RAFAZIL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

RAFAZIL, 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία RAFAZIL, 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

- Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 4,56 mg ελεύθερης βάσης δονεπεζίλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο των 5 mg περιέχει 45,00 mg λακτόζης.

- Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 9,12 mg ελεύθερης βάσης δονεπεζίλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο των 10mg περιέχει 90,00 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο. 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίo.

Τα RAFAZIL επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 5 mg είναι λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία.

Τα RAFAZIL επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg είναι λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία με εγκοπή στη μία πλευρά. Η εγκοπή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την κατάποσή του και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία RAFAZIL ενδείκνυνται για τη συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες/Ηλικιωμένα άτομα Η θεραπεία αρχίζει με 5 mg/ημέρα (δοσολογία μία φορά την ημέρα).

Η δόση των 5 mg/ημέρα πρέπει να διατηρείται για τουλάχιστον ένα μήνα ώστε να επιτρέπεται η αξιολόγηση των πρώιμων κλινικών ανταποκρίσεων στη θεραπεία και η επίτευξη των συγκεντρώσεων σταθεροποιημένης κατάστασης της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Μετά από την κλινική αξιολόγηση της θεραπείας για ένα μήνα με 5 mg/ημέρα, η δόση του RAFAZIL μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg/ημέρα (δοσολογία μία φορά την ημέρα). Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 10 mg. Δεν έχουν γίνει κλινικές μελέτες με δόσεις μεγαλύτερες των 10 mg/ημέρα.

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρό έμπειρο στην διάγνωση και την θεραπεία της άνοιας Alzheimer. Η διάγνωση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις αποδεκτές κατευθυντήριες γραμμές (π.χ. DSM IV, ICD 10). Η θεραπεία με δονεπεζίλη πρέπει να αρχίζει μόνο εάν υπάρχει άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή το οποίο θα παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμάκου για τον ασθενή. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχίζεται για όσο διάστημα υπάρχει θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή. Κατά συνέπεια, το κλινικό όφελος της δονεπεζίλης πρέπει να επανεκτιμάται σε τακτική βάση. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται όταν δεν υπάρχει πλέον ένδειξη θεραπευτικής δράσης. Η ατομική ανταπόκριση στη δονεπεζίλη δεν μπορεί να προβλεφθεί.

Κατά τη διακοπή της θεραπείας παρατηρείται μια σταδιακή μείωση των ευεργετικών επιδράσεων του RAFAZIL.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η δονεπεζίλη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία καθώς η κάθαρση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από αυτήν την κατάσταση.

Λόγω της πιθανής, αυξημένης έκθεσης στο φάρμακο ασθενών με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2.), η αύξηση της δόσης μπορεί να πραγματοποιηθεί ανάλογα με την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Τρόπος Χορήγησης Το RAFAZIL θα πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα το βράδυ, αμέσως πριν από την κατάκλιση.

Σε περίπτωση διαταραχών του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών ή αϋπνίας (βλ. παράγραφο 4.8) μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο πρόσληψης του RAFAZIL το πρωί.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική δονεπεζίλη, στα παράγωγα πιπεριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση του RAFAZIL σε ασθενείς με σοβαρή άνοια Alzheimer, με άλλες μορφές άνοιας ή άλλες μορφές διαταραχής της μνήμης (π.χ. εξασθένηση της γνωστικής λειτουργίας λόγω ηλικίας), δεν έχει διερευνηθεί.

Αναισθησία Το RAFAZIL, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να επιτείνει την μυοχάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.

Καρδιαγγειακές Καταστάσεις Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχουν βαγοτονικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό (π.χ. βραδυκαρδία). Η πιθανότητα εμφάνισης της δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με «σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου» ή άλλες υπερκοιλιακές καταστάσεις της καρδιακής αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικός ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός.

Έχουν υπάρξει αναφορές συγκοπής και επιληπτικών κρίσεων. Κατά τη διερεύνηση τέτοιων ασθενών πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων.

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά σχετικά με την παράταση του διαστήματος QTc και την ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QTc, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc ή σε ασθενείς με συναφή προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (π.χ. μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες) ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία). Ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ).

Γαστρεντερικές Καταστάσεις Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ελκών, π.χ., αυτοί με ιστορικό έλκους ή εκείνοι που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με δονεπεζίλη δεν έδειξαν καμία αύξηση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (placebo), στη συχνότητα εμφάνισης είτε πεπτικού έλκους είτε γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Ουροποιογεννητικό Αν και δεν έχει παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές με δονεπεζίλη, τα χολινομιμητικά μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη της εκροής της ουροδόχου κύστης.

Νευρολογικές Καταστάσεις Επιληπτικές κρίσεις: Τα χολινομιμητικά πιστεύεται ότι έχουν τη δυνατότητα να προκαλούν γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η επιληπτική δραστηριότητα μπορεί επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου Alzheimer.

Τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώνουν ή να επάγουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Νευροληπτικό Kακόηθες Σύνδρομο (NΚΣ)

Το NΚΣ, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αυτόνομη αστάθεια, μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης στον ορό, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται πολύ σπάνια σε σχέση με τη δονεπεζίλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιψυχωσικά. Επιπρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΚΣ ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΚΣ, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία.

Πνευμονικές Καταστάσεις Λόγω της χολινομιμητικής δράσης τους, οι αναστολείς της χολινεστεράσης πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

Η χορήγηση του RAFAZIL ταυτόχρονα με άλλους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος πρέπει να αποφεύγεται.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Θνησιμότητα σε Κλινικές Δοκιμές Αγγειακής Άνοιας Διεξήχθησαν τρεις κλινικές δοκιμές, διάρκειας 6 μηνών, στις οποίες μελετήθηκαν άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια NINDS-AIREN, για πιθανή ή ενδεχόμενη αγγειακή άνοια (VaD-Vascular dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια φαίνεται να οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν ασθενείς με νόσο Alzheimer. Στην πρώτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%) με υδροχλωρική

δονεπεζίλη 5 mg, 5/206 (2,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 7/199 (3,5%) με εικονικό φάρμακο. Στη δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 3/215 (1,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 1/193 (0,5%) με εικονικό φάρμακο. Στην τρίτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg και 0/326 (0%) με εικονικό φάρμακο . Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις μελέτες VaD συνδυασμένες στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά υψηλότερο από αυτό της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (1,1%), ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η πλειοψηφία των θανάτων σε ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη είτε εικονικό φάρμακο, φαίνεται να είναι αποτέλεσμα διαφόρων αιτιών που σχετίζονται με τα αγγεία που θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενες σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό με υποκείμενη αγγειακή νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-θανατηφόρων και θανατηφόρων αγγειακών συμβαμάτων, δεν έδειξε διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Σε συγκεντρωτικές μελέτες της νόσου Alzheimer (n=4146) και όταν αυτές οι μελέτες της νόσου Alzheimer αθροίστηκαν με άλλες μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο n=6888), το ποσοστό θνησιμότητας στις ομάδες με εικονικό φάρμακο, υπερέβαινε αριθμητικά αυτό των ομάδων με υδροχλωρική δονεπεζίλη.

Έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οποιοσδήποτε από τους μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τον μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, βαρφαρίνης, σιμετιδίνης ή διγοξίνης στους ανθρώπους. Ο μεταβολισμός της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση διγοξίνης ή σιμετιδίνης. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι στο μεταβολισμό της δονεπεζίλης εμπλέκονται τα ισοένζυμα 3Α4 του κυτοχρώματος P450 και σε μικρό βαθμό το 2D6.

Μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν in vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, αναστολείς των CYP3Α4 και 2D6 αντίστοιχα, αναστέλλουν τον μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Επομένως, αυτοί και άλλοι αναστολείς του CYP3Α4, όπως η ιτρακοναζόλη και η ερυθρομυκίνη, και αναστολείς του CYP2D6, όπως η φλουοξετίνη θα μπορούσαν να αναστείλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Σε μία μελέτη με υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τις μέσες συγκεντρώσεις της δονεπεζίλης περίπου κατά 30%.

Επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη και το οινόπνευμα μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα της δονεπεζίλης. Δεδομένου ότι το μέγεθος μιας ανασταλτικής ή επαγωγικής επίδρασης δεν είναι γνωστό, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει τη δυνατότητα να αλληλεπιδράσει με φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα συνεργιστικής δράσης σε ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φαρμακευτικές αγωγές, όπως σουκινυλοχολίνη άλλους παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού ή χολινεργικούς αγωνιστές ή παράγιντες βήτα αποκλεισμού, που έχουν επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QTc και ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου για την δονεπεζίλη. Συνιστάται προσοχή όταν η δονεπεζίλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc, και ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ). Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη)

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη)

• Ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, αμιτριπτυλίνη)

• Άλλα αντιψυχωσικά (π.χ. παράγωγα φαινοθειαζίνης, σερτινδόλη, πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη)

• Ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίν

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της δονεπεζίλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα, δεν έχουν δείξει τερατογόνο δράση, αλλά έχουν δείξει προ- και μεταγεννητική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Η δονεπεζίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο.

Θηλασμός:

Η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες μητέρες. Κατά συνέπεια, οι γυναίκες που λαμβάνουν δονεπεζίλη δεν πρέπει να θηλάζουν.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η δονεπεζίλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η άνοια μπορεί να προκαλέσει μείωση της απόδοσης στην οδήγηση ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων.

Επιπλέον, η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και μυϊκές κράμπες, κυρίως όταν ξεκινά η θεραπεία ή αυξάνεται η δόση. Ο θεράποντας ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί τακτικά την ικανότητα των ασθενών που λαμβάνουν δονεπεζίλη, να συνεχίσουν να οδηγούν ή να χειρίζονται πολύπλοκα μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα είναι διάρροια, μυϊκές κράμπες, κόπωση, ναυτία, έμετος και αϋπνία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως περισσότερες από μία μεμονωμένη περίπτωση, κατατάσσονται παρακάτω, ανά οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Κατά τη διερεύνηση ασθενών για συγκοπή ή επιληπτική κρίση, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

** Περιστατικά ψευδαισθήσεων, μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών, διέγερσης και επιθετικής συμπεριφοράς, που αναφέρθηκαν, εξαλείφθηκαν μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

*** Σε περιπτώσεις ανεξήγητης ηπατικής δυσλειτουργίας, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του RAFAZIL.

**** Έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται ραβδομυόλυση, ανεξάρτητα από το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο και σε στενή χρονική συσχέτιση με την έναρξη δονεπεζίλης ή την αύξηση της δόσης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040380/337 Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 30 21 06549585 Φαξ: + 357 22608649 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Η εκτιμώμενη διάμεση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ, από του στόματος δόσης σε ποντικούς και αρουραίους είναι 45 και 32 mg/kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 10 mg ανά ημέρα.

Δοσοεξαρτώμενα σημεία χολινεργικής διέγερσης, παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιλάμβαναν μειωμένη αυθόρμητη κίνηση, πρηνή θέση, ασταθές βάδισμα, δακρύρροια, κλονικούς σπασμούς, αναπνευστική καταστολή, σιελόρροια, μύση, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις και χαμηλότερη θερμοκρασία επιφάνειας σώματος.

Υπερδοσολογία με αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χολινεργική κρίση, που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, έμετο, σιελόρροια, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική καταστολή, κατέρρειψη και σπασμούς. Αυξανόμενη μυϊκή αδυναμία είναι πιθανή και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα θάνατο εάν εμπλέκονται οι αναπνευστικοί μύες.

Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

Τριτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντίδοτο για την υπερδοσολογία με υδροχλωρική δονεπεζίλη. Συνιστάται ενδοφλέβια θειική ατροπίνη τιτλοποιημένη ανάλογα με το αποτέλεσμα: μία αρχική δόση των 1,0 με 2,0 mg IV, με επακόλουθες δόσεις που βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Άτυπες ανταποκρίσεις στην αρτηριακή πίεση και τον καρδιακό ρυθμό έχουν αναφερθεί με άλλα χολινομιμητικά όταν συγχορηγήθηκαν με τεταρτοταγή αντιχολινεργικά, όπως γλυκοπυρολάτη. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν με διύλιση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοδιήθηση).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φάρμακα κατά της άνοιας, αντιχολινεστεράσες, κωδικός ATC:

N06DA02.

Μηχανισμός δράσης

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης, της κύριας χολινεστεράσης στον εγκέφαλο. Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι in vitro περισσότερο από 1000 φορές πιο ισχυρός αναστολέας αυτού του ενζύμου απ’ότι της βουτυρυλχολινεστεράσης, ενός ενζύμου που υπάρχει κυρίως εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Άνοια Alzheimer Σε ασθενείς με άνοια Alzheimer που έλαβαν μέρος σε κλινικές δοκιμές, χορήγηση εφάπαξ ημερήσιων δόσεων των 5 ή 10 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης προκάλεσε αναστολή της δραστικότητας της ακετυλοχολινεστεράσης (όπως μετρήθηκε στις μεμβράνες των ερυθροκυττάρων) σε σταθεροποιημένη κατάσταση, 63,6% και 77,3% αντίστοιχα, όταν μετρήθηκε μετά τη χορήγηση της δόσης. Η αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στα ερυθροκύτταρα από την υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει αποδειχτεί ότι σχετίζεται με αλλαγές στην ADAS-cog, μία ευαίσθητη κλίμακα που εξετάζει επιλεγμένες πλευρές της γνωστικής λειτουργίας. Η δυνατότητα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης να μεταβάλλει την πορεία της υποκείμενης νευροπαθολογίας δεν έχει μελετηθεί. Κατά συνέπεια, η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κάποια επίδραση στην εξέλιξη της ασθένειας.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας της Άνοιας Alzheimer με υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει διερευνηθεί σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, 2 δοκιμές διάρκειας 6 μηνών και 2 δοκιμές διάρκειας 1 έτους.

Στην κλινική δοκιμή των 6 μηνών, έγινε ανάλυση των αποτελεσμάτων κατά τη λήξη της θεραπείας με δονεπεζίλη χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό τριών κριτηρίων αποτελεσματικότητας: την ADAS-cog (μέτρο της γνωστικής λειτουργίας), την CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (μέτρο της συνολικής λειτουργικότητας), και την Υποκλίμακα ADL - Activities of Daily Living της Κλίμακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας (μέτρο της ικανότητας σε θέματα κοινωνικά, οικιακά, προσωπικού ενδιαφέροντος και προσωπικής φροντίδας).

Οι ασθενείς που εκπλήρωσαν τα κάτωθι κριτήρια θεωρήθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία:

Ανταπόκριση = Βελτίωση τουλάχιστον 4 βαθμών στην κλίμακα ADAS-cog Μη επιδείνωση στη CIBIC + Μη επιδείνωση στην Υποκλίμακα Μέτρησης των Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής της Κλίμακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας % Ανταπόκριση Πληθυσμός με Αξιολογήσιμος Πληθυσμός Πρόθεση Θεραπείας n=365 n=352 Ομάδα Εικονικού Φαρμάκου 10% 10% Ομάδα δισκίων υδροχλωρικής 18%* 18%* δονεπεζίλης 5-mg Ομάδα δισκίων υδροχλωρικής 21%* 22%* δονεπεζίλης 10-mg * p<0,05 ** p<0,01 Η υδροχλωρική δονεπεζίλη προκάλεσε µία δοσοεξαρτώµενη στατιστικά σηµαντική αύξηση στο ποσοστό των ασθενών που κρίθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία.

5.2 Φαρµακοκινητικές Ιδιότητες

Απορρόφηση Οι µέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα επιτυγχάνονται περίπου 3 έως 4 ώρες µετά την από του στόµατος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσµα και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)

αυξάνονται ανάλογα µε τη δόση. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής της διάθεσης είναι περίπου 70 ώρες, κατά συνέπεια, η χορήγηση πολλαπλών εφάπαξ ηµερήσιων δόσεων έχει ως αποτέλεσμα σταδιακή προσέγγιση στη σταθεροποιηµένη κατάσταση. Η κατά προσέγγιση, σταθεροποιηµένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 3 εβδοµάδων μετά την έναρξη της θεραπείας. Όταν επιτευχθεί η σταθεροποιημένη κατάσταση οι συγκεντρώσεις της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσµα και η σχετική φαρµακοδυναµική δραστηριότητα επιδεικνύουν µικρή μεταβλητότητα κατά τη διάρκεια της ηµέρας.

Η λήψη τροφής δεν επηρέασε την απορρόφηση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.

Κατανοµή Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεσµεύεται σε ποσοστό περίπου 95% µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος στον άνθρωπο. ∆εν είναι γνωστή η δέσμευση του ενεργού µεταβολίτη 6-Ο-δεσμέθυλ δονεπεζίλη µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος. Η κατανομή της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στους διάφορους σωματικούς ιστούς δεν έχει μελετηθεί επακριβώς. Ωστόσο, σε µία μελέτη ισοζυγίου μάζας (“mass balance”) που διεξήχθει σε υγιείς άρρενες εθελοντές, 240 ώρες µετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 5 mg 14C- επισημασμένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, περίπου 28% της επισημασμένης ποσότητας παρέµεινε στον οργανισµό. Αυτό υποδηλώνει ότι η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι µεταβολίτες της μπορεί να παραµείνουν στον οργανισµό για περισσότερο από 10 ηµέρες.

Βιομετασχηματισμός/Αποβολή:

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται αφενός µεν αναλλοίωτη στα ούρα, αφετέρου δε µεταβολίζεται από το σύστηµα του κυτοχρώµατος P450 σε διάφορους µεταβολίτες, εκ των οποίων ορισµένοι δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Μετά από χορήγηση µίας εφάπαξ δόσης 5 mg 14C- επισημασμένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, η ραδιενέργεια στο πλάσµα, εκφρασμένη ως ποσοστό της χορηγούµενης δόσης, παρουσιάστηκε κυρίως ως αναλλοίωτη υδροχλωρική δονεπεζίλη (30%), 6-Ο-δεσμέθυλ δονεπεζίλη (11% - ο µόνος µεταβολίτης που παρουσιάζει παρόµοια δράση µε την υδροχλωρική δονεπεζίλη), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-Ο-δεσμέθυλ δονεπεζίλη (7%) και ως συνεζευγµένου γλυκουρονίδιο της 5-Ο-δεσμέθυλ δονεπεζίλης (3%). Ποσοστό 57% περίπου της συνολικής χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα (17% ως αναλλοίωτη δονεπεζίλη) και 14,5% ανακτήθηκε στα κόπρανα, υποδηλώνοντας το βιομετασχηματισμό και την απέκκριση από τα ούρα ως τις κύριες οδούς αποβολής. ∆εν υπάρχουν ενδείξεις που να υποδηλώνουν εντεροηπατική επανακυκλοφορία της υδροχλωρικής δονεπεζίλης και/ή οποιουδήποτε από τους μεταβολίτες της.

Οι συγκεντρώσεις της δονεπεζίλης στο πλάσµα μειώνονται με χρόνο ημιζωής περίπου 70 ώρες.

Το φύλο, η φυλή και το ιστορικό καπνίσµατος δεν έχουν κλινικώς σηµαντική επίδραση επί των συγκεντρώσεων της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσµα. Η φαρµακοκινητική της δονεπεζίλης δεν έχει µελετηθεί επίσηµα σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα ή ασθενείς µε Alzheimer ή σε ασθενείς με αγγειακή άνοια. Ωστόσο, τα μέσα επίπεδα στο πλάσµα των ασθενών συμφωνούσαν σε µεγάλο βαθµό µε αυτά των νεαρών υγιών εθελοντών.

Ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική δυσλειτουργία εµφάνισαν αυξηµένες συγκεντρώσεις δονεπεζίλης στη σταθεροποιηµένη κατάσταση, της µέσης AUC κατά 48% και της µέσης C κατά max 39% (βλέπε 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Εκτεταμένες δοκιμασίες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι αυτή η ένωση προκαλεί ελάχιστες επιδράσεις, εκτός των επιδιωκόμενων φαρµακολογικών επιδράσεων, που συνάδουν με τη δράση της ως χολινεργικού διεγέρτη (βλ. παράγραφο 4.9). Η δονεπεζίλη δεν είναι µεταλλαξιογόνος σε δοκιµασίες µετάλλαξης µε βακτηριακά κύτταρα και κύτταρα θηλαστικών. Παρατηρήθηκαν ορισμένες

κλαστογόνες επιδράσεις in vitro, σε συγκεντρώσεις εμφανώς τοξικές για τα κύτταρα και περισσότερο από 3.000 φορές τις συγκεντρώσεις στο πλάσµα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. ∆εν παρατηρήθηκαν κλαστογόνες ή άλλες γονοτοξικές επιδράσεις στο µοντέλο µικροπυρήνων ποντικών in vivo. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ογκογόνου δυναμικού σε μακροχρόνιες µελέτες καρκινογένεσης σε αρουραίους ή ποντίκια.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν είχε καµία επίδραση επί της γονιµότητας σε αρουραίους και δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, αλλά είχε µία µικρή επίδραση στον αριθµό των θνησιγενών εµβρύων και των νεογνών που επιβίωσαν, όταν χορηγήθηκε σε εγκύους αρουραίους, σε δόσεις 50 φορές η ανθρώπινη δόση (βλέπε παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Έκδοχα:

Λακτόζη μονοϋδρική, Άμυλο αραβοσίτου, Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, Νατριούχο γλυκολικό άμυλο, Στεατικό μαγνήσιο , Επικάλυψη: Opadry Y-1-7000 WHITE αποτελείται από:

Υπρομελλόζη, Διοξείδιο Τιτανίου, Μακρογόλη 400

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

Κυψέλες 3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 0C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Δισκία 5 mg:

Blisters PVC-PVDC /αλουμίνιο Μέγεθος συσκευασίας: 28 (blist 2x14)

Δισκία 10 mg:

Blisters PVC-PVDC /αλουμίνιο Μέγεθος συσκευασίας: 28 (blist 2x14)

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM AEBE, Κορίνθου 12, 15451, Ν. Ψυχικό, Αθήνα τηλ 210 6776550-1

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFAZIL Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg/tab: 22820/13/28-05-2014 RAFAZIL Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/tab: 22821/13/28-05-2014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

RAFAZIL Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg/tab: 3-09-2008/25-05-2014 RAFAZIL Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg/tab:3-09-2008/25-05-2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ TOY ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Νοέμβριος 2022