RAFAZIL ΠΧΠ — πλήρες κείμενο

1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

RAFAZIL, 5 & 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά

- Δισκία των 5 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 4.56 mg βάσης δονεπεζίλης

- Δισκία των 10 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 9.12 mg βάσης δονεπεζίλης Για έκδοχα βλέπε κεφ. 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Δισκία 5 mg: λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία.

Δισκία 10 mg: λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα δισκία RAFAZIL ενδείκνυνται για τη συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες/Ηλικιωμένοι:

Η θεραπεία αρχίζει με χορήγηση 5 mg (εφ’άπαξ ημερήσια δόση).

Το RAFAZIL πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα το βράδυ, αμέσως πριν από την κατάκλιση. Η ημερήσια δόση των 5 mg πρέπει να διατηρείται για τουλάχιστον 1 μήνα ώστε να εκτιμηθεί η αρχική κλινική αντίδραση στη θεραπεία με RAFAZIL και να σταθεροποιηθούν τα επίπεδα συγκέντρωσης της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Μετά από εκτίμηση της κλινικής ανταπόκρισης σε θεραπεία ενός μήνα με 5 mg RAFAZIL την ημέρα, η εφ’άπαξ ημερήσια δόση RAFAZIL μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg. Η μέγιστη ημερήσια συνιστώμενη δόση είναι 10 mg. Δεν έχουν γίνει κλινικές μελέτες με δόσεις μεγαλύτερες των 10 mg την ημέρα.

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρό έμπειρο στην διάγνωση και την θεραπεία της άνοιας Alzheimer. Η διάγνωση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τα αποδεκτά κριτήρια (π.χ. DSM IV, ICD 10). Η θεραπεία με δονεπεζίλη πρέπει να αρχίζει μόνο εφόσον υπάρχει άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή και θα ελέγχει τακτικά τη λήψη του φαρμάκου. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχίζεται για όσο διάστημα υπάρχουν θεραπευτικά οφέλη για τον ασθενή. Κατά συνέπεια, το κλινικό όφελος της δονεπεζίλης πρέπει να

επανεκτιμάται σε τακτική βάση. Η πιθανότητα διακοπής της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται όταν δεν παρατηρείται πλέον θεραπευτική δράση. Η ατομική ανταπόκριση στη δονεπεζίλη δεν είναι δυνατόν να προκαθοριστεί.

Σε περίπτωση διακοπής του φαρμάκου παρατηρείται μια σταδιακή μείωση των ευεργετικών αποτελεσμάτων του RAFAZIL.

Νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια:

Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια καθώς η κάθαρση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από αυτήν την κατάσταση.

Λόγω της πιθανής αυξημένης έκθεσης στο φάρμακο ασθενών με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2.) αύξηση της δόσης μπορεί να πραγματοποιηθεί ανάλογα με την ανεκτικότητα του ασθενούς. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια.

Χρήση σε Παιδιά:

Το RAFAZIL δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά.

3 Αντενδείξεις

Το RAFAZIL αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην υδροχλωρική δονεπεζίλη, στα παράγωγα πιπεριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που περιέχονται στη σύνθεσή του.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση του RAFAZIL σε ασθενείς με βαριάς μορφής άνοια Alzheimer, άλλων μορφώνάνοιας ή άλλων δυσλειτουργιών της μνήμης (π.χ. εξασθένηση της γνωστικής λειτουργίας λόγω ηλικίας), δεν έχει ερευνηθεί.

Αναισθησία: Το RAFAZIL, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να επιτείνει την μυοχάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.

Καρδιοαγγειακές Καταστάσεις : Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχουν παρασυμπαθητικομιμητική δράση στην καρδιακή συχνότητα (π.χ. βραδυκαρδία). Η πιθανότητα εμφάνισης της δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου ή άλλες υπερκοιλιακές διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικός ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός.

Υπάρχουν αναφορές αιφνίδιας απώλειας συνειδήσεως και σπασμών. Κατά τη μελέτη των ασθενών αυτών πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα ανάπτυξης κολποκοιλιακού αποκλεισμού ή μακρών διακοπών της αγωγιμότητας ως συνέπεια διαταραχών του φλεβόκομβου.

Γαστρεντερικές Καταστάσεις : Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση έλκους, π.χ., αυτοί με ιστορικό έλκους ή εκείνοι που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν εμφάνιση σχετικών συμπτωμάτων. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με RAFAZIL δεν έδειξαν καμία αύξηση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (placebo), της συχνότητας ανάπτυξης πεπτικού έλκους ή αιμορραγίας από το γαστρεντερικό στους ασθενείς.

Ουροποιογεννητικό : Αν και δεν έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες με RAFAZIL, τα χολινεργικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστης.

Νευρολογικές Καταστάσεις : Σπασμοί: Τα χολινεργικά φάρμακα πιστεύεται ότι έχουν τη δυνατότητα να προκαλούν γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η εμφάνιση σπασμών μπορεί επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου του Alzheimer.

Τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώσουν ή να επάγουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Πνευμονικές Καταστάσεις : Λόγω της χολινεργικής δράσης τους, οι αναστολείς της χολινεστεράσης πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του RAFAZIL με άλλους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος πρέπει να αποφεύγεται.

Βαριάς μορφής ηπατική ανεπάρκεια: Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική ανεπάρκεια.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, σε έλλειψη λακτάσης Lapp ή σε δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Θνησιμότητα σε Κλινικές Δοκιμές Αγγειακής Άνοιας Διεξήχθησαν τρεις κλινικές δοκιμές, διάρκειας 6 μηνών, στις οποίες μελετήθηκαν άτομα πουπληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια NINDS-AIREN, για πολύ πιθανή ή πιθανή αγγειακή άνοια (VaD-Vascular dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια φαίνεται να οφείλεται μόνο σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν ασθενείς με νόσο του Alzheimer. Στην πρώτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg, 5/206 (2,4%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10mg και 7/199 (3,5%) υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στη δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg, 3/215 (1,4%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10mg και 1/193 (0,5%) υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στην τρίτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg και 0/326 (0%) υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p<0,02). Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις συνδυασμένες μελέτες VaD στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά υψηλότερο από αυτό της ομάδας υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο(1,1%), ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η πλειοψηφία των θανάτων σε ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη ή εικονικό φάρμακο, φαίνεται ότι απορρέει από διάφορες αγγειακά συσχετιζόμενες αιτίες, που θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενες σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό με υποκείμενη αγγειακή νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-θανατηφόρων και θανατηφόρων αγγειακών συμβαμάτων, δεν υπέδειξε διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης, σε σχέση

με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε αθροιστικές μελέτες της νόσου Alzheimer (n=4146) και όταν αυτές οι μελέτες της νόσου Alzheimer αθροιστήκαν με άλλες μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο n=6888), το ποσοστό θνησιμότητας στις ομάδες υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, υπερέβαινε αριθμητικά το ποσοστό των ομάδων υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τον μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, βαρφαρίνης, σιμετιδίνης ή διγοξίνης στον άνθρωπο. Ο μεταβολισμός της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση σιμετιδίνης ή διγοξίνης. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι στο μεταβολισμό της δονεπεζίλης εμπλέκονται τα ισοένζυμα 3Α4 του κυτοχρώματος P450 και σε μικρότερο βαθμό τα ισοένζυμα 2D6.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων που πραγματοποιήθηκαν in vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, ουσίες-αναστολείς των CYP 3Α4 και 2D6 αντίστοιχα, αναστέλλουν τον μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Επομένως, αυτές και άλλες ουσίες- αναστολείς του CYP 3Α4, όπως η ιτρακοναζόλη και η ερυθρομυκίνη, καθώς και αναστολείς του CYP 2D6, όπως η φλουοξετίνη μπορούν να αναστείλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Σε μία μελέτη με υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τη μέση συγκέντρωση της δονεπεζίλης περίπου κατά 30 %. Επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοϊνη, η καρβαμαζεπίνη και το οινόπνευμα μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα της δονεπεζίλης. Μια και το μέγεθος ενός ανασταλτικού ή επαγωγικού αποτελέσματος δεν είναι γνωστό, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που έχουν αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα συνεργικής δράσης σε ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φάρμακα, όπως σουκινυλοχολίνη και άλλους αναστολείς της νευρομυϊκής σύναψης ή χολινεργικούς αγωνιστές ή βήτα αναστολείς, που έχουν επίδραση στην καρδιακή αγωγιμότητα.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Χρήση στην κύηση:

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της δονεπεζίλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα, δεν έχουν παρουσιάσει τερατογόνο δράση, αλλά έχουν δείξει περί- και μεταγεννητική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Το RAFAZIL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο.

Χρήση στη γαλουχία:

Η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες μητέρες. Κατά συνέπεια το RAFAZIL δεν πρέπει να

χρησιμοποιείται από τη θηλάζουσα απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η δονεπεζίλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Η άνοια μπορεί να προκαλέσει μείωση της ικανότητας οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.

Επιπλέον, η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και μυϊκές κράμπες, κυρίως όταν ξεκινά η θεραπεία ή αυξάνεται η δόση. Ο θεράποντας ιατρός θα πρέπει να εκτιμά ανά τακτά διαστήματα την ικανότητα των ασθενών που βρίσκονται υπό θεραπεία με δονεπεζίλη, να συνεχίσουν να οδηγούν ή να χειρίζονται πολύπλοκες μηχανές

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια, μυϊκές κράμπες, κόπωση, ναυτία, εμετός και αϋπνία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε περισσότερες από μία μεμονωμένες περιπτώσεις, κατατάσσονται παρακάτω, ανά οργανικό σύστημα και ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισης τους σε: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000, <1/100), σπάνιες (≥ 1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000)

και άγνωστη (δεν μπορεί να υπολογιστεί από τα διαθέσιμα στοιχεία).

Οργανικό σύστημα Πολύ Συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Κοινό κρυολόγημα Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Ανορεξία

Ψυχιατρικές διαταραχές Ψευδαισθήσεις **,Ψυχοκινητική διέγερση**, Επιθετική συμπεριφορά ** Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συγκοπτικό επεισόδιο*, Ζάλη, Αϋπνία Σπασμοί* Εξωπυραμιδικά συμπτώματα Καρδιακές διαταραχές Βραδυκαρδία Φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός, Κολποκοιλιακός αποκλεισμός Γαστρεντερικές διαταραχές Διάρροια, Ναυτία, Έμετος, Κοιλιακές διαταραχές Γαστρεντερική αιμορραγία, Γαστρικό και δωδεκαδακτυλικό έλκος Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της ηπατίτιδας*** Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Εξάνθημα, Κνησμός Διαταραχές μυοσκελετικού συστήματος, συνδετικού ιστού και οστών Μυϊκές κράμπες Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Ακράτεια ούρων Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κεφαλαλγία Κόπωση, Άλγος Παρακλινικές εξετάσεις

Μικρή αύξηση της συγκέντρωσης της μυϊκής κινάσης της κρεατίνης στον ορό Κακώσεις και δηλητηριάσεις Ατύχημα * Όταν ελέγχεται η περίπτωση συγκοπτικού επεισοδίου ή σπασμών, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων.

**Περιστατικά ψευδαισθήσεων, ψυχοκινητικής διέγερσης και επιθετικής συμπεριφοράς, που αναφέρθηκαν, εξαλείφθηκαν μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

***Σε περιπτώσεις εμφάνισης ανεξήγητων ηπατικών διαταραχών πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του φαρμάκου.

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπολογισθείσα μέση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μετά από χορήγηση μίας απλής, από του στόματος δόσης σε ποντικούς και αρουραίους είναι 45 και 32 mg/kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης των 10 mg την ημέρα. Σημεία χολινεργικής διέγερσης, δοσο εξαρτώμενα, παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιλαμβάνουν μειωμένη αυτόματη κινητικότητα, πρηνή θέση, ασταθή βηματισμό, δακρύρροια, κλονικούς σπασμούς, καταστολή της αναπνευστικής λειτουργίας, σιελόρροια, μύση, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, μείωση επιφανειακής θερμοκρασίας σώματος.

Υπερδοσολογία με αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να οδηγήσει σε χολινεργική κρίση, που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, εμετό, σιελόρροια, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική καταστολή, collapsus και σπασμούς. Αυξανόμενη μυϊκή αδυναμία είναι πιθανή και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο εάν προσβληθούν οι αναπνευστικοί μυς.

Όπως σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας, γενικά μέτρα υποστήριξης πρέπει να εφαρμοστούν. Τριτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν αντίδοτα σε περίπτωση υπερδοσολογίας με RAFAZIL.

Συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση θειικής ατροπίνης με τιτλοποίηση της δόσης μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα: μία αρχική δόση των 1.0 με 2.0mg IV και ακολουθούν δόσεις που βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Μη τυπικές ανταποκρίσεις στην πίεση του αίματος και στην καρδιακή συχνότητα έχουν

αναφερθεί με άλλα χολινεργικά φάρμακα όταν χορηγήθηκαν με τεταρτοταγή αντιχολινεργικά, όπως glycopyrrolate. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν με διύλιση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοδιήθηση).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φάρμακα κατά της άνοιας, αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης, κωδικός ATC: N06DA02.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης, που αποτελεί την προέχουσα χολινεστεράση στον εγκέφαλο.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι in vitro περισσότερο από 1000 φορές πιο ισχυρός αναστολέας αυτού του ενζύμου από τη βουτυρυλχολινεστεράση, ένα ένζυμο που υπάρχει κυρίως εκτός του Κ.Ν.Σ.

Άνοια Alzheimer Σε ασθενείς με άνοια Alzheimer που έλαβαν μέρος σε κλινικές δοκιμές, χορήγηση εφ’άπαξ ημερήσιων δόσεων των 5 ή 10 mg RAFAZIL είχε σαν αποτέλεσμα την αναστολή της δραστικότητας της ακετυλοχολινεστεράσης (στις μεμβράνες των ερυθροκυττάρων) σε σταθεροποιημένα επίπεδα, που ήταν ίση προς 63,6% και 77,3% αντίστοιχα, όταν μετρήθηκε μετά τη χορήγηση των δόσεων. Η προκαλούμενη από την υδροχλωρική δονεπεζίλη, αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στα ερυθροκύτταρα έχει αποδειχτεί ότι σχετίζεται με αλλαγές της ADAS-cog, μίας ευαίσθητης κλίμακας που εξετάζει εκλεκτικά κάποιες πλευρές της γνωστικής λειτουργίας. Η δυνατότητα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης να τροποποιεί την πορεία της υποκείμενης νευροπαθολογίας δεν έχει μελετηθεί. Κατά συνέπεια, το RAFAZIL δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κάποιο αποτέλεσμα επί της εξέλιξης της ασθένειας.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με RAFAZIL έχει μελετηθεί σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, δύο μελέτες διάρκειας 6 μηνών και δύο μελέτες διάρκειας ενός έτους..

Έγινε ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών εξάμηνης θεραπείας με δονεπεζίλη χρησιμοποιώντας συνδυασμό τριών κριτηρίων αποτελεσματικότητας: της ADAS-cog(κλίμακα της γνωστικής λειτουργίας), της CIBIC (κριτήριο της συνολικής λειτουργικότητας),και την Υποκλίμακα ADL της Κλίμακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας (κριτήριοικανότητας σε θέματα κοινωνικά, οικιακά, προσωπικού ενδιαφέροντος καθώς και προσωπικής φροντίδας).

Οι ασθενείς που εκπλήρωσαν τα κάτωθι κριτήρια θεωρήθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία:

Ανταπόκριση = - Βελτίωση τουλάχιστον 4 βαθµών στην κλίµακα ADAS-cog

- Μη επιδείνωση στη CIBIC

- Μη επιδείνωση στην Υποκλίµακα ADL της Κλίµακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας

% Ανταπόκριση
Σύνολο Προγραμματισμένων Ασθενών για Θεραπεία (ΙΤΤ analysis)	Πληθυσμός που αξιολογήθηκε
n=365	n=352
Placebo 10% Group	10%
RAFAZIL 5-mg 18%* Group	18%*
RAFAZIL 10- 21%* mg Group	22%**

* p<0.05 ** p<0.01 Η Δονεπεζίλη προκάλεσε µία δοσοεξαρτώµενη στατιστικά σηµαντική αύξηση στο ποσοστό των ασθενών που κρίθηκαν ως ανταποκρινόµενοι στη θεραπεία.

5.2 Φαρµακοκινητικές Ιδιότητες

Απορρόφηση: Οι µέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα επιτυγχάνονται περίπου 3-4 ώρες µετά την από του στόµατος χορήγηση. Η συγκέντρωση στο πλάσµα και η AUC αυξάνονται ανάλογα µε τη δόση. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής της κατανοµής του φαρµάκου στον οργανισµό είναι περίπου 70 ώρες, κατά συνέπεια, η χορήγηση πολλαπλών εφ’άπαξ ηµερήσιων δόσεων οδηγεί βαθµιαία σε σταθεροποιηµένη κατάσταση. Κατά προσέγγιση, η σταθεροποιηµένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 3 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μετά την επίτευξη της, οι συγκεντρώσεις της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσµα και η σχετική φαρµακοδυναµική της δραστηριότητα παρουσιάζουν πολύ µικρή διαφοροποίηση κατά τη διάρκεια της ηµέρας.

Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει την απορρόφηση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.

Κατανοµή: Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεσµεύεται σε ποσοστό περίπου 95% µε τις πρωτεϊνες του πλάσµατος. ∆εν είναι γνωστός ο βαθµός δέσµευσης του ενεργού µεταβολίτη 6-Ο-αποµεθυλιωµένη δονεπεζίλη µε τις πρωτεϊνες του πλάσµατος. Η κατανοµή της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στους διάφορους σωµατικούς ιστούς δεν έχει µελετηθεί επακριβώς. Ωστόσο, σε µία µελέτη µε αντικείµενο τη συνολική κατανοµή του φαρµάκου στο σώµα (“mass balance”) που έγινε σε υγιείς αρένες εθελοντές, 240 ώρες µετά τη χορήγηση απλής δόσης 5 mg 14C-ραδιοσηµασµένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, περίπου 28% της ραδιοσηµασµένης ποσότητας παρέµενε στον οργανισµό. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει ότι η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι µεταβολίτες της µπορούν να παραµείνουν στον οργανισµό για περισσότερο από 10 ηµέρες.

Μεταβολισµός/Απέκκριση: Η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται αφ’ενός µεν αναλλοίωτη στα ούρα, αφ’ετέρου δε µεταβολίζεται από το σύστηµα του

κυτοχρώµατος P450 σε διάφορους µεταβολίτες, εκ των οποίων ορισµένοι δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Μετά από χορήγηση µίας απλής δόσης 5 mg 14C-σηµασµένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, η ραδιενεργή δραστηριότητα στο πλάσµα, σαν ποσοστό της χορηγούµενης δόσης, οφείλεται κυρίως στην αναλλοίωτη υδροχλωρική δονεπεζίλη (30%), στην 6-Ο-αποµεθυλιωµένη δονεπεζίλη (11% - ο µόνος µεταβολίτης που επιδεικνύει παρόµοια δράση µε την υδροχλωρική δονεπεζίλη), στο donepezil-cis-N-oxide (9%), στην 5-Ο-αποµεθυλιωµένη δονεπεζίλη (7%) και στο συνεζευγµένο γλυκουρονίδιο της 5-Ο-αποµεθυλιωµένης δονεπεζίλης (3%). Ποσοστό 57% περίπου της ολικής ραδιενεργού δόσης αποµακρύνθηκε µέσω των ούρων (17% ως αναλλοίωτη δονεπεζίλη) και 14,5% αποµακρύνθηκε µέσω των κοπράνων, υποδεικνύοντας ότι ο βιοµεταβολισµός και η απέκκριση δια των ούρων είναι οι κύριες απεκκριτικές οδοί. ∆εν υπάρχουν ενδείξεις εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας της υδροχλωρικής δονεπεζίλης και/ή των µεταβολιτών της. Ο χρόνος ηµιζωής της δονεπεζίλης στο πλάσµα είναι περίπου 70 ώρες.

Το φύλο, η φυλή και η ύπαρξη ιστορικού καπνίσµατος δεν έχουν κλινικώς σηµαντική επίδραση επί των συγκεντρώσεων της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσµα. Η φαρµακοκινητική της δονεπεζίλης δεν έχει µελετηθεί επίσηµα σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα ή ασθενείς µε Alzheimer. Ωστόσο, η µέση συγκέντρωση στο πλάσµα των ασθενών ήταν παρόµοια σε µεγάλο βαθµό µε τη µέση συγκέντρωση στο πλάσµα των νεαρών υγιών εθελοντών. Ασθενείς µε ήπιας έως µέτριας βαρύτητας ηπατική ανεπάρκεια εµφάνισαν αυξηµένες συγκεντρώσεις δονεπεζίλης στη σταθεροποιηµένη κατάσταση, αύξηση της µέσης AUC κατά 48% και της µέσης C κατά 39% (βλέπε max 4.2).

5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια

Εκτεταµένοι έλεγχοι σε πειραµατόζωα έδειξαν ότι η δονεπεζίλη έχει ελάχιστες επιδράσεις εκτός από την επιθυµητή φαρµακολογική δράση της, που είναι σύµφωνη µε το ρόλο της ως χολινεργικός διεγέρτης (βλέπε το 4.9 παραπάνω). Η δονεπεζίλη δεν είναι µεταλλαξιογόνος σε δοκιµασίες µετάλλαξης µε βακτηριακά κύτταρα ή κύτταρα θηλαστικών. Θραύση χρωµατοσωµάτων in vitro παρουσιάστηκε σε κάποιο βαθµό, σε συγκεντρώσεις εµφανώς τοξικές για τα κύτταρα και περισσότερο από 3000 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις στη σταθεροποιηµένη κατάσταση στο πλάσµα. ∆εν παρατηρήθηκε θραύση χρωµατοσωµάτων ή άλλες γονιδιοτοξικές επιδράσεις στο µοντέλο µελέτης µικροπυρήνων κυττάρων ποντικών in vivo.

Μακροχρόνιες µελέτες καρκινογένεσης που πραγµατοποιήθηκαν σε αρουραίους και σε ποντίκια, δεν έδειξαν πιθανή ογκογόνο δράση.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν είχε καµία επίδραση επί της γονιµότητας σε αρουραίους και δεν παρουσίασε τερατογόνο δράση σε αρουραίους ή κουνέλια, αλλά είχε µία µικρή επίδραση στον αριθµό των θνησιγενών εµβρύων και των νεογνών που επιβίωσαν, όταν χορηγήθηκε σε εγκύους αρουραίους, σε δόσεις 50 φορές µεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης (βλέπε το 4.6 παραπάνω).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1. Έκδοχα

Lactose Monohydrate, Maize Starch, Microcrystalline cellulose, Sodium Starch Glycolate, Magnesium Stearate, Opadry Y – 1 – 7000 WHITE

6.2 Ασυμβατότητες

Καμιά

6.3 Διάρκεια Ζωής

3 χρόνια

6.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση

Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 25 0C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Δισκία 5 mg:

Blisters PVC/αλουμίνιο Μέγεθος συσκευασίας: 28 ( blist 2x14)

Δισκία 10 mg: