RABEREN-IASIS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

RABEREN/IASIS 10 mg γαστροανθεκτικά δισκία RABEREN/IASIS 20 mg γαστροανθεκτικά δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε γαστροανθεκτικό δισκίο περιέχει 10 mg νατριούχο ραβεπραζόλη, ισοδύναμη με 9,42 mg ραβεπραζόλης.

Κάθε γαστροανθεκτικό δισκίο περιέχει 20 mg νατριούχο ραβεπραζόλη, ισοδύναμη με 18,85 mg ραβεπραζόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Γαστροανθεκτικό δισκίο.

RABEREN/IASIS 10 mg γαστροανθεκτικά δισκία: Ροζ, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, αμφίκυρτο δισκίο.

RABEREN/IASIS 20 mg γαστροανθεκτικά δισκία: Κίτρινο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, αμφίκυρτο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το RABEREN/IASIS ενδείκνυται για:

• Ενεργό έλκος δωδεκαδακτύλου

• Ενεργό καλοήθες γαστρικό έλκος

• Συμπτωματική διαβρωτική ή ελκωτική νόσο του οισοφάγου από γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ).

• Νόσο του οισοφάγου από γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ) σε μακροχρόνια αντιμετώπιση (συντήρηση ΓΟΠ)

• Συμπτωματική θεραπεία μέτριας έως πολύ σοβαρής νόσου του οισοφάγου από γαστρο- οισοφαγική παλινδρόμηση (συμπτωματική ΓΟΠ)

• Σύνδρόμο Zollinger-Ellison

• Σε συνδυασμό με τα κατάλληλα αντιμικροβιακά θεραπευτικά σχήματα για την εκρίζωση του Helicobacter pylori σε ασθενείς με πεπτικό έλκος. Βλέπε παράγραφο 4.2.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες/ηλικιωμένοι:

Ενεργό έλκος δωδεκαδακτύλου και ενεργό καλοήθες γαστρικό έλκος:

Η συνιστώμενη από στόματος δόση τόσο για το ενεργό έλκος δωδεκαδακτύλου όσο και για το ενεργό καλοήθες γαστρικό έλκος είναι 20 mg τα οποία λαμβάνονται μια φορά ημερησίως το πρωί.

Οι περισσότεροι ασθενείς με ενεργό έλκος δωδεκαδακτύλου παρουσιάζουν επούλωση εντός τεσσάρων εβδομάδων. Όμως, μερικοί ασθενείς μπορεί να χρειαστούν επιπλέον τέσσερις εβδομάδες για την επίτευξη της επούλωσης. Οι περισσότεροι ασθενείς με καλοήθες γαστρικό έλκος εμφανίζουν επούλωση μέσα σε έξι εβδομάδες. Όμως, και πάλι, μερικοί ασθενείς μπορεί να χρειαστούν επιπλέον έξι εβδομάδες για την επίτευξη της επούλωσης.

Διαβρωτική ή ελκωτική νόσος του οισοφάγου από γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ):

Η συνιστώμενη από στόματος δόση για αυτή την κατάσταση είναι 20 mg λαμβανόμενα μια φορά την ημέρα για τέσσερις έως οχτώ εβδομάδες.

Μακροχρόνια αντιμετώπιση της νόσου του οισοφάγου από γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, (θεραπεία συντήρησης ΓΟΠ):

Για μακροχρόνια αγωγή, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η δόση συντήρησης των 20 mg ή 10 mg μία φορά την ημέρα, ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς.

Συμπτωματική θεραπεία μέτριας έως πολύ σοβαρής νόσου του οισοφάγου από γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (συμπτωματική ΓΟΠ):

10 mg μια φορά την ημέρα για ασθενείς χωρίς οισοφαγίτιδα. Αν δεν επιτευχθεί έλεγχος των συμπτωμάτων μέσα σε 4 εβδομάδες, ο ασθενής θα πρέπει να εξεταστεί περαιτέρω. Μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων, μπορεί να επιτευχθεί έλεγχος τυχόν επακόλουθων συμπτωμάτων με τη χρήση ενός κατ’ επίκληση σχήματος λαμβάνοντας 10 mg μία φορά την ημέρα, όταν χρειάζεται.

Σύνδρομο Zollinger-Ellison:

Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ενήλικες είναι 60 mg μία φορά την ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξηθεί έως τα 120 mg/ημέρα ανάλογα με τις ανάγκες του κάθε ασθενούς. Μπορούν να δοθούν εφάπαξ δόσεις έως 100 mg/μέρα. Η δόση των 120 mg ίσως χρειαστεί να διαιρεθεί σε δόσεις των 60 mg δύο φορές τη μέρα. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί για το χρονικό διάστημα που ενδείκνυται κλινικά.

Εκρίζωση του Helicobacter pylori:

Οι ασθενείς με λοίμωξη από H. pylori θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία εκρίζωσης. Συνιστάται ο παρακάτω συνδυασμός να δοθεί για 7 ημέρες.

Νατριούχος ραβεπραζόλη 20 mg δύο φορές τη μέρα + κλαριθρομυκίνη 500mg δύο φορές τη μέρα και αμοξικιλλίνη 1g δύο φορές τη μέρα.

Για τις ενδείξεις που απαιτείται θεραπεία μια φορά την ημέρα, τα γαστροανθεκτικά δισκία RABEREN/IASIS πρέπει να λαμβάνονται το πρωί, πριν το πρόγευμα. Αν και ούτε η ώρα της ημέρας, ούτε η πρόσληψη τροφής έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τη δράση της νατριούχου ραβεπραζόλης, το παρόν θεραπευτικό σχήμα θα βοηθήσει με τη συμμόρφωση στη θεραπεία.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Δεν χρειάζεται καμία προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Βλέπε παράγραφο 4.4 στη θεραπεία των ασθενών με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Η νατριούχος ραβεπραζόλη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά, καθώς δεν υπάρχει καμία εμπειρία για τη χρήση του σε αυτή την ομάδα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιηθούν ότι τα RABEREN/IASIS γαστροανθεκτικά δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να συνθλίβονται, αλλά θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην ενότητα 6.1.

Το RABEREN/IASIS αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη και κατά τη γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η ανταπόκριση των συμπτωμάτων στη θεραπεία με νατριούχο ραβεπραζόλη δεν αποκλείει την παρουσία γαστρικής ή οισοφαγικής κακοήθειας, επομένως, η πιθανότητα κακοήθειας θα πρέπει να αποκλείεται πριν την έναρξη της θεραπείας με RABEREN/IASIS.

Οι ασθενείς σε μακροχρόνια θεραπεία (ιδιαίτερα εκείνοι που υποβάλλονται σε θεραπεία για περισσότερο από ένα χρόνο) πρέπει να βρίσκονται κάτω από τακτική επιτήρηση.

Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος διασταυρούμενων αντιδράσεων υπερευαισθησίας με άλλο αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (ΑΑΠ) ή με υποκαταστημένες βενζιμιδαζόλες.

Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται ότι τα RABEREN/IASIS γαστροανθεκτικά δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να συνθλίβονται, αλλά να καταπίνονται ολόκληρα.

Νεφρική δυσλειτουργία Οξεία διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων (TIN) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ραμπεπραζόλη και μπορεί να εμφανιστεί σε οποιοδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραμπεπραζόλη (βλ. παράγραφο 4.8). Η οξεία διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων μπορεί να εξελιχθεί σε νεφρική ανεπάρκεια.

Η ραμπεπραζόλη θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση υποψίας TIN και κατάλληλη θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά αμέσως.

Η νατριούχος ραβεπραζόλη σε γαστροανθεκτικά δισκία δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά αφού δεν υπάρχει εμπειρία της χρήσης του σε αυτή την ομάδα.

Υπάρχουν αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος για δυσκρασίες του αίματος (θρομβοπενία και ουδετεροπενία). Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων όπου δεν μπορεί να αναγνωριστεί εναλλακτική αιτιολογία, τα συμβάματα δεν είχαν επιπλοκές και υποχώρησαν με τη διακοπή της ραβεπραζόλης.

Διαταραχές των ηπατικών ενζύμων έχουν παρατηρηθεί στις κλινικές δοκιμές και έχουν επίσης αναφερθεί μετά την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων όπου δεν μπορεί να αναγνωριστεί εναλλακτική αιτιολογία, τα συμβάματα ήταν χωρίς επιπλοκές και υποχώρησαν με τη διακοπή της ραβεπραζόλης.

Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη σημαντικών προβλημάτων που να σχετίζονται με την ασφάλεια του φαρμάκου σε μια μελέτη ασθενών με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία έναντι φυσιολογικών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου. Παρόλα αυτά, επειδή δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα στη χρήση νατριούχου ραβεπραζόλης σε θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ο συνταγογράφων πρέπει να είναι επιφυλακτικός κατά την έναρξη της θεραπείας με RABEREN/IASIS σε αυτούς τους ασθενείς.

Η συγχορήγηση αταζαναβίρης με νατριούχο ραβεπραζόλη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Η θεραπεία με ΑΑΠ, συμπεριλαμβανομένου του RABEREN/IASIS, μπορεί πιθανώς να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικής λοίμωξης όπως από Salmonella, Campylobacter και Clostridium difficile (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι ΑΑΠ, ειδικά αν χρησιμοποιηθούν σε υψηλές δόσεις και για μεγάλα χρονικά διαστήματα (> 1 έτος), μπορεί να αυξήσουν ελαφρώς τον κίνδυνο για κάταγμα του ισχίου, του καρπού και της σπονδυλικής στήλης, κυρίως σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας ή με παρουσία άλλων αναγνωρισμένων παραγόντων κινδύνου. Οι μελέτες παρατήρησης δείχνουν ότι οι ΑΑΠ μπορεί να

αυξήσουν τον συνολικό κίνδυνο του κατάγματος κατά 10-40%. Ένα μέρος αυτής της αύξησης μπορεί να οφείλεται σε άλλους παράγοντες κινδύνου. Οι ασθενείς που κινδυνεύουν από οστεοπόρωση πρέπει να λαμβάνουν φροντίδα σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες γραμμές και επαρκή πρόσληψη βιταμίνης D και ασβεστίου.

Υπομαγνησιαιμία Σοβαρή υπομαγνησιαιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΑΑΠ, όπως η ραβεπραζόλη για τουλάχιστον τρεις μήνες, και στις περισσότερες περιπτώσεις, για ένα χρόνο.

Σοβαρές εκδηλώσεις της υπομαγνησιαιμίας, όπως η κόπωση, ο τέτανος, το παραλήρημα, οι σπασμοί, η ζάλη και η κοιλιακή αρρυθμία μπορούν να συμβούν, αλλά μπορεί να αρχίσουν ύπουλα και να αγνοηθούν. Στους περισσότερους ασθενείς που επηρεάστηκαν, η υπομαγνησιαιμία βελτιώθηκε μετά την αντικατάσταση του μαγνησίου και τη διακοπή του ΑΑΠ.

Για τους ασθενείς που αναμένεται να είναι σε παρατεταμένη θεραπεία ή που λαμβάνουν ΑΑΠ με διγοξίνη ή με φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν υπομαγνησιαιμία (π.χ. διουρητικά), οι επαγγελματίες υγείας πρέπει να εξετάσουν τη μέτρηση των επιπέδων μαγνησίου πριν την έναρξη της θεραπείας με ΑΑΠ και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ταυτόχρονη χρήση της ραβεπραζόλης με μεθοτρεξάτη Η βιβλιογραφία δείχνει ότι η ταυτόχρονη χρήση των ΑΑΠ με μεθοτρεξάτη (κυρίως σε υψηλή δόση, δείτε συνταγογραφικές πληροφορίες μεθοτρεξάτης) μπορεί να αυξήσει και να παρατείνει τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης και/ή του μεταβολίτη της στον ορό, που ενδεχομένως μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα της μεθοτρεξάτης. Σε χορήγηση μεθοτρεξάτης σε υψηλή δόση, μια προσωρινή διακοπή χορήγησης του ΑΠΠ μπορεί να κριθεί σκόπιμη σε κάποιους ασθενείς.

Επίδραση στην απορρόφηση της βιταμίνης Β12 Η νατριούχος ραβεπραζόλη, όπως όλα τα φάρμακα που είναι αναστολείς οξέων, μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της βιταμίνης Β12 (κυανοκοβαλαμίνης) λόγω της υπο- ή α- χλωρυδρίας. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με μειωμένα αποθέματα βιταμίνης Β12 στον οργανισμό ή παράγοντες κινδύνου για μειωμένη απορρόφηση βιταμίνης Β12 σε μακροχρόνια θεραπεία ή εάν παρατηρούνται σχετικά κλινικά συμπτώματα.

Υποξύς Δερματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΥΔΕΛ - SCLE)

Οι ΑΑΠ σχετίζονται με πολύ σπάνιες περιπτώσεις ΥΔΕΛ. Εάν προκύψουν βλάβες, ειδικά σε περιοχές του δέρματος που εκτίθενται στον ήλιο, και αν συνοδεύονται από αρθραλγία, ο ασθενής θα πρέπει να αναζητήσει ιατρική βοήθεια αμέσως και ο επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο διακοπής του RABEREN/IASIS. ΥΔΕΛ μετά από προηγούμενη θεραπεία με έναν ΑΑΠ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ΥΔΕΛ και με άλλους ΑΑΠ.

Αλληλεπίδραση με εργαστηριακές εξετάσεις Τα αυξημένα επίπεδα χρωμογρανίνης A (CgA) ενδέχεται να επηρεάζουν τη διερεύνηση νευροενδοκρινικών όγκων. Για να αποφεύγεται αυτή η αλληλεπίδραση, η θεραπεία με Raberen/Iasis πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 5 ημέρες πριν από τις μετρήσεις της CgA (βλ.

παράγραφο 5.1). Εάν οι τιμές της CgA και της γαστρίνης δεν επανέλθουν εντός του εύρους των τιμών αναφοράς μετά την αρχική μέτρηση, οι μετρήσεις πρέπει να επαναληφθούν 14 ημέρες μετά τη διακοπή της χρήσης ΑΑΠ.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η νατριούχος ραβεπραζόλη προκαλεί σημαντική και μακροχρόνια αναστολή των γαστρικών εκκρίσεων. Μπορεί να παρατηρηθεί μία αλληλεπίδραση με παράγοντες των οποίων η απορρόφηση

εξαρτάται από το pH. Η συγχορήγηση νατριούχου ραβεπραζόλης με κετοκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική μείωση των επιπέδων των αντιμυκητιασικών παραγόντων στο πλάσμα. Συνεπώς, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να χρειασθούν παρακολούθηση ώστε να καθοριστεί εάν είναι απαραίτητη μια προσαρμογή της δόσης τους, όταν ταυτόχρονα με το RABEREN/IASIS λαμβάνονται κετοκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη.

Σε κλινικές δοκιμές, τα αντιόξινα λαμβάνονταν ταυτόχρονα με τη χορήγηση νατριούχου ραβεπραζόλης και, σε μία συγκεκριμένη μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου δεν παρατηρήθηκε κάποια αλληλεπίδραση με αντιόξινα σε υγρή μορφή.

Η συγχορήγηση 300 mg αταζαναβίρης/100 mg ριτοναβίρης μαζί με ομεπραζόλη (40 mg μια φορά την ημέρα) ή 400 mg αταζαναβίρης με λανσοπραζόλη (60 mg μια φορά την ημέρα) σε υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της έκθεσης στην αταζαναβίρη. Η απορρόφηση της αταζαναβίρης είναι εξαρτώμενη από το pH. Παρόλο που δεν έχουν μελετηθεί, παρόμοια αποτελέσματα αναμένονται και με τους άλλους ΑΑΠ. Συνεπώς, ΑΑΠ, συμπεριλαμβανομένης της ραβεπραζόλης, δεν πρέπει να συγχορηγούνται με αταζαναβίρη (βλ.

παράγραφο 4.4).

Μεθοτρεξάτη Ιατρικές εκθέσεις, δημοσιευμένες μελέτες φαρμακοκινητικής πληθυσμού, και αναδρομικές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση ΑΑΠ και της μεθοτρεξάτης (κυρίως σε υψηλή δόση, δείτε συνταγογραφικές πληροφορίες μεθοτρεξάτης) μπορεί να αυξήσει και να παρατείνει τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης ή/και των μεταβολιτών υδροξυμεθοτρεξάτης στον ορό.

Ωστόσο, δεν υπάρχουν επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης της μεθοτρεξάτης με τους ΑΑΠ που να έχουν διεξαχθεί.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια της ραβεπραζόλης κατά την κύηση στον άνθρωπο.

Μελέτες αναπαραγωγής οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους και κουνέλια δεν έχουν αποκαλύψει καμία ένδειξη διαταραχής της γονιμότητας ή βλάβης στο έμβρυο από τη νατριούχο ραβεπραζόλη, αν και στους αρουραίους παρατηρείται μικρή μεταφορά μεταξύ πλακούντα και εμβρύου. Το RABEREN/IASIS αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η νατριούχος ραβεπραζόλη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε γυναίκες που θηλάζουν. Η νατριούχος ραβεπραζόλη, όμως, ανιχνεύεται σε εκκρίσεις των μαστικών αδένων των αρουραίων. Για το λόγο αυτό, το RABEREN/IASIS δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ.

παράγραφο 4.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Βάσει των φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων και του προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών, δεν είναι πιθανό η νατριούχος ραβεπραζόλη να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. Αν όμως διαταραχθεί η εγρήγορση λόγω υπνηλίας, συνιστάται η αποφυγή της οδήγησης και του χειρισμού πολύπλοκων μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών με ραβεπραζόλη, ήταν κεφαλαλγία, διάρροια, κοιλιακό άλγος,

εξασθένιση, μετεωρισμός, εξάνθημα και ξηροστομία. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελε τών ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα, και παροδικές.

Πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων Οι παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί από την κλινική μελέτη και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα στοιχεία).

1 Περιλαμβάνει οίδημα προσώπου, υπόταση, δύσπνοια.

2 Το ερύθημα, οι φυσαλιδώδεις αντιδράσεις και οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας συνήθως υποχωρούν μετά τη διακοπή της θεραπείας.

3 Σπάνια περιστατικά ηπατικής εγκεφαλοπάθειας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με υποκείμενη κίρρωση.

Κατά τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ο συνταγογράφων πρέπει να είναι επιφυλακτικός, κατά την έναρξη της θεραπείας με RABEREN/IASIS σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).

4 Βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση (4.4)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον:

• Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, www.eof.gr, Τηλ: + 30 213 2040380/337, Fax: + 30 210 6549585

4.9. Υπερδοσολογία

Η μέχρι σήμερα εμπειρία σχετικά με τη σκόπιμη ή τυχαία υπερδοσολογία είναι περιορισμένη. Η εδραιωμένη έκθεση δεν έχει υπερβεί τα 60 mg δύο φορές την ημέρα, ή τα 160 mg μια φορά την ημέρα. Οι επιδράσεις είναι γενικώς ελάχιστες, αντιπροσωπευτικές του γνωστού προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών και αναστρέψιμες χωρίς περαιτέρω ιατρική παρέμβαση. Κανένα ειδικό αντίδοτο δεν είναι γνωστό. Η νατριούχος ραβεπραζόλη επιδεικνύει εκτεταμένη δέσμευση με πρωτεΐνες και συνεπώς δεν είναι εύκολα διαλυτή. Όπως σε οποιαδήποτε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και πρέπει να χρησιμοποιούνται γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Πεπτική οδός και μεταβολισμός, Φάρμακα για τη θεραπεία του πεπτικού έλκους και της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (ΓΟΠ), αναστολείς αντλίας πρωτονίων, κωδικός ATC: A02 BC04.

Μηχανισμός δράσης Η νατριούχος ραβεπραζόλη ανήκει στη κατηγορία των αντιεκκριτικών παραγόντων, των υποκαταστημένων βενζιμιδαζολών, οι οποίες δεν επιδεικνύουν αντιχολινεργικές ή Η ανταγωνιστικές της ισταμίνης ιδιότητες, αλλά οι οποίες καταστέλλουν την έκκριση του γαστρικού οξέος μέσω της ειδικής αναστολής του ενζύμου H+/K+-ATPάση (το οξύ ή την αντλία πρωτονίου).

Η δράση είναι δοσοεξαρτώμενη και οδηγεί στην αναστολή τόσο της βασικής όσο και της διηγερμένης έκκρισης οξέος, ανεξαρτήτως από το διεγέρτη. Από μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύεται ότι κατόπιν της χορήγησης, η νατριούχος ραβεπραζόλη απομακρύνεται ταχέως τόσο από το πλάσμα όσο και από το γαστρικό βλεννογόνο. Ως ασθενής βάση, η ραβεπραζόλη απορροφάται ταχέως μετά από όλες τις δόσεις και συγκεντρώνεται στο όξινο περιβάλλον των τοιχωματικών κυττάρων. Η ραβεπραζόλη μετατρέπεται στην ενεργή μορφή σουλφεναμίδης με πρωτονίωση και ακολούθως αντιδρά με τις διαθέσιμες κυστεΐνες στην αντλία πρωτονίου.

Αντιεκκριτική δράση:

Κατόπιν της από στόματος χορήγησης μιας δόσης 20 mg νατριούχου ραβεπραζόλης, η έναρξη της αντιεκκριτικής δράσης παρατηρείται εντός μιας ώρας, με μέγιστη δράση εντός δύο έως τεσσάρων ωρών. Η αναστολή της βασικής και της διεγειρόμενος από την τροφή έκκρισης οξέος 23 ώρες μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης νατριούχου ραβεπραζόλης είναι 69% και 82% αντίστοιχα και η διάρκεια της αναστολής είναι έως και 48 ώρες. Η ανασταλτική δράση της νατριούχου ραβεπραζόλης επί της έκκρισης οξέος αυξάνει ελαφρώς με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση μια φορά την ημέρα, επιτυγχάνοντας αναστολή στη σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από τρεις ημέρες. Όταν διακόπτεται η χορήγηση του φαρμάκου, η εκκριτική δράση ομαλοποιείται σε 2 με 3 μέρες.

Η μειωμένη γαστρική οξύτητα εξαιτίας οποιασδήποτε αιτιολογίας, συμπεριλαμβανομένων των ΑΑΠ, όπως η ραβεπραζόλη, αυξάνει τον αριθμό των βακτηρίων που φυσιολογικά ανευρίσκονται στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η θεραπεία με ΑΑΠ μπορεί πιθανώς να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικών λοιμώξεων όπως από Salmonella, Campylobacter και Clostridium difficile.

Επίδραση στη γαστρίνη ορού:

Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με μία φορά τη ημέρα νατριούχο ραβεπραζόλη 10 mg ή 20 mg, για διαστήματα έως και 43 μηνών. Τα επίπεδα γαστρίνης ορού αυξήθηκαν κατά τις πρώτες 2 έως 8 εβδομάδες αντικατοπτρίζοντας την ανασταλτική δράση επί της έκκρισης οξέος

και παρέμειναν σταθερά καθώς η θεραπεία συνεχιζόταν. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, τα επίπεδα γαστρίνης επέστρεψαν στα προ θεραπείας, συνήθως εντός 1 έως 2 εβδομάδων.

Ανθρώπινα δείγματα γαστρικής βιοψίας από το άντρο και το θόλο του στομάχου από περισσότερους από 500 ασθενείς που έλαβαν ραβεπραζόλη ή αντίστοιχη θεραπεία για έως και 8 εβδομάδες, δεν υπέδειξαν αλλαγές στην ιστολογία των εντεροχρωμιόφιλων κυττάρων (ECL), στο βαθμό της γαστρίτιδας, την εμφάνιση της ατροφικής γαστρίτιδας, της διαμέσου μεταπλασίας ή της κατανομής της λοίμωξης με H. pylori. Σε πάνω από 250 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για 36 μήνες συνεχούς θεραπείας, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στα ευρήματα των βασικών τιμών.

Άλλες επιδράσεις:

Δεν έχουν βρεθεί συστηματικές δράσεις της νατριούχου ραβεπραζόλης στο ΚΝΣ και το καρδιαγγειακό και αναπνευστικό σύστημα. Η νατριούχος ραβεπραζόλη, χορηγούμενη από στόματος σε δόσεις 20 mg επί 2 εβδομάδες, δεν είχε καμία επίδραση επί της λειτουργίας του θυρεοειδούς, του μεταβολισμού των υδατανθράκων ή επί των επιπέδων στην κυκλοφορία της παραθυρεοειδούς ορμόνης, κορτιζόλης, οιστρογόνων, τεστοστερόνης, προλακτίνης, χολεκυστοκινίνης, σεκρετίνης, γλυκαγόνου, ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ρενίνης, αλδοστερόνης ή σωματοτρόπου ορμόνης.

Μελέτες σε υγιείς εθελοντές υπέδειξαν ότι η νατριούχος ραβεπραζόλη δεν εμφανίζει κλινικώς σημαντικές αλληλεπιδράσεις με την αμοξικιλλίνη. Η ραβεπραζόλη δεν επηρεάζει αρνητικά τις συγκεντρώσεις αμοξικιλλίνης ή κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα όταν συγχορηγούνται με σκοπό την εκρίζωση της λοίμωξης από το H. pylori από το ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα.

Κατά τη θεραπεία με αντιεκκριτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η μείωση της έκκρισης οξέων προκαλεί αύξηση των επιπέδων γαστρίνης στον ορό. Ομοίως, αυξάνονται τα επίπεδα CgA λόγω της μειωμένης γαστρικής οξύτητας. Τα αυξημένα επίπεδα CgA ενδέχεται να επηρεάζουν τη διερεύνηση νευροενδοκρινικών όγκων.

Από τα διαθέσιμα δημοσιευμένα στοιχεία προκύπτει ότι η χρήση ΑΑΠ θα πρέπει να διακόπτεται 5 ημέρες έως και 2 εβδομάδες πριν από τις μετρήσεις της CgA. Σκοπός της διακοπής είναι να διευκολυνθεί η επάνοδος τυχόν ψευδώς αυξημένων τιμών της CgA μετά τη θεραπεία με PPI εντός του εύρους των τιμών αναφοράς.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το προϊόν αναφοράς που περιέχει νατριούχο ραβεπραζόλη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την θεραπεία της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το προϊόν αναφοράς που περιέχει νατριούχο ραβεπραζόλη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού, για την θεραπεία του συνδρόμου Zollinger- Ellison, του έλκους δωδεκαδακτύλου και του γαστρικού έλκους (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Τα RABEREN/IASIS γαστροανθεκτικά δισκία είναι ιδιοσκεύασμα εντεροδιαλυτών (γαστροανθεκτικών) δισκίων νατριούχου ραβεπραζόλης. Η μορφή αυτή είναι απαραίτητη γιατί η ραβεπραζόλη είναι ασταθής σε όξινο περιβάλλον.

Επομένως η απορρόφηση της ραβεπραζόλης ξεκινάει όταν το δισκίο απομακρυνθεί από το στομάχι. Η απορρόφηση είναι γρήγορη και τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται σχεδόν 3,5 ώρες μετά τη δόση των 20 mg. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της ραβεπραζόλης (C )

max και η AUC είναι γραμμικές στο εύρος δόσεων των 10 mg έως 40 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας 20 mg δόσης από του στόματος (σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση)

είναι περίπου 52% εξαιτίας, κατά κύριο λόγο, του προ-συστηματικού μεταβολισμού. Επιπλέον, η βιοδιαθεσιμότητα δεν φαίνεται να αυξάνεται με επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Σε υγιή άτομα, η ημιζωή στο πλάσμα είναι περίπου μία ώρα (από 0,7 έως 1,5 ώρα), και η συνολική σωματική κάθαρση υπολογίζεται να είναι 283± 98 ml/λεπτό. Δεν υπάρχει κάποια κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με την τροφή. Ούτε η τροφή ούτε η ώρα της ημέρας της χορήγησης της θεραπείας επηρεάζουν την απορρόφηση της νατριούχου ραβεπραζόλης.

Κατανομή Η ραβεπραζόλη δεσμεύεται σε ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος σχεδόν κατά 97%.

Βιομετασχηματισμός Η νατριούχος ραβεπραζόλη, όπως και στην περίπτωση με τα άλλα μέλη των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, μεταβολίζεται από το ηπατικό σύστημα μεταβολισμού φαρμάκων του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP450). Μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια υπέδειξαν ότι η νατριούχος ραβεπραζόλη μεταβολίζεται από ισοένζυμα του CYP450 (CYP2C19 και CYP3A4). Σε αυτές τις μελέτες, στις αναμενόμενες συγκεντρώσεις στο ανθρώπινο πλάσμα, η ραβεπραζόλη δεν προκάλεσε επαγωγή ή αναστολή του CYP3A4. Αν και οι μελέτες in vitro δεν είναι πάντα ενδεικτικές της in vivo κατάστασης, αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση μεταξύ της ραβεπραζόλης και της κυκλοσπορίνης. Στους ανθρώπους, οι κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα είναι ο θειοαιθέρας (Μ1) και το καρβοξυλικό οξύ (Μ6) ενώ η σουλφόνη (Μ2), ο δεσμεθύλθειοαιθέρας (M4) και το σύμπλοκο μερκαπτουρικού οξέος (M5) ως ελάσσονες μεταβολίτες παρατηρούνται σε χαμηλότερα επίπεδα. Μόνο ο δεσμέθυλο μεταβολίτης (Μ3) έχει μια μικρή αντιεκκριτική δράση, αλλά δεν παρατηρείται στο πλάσμα.

Αποβολή Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 20-mg νατριούχου ραβεπραζόλης ραδιοεπισημασμένης με 14C δόση, δεν βρέθηκε η αναλλοίωτη μορφή του φαρμάκου στα ούρα.

Σχεδόν 90% της δόσης απομακρύνθηκε στα ούρα ως δύο μεταβολίτες: ένα σύμπλοκο μερκαπτουρικού οξέος (M5) και καρβοξυλικό οξύ (Μ6), συν δύο άγνωστοι μεταβολίτες. Το υπόλοιπο της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα.

Φύλο Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των φύλων στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από μία απλή δόση 20 mg ραβεπραζόλης, κατόπιν προσαρμογής για τη σωματική μάζα και το ύψος.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με σταθερή, τελικού σταδίου, νεφρική ανεπάρκεια, η οποία απαιτεί αιμοκάθαρση (κάθαρση κρεατίνης ≤5 ml/λεπτό/1,73 m2), ο μεταβολισμός και η απομάκρυνση της ραβεπραζόλης ήταν πολύ παρόμοια με αυτή σε υγιείς εθελοντές. Οι τιμές AUC και C σε αυτούς τους ασθενείς max

ήταν περίπου 35% χαμηλότερες από τις αντίστοιχες παραμέτρους σε υγιείς εθελοντές. Η μέση ημιζωή της ραβεπραζόλης ήταν 0,82 ώρες σε υγιείς εθελοντές, 0,95 ώρες σε ασθενείς κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης και 3,6 ώρες μετά την αιμοκάθαρση. Η κάθαρση του φαρμάκου σε ασθενείς με νεφρική πάθηση που χρειαζόταν τακτική αιμοκάθαρση ήταν σχεδόν διπλάσια των υγιών εθελοντών.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από μια μονή δόση 20 mg ραβεπραζόλης σε ασθενείς με χρόνια ήπια έως μέτρια ηπατική διαταραχή, η τιμή AUC διπλασιάστηκε και ο χρόνος ημιζωής της ραβεπραζόλης αυξήθηκε 2-3 φορές σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Όμως, μετά από μια δόση 20 mg ημερησίως για 7 μέρες,, η τιμή AUC αυξήθηκε μόνο και 1,5 και η τιμή C μόνο κατά 1,2 φορές. Ο χρόνος ημιζωής της max ραβεπραζόλης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ήταν 12,3 ώρες σε σύγκριση με τις 2,1 ώρες σε υγιείς εθελοντές. Η φαρμακοδυναμική απόκριση (έλεγχος γαστρικής οξύτητας-pH) στις δύο ομάδες ήταν κλινικά συγκρίσιμη.

Ηλικιωμένοι Η αποβολή της ραβεπραζόλης ήταν ελαφρώς μειωμένη στους ηλικιωμένους. Κατόπιμ 7 ημερών καθημερινής χορήγησης δόσεως 20 mg νατριούχου ραβεπραζόλης, η AUC σχεδόν διπλασιάστηκε, η τιμή C αυξήθηκε κατά 60% και ο χρόνος ημιζωής αυξήθηκε σχεδόν κατά 30% σε σύγκριση με max νέους υγιείς εθελοντές. Όμως, δεν βρέθηκαν στοιχεία συσσώρευσης της ραβεπραζόλης.

Πολυμορφισμός του CYP2C19:

Μετά από χορήγηςη δόσης 20 mg ραβεπραζόλης ημερησίως για 7 ημέρες, τα άτομα με βραδύ μεταβολισμό μέσω του CYP2C19 είχαν AUC και t½ που ήταν περίπου 1,9 και 1,6 φορές των αντίστοιχων παραμέτρων των ατόμων με εκτενή μεταβολισμό, ενώ η C είχε αυξηθεί κατά μόνο max 40%.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι μη κλινικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο σε επίπεδα έκθεσης αρκετά μεγαλύτερα των μέγιστων επιπέδων έκθεσης στους ανθρώπους, κι έτσι οι ανησυχίες για την ασφάλεια στους ανθρώπους είναι μηδαμινές με βάση τα δεδομένα σε μελέτες ζώων.

Μελέτες μεταλλαξιγένεσης έδωσαν αμφίβολα αποτελέσματα. Δοκιμές σε κυτταρικό λέμφωμα ποντικού ήταν θετικές, άλλα in vivo μικροπυρηνική και in vivo και in vitro δοκιμές επιδιόρθωσης DNA ήταν αρνητικές. Οι μελέτες καρκινογένεσης δεν έδειξαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μαννιτόλη (E421)

Οξείδιο του μαγνησίου, βαρύ (E530)

Υδροξυπροπυλική κυτταρίνη (E463)

Στεατικό μαγνήσιο (E572)

Ενδιάμεση στοιβάδα:

Αιθυλοκυτταρίνη (E462)

Οξείδιο του μαγνησίου, βαρύ (E530)

Επικάλυψη δισκίου:

Φθαλική υπρομελλόζη

Σεβακικό διβουτυλεστέρα, Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (μόνο στο RABEREN/IASIS 20 mg γαστροανθεκτικά δισκία), Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (μόνο στο RABEREN/IASIS 10 mg γαστροανθεκτικά δισκία), Διοξείδιο του τιτανίου (E -171)

Τάλκης

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 έτη

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες αλουμινίου/αλουμινίου σε χαρτοκιβώτιο.

1, 5, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 75, 98 ή 120 γαστροανθεκτικά δισκία.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

IASIS PHARMA Λεωφ. Φυλής 137, 134 51 Καματερό Αττικής Τηλ : +30 210 2311031

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

10 mg: 90302 / 30-09-2021 20 mg: 90302 / 30-09-2021

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία Πρώτης έγκρισης: 10-9-2010 Ημερομηνία Ανανέωσης: 26-9-2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ