευματώδη.

Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνηςνορεπινεφρίνης (SNRI) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος συνδρόμου σεροτονίνης, μιας δυνητικά απειλητικής για τη ζωή πάθησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που λαμβάνουν άλλες φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις (βλ. Παράγραφο 4.4).

Το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4 είναι το ένζυμο που είναι κυρίως υπεύθυνο για το μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος P450. Σε μία μελέτη αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κουετιαπίνης (δοσολογία των 25 mg) με κετοκοναζόλη, έναν αναστολέα του CYP3A4, προκάλεσε αύξηση 5 έως 8 φορές του εμβαδού της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) της κουετιαπίνης. Βάσει αυτού, η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης μαζί με αναστολείς του CYP3A4 αντενδείκνυται. Επίσης, δεν συνιστάται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη.

Σε μια δοκιμή πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης χορηγούμενης πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (ένας γνωστός επαγωγέας των ηπατικών ενζύμων), η συγχορήγηση της καρβαμαζεπίνης αύξησε σημαντικά την κάθαρση της κουετιαπίνης. Αυτή η αύξηση της κάθαρσης μείωσε τη συστηματική έκθεση της κουετιαπίνης (όπως μετράται από την AUC) κατά μέσο όρο σε ποσοστό 13% της έκθεσης της κουετιαπίνης όταν χορηγείται μόνη της, αν και σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε μεγαλύτερη επίδραση. Ως συνέπεια αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να υπάρξουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. Η συγχορήγηση κουετιαπίνης και φαινυτοΐνης (ένας άλλος επαγωγέας των μικροσωμιακών ενζύμων) προκάλεσε πολύ αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης, σε ποσοστό περίπου 450%. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο εάν ο γιατρός κρίνει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερτερούν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων.

Είναι σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά, και, αν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο) (βλ. Παράγραφο 4.4).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών ιμιπραμίνη (ένας γνωστός αναστολέας του CYP2D6) ή φλουοξετίνη (ένας γνωστός αναστολέας των CYP3A4 και CYP2D6).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντιψυχωσικών ρισπεριδόνη ή αλοπεριδόλη. Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης και θειοριδαζίνης προκάλεσε αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης περίπου κατά 70%.

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε μετά από συγχορήγηση με σιμετιδίνη.

Η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν μεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με κουετιαπίνη.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σχετικών με

το εξωπυραμιδικό σύστημα συμβαμάτων (ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας, και αύξησης του σωματικού βάρους στην ομάδα προσθήκης του λιθίου σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (βλ. Παράγραφο 5.1).

Η φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σε κλινικά σχετικό βαθμό όταν συγχορηγήθηκαν. Μία αναδρομική μελέτη σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν βαλπροϊκό, κουετιαπίνη, ή και τα δύο, διαπίστωσε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης λευκοπενίας και ουδετεροπενίας στην ομάδα συνδυασμού έναντι των ομάδων μονοθεραπείας.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με τα συνήθως χρησιμοποιούμενα καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανισορροπία των ηλεκτρολυτών ή ότι αυξάνουν το διάστημα QT.

Έχουν υπάρξει αναφορές ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων σε ενζυμικές ανοσοδοκιμασίες για τη μεθαδόνη και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά σε ασθενείς που έχουν λάβει κουετιαπίνη. Συνιστάται επιβεβαίωση των αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων ελέγχου ανοσοδοκιμασιών με κατάλληλες χρωματoγραφικές τεχνικές.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Πρώτο τρίμηνο Ο μέτριος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλ. μεταξύ 300-1000 εκβάσεων κυήσεων), συμπεριλαμβανομένων ατομικών αναφορών και ορισμένων μελετών παρατήρησης, δεν υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών λόγω της θεραπείας. Ωστόσο, με βάση το σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν τα οφέλη δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους.

Τρίτο τρίμηνο Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, βρίσκονται σε κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης, που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας, ή διαταραχής στη σίτιση. Ως συνέπεια, τα νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για την απέκκριση της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η απέκκριση της κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται να μην είναι σταθερή. Λόγω της απουσίας αξιόπιστων δεδομένων, πρέπει να λαμβάνεται απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με Quetiapine/TAD, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Οι επιδράσεις της κουετιαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με τον άνθρωπο (βλ. Παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεδομένων των κύριων επιδράσεών της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη μπορεί να επηρεάσει δραστηριότητες που απαιτούν νοητική εγρήγορση. Επομένως, στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία

του κάθε ατόμου στο φάρμακο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου με κουετιαπίνη (≥10%) είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, ξηροστομία, συμπτώματα απόσυρσης (διακοπής), αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον ορό, αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης), μειώσεις της HDL χοληστερόλης, αύξηση σωματικού βάρους, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens- Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ), αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με την Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη, παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα (Πίνακας 1) σύμφωνα με το υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών Οργανισμών Ιατρικών Επιστημών (CIOMS III Working Group; 1995).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που έχουν συσχετισθεί με θεραπεία με κουετιαπίνη Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβαμάτων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα:

πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥ 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Παρακλινικές εξετάσεις Σπάνιες: αυξήσεις της κρεατινικής φωσφοκινάσης του αίματος14

1. Βλ. Παράγραφο 4.4.

2. Μπορεί να εμφανιστεί υπνηλία, συνήθως κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων εβδομάδων της θεραπείας και γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της χορήγησης της κουετιαπίνης.

3. Aσυμπτωματικες αυξήσεις (μεταβολή από το φυσιολογικό σε >3 x ULN σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή) των επιπέδων των τρανσαμινασών του ορού (ΑLT, AST) ή των επιπέδων της γάμμα-GT έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη συνέχιση της θεραπείας με 4. Όπως με άλλα αντιψυχωσικά με δράση άλφα1 αδρενεργικών αποκλειστών, η κουετιαπίνη μπορεί συνήθως να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση, που σχετίζεται με ζάλη, ταχυκαρδία και, σε ορισμένους ασθενείς, συγκοπή, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου τιτλοποίησης της δόσης. (Βλ. Παράγραφο 4.4).

5. Ο υπολογισμός της Συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου έχει ληφθεί μόνο από δεδομένα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

6. Γλυκόζη αίματος νηστείας ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) ή γλυκόζη αίματος χωρίς νηστεία ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L)

σε μία τουλάχιστον περίπτωση.

7. Αύξηση στο ποσοστό δυσφαγίας με την κουετιαπίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε μόνο στις κλινικές δοκιμές σε διπολική κατάθλιψη.

8. Βάσει >7% αύξησης στο σωματικό βάρος από την έναρξη. Εμφανίζεται κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας σε ενήλικες.

9. Σε οξείες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι οποίες αξιολόγησαν τα συμπτώματα διακοπής, τα ακόλουθα συμπτώματα απόσυρσης έχουν παρατηρηθεί πιο συχνά: αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη, και ευερεθιστότητα. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων μειώθηκε σημαντικά 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή.

10. Τριγλυκερίδια ≥200 mg/dL (2,258 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών) ή ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση.

11. Χοληστερόλη 240 mg/dL (6,2064 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών) ή ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση. Αύξηση της LDL χοληστερόλης ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L) έχει παρατηρηθεί πολύ συχνά. Η μέση μεταβολή μεταξύ των ασθενών που παρουσίασαν αυτήν την αύξηση ήταν 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

12. Βλέπε κείμενο παρακάτω.

13. Αιμοπετάλια ≤100 x 109/L τουλάχιστον σε μία περίπτωση.

14. Βάσει αναφορών ανεπιθύμητων συμβαμάτων σε κλινικές δοκιμές για αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης του αίματος που δεν σχετίζεται με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο.

15. Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς ηλικίας >18 ετών): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) άρρενες, >30 μg/L (> 1304,34 pmol/L) θήλεις σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή.

16. Μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις.

17. HDL χοληστερόλη: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) άρρενες, <50 mg/dL (1,282 mmol/L) θήλεις σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή.

18. Συχνότητα εμφάνισης ασθενών που είχαν μεταβολή του QTc από <450 msec σε ≥450 msec με μία αύξηση ≥30 msec.

Σε δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο με κουετιαπίνη, η μέση μεταβολή και η συχνότητα εμφάνισης ασθενών που έχουν μεταβολή σε κλινικά σημαντικό επίπεδο είναι παρόμοια μεταξύ της κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου.

19. Μεταβολή από >132 mmol/L σε ≤132 mmol/L σε τουλάχιστον μία περίπτωση.

20. Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη ή νωρίς μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.1).

21. Βλ. Παράγραφο 5.1.

22. Μειωμένη αιμοσφαιρίνη σε ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) σε άρρενες, ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) σε θήλεις σε μια τουλάχιστον περίπτωση εμφανίστηκε στο 11% των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη σε όλες τις δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων των επεκτάσεων ανοικτής επισήμανσης. Για αυτούς τους ασθενείς, η μέση μέγιστη μείωση της αιμοσφαιρίνης σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή ήταν -1,50 g/dL.

23. Οι αναφορές αυτές συχνά εμφανίστηκαν στα πλαίσια ταχυκαρδίας, ζάλης, ορθοστατικής υπότασης, και/η υποκείμενης καρδιακής/αναπνευστικής νόσου.

24. Βάσει των μεταβολών από φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές της ολικής T4, ελεύθερης T4, ολικής T3 και ελεύθερης T3 ορίζονται ως <0,8 x LLN (pmol/L) και η μεταβολή της TSH είναι >5 mIU/L σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή.

25. Βάσει του αυξημένου ποσοστού εμέτου σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥65 ετών).

26. Βάσει της μεταβολής των ουδετερόφιλων από ≥1,5 x 109/L κατά την έναρξη σε <0,5 x 109/L σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και με βάση τους ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5 x 109/L) και λοίμωξη κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών δοκιμών της κουετιαπίνης (βλ. Παράγραφο 4.4).

27. Βάσει των μεταβολών από φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές στα ηωσινόφιλα ορίζονται ως >1 x 109 κύτταρα/L σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή.

28. Βάσει των μεταβολών από φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές στους αριθμούς λευκοκυττάρων αίματος (WBCs)

ορίζονται ως ≤3 x 109 κύτταρα/L σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή.

29. Βάσει των αναφορών ανεπιθύμητου συμβάματος του μεταβολικού συνδρόμου από όλες τις κλινικές δοκιμές με την 30. Σε ορισμένους ασθενείς, παρατηρήθηκε μια επιδείνωση περισσοτέρων του ενός μεταβολικών παραγόντων του βάρους, της γλυκόζης αίματος και των λιπιδίων σε κλινικές μελέτες (βλ. Παράγραφο 4.4).

31. Βλ. παράγραφο 4.6.

32. Μπορεί να εμφανιστεί στην ή κοντά στην έναρξη της θεραπείας και να σχετίζεται με υπόταση και/ή συγκοπή.

Συχνότητα βάσει των αναφορών ανεπιθύμητου συμβάματος της βραδυκαρδίας και των σχετιζόμενων συμβαμάτων σε όλες τις κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη.

33. Βάσει μίας αναδρομικής μη τυχαιοποιημένης επιδημιολογικής μελέτης.

Περιπτώσεις παράτασης του QT, κοιλιακής αρρυθμίας, αιφνίδιου ανεξήγητου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) έχουν αναφερθεί με τη χρήση νευροληπτικών και θεωρούνται επιδράσεις της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class effects).

Οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που περιγράφηκαν παραπάνω για τους ενήλικες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τα παιδιά και τους εφήβους. Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που εμφανίζονται σε μεγαλύτερη κατηγορία συχνότητας σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) από ό,τι στον ενήλικο πληθυσμό ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που δεν έχουν διαπιστωθεί στον ενήλικο πληθυσμό.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε παιδιά και εφήβους που έχουν συσχετισθεί με θεραπεία με κουετιαπίνη και παρουσιάζονται με υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες, ή δεν διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβαμάτων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).

1. Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς ηλικίας <18 ετών): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) άρρενες, >26 μg/L (>1130,428 pmol/L)

θήλεις σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Λιγότερο από το 1% των ασθενών είχαν μία αύξηση στα επίπεδα προλακτίνης >100 μg/L.

2. Βάσει των μεταβολών πάνω από τα κλινικώς σημαντικά όρια (προσαρμοσμένα από τα κριτήρια των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας) ή αυξήσεων >20 mmHg για τη συστολική ή >10 mmHg για τη διαστολική αρτηριακή πίεση σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή σε δύο οξείες (3-6 εβδομάδων) δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε παιδιά και εφήβους.

3. Σημείωση: Η συχνότητα είναι σύμφωνη με αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, αλλά μπορεί να σχετίζεται με διαφορετικές κλινικές επιπτώσεις στα παιδιά και στους εφήβους συγκριτικά με τους ενήλικες.

4. Βλέπε Παράγραφο 5.1.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Γενικά, τα σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αυτά που προκύπτουν από υπερβολική έκφραση των γνωστών φαρμακολογικών επιδράσεων της δραστικής ουσίας, δηλ., υπνηλία και καταστολή, ταχυκαρδία, υπόταση και αντιχολινεργικές επιδράσεις.

Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του QT, επιληπτικές κρίσεις, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση, αναπνευστική καταστολή, κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα και/ή διέγερση, κώμα και θάνατο. Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από τις επιδράσεις της υπερδοσολογίας. (Βλ.

Παράγραφο 4.4, Ορθοστατική υπόταση).

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών σημείων, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής πολλαπλών φαρμάκων, και συνιστώνται διαδικασίες εντατικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων της επίτευξης και διατήρησης ανοικτών των αεραγωγών, εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού, και παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος.

Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και διέγερση και ξεκάθαρο αντιχολινεργικό σύνδρομο μπορούν να αντιμετωπισθούν με 1-2 mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση μέσω ΗΚΓ). Δεν συνιστάται ως πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής επίδρασης της φυσοστιγμίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα. Η φυσοστιγμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν δεν υπάρχουν παρεκκλίσεις στο ΗΚΓ. Μην χρησιμοποιείτε τη φυσοστιγμίνη σε περίπτωση δυσρυθμιών, οποιουδήποτε βαθμού καρδιακό αποκλεισμό ή διεύρυνση του QRS.

Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η πρόληψη της απορρόφησης σε υπερδοσολογία, μπορεί να ενδείκνυται η γαστρική πλύση σε σοβαρή δηλητηρίαση και, αν είναι δυνατόν, να πραγματοποιηθεί εντός μίας ώρας από την κατάποση. Πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα.

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η ανθεκτική υπόταση πρέπει να αντιμετωπίζεται με κατάλληλα μέτρα, όπως με ενδοφλέβια υγρά και/ή συμπαθητικομιμητικούς παράγοντες. Η επινεφρίνη και η ντοπαμίνη πρέπει να αποφεύγονται, καθώς η διέγερση των βήτα υποδοχέων μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση στο πλαίσιο του επαγόμενου από την κουετιαπίνη αποκλεισμού των άλφα υποδοχέων.

H στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζονται μέχρι να αναρρώσει ο ασθενής.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά. Διαζεπίνες, οξαζεπίνες, θειαζεπίνες και οξεπίνες, κωδικός ATC: Ν05ΑΗ04.

Μηχανισμός δράσης:

H κουετιαπίνη είναι ένας άτυπος αντιψυχωσικός παράγοντας. Η κουετιαπίνη και ο δραστικός μεταβολίτης στο ανθρώπινο πλάσμα, η νορκουετιαπίνη, αλληλεπιδρούν με ένα ευρύ φάσμα νευροδιαβιβαστικών υποδοχέων. H κουετιαπίνη και η νορκουετιαπίνη εμφανίζουν συγγένεια προς τους υποδοχείς της σεροτονίνης (5HT ) και τους υποδοχείς D και D της ντοπαμίνης στον 2 1 2 εγκέφαλο. Είναι αυτός ακριβώς ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων με υψηλότερη εκλεκτικότητα προς τους υποδοχείς 5HT σε σχέση με τους D -υποδοχείς ο οποίος πιστεύεται ότι 2 2 , συμβάλλει στις κλινικές αντιψυχωσικές ιδιότητες και στη μικρή πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το εξωπυραμιδικό σύστημα της κουετιαπίνης σε σύγκριση με τα τυπικά αντιψυχωσικά. Η κουετιαπίνη και η νορκουετιαπίνη δεν εμφανίζουν αξιοσημείωτη συγγένεια προς τους υποδοχείς των βενζοδιαζεπινών, αλλά υψηλή συγγένεια προς τους ισταμινεργικούς και τους άλφα1 αδρενεργικούς υποδοχείς και μέτρια συγγένεια προς τους άλφα2 αδρενεργικούς υποδοχείς. Η κουετιαπίνη έχει επίσης χαμηλή ή καμία συγγένεια προς τους μουσκαρινικούς υποδοχείς, ενώ η νορκουετιαπίνη έχει μέτρια έως υψηλή συγγένεια προς διάφορους μουσκαρινικούς υποδοχείς, το οποίο μπορεί να εξηγεί τις αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις. Η αναστολή του μεταφορέα της νορεπινεφρίνης (NET) και η μερική αγωνιστική δράση στις θέσεις 5ΗΤ Α από τη νορκουετιαπίνη μπορεί να συνεισφέρουν στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης ως αντικαταθλιπτικού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις:

H κουετιαπίνη είναι δραστική σε δοκιμασίες ελέγχου της αντιψυχωσικής δράσης, όπως στην εξαρτημένη αποφυγή. Επίσης, αποκλείει τη δράση των αγωνιστών της ντοπαμίνης, μετρούμενη είτε σε σχέση με τη συμπεριφορά είτε ηλεκτροφυσιολογικά, και αυξάνει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της ντοπαμίνης, που αποτελούν νευροχημικό δείκτη αποκλεισμού των D -υποδοχέων.

Σε προκλινικές δοκιμασίες ελέγχου για την πρόβλεψη εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, η κουετιαπίνη διαφέρει από τα τυπικά αντιψυχωσικά και εμφανίζει ένα άτυπο προφίλ. H κουετιαπίνη δεν προκαλεί υπερευαισθησία των D -υποδοχέων της ντοπαμίνης μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη προκαλεί μόνο ελαφρά καταληψία σε δόσεις ικανές να αποκλείσουν τους D -υποδοχείς της ντοπαμίνης. H κουετιαπίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα προς το μεταιχμιακό σύστημα προκαλώντας αποπολωτικό αποκλεισμό των μεσομεταιχμιακών, αλλά όχι των μελανοραβδωτών ντοπαμινεργικών νευρώνων μετά από χρόνια χορήγηση. H κουετιαπίνη επιδεικνύει ελάχιστη προδιάθεση για δυστονία σε πιθήκους της οικογένειας Cebus που ευαισθητοποιήθηκαν με αλοπεριδόλη ή που δεν είχαν λάβει άλλα φάρμακα, μετά από οξεία και χρόνια χορήγηση. (Βλ.

Παράγραφο 4.8).

Κλινική αποτελεσματικότητα:

Σχιζοφρένεια Σε τρεις κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, με χρήση μεταβλητών δόσεων κουετιαπίνης, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας με κουετιαπίνη και με εικονικό φάρμακο στη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή στην ταυτόχρονη χρήση αντιχολινεργικών. Μια δοκιμή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, στην οποία αξιολογήθηκαν καθορισμένες δόσεις κουετιαπίνης εντός του εύρους από 75 έως 750 mg/ημέρα, δεν παρουσίασε στοιχεία αύξησης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή ταυτόχρονης χρήσης αντιχολινεργικών. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης στην πρόληψη υποτροπής της σχιζοφρένειας δεν έχει εξακριβωθεί σε τυφλές κλινικές δοκιμές. Σε δοκιμές ανοικτής επισήμανσης, σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, η κουετιαπίνη

ήταν αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που επέδειξαν αρχική απόκριση στη θεραπεία, υποδηλώνοντας κάποια μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.

Διπολική Διαταραχή Σε τέσσερις κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες αξιολογήθηκαν δόσεις κουετιαπίνης μέχρι 800 mg/ημέρα για τη θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, δύο από αυτές ως μονοθεραπεία και δύο ως θεραπεία συνδυασμού με λίθιο ή divalproex, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας της κουετιαπίνης και του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά στη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ή στην ταυτόχρονη χρήση αντιχολινεργικών.

Στη θεραπεία μετρίων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων, η κουετιαπίνη έδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο στην ελάττωση των μανιακών συμπτωμάτων σε 3 και 12 εβδομάδες, σε δύο δοκιμές μονοθεραπείας. Δεν υπάρχουν δεδομένα από μακροχρόνιες μελέτες που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της κουετιαπίνης στην πρόληψη μεταγενέστερων μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων. Τα δεδομένα που αφορούν τον συνδυασμό κουετιαπίνης με divalproex ή λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια σε 3 και 6 εβδομάδες είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή. Τα δεδομένα έδειξαν προσθετική επίδραση την 3η εβδομάδα. Μια δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε προσθετική επίδραση την 6η εβδομάδα.

Η μέση δόση κουετιαπίνης κατά τη διάρκεια της τελευταίας εβδομάδας στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία ήταν περίπου 600 mg/ημέρα και περίπου το 85% από αυτούς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ήταν εντός του εύρους δόσεων 400 έως 800 mg/ημέρα.

Σε 4 κλινικές δοκιμές, με διάρκεια 8 εβδομάδες, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική Ι ή ΙΙ διαταραχή, η κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης 300 mg και 600 mg ήταν σημαντικά ανώτερη από το εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε σε ασθενείς για τις σχετικές μετρήσεις έκβασης: μέση βελτίωση στην Κλίμακα Κατάθλιψης Montgomery-Asberg (MADRS) και για απόκριση οριζόμενη ως τουλάχιστον 50% βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MADRS ως προς την έναρξη της θεραπείας. Δεν υπήρχε διαφορά στο μέγεθος της αποτελεσματικότητας μεταξύ των ασθενών που έλαβαν 300 mg κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης και αυτών που έλαβαν δόση 600 mg.

Στη φάση συνέχισης δύο από αυτές τις μελέτες, αποδείχθηκε ότι η μακροχρόνια θεραπεία, σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης 300 ή 600 mg, ήταν αποτελεσματική συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά στα καταθλιπτικά συμπτώματα, αλλά όχι όσον αφορά στα μανιακά συμπτώματα.

Σε δύο μελέτες για την πρόληψη της επανεμφάνισης όπου αξιολογήθηκε η κουετιαπίνη σε συνδυασμό με σταθεροποιητές της διάθεσης, σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια διάθεσης, ο συνδυασμός με κουετιαπίνη ήταν ανώτερος από τη μονοθεραπεία με σταθεροποιητές της διάθεσης ως προς την αύξηση του χρόνου μέχρι την επανεμφάνιση οποιουδήποτε συμβάματος διάθεσης (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού). H κουετιαπίνη χορηγήθηκε δύο φορές ημερησίως σε σύνολο 400 mg έως 800 mg την ημέρα ως θεραπεία συνδυασμού με λίθιο ή βαλπροϊκό.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη 6 εβδομάδων λιθίου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η διαφορά της μέσης βελτίωσης της βαθμολογίας YMRS (κλίμακα βαθμολογίας της μανίας του Young) μεταξύ της ομάδας προσθήκης του λιθίου και της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,8 μονάδες και η διαφορά στο % ποσοστό των ανταποκριθέντων (οριζόμενο ως 50% βελτίωση από την αρχική βαθμολογία YMRS) ήταν 11% (79% στην ομάδα προσθήκης του λιθίου έναντι 68% στην ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου).

Σε μια μακροχρόνια μελέτη (έως και 2 χρόνια θεραπείας) όπου αξιολογήθηκε η πρόληψη της

επανεμφάνισης σε ασθενείς με μανιακά, καταθλιπτικά ή μικτά επεισόδια διάθεσης, η κουετιαπίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο ως προς την αύξηση του χρόνου έως την επανεμφάνιση οποιουδήποτε συμβάματος διάθεσης (μανιακού, μικτού ή καταθλιπτικού), σε ασθενείς με διπολική διαταραχή Ι. Ο αριθμός των ασθενών με ένα σύμβαμα διάθεσης ήταν 91 (22,5%) στην ομάδα της κουετιαπίνης, 208 (51,5%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 95 (26,1) στην ομάδα θεραπείας με λίθιο, αντίστοιχα. Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην κουετιαπίνη, όταν συγκρίθηκε η συνεχιζόμενη θεραπεία με κουετιαπίνη με την αλλαγή θεραπείας σε λίθιο, τα αποτελέσματα υποδείκνυαν ότι η αλλαγή θεραπείας σε λίθιο δεν φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο χρόνο μέχρι την επανεμφάνιση ενός συμβάματος διάθεσης.

Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η κουετιαπίνη είναι αποτελεσματική στη σχιζοφρένεια και τη μανία όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα, παρόλο που η κουετιαπίνη εμφανίζει φαρμακοκινητικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 7 ώρες. Αυτό υποστηρίζεται επιπλέον από δεδομένα από μια μελέτη με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), η οποία προσδιόρισε ότι για την κουετιαπίνη, η σύνδεση με τους υποδοχείς της 5HT και τους D -υποδοχείς διατηρείται μέχρι 2 2 12 ώρες. H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 800 mg/ημέρα δεν έχουν αξιολογηθεί.

Κλινική ασφάλεια:

Σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές στη σχιζοφρένεια και στη διπολική μανία, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο (σχιζοφρένεια: 7,8% για την κουετιαπίνη και 8,0% για το εικονικό φάρμακο, διπολική μανία: 11,2% για την κουετιαπίνη και 11,4% για το εικονικό φάρμακο).

Υψηλότερα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές για τη ΜΚΔ και τη διπολική κατάθλιψη. Σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές στη διπολική κατάθλιψη, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 8,9% για την κουετιαπίνη σε σύγκριση με 3,8% για το εικονικό φάρμακο. Σε βραχυχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 5,4% για την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης και 3,2% για το εικονικό φάρμακο. Σε μια βραχυχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή μονοθεραπείας σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η συνολική συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων ήταν 9,0% για την κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης και 2,3% για το εικονικό φάρμακο. Τόσο στη διπολική κατάθλιψη όσο και στη ΜΚΔ, η συχνότητα εμφάνισης μεμονωμένων ανεπιθύμητων συμβαμάτων (π.χ., ακαθησία, εξωπυραμιδική διαταραχή, τρόμος, δυσκινησία, δυστονία, ανησυχία, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα και μυϊκή ακαμψία) δεν υπερέβη το 4% σε καμία ομάδα θεραπείας.

Σε βραχυχρόνιες, σταθερής δόσης (50 mg/ημέρα έως 800 mg/ημέρα), ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (που κυμαίνονταν από 3 έως 8 εβδομάδες), η μέση αύξηση σωματικού βάρους σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη κυμάνθηκε από 0,8 kg για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 1,4 kg για την ημερήσια δόση των 600 mg (με χαμηλότερη αύξηση για την ημερήσια δόση των 800 mg), συγκριτικά με 0,2 kg για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη, στους οποίους αυξήθηκε το σωματικό βάρος ≥7%, κυμάνθηκε από 5,3% για την ημερήσια δόση των 50 mg έως 15,5% για την ημερήσια δόση των 400 mg (με χαμηλότερη αύξηση για τις ημερήσιες δόσεις των 600 και 800 mg), συγκριτικά με 3,7% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Μια τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 6 εβδομάδων, λιθίου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία υπέδειξε ότι ο συνδυασμός κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με λίθιο οδηγεί σε περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάματα (63% έναντι 48% σε κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο). Τα αποτελέσματα

ασφάλειας έδειξαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αναφερόμενων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο 16,8% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 6,6% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου, η πλειοψηφία των οποίων περιλάμβανε τρόμο, αναφερόμενο στο 15,6% των ασθενών της ομάδας προσθήκης του λιθίου και στο 4,9% της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα εμφάνισης της υπνηλίας ήταν υψηλότερη στην ομάδα κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με προσθήκη λιθίου (12,7%) σε σύγκριση με την ομάδα της κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης με προσθήκη εικονικού φαρμάκου (5,5%).

Επιπλέον, υψηλότερο επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στην ομάδα προσθήκης του λιθίου (8,0%) είχαν αύξηση του σωματικού βάρους (≥7%) στο τέλος της θεραπείας σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (4,7%).

Πιο μακροχρόνιες δοκιμές για την πρόληψη των υποτροπών είχαν μία περίοδο ανοικτής επισήμανσης (που κυμαινόταν από 4 έως 36 εβδομάδες) κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη, ακολουθούμενη από μία τυχαιοποιημένη περίοδο απόσυρσης κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε κουετιαπίνη, η μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοικτής επισήμανσης ήταν 2,56 kg, και έως την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση σωματικού βάρους ήταν 3,22 kg, συγκριτικά με την έναρξη της περιόδου ανοικτής επισήμανσης. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, η μέση αύξηση σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοικτής επισήμανσης ήταν 2,39 kg, και έως την εβδομάδα 48 της τυχαιοποιημένης περιόδου, η μέση αύξηση σωματικού βάρους ήταν 0,89 kg, συγκριτικά με την έναρξη της περιόδου ανοικτής επισήμανσης.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς με ψύχωση που σχετίζεται με άνοια, η συχνότητα εμφάνισης αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων ανά 100 ασθενής-έτη δεν ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη από ό,τι στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε όλες τις βραχυχρόνιες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές μονοθεραπείας σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 Χ 109/L, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού μεταβολής του αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 X 109/L ήταν 1,9% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με 1,5% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης μεταβολών σε >0,5 - <1,0 X 109/L ήταν η ίδια (0,2%)

σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές (ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης, συγκριτικές με δραστικό φάρμακο) σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη ≥1,5 X 109/L, η συχνότητα εμφάνισης τουλάχιστον ενός περιστατικού μεταβολής του αριθμού ουδετερόφιλων <1,5 X 109/L ήταν 2,9% και σε <0,5 X 109/L ήταν 0,21% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη.

Η θεραπεία με κουετιαπίνη σχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών. Οι συχνότητες εμφάνισης μεταβολών στην TSH ήταν 3,2% για την κουετιαπίνη έναντι 2,7% για το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης αμοιβαίων, πιθανώς κλινικά σημαντικών μεταβολών τόσο της Τ όσο και της Τ και της TSH σε αυτές τις δοκιμές ήταν 3 4 σπάνια, και οι παρατηρηθείσες μεταβολές στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών δεν συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτωματικό υποθυρεοειδισμό.

Η μείωση στην συνολική και στην ελεύθερη Τ ήταν μέγιστη εντός των πρώτων έξι εβδομάδων της θεραπείας με κουετιαπίνη, χωρίς περαιτέρω μείωση κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας.

Περίπου στα 2/3 όλων των περιπτώσεων, η διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αντιστροφή των επιδράσεων στην ολική και στην ελεύθερη Τ , ασχέτως της διάρκειας της θεραπείας.

Καταρράκτης/θολερότητα των φακών Σε μία κλινική δοκιμή για την αξιολόγηση του καταρρακτογόνου δυναμικού της κουετιαπίνης (200- 800 mg/ημέρα) έναντι της ρισπεριδόνης (2-8 mg/ημέρα) σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή

σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, το επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών με αυξημένο βαθμό θολερότητας των φακών δεν ήταν υψηλότερο με την κουετιαπίνη (4%) συγκριτικά με τη ρισπεριδόνη (10%), για ασθενείς με έκθεση τουλάχιστον 21 μηνών.

Κλινική αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κουετιαπίνης μελετήθηκαν σε μία 3 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για τη θεραπεία της μανίας (n=284 ασθενείς από τις ΗΠΑ, ηλικίας 10-17). Περίπου 45% του πληθυσμού ασθενών είχε μια πρόσθετη διάγνωση Διαταραχής Ελλειμματικής Προσοχής-Υπερκινητικότητας (ΔΕΠ-Υ). Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 6 εβδομάδων για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (n=222 ασθενείς, ηλικίας 13-17). Και στις δύο μελέτες, αποκλείσθηκαν οι ασθενείς με γνωστή έλλειψη απόκρισης στην κουετιαπίνη. Η θεραπεία με κουετιαπίνη ξεκίνησε με 50 mg/ημέρα και την ημέρα 2 αυξήθηκε στα 100 mg/ημέρα. Ακολούθως, η δόση τιτλοποιήθηκε σε μία δόση-στόχο (μανία 400-600 mg/ημέρα, σχιζοφρένεια 400-800 mg/ημέρα) χρησιμοποιώντας προσαυξήσεις των 100 mg/ημέρα χορηγούμενα δύο ή τρεις φορές ημερησίως.

Στη μελέτη για τη μανία, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία της YMRS (δραστική μείον εικονικό φάρμακο) ήταν

–5,21 για την κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και –6,56 για την κουετιαπίνη 600 mg/ημέρα. Τα ποσοστά των ανταποκριθέντων (βελτίωση YMRS ≥50%) ήταν 64% για την κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα, 58% για 600 mg/ημέρα και 37% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη για τη σχιζοφρένεια, η διαφορά στη μέση μεταβολή με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία της Κλίμακας Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (PANSS) (δραστική μείον εικονικό φάρμακο) ήταν –8,16 για την κουετιαπίνη 400 mg/ημέρα και –9,29 για την κουετιαπίνη 800 mg/ημέρα. Ούτε το δοσολογικό σχήμα με τη χαμηλή δόση (400 mg/ημέρα) ούτε με την υψηλή δόση (800 mg/ημέρα) της κουετιαπίνης ήταν ανώτερα του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά το επί τοις εκατό ποσοστό των ασθενών όπου επιτεύχθηκε απόκριση, οριζόμενη ως ≥30% μείωση από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία PANSS. Τόσο στη μανία όσο και στη σχιζοφρένεια, οι υψηλότερες δόσεις είχαν ως αποτέλεσμα χαμηλότερα μικρότερα ποσοστά απόκρισης.

Σε μια τρίτη βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή μονοθεραπείας με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) με διπολική κατάθλιψη, δεν καταδείχθηκε αποτελεσματικότητα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη διατήρηση του αποτελέσματος ή την πρόληψη επανεμφάνισης σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Κλινική ασφάλεια Στις βραχυχρόνιες παιδιατρικές δοκιμές με την κουετιαπίνη που περιγράφηκαν ανωτέρω, τα ποσοστά εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 12,9% έναντι 5,3% στη δοκιμή της σχιζοφρένειας, 3,6% έναντι 1,1% στη δοκιμή της διπολικής μανίας, και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά αύξησης σωματικού βάρους ≥ 7% του αρχικού σωματικού βάρους στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 17% έναντι 2,5% στις δοκιμές της σχιζοφρένειας και της διπολικής μανίας, και 13,7% έναντι 6,8% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Τα ποσοστά των σχετικών με αυτοκτονία συμβαμάτων στο σκέλος της ενεργού θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 1,4% έναντι 1,3% στη δοκιμή της σχιζοφρένειας, 1,0% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής μανίας, και 1,1% έναντι 0% στη δοκιμή της διπολικής κατάθλιψης. Κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης φάσης παρακολούθησης των ασθενών της δοκιμής διπολικής κατάθλιψης μετά το τέλος της θεραπείας, υπήρξαν δύο επιπλέον σχετιζόμενα με αυτοκτονία συμβάματα σε δύο ασθενείς. Ένας από τους ασθενείς αυτούς λάμβανε κουετιαπίνη κατά τη στιγμή του συμβάματος.

Μακροχρόνια ασφάλεια Μια ανοιχτής επισήμανσης διάρκειας 26 εβδομάδων επέκταση των οξέων δοκιμών (n=380 ασθενείς), με ευέλικτη δόση κουετιαπίνης 400-800 mg/ημέρα, παρείχε επιπλέον δεδομένα ασφάλειας. Αυξήσεις

της αρτηριακής πίεσης αναφέρθηκαν σε παιδιά και εφήβους και αυξημένη όρεξη, εξωπυραμιδικά συμπτώματα και αυξήσεις στην προλακτίνη ορού αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.8). Αναφορικά με την αύξηση του σωματικού βάρους, κατά την προσαρμογή ως προς τη φυσιολογική ανάπτυξη μακροπρόθεσμα, χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο κλινικά σημαντικής μεταβολής η αύξηση του Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) με τουλάχιστον 0,5 τυπική απόκλιση από την έναρξη της θεραπείας. Το 18,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη για τουλάχιστον 26 εβδομάδες, πληρούσαν αυτό το κριτήριο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση H κουετιαπίνη απορροφάται καλά και μεταβολίζεται εκτενώς μετά από χορήγηση από στόματος. H βιοδιαθεσιμότητα της κουετιαπίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από τη χορήγηση με τροφή. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι μέγιστες μοριακές συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη, της νορκουετιαπίνης, είναι 35% εκείνων που παρατηρήθηκαν για την κουετιαπίνη.

H φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι γραμμική για όλο το εγκεκριμένο δοσολογικό εύρος.

Κατανομή H κουετιαπίνη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 83% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός H κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, με τη μητρική ένωση να αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 5% των αναλλοίωτων σχετιζόμενων με το φάρμακο συστατικών, που ανευρίσκονται στα ούρα ή στα κόπρανα, μετά τη χορήγηση ραδιοεπισημασμένης κουετιαπίνης. Έρευνες in vitro απέδειξαν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό της κουετιαπίνης που λαμβάνει χώρα μέσω του κυτοχρώματος P450. Η νορκουετιαπίνη κυρίως σχηματίζεται και αποβάλλεται μέσω του CYP3A4.

Περίπου το 73% της ραδιενέργειας απεκκρίνεται στα ούρα και το 21% στα κόπρανα.

Έχει βρεθεί ότι η κουετιαπίνη και αρκετοί από τους μεταβολίτες της (συμπεριλαμβανομένης της νορκουετιαπίνης) είναι ασθενείς αναστολείς της δράσης του κυτοχρώματος P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4 στον άνθρωπο in vitro. In vitro, παρατηρείται αναστολή του CYP μόνο σε συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 50 φορές μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται σε εύρος δόσεων 300 έως 800 mg/ημέρα στον άνθρωπο. Mε βάση αυτά τα in vitro αποτελέσματα, θεωρείται απίθανο η συγχορήγηση της κουετιαπίνης με άλλα φάρμακα να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική αναστολή του μεταβολισμού του άλλου φαρμάκου μέσω του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες σε ζώα, φαίνεται ότι η κουετιαπίνη μπορεί να επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Ωστόσο, σε μια ειδική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ψυχωσικούς ασθενείς, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450 μετά τη χορήγηση κουετιαπίνης.

Αποβολή Oι χρόνοι ημίσειας ζωής της αποβολής της κουετιαπίνης και της νορκουετιαπίνης είναι περίπου 7 και 12 ώρες, αντίστοιχα. Το μέσο μοριακό κλάσμα δόσης της ελεύθερης κουετιαπίνης και ο δραστικός μεταβολίτης που ανευρίσκεται στο ανθρώπινο πλάσμα, η νορκουετιαπίνη, απεκκρίνονται στα ούρα σε ποσοστό <5%.

Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο Η κινητική της κουετιαπίνης δεν διαφέρει μεταξύ αντρών και γυναικών.

Ηλικιωμένοι H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στους ηλικιωμένους είναι περίπου κατά 30% έως 50% χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρείται σε ενήλικες ηλικίας από 18 έως 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα ήταν μειωμένη κατά περίπου 25% σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min/1,73 m ), αλλά οι κατά άτομο τιμές κάθαρσης βρίσκονται εντός του εύρους για φυσιολογικά άτομα.

Ηπατική δυσλειτουργία H μέση κάθαρση της κουετιαπίνης στο πλάσμα μειώνεται κατά περίπου 25% σε άτομα με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία (σταθερή αλκοολική κίρρωση). Καθώς η κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, σε πληθυσμό με ηπατική δυσλειτουργία, αναμένονται αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα. Προσαρμογές της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητες σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ.

Παράγραφο 4.2).

Φαρμακοκινητικά δεδομένα ελήφθησαν δειγματοληπτικά από 9 παιδιά ηλικίας 10-12 ετών και από 12 εφήβους, που βρίσκονταν σε θεραπεία σταθεροποιημένης κατάστασης με 400 mg κουετιαπίνης δύο φορές ημερησίως. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, τα κανονικοποιημένα ως προς τη δόση επίπεδα στο πλάσμα της μητρικής ένωσης, κουετιαπίνης, σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) ήταν γενικά παρόμοια με των ενηλίκων, παρότι η C στα παιδιά ήταν στα υψηλότερα όρια του εύρους max που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Η AUC και η C για τον δραστικό μεταβολίτη, νορκουετιαπίνη, max ήταν υψηλότερες, κατά περίπου 62% και 49% σε παιδιά (10-12 ετών), αντίστοιχα, και 28% και 14% σε εφήβους (13-17 ετών), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν υπήρξαν ενδείξεις γονοτοξικότητας σε μια σειρά μελετών γονοτοξικότητας in vitro και in vivo. Σε πειραματόζωα σε κλινικά σχετικό επίπεδο έκθεσης, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες παρεκκλίσεις, οι οποίες δεν έχουν επιβεβαιωθεί ακόμη σε μακροχρόνια κλινική έρευνα:

Σε αρουραίους, έχει παρατηρηθεί εναπόθεση χρωστικής στο θυρεοειδή αδένα, σε κυνοπιθήκους, έχουν παρατηρηθεί υπερτροφία των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς, πτώση των επιπέδων της T στο πλάσμα, μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων και των λευκοκυττάρων στο αίμα, και σε σκύλους, θολερότητα των φακών και καταρράκτης. (Για καταρράκτη/θολερότητα των φακών, βλ. Παράγραφο 5.1).

Σε μια μελέτη εμβρυϊκής τοξικότητας σε κουνέλια, αυξήθηκε η συχνότητα εμφάνισης κάμψης του καρπού/του ταρσού στα έμβρυα. Η επίδραση αυτή εμφανίστηκε παρουσία εμφανών επιδράσεων στη μητέρα, όπως μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους. Οι επιδράσεις αυτές ήταν εμφανείς σε επίπεδα έκθεσης της μητέρας παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από εκείνα στον άνθρωπο στη μέγιστη θεραπευτική δόση. Η συνάφεια του ευρήματος αυτού για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν οριακή μείωση της ανδρικής γονιμότητας και ψευδοκύηση, παρατεταμένες περίοδοι διοίστρου, αυξημένο χρονικό διάστημα προ συνουσίας και μειωμένο ποσοστό κυήσεων. Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης και δεν σχετίζονται άμεσα με τον άνθρωπο λόγω των διαφορών μεταξύ των ειδών στον ορμονικό έλεγχο της αναπαραγωγής.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Λακτόζη μονοϋδρική Όξινο φωσφορικό ασβέστιο, διένυδρο Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Ποβιδόνη Νατριούχο καρβοξυμεθυλιωμένο άμυλο (τύπου Α)

Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη:

Υπρομελλόζη Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172) - μόνο στα δισκία των 25 mg και των 100 mg Οξείδιο σιδήρου ερυθρό (E172) - μόνο στα δισκία των 25 mg

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια Περιέκτης δισκίων από Υψηλής Πυκνότητας Πολυαιθυλένιο (HDPE):

Η διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα είναι 3 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Blister (PVC/Alu): 6 (μόνο για τα δισκία των 25 mg), 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 60, 90, 98, 100, 100 x 1, 120 (μόνο για τα δισκία των 150 mg και 300 mg), 180 (μόνο για τα δισκία των 150 mg και 300 mg) ή 240 (μόνο για τα δισκία των 150 mg και 300 mg) δισκία, σε κουτί.

Πλαστικός περιέκτης από πολυαιθυλένιο (HDPE): 250 δισκία (μόνο των 100 mg και των 200 mg), σε κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Quetiapine/TAD 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 36222/26-05-2015 Quetiapine/TAD 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 36223/26-05-2015 Quetiapine/TAD 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 36224/26-05-2015 Quetiapine/TAD 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 36225/26-05-2015 Quetiapine/TAD 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 36226/26-05-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27 Δεκεμβρίου 2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Μαΐου 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.eof.gr