RANANGE ΠΧΠ — πλήρες κείμενο

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

RANANGE 375 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης RANANGE 500 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης RANANGE 750 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 375 mg ρανολαζίνης.

Κάθε δισκίο περιέχει 500 mg ρανολαζίνης.

Κάθε δισκίο περιέχει 750 mg ρανολαζίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση για τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης RANANGE 750 mg: Κάθε δισκίο περιέχει 0,063 mg αζωχρώματος Ε102 και 10,00 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Ανοιχτό μπλε, ωοειδές δισκίο, χαραγμένο με “375” στη μία πλευρά και με διαστάσεις περίπου 15,1 x 7,6 mm.

Ανοιχτό πορτοκαλί, ωοειδές δισκίο, χαραγμένο με “500” στη μία πλευρά και με διαστάσεις περίπου 16,7 x 8,2 mm.

Ανοιχτό πράσινο, ωοειδές δισκίο, χαραγμένο με “750” στη μία πλευρά και με διαστάσεις περίπου 19,0 x 8,9 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το RANANGE ενδείκνυται σε ενήλικες ως επιπρόσθετη θεραπεία για τη συμπτωματική αντιμετώπιση ασθενών με σταθερή στηθάγχη οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς ή έχουν δυσανεξία σε αντιστηθαγχικές θεραπείες πρώτης γραμμής (όπως β-αποκλειστές και/ή ανταγωνιστές ασβεστίου).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το RANANGE διατίθεται ως δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης των 375 mg, 500 mg και 750 mg.

Ενήλικες: Η συνιστώμενη αρχική δόση του RANANGE είναι 375 mg δύο φορές ημερησίως. Έπειτα από 2-4 εβδομάδες, η δόση θα πρέπει να τιτλοποιηθεί στα 500 mg δύο φορές ημερησίως και, σύμφωνα με την απόκριση του ασθενή, να τιτλοποιηθεί περαιτέρω σε μέγιστη συνιστώμενη δόση των 750 mg δύο φορές ημερησίως (βλέπε παράγραφο 5.1).

Εάν κάποιος ασθενής παρουσιάσει ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (π.χ. ζάλη, ναυτία ή έμετο), ενδέχεται να απαιτείται καθοδική τιτλοποίηση του RANANGE σε 500 mg ή 375 mg δύο φορές ημερησίως. Εάν τα συμπτώματα δεν υποχωρήσουν έπειτα από την ελάττωση της δόσης, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp): Προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη) ή αναστολείς της Ρ-gp (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Νεφρική δυσλειτουργία: Προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-80 ml/min) (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2). Το RANANGE αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας: Προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Το RANANGE αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Ηλικιωμένοι: Η τιτλοποίηση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλέπε παράγραφο 4.4). Οι ηλικιωμένοι ενδέχεται να έχουν αυξημένη έκθεση στη ρανολαζίνη λόγω μείωσης της νεφρικής λειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία (βλέπε παράγραφο 5.2). Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερη στους ηλικιωμένους (βλέπε παράγραφο 4.8).

Χαμηλό σωματικό βάρος: Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος ( 60 kg). Η τιτλοποίηση της δόσης σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF): Η τιτλοποίηση της δόσης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή CHF (Σταδίου III-IV κατά NYHA) θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρανολαζίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία RANANGE θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη συνθλίβονται, σπάζονται ή μασώνται.

Μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Συγχορήγηση αντιαρρυθμικών Τάξης Ιa (π.χ. κινιδίνη) ή Τάξης ΙΙΙ (π.χ. δοφετιλίδη, σοταλόλη) εκτός της αμιωδαρόνης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Θα πρέπει να δίνετε προσοχή κατά τη συνταγογράφηση ή την ανοδική τιτλοποίηση της ρανολαζίνης σε ασθενείς στους οποίους αναμένεται αυξημένη έκθεση:

• Συγχορήγηση μέτριων αναστολέων του CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

• Συγχορήγηση αναστολέων της P-gp (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

• Ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

• Ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-80 ml/min) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

• Ηλικιωμένοι (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

• Ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος ( 60 kg) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

• Ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή CHF (Σταδίου ΙΙΙ-IV κατά NYHA) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σε ασθενείς με συνδυασμό αυτών των παραγόντων, αναμένονται επιπλέον αυξήσεις έκθεσης. Δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιθανόν να παρουσιαστούν. Εάν η ρανολαζίνη χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συνδυασμό διαφόρων τέτοιων παραγόντων, η παρακολούθηση των ανεπιθύμητων συμβάντων θα πρέπει να είναι συχνή, η δόση να μειώνεται και η θεραπεία να διακόπτεται, εάν απαιτείται.

Ο κίνδυνος για αυξημένη έκθεση που οδηγεί σε ανεπιθύμητα συμβάντα σε αυτές τις διαφορετικές υποομάδες είναι υψηλότερος σε ασθενείς με έλλειψη δραστηριότητας του CYP2D6 (με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα, PM) παρά σε άτομα με μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 (με εκτενή μεταβολική ικανότητα, EM) (βλέπε παράγραφο 5.2). Οι παραπάνω προφυλάξεις βασίζονται στον κίνδυνο σε έναν CYP2D6 PM ασθενή, και χρειάζονται όταν δεν είναι γνωστή η κατάσταση CYP2D6. Υπάρχει μικρότερη ανάγκη για προφυλάξεις σε ασθενείς με κατάσταση CYP2D6 EM. Εάν η κατάσταση CYP2D6 του ασθενούς έχει προσδιοριστεί (π.χ. με προσδιορισμό γονότυπου) ή είναι προηγουμένως γνωστό ότι είναι ΕΜ, η ρανολαζίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς όταν έχουν συνδυασμό διαφόρων από τους παραπάνω παράγοντες κινδύνου.

Παρατεταμένο διάστημα QT: Η ρανολαζίνη αναστέλλει το I και παρατείνει το διάστημα QTc με Kr δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Μια πληθυσμιακή ανάλυση συνδυασμένων δεδομένων από ασθενείς και υγιείς εθελοντές κατέδειξε ότι η κλίση της σχέσης συγκέντρωσης-QTc στο πλάσμα εκτιμήθηκε ότι είναι 2,4 msec ανά 1.000 ng/ml, που ισούται περίπου με αύξηση κατά 2 έως 7 msec στο εύρος της συγκέντρωσης στο πλάσμα για ρανολαζίνη 500 έως 1.000 mg δύο φορές ημερησίως. Επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με ιστορικό συγγενούς ή οικογενειακού συνδρόμου μακρού QT, σε ασθενείς με γνωστή επίκτητη παράταση στο διάστημα QT και σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5).

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα: Η συγχορήγηση με επαγωγείς του CYP3A4 αναμένεται να οδηγήσει σε έλλειψη αποτελεσματικότητας. Η ρανολαζίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, βαλσαμόχορτο) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Νεφρική δυσλειτουργία: Η νεφρική λειτουργία μειώνεται με την ηλικία και επομένως, είναι σημαντικό να ελέγχεται σε τακτά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρανολαζίνη (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.8 και 5.2).

Νάτριο: Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Για το δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης RANANGE 750 mg:

Λακτόζη: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Αζώχρωμα E102: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει το αζώχρωμα E102, το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη ρανολαζίνη Αναστολείς του CYP3A4 ή της P-gp: Η ρανολαζίνη είναι ένα υπόστρωμα του κυτοχρώματος CYP3A4. Οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ρανολαζίνης στο πλάσμα. Το ενδεχόμενο ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με τη δόση (π.χ. ναυτία, ζάλη) μπορεί επίσης να αυξηθεί με αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη θεραπεία με κετοκοναζόλη 200 mg δύο φορές ημερησίως αύξησε την AUC της ρανολαζίνης κατά 3,0 έως 3,9 φορές κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρανολαζίνη. Ο συνδυασμός ρανολαζίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη) αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Ο χυμός του γκρέιπφρουτ είναι επίσης ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4.

Η διλτιαζέμη (180 έως 360 mg άπαξ ημερησίως), ένας μετρίως ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, προκαλεί δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις μέσες συγκεντρώσεις ρανολαζίνης σε σταθερή κατάσταση κατά 1,5 έως 2,4 φορές. Προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης της ρανολαζίνης συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται διλτιαζέμη και άλλοι μετρίως ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη). Ενδέχεται να απαιτείται καθοδική τιτλοποίηση της ρανολαζίνης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η ρανολαζίνη είναι ένα υπόστρωμα για την P-gp. Οι αναστολείς της P-gp (π.χ. κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη)

αυξάνουν τα επίπεδα ρανολαζίνης στο πλάσμα. Η βεραπαμίλη (120 mg τρεις φορές ημερησίως) αυξάνει τις συγκεντρώσεις ρανολαζίνης σε σταθερή κατάσταση κατά 2,2 φορές. Προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης της ρανολαζίνης συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται αναστολείς της P-gp. Ενδέχεται να απαιτείται καθοδική τιτλοποίηση της ρανολαζίνης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Επαγωγείς του CYP3A4: Η ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ ημερησίως) μειώνει τις συγκεντρώσεις ρανολαζίνης σε σταθερή κατάσταση κατά περίπου 95%. Η έναρξη της θεραπείας με ρανολαζίνη θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια χορήγησης επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, βαλσαμόχορτο) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναστολείς του CYP2D6: Η ρανολαζίνη μεταβολίζεται μερικώς από το CYP2D6, επομένως, οι αναστολείς αυτού του ενζύμου μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ρανολαζίνης στο πλάσμα. Η παροξετίνη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6, σε δόση 20 mg άπαξ ημερησίως, αύξησε τις συγκεντρώσεις της ρανολαζίνης 1.000 mg δύο φορές ημερησίως στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση κατά 1,2 φορά κατά μέσο όρο. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σε επίπεδο δόσης 500 mg δύο φορές ημερησίως, η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2D6 θα μπορούσε να οδηγήσει σε αύξηση της AUC της ρανολαζίνης κατά περίπου 62%.

Οι επιδράσεις της ρανολαζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ρανολαζίνη είναι ένας μέτριος έως ισχυρός αναστολέας της P-gp και ένας ήπιος αναστολέας του CYP3A4, και μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων P-gp ή CYP3A4 στο πλάσμα. Η κατανομή στους ιστούς φαρμάκων που μεταφέρονται από την P-gp μπορεί να αυξηθεί.

Προσαρμογή της δόσης των ευαίσθητων υποστρωμάτων CYP3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη) και των υποστρωμάτων CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εβερόλιμους) μπορεί να απαιτηθεί, καθώς η ρανολαζίνη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμάκων αυτών.

Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ρανολαζίνη είναι ένας ήπιος αναστολέας του CYP2D6. Η ρανολαζίνη 750 mg δύο φορές ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις της μετοπρολόλης στο πλάσμα κατά 1,8. Ως εκ τούτου, η έκθεση στη μετοπρολόλη ή σε άλλα υποστρώματα CYP2D6 (π.χ. προπαφαινόνη και φλεκαϊνίδη ή, σε μικρότερο βαθμό, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωσικά) μπορεί να είναι αυξημένη κατά τη συγχορήγηση με ρανολαζίνη, και μικρότερες δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να απαιτούνται.

Το ενδεχόμενο για αναστολή του CYP2B6 δεν έχει αξιολογηθεί. Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με υποστρώματα CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη, κυκλοφωσφαμίδη).

Διγοξίνη: Αύξηση των συγκεντρώσεων της διγοξίνης στο πλάσμα κατά μέσο όρο 1,5 φορά έχει αναφερθεί όταν η ρανολαζίνη και η διγοξίνη συγχορηγούνται. Επομένως, τα επίπεδα διγοξίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται έπειτα από την έναρξη και τη λήξη της θεραπείας με ρανολαζίνη.

Σιμβαστατίνη: Ο μεταβολισμός και η κάθαρση της σιμβαστατίνης εξαρτώνται κατά πολύ από το CYP3A4. Η ρανολαζίνη 1.000 mg δύο φορές ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της λακτόνης σιμβαστατίνης, του οξέος σιμβαστατίνης κατά περίπου 2 φορές. Η ραβδομυόλυση έχει συσχετισθεί με υψηλές δόσεις σιμβαστατίνης και σύμφωνα με την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, περιπτώσεις ραβδομυόλυσης έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν ρανολαζίνη και σιμβαστατίνη. Περιορίστε τη δόσης της σιμβαστατίνης σε 20 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν οποιαδήποτε δόση ρανολαζίνης.

Ατορβαστατίνη: Η ρανολαζίνη 1.000 mg δύο φορές ημερησίως αύξησε την C και την AUC της max

ατορβαστατίνης 80 mg άπαξ ημερησίως κατά 1,4 και 1,3 φορές, αντίστοιχα και άλλαξε την C και την AUC max των μεταβολιτών της ατορβοστατίνης λιγότερο από 35%. Περιορισμός της δόσης της ατορβαστατίνης και κατάλληλη κλινική παρακολούθηση μπορεί να ληφθούν υπόψη κατά τη χορήγηση ρανολαζίνης.

Περιορισμός της δόσης άλλων στατινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. λοβαστατίνη) μπορεί να ληφθεί υπόψη κατά τη χορήγηση ρανολαζίνης.

Τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, εβερόλιμους: Αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του τακρόλιμους, ένα υπόστρωμα CYP3A4, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς μετά από χορήγηση ρανολαζίνης.

Συνιστάται τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα να παρακολουθούνται όταν συγχορηγούνται ρανολαζίνη και τακρόλιμους και η δοσολογία του τακρόλιμους να προσαρμόζεται ανάλογα. Αυτό επίσης συνιστάται για άλλα υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, εβερόλιμους).

Φάρμακα που μεταφέρονται από τον Οργανικό Κατιονικό Μεταφορέα-2 (ΟCT2): Η έκθεση της μετφορμίνης στο πλάσμα (1.000 mg δύο φορές ημερησίως) αυξήθηκε κατά 1,4 και 1,8 φορές σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 όταν συγχορηγήθηκε με ρανολαζίνη 500 mg και 1.000 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. H έκθεση άλλων υποστρωμάτων OCT2, περιλαμβανομένης χωρίς όμως να περιορίζεται στην πινδολόλη και τη βαρενικλίνη, μπορεί να επηρεαστεί σε παρόμοιο βαθμό.

Υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος ότι η ταυτόχρονη θεραπεία ρανολαζίνης με άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc ενδέχεται να προκαλέσει μια φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση και να αυξήσει τον πιθανό κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών. Παραδείγματα τέτοιων φαρμάκων περιλαμβάνουν ορισμένα αντιισταμινικά (π.χ. τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, μιζολαστίνη), ορισμένα αντιαρρυθμικά (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη), την ερυθρομυκίνη και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. ιμιπραμίνη, δοξεπίνη, αμιτριπτυλίνη).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της ρανολαζίνης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Η ρανολαζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν κρίνεται σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός Είναι άγνωστο εάν η ρανολαζίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε αρουραίους κατέδειξαν απέκκριση της ρανολαζίνης στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η ρανολαζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν κατέδειξαν δυσμενείς επιπτώσεις στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η επίδραση της ρανολαζίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της ρανολαζίνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η ρανολαζίνη ενδέχεται να προκαλέσει ζάλη, θαμπή όραση, διπλωπία, συγχυτική κατάσταση, μη φυσιολογικό συντονισμό και ψευδαισθήσεις (βλέπε παράγραφο 4.8), που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λαμβάνουν ρανολαζίνη είναι γενικά ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και συχνά αναπτύσσονται εντός των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας. Αυτές αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της Φάσης 3 του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης, η οποία περιλάμβανε συνολικά 1.030 ασθενείς με χρόνια

στηθάγχη που έλαβαν θεραπεία με ρανολαζίνη.

Τα ανεπιθύμητα συμβάντα, που θεωρούνται ότι είναι τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενα με τη θεραπεία, καταγράφονται παρακάτω ανά οργανικό σύστημα, κατηγορία οργάνου και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (1/10.000 έως < 1/1.000), και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές Όχι συχνές: ανορεξία, μειωμένη όρεξη, αφυδάτωση Σπάνιες: υπονατριαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: άγχος, αϋπνία, συγχυτική κατάσταση, ψευδαισθήσεις Σπάνιες: αποπροσανατολισμός Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: ζάλη, κεφαλαλγία Όχι συχνές: λήθαργος, συγκοπή, υπαισθησία, υπνηλία, τρόμος, ορθοστατική ζάλη, παραισθησία Σπάνιες: αμνησία, καταστολή επιπέδου συνείδησης, απώλεια συνείδησης, μη φυσιολογικός συντονισμός, διαταραχή βάδισης, παροσμία Μη γνωστές: μυόκλονος Διαταραχές του οφθαλμού Όχι συχνές: θαμπή όραση, οπτική διαταραχή, διπλωπία Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: ίλιγγος, εμβοές Σπάνιες: επιβαρυμένη ακοή Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: έξαψη, υπόταση Σπάνιες: περιφερική αίσθηση ψυχρού, ορθοστατική υπόταση Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου Όχι συχνές: δύσπνοια, βήχας, επίσταξη Σπάνιες: συσφιγκτικό αίσθημα στον λαιμό Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές: δυσκοιλιότητα, έμετος, ναυτία Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, ξηρό στόμα, δυσπεψία, μετεωρισμός, δυσφορία στο στομάχι Σπάνιες: παγκρεατίτιδα, διαβρωτική δωδεκαδακτυλίτιδα, υπαισθησία του στόματος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: κνησμός, υπερίδρωση Σπάνιες: αγγειοοίδημα, αλλεργική δερματίτιδα, κνίδωση, κρύος ιδρώτας, εξάνθημα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Όχι συχνές: άλγος σε άκρο, μυϊκή κράμπα, διόγκωση άρθρωσης, μυϊκή αδυναμία Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος Όχι συχνές: δυσουρία, αιματουρία, χρωματουρία Σπάνιες: οξεία νεφρική ανεπάρκεια, κατακράτηση ούρων Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Σπάνιες: στυτική δυσλειτουργία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης Συχνές: εξασθένιση Όχι συχνές: κόπωση, περιφερικό οίδημα Διερευνήσεις Όχι συχνές: αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη ουρία αίματος, παρατεταμένο διορθωμένο διάστημα QT, αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίων ή λευκών αιμοσφαιρίων, μειωμένο σωματικό βάρος Σπάνιες: αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων Το προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν γενικά παρόμοιο στη μελέτη MERLIN-TIMI 36. Σε αυτήν τη μακράς διάρκειας μελέτη, αναφέρθηκε επίσης οξεία νεφρική ανεπάρκεια με συχνότητα εμφάνισης μικρότερη από 1% στους ασθενείς με εικονικό φάρμακο και με ρανολαζίνη. Αξιολογήσεις σε ασθενείς οι οποίοι ενδεχομένως να θεωρούνται υψηλότερου κίνδυνου για εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων όταν τους χορηγούνται άλλα αντιστηθαγχικά φαρμακευτικά προϊόντα, π.χ. ασθενείς με διαβήτη, καρδιακή ανεπάρκεια Σταδίου Ι και ΙΙ ή αποφρακτική πάθηση των αεραγωγών, επιβεβαίωσαν ότι οι καταστάσεις αυτές δεν σχετίζονταν με κλινικά σημαντικές αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων.

Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων παρατηρήθηκε ανάμεσα σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ρανολαζίνη στη δοκιμή RIVER-PCI (PCI: διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση) (βλέπε παράγραφο 5.1), όπου ασθενείς με ατελή επαναγγείωση μετά-PCI έλαβαν ρανολαζίνη έως 1.000 mg δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για περίπου 70 εβδομάδες. Σε αυτήν τη μελέτη, υπήρχε υψηλότερο ποσοστό αναφορών για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια στην ομάδα της ρανολαζίνης (2,2% έναντι 1,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Επίσης, παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο παρουσιάστηκε συχνότερα σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ρανολαζίνη 1.000 mg δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1,0% έναντι 0,2%, αντίστοιχα). Ωστόσο, η συχνότητα αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν παρόμοια ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας (ρανολαζίνη 1,7% έναντι εικονικού φαρμάκου 1,5%).

Ηλικιωμένοι, νεφρική δυσλειτουργία και χαμηλό σωματικό βάρος: Γενικά, ανεπιθύμητα συμβάντα παρουσιάστηκαν πιο συχνά μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών και ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, τα είδη συμβάντων σε αυτές τις υποομάδες ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στον γενικό πληθυσμό.

Από τα πιο συχνά αναφερόμενα, τα ακόλουθα συμβάντα παρουσιάστηκαν πιο συχνά με τη ρανολαζίνη (διορθωμένες από το εικονικό φάρμακο συχνότητες) σε ηλικιωμένους (ηλικίας  75 ετών) παρά σε νεότερους ασθενείς (ηλικίας < 75 ετών): δυσκοιλιότητα (8% έναντι 5%), ναυτία (6% έναντι 3%), υπόταση (5% έναντι 1%)

και έμετος (4% έναντι 1%).

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης  30-80 ml/min) σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 80 ml/min), τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα και οι διορθωμένες από το εικονικό φάρμακο συχνότητες περιλάμβαναν: δυσκοιλιότητα (8% έναντι 4%), ζάλη (7% έναντι 5%) και ναυτία (4% έναντι 2%).

Γενικά, το είδος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων συμβάντων που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος ( 60 kg) ήταν παρόμοια με εκείνα σε ασθενείς με υψηλότερο σωματικό βάρος (> 60 kg).

Ωστόσο, οι διορθωμένες από το εικονικό φάρμακο συχνότητες των ακόλουθων συχνών ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν υψηλότερες σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος παρά σε βαρύτερους ασθενείς: ναυτία (14% έναντι 2%), έμετος (6% έναντι 1%) και υπόταση (4% έναντι 2%).

Εργαστηριακά ευρήματα: Μικρές, κλινικά ασήμαντες, αναστρέψιμες αυξήσεις στα επίπεδα κρεατινίνης ορού έχουν παρατηρηθεί σε υγιή άτομα και σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ρανολαζίνη. Δεν υπήρχε νεφρική τοξικότητα που να σχετίζεται με αυτά τα ευρήματα. Μια μελέτη για τη νεφρική λειτουργία σε υγιείς εθελοντές κατέδειξε μείωση στην κάθαρση κρεατινίνης χωρίς μεταβολή στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης σε συμφωνία με την αναστολή της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης κρεατινίνης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε

πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: +357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Σε μια μελέτη ανεκτικότητας υψηλής από στόματος δόσης σε ασθενείς με στηθάγχη, η συχνότητα εμφάνισης ζάλης, ναυτίας και εμέτου αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Επιπρόσθετα αυτών των ανεπιθύμητων συμβάντων, παρατηρήθηκε διπλωπία, λήθαργος και συγκοπή σε μια μελέτη ενδοφλέβιας υπερδοσολογίας σε υγιείς εθελοντές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

Περίπου το 62% της ρανολαζίνης είναι δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος, και επομένως, η πλήρης κάθαρση μέσω αιμοδιύλισης είναι απίθανη.

Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία, υπήρξαν αναφορές σκόπιμης υπερδοσολογίας μόνο με ρανολαζίνη ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα με θανατηφόρο έκβαση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα καρδιακά σκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB18.

Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης της ρανολαζίνης είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστος. Η ρανολαζίνη ενδέχεται να έχει ορισμένες αντιστηθαγχικές επιδράσεις μέσω αναστολής των επαναπολωτικών ρευμάτων ιόντων νατρίου στα καρδιακά κύτταρα. Αυτό μειώνει την ενδοκυτταρική συσσώρευση νατρίου και συνεπώς, μειώνει την ενδοκυτταρική υπερφόρτωση ασβεστίου. Η ρανολαζίνη, μέσω της δράσης της να μειώνει τα επαναπολωτικά ρεύματα ιόντων νατρίου, θεωρείται ότι μειώνει αυτές τις ενδοκυτταρικές ιοντικές ανισορροπίες κατά την ισχαιμία. Αυτή η μείωση στην κυτταρική υπερφόρτωση ασβεστίου αναμένεται να βελτιώσει τη χαλάρωση του μυοκαρδίου και επομένως, να μειώσει τη διαστολική δυσκαμψία της αριστερής κοιλίας. Κλινική ένδειξη της αναστολής των επαναπολωτικών ρευμάτων ιόντων νατρίου από τη ρανολαζίνη παρέχεται από σημαντική βράχυνση του διαστήματος QTc και από βελτίωση στη διαστολική χαλάρωση σε μια ανοικτή μελέτη 5 ασθενών με σύνδρομο μακρού QT (LQT3 έχοντας την SCN5A ∆KPQ γονιδιακή μετάλλαξη).

Αυτές οι επιδράσεις δεν εξαρτώνται από τις μεταβολές στον καρδιακό ρυθμό, στην αρτηριακή πίεση ή στην αγγειοδιαστολή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Αιμοδυναμικές επιδράσεις: Ελάχιστες μειώσεις στον μέσο καρδιακό ρυθμό (< 2 παλμοί ανά λεπτό) και στη μέση συστολική αρτηριακή πίεση (< 3 mmHg) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ρανολαζίνη

είτε μόνη είτε σε συνδυασμό με άλλα αντιστηθαγχικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ελεγχόμενες μελέτες.

Ηλεκτροκαρδιογραφικές επιδράσεις: Αυξήσεις στο διάστημα QTc σχετιζόμενες με τη δόση και τη συγκέντρωση πλάσματος (περίπου 6 msec στα 1.000 mg δύο φορές ημερησίως), μειώσεις στο εύρος κύματος Τ και σε ορισμένες περιπτώσεις κόμβωση των κυμάτων Τ έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ρανολαζίνη.

Αυτές οι επιδράσεις της ρανολαζίνης στο ηλεκτροκαρδιογράφημα επιφανείας πιστεύεται ότι προκύπτουν από αναστολή των ταχέων επανορθωτικών ρευμάτων ιόντων καλίου, η οποία παρατείνει το δυναμικό δράσης της κοιλίας, και από αναστολή των επαναπολωτικών ρευμάτων ιόντων νατρίου, η οποία μειώνει το δυναμικό δράσης της κοιλίας. Μια πληθυσμιακή ανάλυση συνδυασμένων δεδομένων από 1.308 ασθενείς και υγιείς εθελοντές κατέδειξε μέση αύξηση στο QTc από την αρχική τιμή κατά 2,4 msec ανά 1.000 ng/ml συγκέντρωσης ρανολαζίνης στο πλάσμα. Η τιμή αυτή είναι συνεπής με τα δεδομένα από πιλοτικές κλινικές μελέτες, όπου οι μέσες αλλαγές από την αρχική τιμή στο QTcF (διόρθωση του Fridericia) έπειτα από δόσεις των 500 και 750 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 1,9 και 4,9 msec, αντίστοιχα. Η κλίση είναι υψηλότερη σε ασθενείς με κλινικά σημαντική έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.

Σε μια μεγάλη μελέτη έκβασης (MERLIN-TIMI 36) σε 6.560 ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του μυoκαρδίoυ χωρίς ανάσπαση του τμήματος ST (UA/NSTEMI ACS), δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ της ρανολαζίνης και του εικονικού φαρμάκου στον κίνδυνο θνησιμότητας ανεξαρτήτου αιτίας (σχετικός κίνδυνος ρανολαζίνης:εικονικού φαρμάκου 0,99), αιφνίδιου καρδιακού θανάτου (σχετικός κίνδυνος ρανολαζίνης:εικονικού φαρμάκου 0,87) ή στη συχνότητα συμπτωματικά τεκμηριωμένων αρρυθμιών (3,0% έναντι 3,1%).

Δεν παρατηρήθηκαν προαρρυθμικές επιδράσεις σε 3.162 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ρανολαζίνη βάσει μιας 7ήμερης παρακολούθησης Holter στη μελέτη MERLIN-TIMI 36. Υπήρξε σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης αρρυθμιών σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ρανολαζίνη (80%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (87%), περιλαμβανομένης κοιλιακής ταχυκαρδίας  8 παλμούς (5% έναντι 8%).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Κλινικές μελέτες κατέδειξαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ρανολαζίνης στη θεραπεία ασθενών με χρόνια στηθάγχη, χορηγούμενη είτε μόνη είτε όταν το όφελος από άλλα αντιστηθαγχικά φαρμακευτικά προϊόντα ήταν υποβέλτιστο.

Στην πιλοτική μελέτη, CARISA, η ρανολαζίνη προστέθηκε στη θεραπεία με ατενολόλη 50 mg άπαξ ημερησίως, αμλοδιπίνη 5 mg άπαξ ημερησίως ή διλτιαζέμη 180 mg άπαξ ημερησίως. Οκτακόσιοι είκοσι τρεις ασθενείς (23% γυναίκες) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία διάρκειας 12 εβδομάδων με ρανολαζίνη 750 mg δύο φορές ημερησίως, 1.000 mg δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Η ρανολαζίνη κατέδειξε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από το εικονικό φάρμακο σε παρατεταμένο χρόνο άσκησης σε κατάσταση ύφεσης σε 12 εβδομάδες και για τις δύο δόσεις που μελετήθηκαν όταν χρησιμοποιήθηκε ως επιπρόσθετη θεραπεία. Ωστόσο, δεν υπήρξε διαφορά στη διάρκεια της άσκησης μεταξύ των δύο δόσεων (24 δευτερόλεπτα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p  0,03).

Η ρανολαζίνη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις στον αριθμό των επεισοδίων στηθάγχης ανά εβδομάδα και στην κατανάλωση νιτρογλυκερίνης βραχείας δράσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν αναπτύχθηκε ανοχή στη ρανολαζίνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και δεν παρατηρήθηκε εκ νέου αύξηση στα στηθαγχικά επεισόδια έπειτα από απότομη διακοπή. Η βελτίωση της διάρκειας της άσκησης στις γυναίκες ήταν περίπου 33% της βελτίωσης στους άντρες στο επίπεδο δόσης των 1.000 mg δύο φορές ημερησίως. Ωστόσο, άντρες και γυναίκες είχαν παρόμοιες μειώσεις στη συχνότητα επεισοδίων στηθάγχης και κατανάλωσης νιτρογλυκερίνης. Δεδομένων των δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών και της παρόμοιας αποτελεσματικότητας στα 750 και 1.000 mg δύο φορές ημερησίως, συνιστάται μια μέγιστη δόση των 750 mg δύο φορές ημερησίως.

Σε μια δεύτερη μελέτη, την ERICA, η ρανολαζίνη προστέθηκε στη θεραπεία με αμλοδιπίνη 10 mg άπαξ ημερησίως (η μέγιστη επισημασμένη δόση). Πεντακόσιοι εξήντα πέντε ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν μια αρχική δόση ρανολαζίνης 500 mg δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 1 εβδομάδα, και ακολούθησαν 6 εβδομάδες θεραπείας με ρανολαζίνη 1.000 mg δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο, πέραν της ταυτόχρονης θεραπείας με αμλοδιπίνη 10 mg άπαξ ημερησίως. Επιπρόσθετα, το 45% του πληθυσμού της μελέτης έλαβε επίσης νιτρώδη μακράς δράσης. Η ρανολαζίνη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις στον αριθμό των επεισοδίων στηθάγχης ανά εβδομάδα (p = 0,028) και στην κατανάλωση νιτρογλυκερίνης βραχείας

δράσης (p = 0,014) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ο μέσος αριθμός τόσο των επεισοδίων στηθάγχης όσο και των δισκίων νιτρογλυκερίνης που καταναλώθηκαν μειώθηκε κατά περίπου ένα ανά εβδομάδα.

Στην κύρια μελέτη εύρεσης δόσης, MARISA, η ρανολαζίνη χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία. Εκατόν ενενήντα ένας ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία με ρανολαζίνη 500 mg δύο φορές ημερησίως, 1.000 mg δύο φορές ημερησίως, 1.500 mg δύο φορές ημερησίως, και αντίστοιχο εικονικό φάρμακο, καθένα για μια εβδομάδα σε διασταυρούμενο σχεδιασμό. Η ρανολαζίνη ήταν σημαντικά ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στην παράταση του χρόνου άσκησης, του χρόνου έως την εκδήλωση στηθάγχης και του χρόνου έως την κατάσπαση του διαστήματος ST κατά 1 mm σε όλες τις δόσεις που μελετήθηκαν με παρατηρούμενη σχέση δόσης-απόκρισης. Η βελτίωση στη διάρκεια της άσκησης ήταν στατιστικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και για τις τρεις δόσεις ρανολαζίνης από 24 δευτερόλεπτα στα 500 mg δύο φορές ημερησίως έως 46 δευτερόλεπτα στα 1.500 mg δύο φορές ημερησίως, παρουσιάζοντας απόκριση που σχετίζεται με τη δόση. Στη μελέτη αυτή, η διάρκεια της άσκησης ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα των 1.500 mg. Ωστόσο, υπήρξε μια δυσανάλογη αύξηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες, και η δόση των 1.500 mg δεν μελετήθηκε περαιτέρω.

Σε μια μεγάλη μελέτη έκβασης (MERLIN-TIMI 36) σε 6.560 ασθενείς με UA/NSTEMI ACS, δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο θνησιμότητας ανεξαρτήτου αιτίας (σχετικός κίνδυνος ρανολαζίνης:εικονικού φαρμάκου 0,99), αιφνίδιου καρδιακού θανάτου (σχετικός κίνδυνος ρανολαζίνης:εικονικού φαρμάκου 0,87) ή στη συχνότητα συμπτωματικά τεκμηριωμένων αρρυθμιών (3,0% έναντι 3,1%) μεταξύ της ρανολαζίνης και του εικονικού φαρμάκου όταν προστέθηκε στην τυπική ιατρική θεραπεία (όπου περιλαμβάνονταν β-αποκλειστές, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, νιτρώδη, αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες, φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια και αναστολείς ΜΕΑ). Περίπου οι μισοί ασθενείς στην MERLIN-TIMI 36 είχαν ιστορικό στηθάγχης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η διάρκεια της άσκησης ήταν 31 δευτερόλεπτα μεγαλύτερη στους ασθενείς που έπαιρναν ρανολαζίνη έναντι των ασθενών που έπαιρναν εικονικό φάρμακο (p = 0,002). Το ερωτηματολόγιο του Σιάτλ για τη στηθάγχη έδειξε σημαντικές επιδράσεις σε διάφορες διαστάσεις, περιλαμβανομένης της συχνότητας της στηθάγχης (p < 0,001), σε σύγκριση με τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο.

Ένα μικρό ποσοστό μη Καυκάσιων περιλήφθηκε στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, επομένως, δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε μη Καυκάσιους.

Σε μία φάσης 3, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, καθοδηγούμενη από συμβάντα δοκιμή (RIVER- PCI) σε 2.604 ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με ιστορικό χρόνιας στηθάγχης και ατελούς επαναγγείωσης μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν ανοδικά έως τα 1.000 mg δύο φορές ημερησίως (δοσολογία μη εγκεκριμένη στην παρούσα ΠΧΠ). Καμία σημαντική διαφορά δεν σημειώθηκε στο σύνθετο πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ο χρόνος έως την πρώτη επαναγγείωση εξαιτίας ισχαιμίας ή νοσηλείας εξαιτίας ισχαιμίας χωρίς επαναγγείωση) στην ομάδα της ρανολαζίνης (26,2%) έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (28,3%), αναλογία κινδύνου 0,95, 95% CI 0,82-1,10, p = 0,48. Ο κίνδυνος θνησιμότητας όλων των αιτιών, ο καρδιαγγειακός θάνατος ή τα μείζονα καρδιαγγειακά ανεπιθύμητα συμβάντα (MACE) και η νοσηλεία από καρδιακή ανεπάρκεια ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας στον συνολικό πληθυσμό, ωστόσο, τα MACE αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς ≥ 75 ετών που λάμβαναν θεραπεία με ρανολαζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (17,0% έναντι 11,3%, αντίστοιχα). Επιπλέον υπήρχε μία αριθμητική αύξηση στη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ασθενείς ≥ 75 ετών (9,2% έναντι 5,1%, p = 0,074).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την από στόματος χορήγηση ρανολαζίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (C ) παρατηρήθηκαν max συνήθως μεταξύ 2 και 6 ωρών. Η σταθερή κατάσταση γενικά επιτυγχάνεται εντός 3 ημερών με δοσολογία δύο φορές ημερησίως.

Απορρόφηση Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ρανολαζίνης έπειτα από την από στόματος χορήγηση δισκίων ρανολαζίνης άμεσης αποδέσμευσης κυμαινόταν από 35%-50%, με μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων.

Η έκθεση στη ρανολαζίνη αυξάνει περισσότερο από αναλογικά με τη δόση. Υπήρξε αύξηση κατά 2,5 έως 3 φορές της AUC σε σταθερή κατάσταση, καθώς η δόση αυξήθηκε από 500 mg σε 1.000 mg δύο φορές ημερησίως. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η C σε σταθερή κατάσταση ήταν, κατά μέσο όρο, περίπου max 1.770 (SD 1.040) ng/ml, και η AUC σε σταθερή κατάσταση ήταν, κατά μέσο όρο, 13.700 (SD 8.290) ng x 0-12 h/ml, έπειτα από μια δόση των 500 mg δύο φορές ημερησίως. Η τροφή δεν επηρεάζει τον ρυθμό και την έκταση

της απορρόφησης της ρανολαζίνης.

Κατανομή Περίπου το 62% της ρανολαζίνης είναι δεσμευμένη σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη και ασθενώς στην αλβουμίνη. Ο μέσος όγκος κατανομής (V ) σε σταθερή κατάσταση είναι ss περίπου 180 l.

Αποβολή Η ρανολαζίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Λιγότερο από το 5% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα και στα κόπρανα. Έπειτα από την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 500 mg [14C]- ρανολαζίνης σε υγιή άτομα, το 73% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 25% στα κόπρανα.

Η κάθαρση της ρανολαζίνης είναι δοσοεξαρτώμενη και μειώνεται με αυξημένη δόση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απέκκριση είναι περίπου 2-3 ώρες έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής σε σταθερή κατάσταση μετά την από στόματος χορήγηση ρανολαζίνης ήταν περίπου 7 ώρες, λόγω της περιορισμένης απέκκρισης εξαιτίας του ρυθμού απορρόφησης.

Βιομετασχηματισμός Η ρανολαζίνη υποβάλλεται σε ταχύ και εκτεταμένο μεταβολισμό. Σε υγιείς νεαρούς ενήλικες, η ρανολαζίνη αντιστοιχεί στο 13% περίπου της ραδιενέργειας στο πλάσμα έπειτα από εφάπαξ από στόματος δόση 500 mg [14C]-ρανολαζίνης. Ένας μεγάλος αριθμός μεταβολιτών έχει ταυτοποιηθεί στο ανθρώπινο πλάσμα (47 μεταβολίτες), στα ούρα (> 100 μεταβολίτες) και στα κόπρανα (25 μεταβολίτες). Δεκατέσσερις κύριες οδοί έχουν ταυτοποιηθεί εκ των οποίων η Ο-δεμεθυλίωση και η Ν-αποαλκυλίωση είναι οι πιο σημαντικές. In vitro μελέτες χρησιμοποιώντας ανθρώπινα μικροσώματα ήπατος υποδεικνύουν ότι η ρανολαζίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, αλλά και από το CYP2D6. Στα 500 mg δύο φορές ημερησίως, τα άτομα με έλλειψη δραστηριότητας του CYP2D6 (με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα, PM) είχαν 62% υψηλότερη AUC από ότι τα άτομα με μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 (με εκτενή μεταβολική ικανότητα, EM). Η αντίστοιχη διαφορά στη δόση των 1.000 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 25%.

Ειδικοί πληθυσμοί Η επίδραση διαφόρων παραγόντων στη φαρμακοκινητική της ρανολαζίνης αξιολογήθηκε σε μια φαρμακοκινητική αξιολόγηση πληθυσμού σε 928 στηθαγχικούς ασθενείς και σε υγιή άτομα.

Επιδράσεις φύλου: Το φύλο δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους.

Ηλικιωμένοι ασθενείς: Η ηλικία από μόνη της δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ενδέχεται να έχουν αυξημένη έκθεση στη ρανολαζίνη λόγω μείωσης της νεφρικής λειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία.

Σωματικό βάρος: Σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν 70 kg, η έκθεση υπολογίστηκε ότι είναι περίπου 1,4 φορές υψηλότερη σε άτομα που ζυγίζουν 40 kg.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF): Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Σταδίου ΙΙΙ και IV κατά NYHA υπολογίστηκε ότι έχει περίπου 1,3 φορές υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Νεφρική δυσλειτουργία: Σε μια μελέτη που αξιολογούσε την επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ρανολαζίνης, η AUC της ρανολαζίνης ήταν κατά μέσο όρο 1,7 έως 2 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Υπήρχε μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων στην AUC σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία.

Η AUC των μεταβολιτών αυξήθηκε με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Η AUC ενός φαρμακολογικά ενεργού μεταβολίτη της ρανολαζίνης ήταν 5 φορές αυξημένη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, υπολογίστηκε αύξηση κατά 1,2 φορές στην έκθεση στη ρανολαζίνη σε άτομα με μέτρια δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 40 ml/min). Σε άτομα με σοβαρή νεφρική

δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 10-30 ml/min), υπολογίστηκε αύξηση κατά 1,3 έως 1,8 φορές στην έκθεση στη ρανολαζίνη.

Η επίδραση της αιμοκάθαρσης στη φαρμακοκινητική της ρανολαζίνης δεν έχει αξιολογηθεί.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας: Η φαρμακοκινητική της ρανολαζίνης έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.

Η AUC της ρανολαζίνης ήταν ανεπηρέαστη σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας αλλά αυξήθηκε κατά 1,8 φορές σε ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία. Η παράταση του διαστήματος QT ήταν πιο έντονη σε αυτούς τους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ρανολαζίνης δεν έχουν μελετηθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό (< 18 ετών).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης, ήταν οι ακόλουθες: Η ρανολαζίνη συσχετίστηκε με σπασμούς και αυξημένη θνησιμότητα σε αρουραίους και σκύλους σε συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 3 φορές υψηλότερες από την προτεινόμενη μέγιστη κλινική δόση.

Μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε αρουραίους κατέδειξαν ότι η θεραπεία συσχετίστηκε με επινεφριδιακές μεταβολές σε εκθέσεις ελαφρώς υψηλότερες από εκείνες που παρουσιάστηκαν σε κλινικούς ασθενείς. Η επίδραση αυτή σχετίζεται με αυξημένες συγκεντρώσεις χοληστερόλης στο πλάσμα. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί παρόμοιες μεταβολές στον άνθρωπο. Δεν σημειώθηκε επίδραση στον φλοιοεπινεφριδιακό άξονα στον άνθρωπο.

Σε μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης σε δόσεις ρανολαζίνης έως 50 mg/kg/ημέρα (150 mg/m2/ημέρα) σε ποντίκια και 150 mg/kg/ημέρα (900 mg/m2/ημέρα) σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης οποιωνδήποτε τύπων όγκου. Αυτές οι δόσεις είναι ισοδύναμες με 0,1 και 0,8 φορές, αντίστοιχα, τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 2 γραμμαρίων σε βάση mg/m2, και αντιπροσωπεύουν τις μέγιστες ανεκτές δόσεις σε αυτά τα είδη.

Σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, η από στόματος χορήγηση ρανολαζίνης που προκάλεσε εκθέσεις (AUC) 3,6 φορές ή 6,6 φορές υψηλότερες από την αναμενόμενη σε ανθρώπους, αντίστοιχα, δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα.

Διεξήχθησαν μελέτες εμβρυοτοξικότητας σε αρουραίους και κονίκλους: δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στα έμβρυα κονίκλου όταν οι μητέρες εκτέθηκαν σε ρανολαζίνη με επίπεδα πλάσματος (AUC) παρόμοια με τα αναμενόμενα επίπεδα σε ανθρώπους. Σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στα έμβρυα όταν οι μητέρες εκτέθηκαν σε επίπεδα 2 φορές μεγαλύτερα (AUC) από τα αναμενόμενα σε ανθρώπους, ενώ μειωμένο βάρος εμβρύου και μειωμένη οστεοποίηση παρατηρήθηκαν όταν η έκθεση των μητέρων ήταν 7,5 φορές μεγαλύτερη από εκείνη που λήφθηκε σε ανθρώπους. Η μεταγεννητική θνησιμότητα των νεογνών δεν καταγράφηκε όταν η έκθεση των θηλαζουσών μητέρων ήταν 1,3 φορές υψηλότερη από την αναμενόμενη στους ανθρώπους, ενώ σε 3 φορές υψηλότερη έκθεση καταγράφηκε μεταγεννητική θνησιμότητα, ταυτόχρονα με ενδείξεις για την απέκκριση ρανολαζίνης στο γάλα των αρουραίων. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στους νεογέννητους αρουραίους σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Έκδοχα για όλα τα παρατεταμένης αποδέσμευσης δισκία ρανολαζίνης:

Συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-ακρυλικού αιθυλεστέρα (1:1) (τύπου A)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη 101 Υπρομελλόζη (2910)

Υδροξείδιο του νατρίου

Στεατικό μαγνήσιο Πρόσθετα έκδοχα για το δισκίο των 375 mg:

Υπρομελλόζη 2910 (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 (E1521)

Πολυσορβικό 80 (E433)

Κυανό #2/ινδικοκαρμίνιο (Ε132)

Πρόσθετα έκδοχα για το δισκίο των 500 mg:

Πολιβινυλαλκοόλη (E1203)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 (E1521)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 (E1521)

Τάλκης (E553b)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172iii)

Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172ii)

Πρόσθετα έκδοχα για το δισκίο των 750 mg:

Υπρομελλόζη 2910 (E464)

Μονοϋδρική λακτόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Τριακετίνη (E1518)

Κίτρινο #5/ταρτραζίνη (Ε102)

Κυανό #1/λαμπρό κυανό FCF (Ε133)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Λευκές, αδιαφανείς κυψέλες από PVC/PVDC//Aluminum.

RANANGE 375 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Συσκευασίες των 30, 60 ή 100.

RANANGE 500 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Συσκευασίες των 30, 60 ή 100.

RANANGE 750 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Συσκευασίες των 30, 60 ή 100.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

WIN MEDICA S.A.

6-8 Αγησιλάου, Μαρούσι, Αττική- 15123, Ελλάδα.

Τηλ:2107488821/ Fax:2107488827/ E-mail:info@winmedica.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα RANANGE 375 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

RANANGE 500 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

RANANGE 750 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

Κύπρος RANANGE 375 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης: