RASAGILINE-GENEPHARM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rasagiline/Genepharm δισκία 1mg

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 1 mg ρασαγιλίνη (ως τρυγική ρασαγιλίνη).

Για την πλήρη λίστα των εκδόχων, βλ. ενότητα 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

∆ισκίο.

Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά, πεπλατισµένα, µε λοξά κοµµένες γωνίες δισκία , που φέρουν χαραγµένη την ένδειξη “1” στη µια πλευρά και ελεύθερα ενδείξεων από την άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Rasagiline/Genepharm ενδείκνυται για την θεραπεία της ιδιοπαθούς ασθένειας του Parkinson (PD) ως µονοθεραπεία (χωρίς λεβοντόπα) ή ως συµπληρωµατική θεραπεία (µε λεβοντόπα) σε ασθενείς µε διακυµάνσεις στο τέλος της δόσης.

4.2. ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης ∆οσολογία Η Ρασαγιλίνη χορηγείται από το στόµα, σε δόση 1mg µια φορά την ηµέρα µε ή χωρίς λεβοντόπα.

Ηλικιωµένοι: ∆εν χρειάζεται καµία αλλαγή στην δόση σε ηλικιωµένους ασθενείς.

Ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία : Η χρήση της ρασαγιλίνης αντενδείκνυται στους ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε ενότητα 4.3). Η χρήση της ρασαγιλίνης θα πρέπει να αποφεύγεται στους ασθενείς µε µέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Χρειάζεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας µε ρασαγιλίνη σε ασθενείς µε ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Στην περίπτωση ασθενών των οποίων η ηπατική ανεπάρκεια εξελίσσεται από ήπια σε µέτρια, η ρασαγιλίνη θα πρέπει να διακόπτεται (βλέπε ενότητα 4.4 και 5.2).

Ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία : ∆εν χρειάζεται καµία αλλαγή στην δόση για την νεφρική ανεπάρκεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Rasgiline/Genepharm παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Rasagiline / Genepharm στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της νόσου του Parkinson.

Τρόπος χορήγησης Aπό στόματος χρήση.

Το μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα (βλέπε ενότητα 6.1).

Συγχορηγούµενη θεραπεία µε αναστολείς (ΜΑΟ) µονοαµινοξειδάσης (συµπεριλαµβανοµένων των φαρµακευτικών και φυτικών προϊόντων που δεν χρήζουν συνταγής π.χ. St.John’s Wort) ή πεθιδίνη (βλέπε ενότητα 4.5). Πρέπει να περάσουν τουλάχιστον 14 ηµέρες από την διακοπή της ρασαγιλίνης µέχρι την έναρξη της θεραπείας µε αναστολείς ΜΑΟ ή µε πεθιδίνη.

Η ρασαγιλίνη αντενδείκνυται στους ασθενείς µε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης µε φλουοξετίνη ή φλουβοξαµίνη θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε ενότητα 4.5). Τουλάχιστον πέντε εβδοµάδες θα πρέπει να παρέλθουν από την διακοπή της φλουοξετίνης µέχρι την έναρξη της θεραπείας µε ρασαγιλίνη.

Τουλάχιστον 14 ηµέρες θα πρέπει να µεσολαβήσουν από την διακοπήτης ρασαγιλίνης µέχρι την έναρξη της θεραπείας µε φλουοξετίνη ή φλουβοξαµίνη.

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης με δεξτρομεθορφάνη ή συμπαθομιμητικά όπως αυτά που βρίσκονται στα ρινικά και στα από στόματος αποσυμφορητικά ή στα φαρμακευτικά προϊόντα κατά του κοινού κρυολογήματος, που περιέχουν εφεδρίνη ή ψευδοεφεδρίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης με λεβοντόπα Καθώς η ρασαγιλίνη ενισχύει τις επιδράσεις της λεβοντόπας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της λεβοντόπας μπορεί να αυξηθούν και η προϋπάρχουσα δυσκινησία να επιδεινωθεί. Η μείωση της δόσης της λεβοντόπας μπορεί να βελτιώσει αυτήν την ανεπιθύμητη ενέργεια.

Υπήρξαν αναφορές υποτασικής δράσης όταν ρασαγιλίνη λήφθηκε ταυτόχρονα με λεβοντόπα.

Οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στις ανεπιθύμητες ενέργειες της υπότασης εξαιτίας των υπαρχόντων προβλημάτων στη βάδιση.

Ντοπαμινεργικές δράσεις Επεισόδια υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας (EDS) και αιφνίδιας έναρξης ύπνου (SOS)

Η ρασαγιλίνη μπορεί να προκαλέσει νωθρότητα κατά τη διάρκεια της ημέρας, υπνηλία και περιστασιακά, ιδίως εάν χρησιμοποιείται με άλλα ντοπαμινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα – αιφνίδιο ύπνο κατά τη διάρκεια δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνοντα γι' αυτό και πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς να είναι προσεκτικοί ενώ οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρασαγιλίνη. Οι ασθενείς που έχουν παρουσιάσει υπνηλία και/ή ένα επεισόδιο αιφνίδιας έναρξης ύπνου πρέπει να απέχουν από την οδήγηση και τονχειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.7).

Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων (ICDs)

ICDs μπορεί να συμβούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης και / ή ντοπαμινεργικές θεραπείες. Παρόμοιες ICDs έχουν επίσης ληφθεί στην μετεγκριτική περίοδο τη ρασαγιλίνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές θα πρέπει να ενημερώνονται για τα συμπεριφορικά συμπτώματα των διαταραχών ελέγχου των

παρορμήσεων που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρασαγιλίνη, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων καταναγκασμών, ιδεοληψιών, παθολογικής χαρτοπαιξίας, αυξημένης γενετήσιας ορμής, υπερσεξουαλικότητας, παρορμητικής συμπεριφοράς και ψυχαναγκαστικών αγορών ή ξοδέματος χρημάτων.

Μελάνωμα Μια αναδρομική μελέτη κοόρτης υπέδειξε έναν δυνητικά αυξημένο κίνδυνο μελανώματος με τη χρήση της ρασαγιλίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μακρύτερη διάρκεια έκθεσης στη ρασαγιλίνη ή/και με την υψηλότερη αθροιστική δόση ρασαγιλίνης. Κάθε ύποπτη δερματική βλάβη θα πρέπει να εξετάζεται από εξειδικευμένο γιατρό. Θα πρέπει επομένως να δίνεται η συμβουλή στους ασθενείς να αναζητούν ιατρική επανεξέταση εάν αναγνωριστεί μια νέα ή μεταβαλλόμενη δερματική αλλοίωση.

Ηπατική δυσλειτουργία Χρειάζεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με ρασαγιλίνη στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η χορήγηση ρασαγιλίνης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να αποφεύγεται. Στην περίπτωση ασθενών των οποίων η ηπατική δυσλειτουργία εξελίσσεται από ήπια σε μέτρια, η ρασαγιλίνη θα πρέπει να διακόπτεται (βλ.

παράγραφο 5.2).__

4.5. Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές

αλληλεπίδρασης Αναστολείς της ΜΑΟ Η ρασαγιλίνη δεν πρέπει να χορηγείται µαζί µε άλλους αναστολείς της ΜΑΟ (συµπεριλαµβανοµένων των φαρµακευτικών και φυτικών προϊόντων που δεν χρήζουν συνταγή π.χ. St.John’s Wort) καθώς µπορεί να υπάρχει ο κίνδυνος µη εκλεκτικής αναστολής της ΜΑΟ, η οποία µπορεί να οδηγήσει σε κρίσεις υπέρτασης (βλέπε ενότητα 4.3).

Πεθιδίνη Σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά την συγχορήγηση πεθιδίνης µε αναστολείς ΜΑΟ συµπεριλαµβανοµένων άλλων εκλεκτικτικών αναστολέων ΜΑΟ-Β. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης µε πεθιδίνη αντενδείκνυται (βλέπε ενότητα 4.3).

Συμπαθομιμητικά Με τους αναστολείς της ΜΑΟ έχουν υπάρξει αναφορές φαρµακευτικών αλληλεπιδράσεων µε την συγχορήγηση συµπαθοµιµητικών φάρµακων. Για το λόγο αυτό λαµβάνοντας υπ’όψη την ανασταλτική δράση της ρασαγιλίνης προς την ΜΑΟ ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης µε τα συµπαθοµιµητικά όπως αυτά που βρίσκονται στα ρινικά και στα από το στόµα αποσυµφορητικά ή στα φαρµακευτικά προϊόντα κατά του κοινού κρυολογήµατος, που περιέχουν εφεδρίνη ή ψευδοεφεδρίνη δεν συνιστάται (βλέπε ενότητα 4.4).

Δεξτρομεθορφάνη Έχουν υπάρξει αναφορές φαρµακευτικών αλληλεπιδράσεων κατά την ταυτόχρονη χορήγηση της δεξτροµεθορφάνης µε µη εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ. Για το λόγο αυτό, λαµβάνοντας υπ’όψη την ανασταλτική δράση της ρασαγιλίνης προς την ΜΑΟ η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης µε την δεξτροµεθορφάνη δεν συνιστάται (βλέπε ενότητα 4.4).

SNRI/SSRI/τρικυκλικά και τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης µε την φλουοξετίνη ή φλουβοξαµίνη θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε ενότητα 4.4).

Για την ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης µε SSRIs/SNRIs σε κλινικές µελέτες βλέπε ενότητα 4.8.

Σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά την συγχορήγηση µε SSRIs, SNRIs,, τρικυκλικά, τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά και αναστολείς ΜΑΟ. Για το λόγο αυτό, λαµβάνοντας υπ’όψη την ανασταλτική δράση της ρασαγιλίνης προς την ΜΑΟ, τα αντικαταθλιπτικά θα πρέπει να χορηγούνται µε προσοχή.

Παράγοντες που επηρεάζουν τη δραστηριότητα του CYP1A2 Μελέτες µεταβολισµού in vitro έδειξαν ότι το κυτόχρωµα P450 1Α2 (CYP1A2) είναι το κυρίως υπεύθυνο ένζυµο για τον µεταβολισµό της ρασαγιλίνης.

Αναστολείς του CYP1A2: Συγχορήγηση της ρασαγιλίνης µε σιπροφλοξασίνη (ένας αναστολέας του CYP1A2) αύξησε το AUC της ρασαγιλίνης κατά 83%. Συγχορήγηση της ρασαγιλίνης µε θεοφυλίνη (ένα υπόστρωµα του CYP1A2) δεν επηρέασε την φαρµακοκινητική κανενός από τα δύο προϊόντα. Κατά συνέπεια, ισχυροί αναστολείς CYP1A2 µπορούν να αλλάξουν τα επίπεδα ρασαγιλίνης στο πλάσµα και θα πρέπει να χορηγούνται µε προσοχή.

Επαγωγείς του CYP1A2: Υπάρχει κίνδυνος να µειωθούν τα επίπεδα της ρασαγιλίνης στο πλάσµα ασθενών που καπνίζουν, λόγω ενεργοποίησης του ενζύµου CYP1A2.

Άλλα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450: Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ρασαγιλίνη σε συγκέντρωση 1µg/ml (ισοδύναµο µε επίπεδο που είναι 160 φορές η µέση τιµή Cmax ~ 5.9- 8.5 ng/ml σε ασθενείς µε νόσο Parkinson µετά από 1mg πολλαπλής δόσης ρασαγιλίνης), δεν ανέστειλε τα ισοένζυµα του κυτοχρώµατος Ρ450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 και CYP4A. Τα αποτελέσµατα αυτά δείχνουν ότι οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της ρασαγιλίνης είναι απίθανο να προκαλέσουν οποιεσδήποτε κλινικά σηµαντικές παρεµβολές στο υπόστρωµα αυτών των ενζύµων (βλ. παράγραφο 5.3).

Λεβοντόπα και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη νόσο Parkinson Στους ασθενείς µε νόσο Parkinson οι οποίοι λαµβάνουν µακροχρόνια θεραπεία µε λεβοντόπα ως συµπληρωµατική θεραπεία δεν υπήρξαν κλινικά σηµαντικές επιδράσεις της θεραπείας µε λεβοντόπα στην κάθαρση της ρασαγιλίνης.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης µε εντακαπόνη αύξησε την κάθαρση της ρασαγιλίνης κατά 28%.

Αλληλεπίδραση τυραµίνης/ρασαγιλίνης: Αποτελέσµατα από πέντε µελέτες πρόκλησης µε τυραµίνη (σε εθελοντές και ασθενείς µε PD), µαζί µε αποτελέσµατα της παρακολούθησης της πίεσης αίµατος στο σπίτι µετά τα γεύµατα (σε 464 ασθενείς υπό θεραπεία µε 0.5 ή 1mg/ηµέρα ρασαγιλίνης ή εικονικό φάρµακο ως συµπληρωµατική θεραπεία σε λεβοντόπα για έξι µήνες χωρίς περιορισµό στην τυραµίνη), και δεδοµένου ότι δεν υπήρξαν αναφορές αλληλεπίδρασης τυραµίνης/ρασαγιλίνης σε κλινικές µελέτες που διενεργήθηκαν χωρίς περιορισµό στην τυραµίνη, δείχνουν ότι η ρασαγιλίνη µπορεί να χρησιµοποιηθεί µε ασφάλεια χωρίς περιορισµό τυραµίνης στην διατροφή.

4.6. Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση: Για την ρασαγιλίνη δε υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα σχετικά µε την έκθεση εγκύων στην ρασαγιλίνη. Μελέτες σε ζώα δεν δείχνουν άµεσες ή έµµεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση µε την εγκυµοσύνη, εµβρυϊκή ανάπτυξη, τοκετό ή µεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε ενότητα 5.3). Χρειάζεται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε έγκυες γυναίκες.

Θηλασμός: Τα μη κλινικά δεδομέναέδειξαν ότι η ρασαγιλίνη αναστέλλει την έκκριση προλακτίνης, και έτσι µπορεί να αναστείλει την γαλουχία. ∆εν είναι γνωστό εάν η ρασαγιλίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Χρειάζεται προσοχή όταν χορηγείται ρασαγιλίνη σε µητέρες που θηλάζουν.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της ρασαγιλίνης στη γονιμότητα. Τα μη κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η ρασαγιλίνη δεν έχει καμία επίδραση στη γονιμότητα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών

Σε ασθενείς που παρουσιάζουν υπνηλία/αιφνίδια επεισόδια ύπνου, η ρασαγιλίνη μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με τον χειρισμό επικίνδυνων μηχανημάτων, συμπεριλαμβανομένων μηχανοκίνητων οχημάτων, μέχρις ότου είναι βάσιμα σίγουροι ότι η ρασαγιλίνη δεν τους επηρεάζει δυσμενώς.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ρασαγιλίνη και παρουσιάζουν υπνηλία και/ή αιφνίδια επεισόδια ύπνου πρέπει να ενημερώνονται να αποφεύγουν την οδήγηση ή την ενασχόληση με δραστηριότητες όπου η μειωμένη εγρήγορση μπορεί να θέσει τους ίδιους ή άλλους σε κίνδυνο σοβαρού τραυματισμού ή θανάτου (π.χ. χειρισμός μηχανημάτων) μέχρι να αποκτήσουν επαρκή εμπειρία με τη ρασαγιλίνη και άλλα ντοπαμινεργικά φάρμακα για να κρίνουν εάν επηρεάζει αρνητικά την διανοητική ή/και κινητική απόδοσή τους ή όχι.

Εάν εμφανιστεί αυξημένη υπνηλία ή νέα επεισόδια ύπνου κατά τη διάρκεια δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής (π.χ. ενώ ο ασθενής βλέπει τηλεόραση, επιβαίνει σε όχημα κ.λπ.)

οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να συμμετέχουν σε δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν, χειρίζονται μηχανήματα ή εργάζονται σε ύψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας εάν έχουν εμφανίσει προηγουμένως υπνηλία και/ή έχουν αποκοιμηθεί απροειδοποίητα πριν τη χρήση ρασαγιλίνης.

Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με τις πιθανές αθροιστικές επιδράσεις των ηρεμιστικών φαρμακευτικών προϊόντων, των οινοπνευματωδών ή άλλων κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος (π.χ. βενζοδιαζεπίνες, αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά)

σε συνδυασμό με ρασαγιλίνη, ή όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα φάρμακα που αυξάνουν τα επίπεδα της ρασαγιλίνης στο πλάσμα (π.χ. σιπροφλοξασίνη) (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Στις κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νόσο Parkinson οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετη μεγαλύτερη συχνότητα ήταν:

πονοκέφαλος, κατάθλιψη, ίλιγγος και γρίπη (γρίπη και ρινίτιδα) στη μονοθεραπείαꞏ δυσκινησία, ορθοστατική υπόταση, πτώση, κοιλιακός πόνος, ναυτία και έμετος, και

ξηροστομία σε σύνδεση με τη θεραπεία με λεβοντόπαꞏ μυοσκελετικός πόνος, ως οσφυαλγία και πόνος στον αυχένα, και αρθραλγία και στις δύο αγωγές. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν συσχετίστηκαν με αυξημένο ποσοστό διακοπής του φαρμάκου.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω στους Πίνακες 1 και 2 κατά κατηγορία/οργανικό Σύστημα και συχνότητα χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους κανόνες:

πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα.

Μονοθεραπεία Ο παρακάτω κατάλογος σε μορφή πίνακα περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που ελάμβαν αν 1mg/ημέρα ρασαγιλίνη.

Συμπληρωματική Αγωγή Ο παρακάτω κατάλογος σε μορφή πίνακα περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που ελάμβαναν 1mg/ml ρασαγιλίνη.

*Βλ. παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ορθοστατική υπόταση Στις τυφλοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, αναφέρθηκε σοβαρή ορθοστατική υπόταση σε ένα άτομο (0,3%) στο σκέλος ρασαγιλίνης (συμπληρωματικές μελέτες), καμία στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Τα δεδομένα κλινικών μελετών περαιτέρω υποδεικνύουν ότι η ορθοστατική υπόταση εμφανίζεται πιο συχνά στους πρώτους δύο μήνες θεραπείας με ρασαγιλίνη και τείνει να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου.

Υπέρταση Η ρασαγιλίνη αναστέλλει επιλεκτικά τη MAO-B και δεν συσχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία στην τυραμίνη στην υποδεικνυόμενη δόση (1 mg/ημέρα). Στις τυφλοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μονοθεραπεία και συμπληρωματική θεραπεία)

σοβαρή υπέρταση δεν αναφέρθηκεσε κανέναν ασθενή στο σκέλος ρασαγιλίνης. Στην μετεγκριτική περίοδο περιστατικά υψηλής αρτηριακής πίεσης, συμπεριλαμβανομένων σπανίων σοβαρών αναφορών υπερτασικής κρίσης η οποία συνδέθηκε με λήψη άγνωστης ποσότητας τροφών πλούσιων σε τυραμίνη, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ρασαγιλίνη. Στην μετεγκριτική περίοδο υπήρξε ένα περιστατικό υψηλής αρτηριακής πίεσης σε ασθενή που έκανε χρήση της οφθαλμικής αγγειοσυσταλτικής υδροχλωρικής τετραϋδροζολίνης, όταν λάμβανε ρασαγιλίνη.

Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων Αναφέρθηκε μία περίπτωση υπερσεξουαλικότητας στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της μονοθεραπείας. Τα ακόλουθα αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της έκθεσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά με άγνωστη συχνότητα: καταναγκασμοί, ψυχαναγκαστικές αγορές, δερματιλλομανία, σύνδρομο δυσρύθμισης της ντοπαμίνης, διαταραχή ελέγχου των παρορμήσεων, παρορμητική συμπεριφορά, κλεπτομανία, κλοπή, ιδεοληψίες, ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή,στερεοτυπία, χαρτοπαιξία, παθολογική χαρτοπαιξία, αυξημένη γενετήσια ορμή, υπερσεξουαλικότητα, ψυχοσεξουαλική διαταραχή, σεξουαλικά ανάρμοστη συμπεριφορά. Οι μισές από τις αναφερθείσες περιπτώσεις ICD αξιολογήθηκαν ως σοβαρές. Μόνο μεμονωμένες περιπτώσεις από τις αναφερθείσες περιπτώσεις δεν είχαν ανακάμψει κατά τον χρόνο αναφοράς τους.

Επεισόδια υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας (EDS) και αιφνίδιας έναρξης ύπνου (SOS)

Υπερβολική ημερήσια υπνηλία (υπερυπνία, λήθαργος, καταστολή, επεισόδια ύπνου, τάση για ύπνο, αιφνίδια έναρξη ύπνου) μπορούν να συμβούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης και / ή άλλη ντοπαμινεργική θεραπεία. Ένα παρόμοιο μοτίβο διαταραχών υπερβολικής ημερήσιας υπνηλίας έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία της ρασαγιλίνης.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ρασαγιλίνη και άλλα ντοπαμινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, οι οποίοι αποκοιμήθηκαν ενώ ασχολούνταν με δραστηριότητες της καθημερινής ζωής. Αν και πολλοί από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν υπνηλία ενόσω λάμβαναν ρασαγιλίνη με άλλα ντοπαμινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, ορισμένοι αντιλήφθηκαν ότι δεν είχαν προειδοποιητικά σημάδια, όπως υπερβολική υπνηλία, και πίστευαν ότι βρίσκονταν σε εγρήγορση αμέσως πριν από το συμβάν. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα έχουν αναφερθεί περισσότερο από 1 έτος μετά την έναρξη της θεραπείας.

Ψευδαισθήσεις Η νόσος του Parkinson σχετίζεται µε συµπτώµατα ψευδαισθήσεων και σύγχυσης. Στην εµπειρία από την κυκλοφορία του φαρµάκου στην αγορά αυτά τα συµπτώµατα επίσης έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς µε νόσο Parkinson που έλαβαν θεραπεία µε ρασαγιλίνη.

Σεροτονινεργικό σύνδρομο Στις κλινικές µελέτες της ρασαγιλίνης δεν ήταν επιτρεπτή η ταυτόχρονη χορήγηση της ρασαγιλίνης µε την φλουοξετίνη ή φλουβοξαµίνη αλλά τα παρακάτω αντικαταθλιπτικά και δόσεις επετράπησαν στις µελέτες µε ρασαγιλίνη: αµιτριπτιλίνη ≤ 50 mg/ηµερησίως, τραζοδόνη ≤ 100 mg/ ηµερησίως, σιταλοπράµη ≤ 20 mg/ ηµερησίως, σερτραλίνη ≤ 100 ηµερησίως και παροξετίνη ≤ 30 mg/ ηµερησίως (βλ. παράγραφο 4.5).

Στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, περιπτώσεις δυνητικά απειλητικού για τη ζωή σεροτονινεργικού συνδρόμου που συνδέθηκαν με διέγερση, σύγχυση, δυσκαμψία, πυρεξία και μυόκλονο έχουν αναφερθεί από ασθενείς που θεραπεύτηκαν με αντικαταθλιπτικά, μεπεριδίνη, τραμαδόλη, μεθαδόνη ή προποξυφαίνη ταυτόχρονα με ρασαγιλίνη..

Κακόηθες μελάνωμα Η επίπτωση του δερματικού μελανώματος στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ήταν 2/380 (0,5%) στην ομάδα θεραπείας ρασαγιλίνης 1 mg ως συμπληρωματική για τη λεβοντόπα έναντι επίπτωσης 1/388 (0,3%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Πρόσθετες περιπτώσεις κακοήθους μελανώματος αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Αυτές οι περιπτώσεις θεωρήθηκαν σοβαρές σε όλες τις αναφορές.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσηςοφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Τα συµπώµατα που καταγράφηκαν σε υπερδοσολογία µε Rasagiline/Genepharm σε δοσολογίες που κυµαίνονται από 3mg έως 100mg συµπεριλαµβανονται στα εξής: δύσπνοια, υποµανία, υπερτασική κρίση και σεροτονινεργικό σύνδροµο.

Η υπερδοσολογία µπορεί να συνδέεται µε σηµαντική αναστολή των ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β. Σε µια µελέτη µε εφάπαξ δόση, υγιείς εθελοντές έλαβαν 20mg/ηµέρα και σε µια µελέτη δέκα ηµερών υγιείς εθελοντές έλαβαν 10mg/ηµέρα. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες ήταν ήπιες ή µέτριες και δεν συσχετίζονταν µε την θεραπεία της ρασαγιλίνης. Σε µια µελέτη σταδιακής κλιµάκωσης της δόσης, όπου ασθενείς που βρίσκονταν σε χρόνια θεραπεία µε λεβοντόπα έλαβαν θεραπεία 10mg/ηµέρα ρασαγιλίνης, υπήρξαν αναφορές σχετικά µε καρδιαγγειακές ανεπιθύµητες ενέργειες (συµπεριλαµβανοµένης της υπέρτασης και της ορθοστατικής υπότασης) οι οποίες υποχώρησαν όταν διεκόπη η θεραπεία. Αυτά τα συµπτώµατα έχουν κοινά γνωρίσµατα µε αυτά που παρατηρήθηκαν µε µη εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ.

Διαχείριση: ∆εν υπάρχει συγκεκριµένο αντίδοτο. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να εφαρµοστεί η κατάλληλη συµπτωµατική και υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική οµάδα: Αντιπαρκινσονικά φάρµακα, αναστολείς της µονοαµινοξειδάσης-Β Κώδικας ATC: Ν04ΒΧ04 Μηχανισµός δράσης:

Η ρασαγιλίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας δραστικός, µη αναστρέψιµος εκλεκτικός αναστολέας ΜΑΟ-Β, η οποία µπορεί να προκαλέσει µια αύξηση των επιπέδων ντοπαµίνης στον εξωκυτταρικό χώρο στους αύλακες. Τα αυξηµένα επίπεδα της ντοπαµίνης και η συνεπαγόµενη αύξηση της ντοπαµινεργικής δράσης είναι πιθανό να µεσολαβούν στις ευεργετικές επιδράσεις της ρασαγιλίνης όπως έχουν παρατηρηθεί σε µοντέλα δυσλειτουργίας της ντοπαµινεργικής κινητικότητας. Το 1-αµινοινδάνιο είναι ένας ενεργός, κύριος µεταβολίτης , και δεν είναι αναστολέας του ΜΑΟ-Β.

Κλινικές Μελέτες:

Η αποτελεσµατικότητα της ρασαγιλίνης τεκµηρθηκε σε τρεις µελέτες: ως µονοθεραπεία στη µελέτη Ι και ως συµπληρωµατική θεραπεία για τα λεβοντόπα στις µελέτες ΙΙ και ΙΙΙ.

Μονοθεραπεία:

Στην µελέτη Ι, 404 ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία να λάβουν εικονικό φάρµακο (138 ασθενείς), ρασαγιλίνη 1mg/ηµέρα (134 ασθενείς) ή ρασαγιλίνη 2mg/ηµέρα (132 ασθενείς)

και η θεραπεία διήρκησε 26 εβδοµάδες, δεν υπήρχε συγκριτικό φάρµακο.

Σε αυτήν την µελέτη, η κύρια παράµετρος αποτελεσµατικότητας ήταν η αλλαγή από την αρχή της θεραπείας στην συνολική βαθµολογία της Ενιαίας Βαθµολογικής Κατάταξης της Νόσου του Parkinson (UPDRS, µέρη I-III). Η διαφορά µεταξύ της µέσης αλλαγής από την αρχή της θεραπείας µέχρι την εβδοµάδα 26/τέλος θεραπείας (LOCF, Last Observation Carried Forward) ήταν στατιστικά σηµαντική (UPDRS, µέρη I-III: για την ρασαγιλίνη 1mg συγκριτικά µε το εικονικό -4,2, 95% CI [5.7, -2.7], p<0,0001, και για την ρασαγιλίνη 2mg συγκριτικά µε το εικονικό-3.6, 95% CI [-5.0, -2.1]; p<0.0001 UPDRS Motor, µέρος ΙΙ για την ρασαγιλίνη 1mg συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο –2.7, 95% Cl [-3.87, -1.55], p<0.0001, για την ρασαγιλίνη 2mg συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο –1.68, 95% Cl [-2.85,

-0.51], p=0.0050). Η επίδραση ήταν εµφανής, αν και το µέγεθός της ήταν µέτριο σε αυτόν το πληθυσµό ασθενών µε ήπιας µορφής ασθένεια. Υπήρξε µια σηµαντική και ωφέλιµη επίδραση στην ποιότητα ζωής (όπως αξιολογήθηκε µε την κλίµακα PD-QUALIF).

Συµπληρωµατική θεραπεία Στην µελέτη ΙΙ οι ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία για να λάβουν εικονικό φάρµακο (229 ασθενείς), ή ρασαγιλίνη 1mg/ηµέρα (231 ασθενείς) ή αναστολέα κατεχολο—O--µεθυλ- τρανσφεράσης (COMT), εντακαπόνη, 200mg που λήφθηκαν µε προγραµµατισµένες δόσεις λεβοντόπα (LD)/αναστολέα αποκαρβοξυλάσης(227 ασθενείς), και τους δόθηκε θεραπεία για 18 εβδοµάδες. Στην µελέτη ΙΙΙ οι ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία για να λάβουν εικονικό φάρµακο (159 ασθενείς), ρασαγιλίνη 0,5mg/ηµέρα (154 ασθενείς) ή ρασαγιλίνη 1mg/ηµέρα (149 ασθενείς), και έλαβαν θεραπεία για 26 εβδοµάδες.

Και στις δύο µελέτες η βασική µέτρηση της αποτελεσµατικότητας ήταν η αλλαγή από την έναρξη της θεραπείας µέχρι το τέλος της θεραπείας του µέσου αριθµού των ωρών που δαπανήθηκαν στην κατάσταση «OFF» κατά την διάρκεια της ηµέρας (το οποίο καθορίστηκε από τα 24ωρα ηµερολόγια που συµπληρώνονταν για 3 ηµέρες πριν από τις επισκέψεις αξιολόγησης.

Στην µελέτη ΙΙ, η µέση διαφορά του αριθµού των ωρών που καταναλώθηκαν στην κατάσταση «OFF» σε σύγκριση µε το εικονικό ήταν –0,78 ώρες, 95% CI[-1.18, -0.39], p=0.0001. Η µέση συνολική µείωση στον ηµερήσιο «OFF» χρόνο ήταν παρόµοια στην οµάδα της εντακαπόνης (-0.80h, 95% CI [-1.20, -0.41], p<0.0001) µε αυτή που παρατηρήθηκε στην οµάδα της ρασαγιλίνης 1mg. Στην µελέτη ΙΙΙ η µέση διαφορά σε σύγκριση µε το εικονικό ήταν -0.94h, 95% CI [-1.36, -0.51], p<0.0001. Υπήρξε επίσης µια στατιστικά σηµαντική βελτίωση, σε σχέση µε το εικονικό, στην οµάδα της ρασαγιλίνης 0,5mg , αλλά το µέγεθος της βελτίωσης ήταν χαµηλότερο. Η σταθερότητα των αποτελεσµάτων για το κύριο τελικό σηµείο της αποτελεσµατικότητας επιβεβαιώθηκε µε µια σειρά από επιπλέον στατιστικά µοντέλα και αποδείχθηκε σε τρεις οµάδες (ΙΤΤ ασθενών, ανά πρωτόκολλο και αυτών που ολοκλήρωσαν).

Οι δευτερεύουσες µετρήσεις της αποτελεσµατικότητας συµπεριλάµβαναν συνολικές αξιολογήσεις βελτίωσης από τον αξιολογητή, βαθµολογία υποκλίµακας ∆ραστηριοτήτων της Καθηµερινής Ζωής (ADL) όταν ήταν «OFF» και UPDRS motor όταν ήταν «ΟΝ». Η Ρασαγιλίνη στατιστικά έδωσε σηµαντική βελτίωση σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο.

5.2. Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση: Η ρασαγιλίνη απορροφάται ταχέως, επιτυγχάνοντας ανώτατη συγκέντρωση

στο πλάσµα (Cmax) σε περίπου 0.5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα µιας δόσης ρασαγιλίνης είναι περίπου 36%. Το φαγητό δεν επηρεάζει το Τmax της ρασαγιλίνης αν και η Cmax και η έκθεση (AUC) µειώνονται για περίπου 60% και 20% αντίστοιχα, όταν το φάρµακο λαµβάνεται µε γεύµα πλούσιο σε λιπαρά. Επειδή η AUC δεν επηρεάζεται ουσιαστικά, η ρασαγιλίνη µπορεί να χορηγηθεί µε ή χωρίς τροφή.

Κατανοµή: Ο µέσος όγκος κατανοµής µετά από µια ενδοφλέβια δόση ρασαγιλίνης είναι 243 L. Η δέσµευση µε τις πρωτεΐνες πλάσµατος µετά από του στόµατος χορήγηση ρασαγιλίνης σεσηµασµένης µε ενεργό άνθρακα (14C) είναι περίπου 60% µε 70%.

Μεταβολισµός: Η Ρασαγιλίνη υπόκειται σε σχεδόν πλήρη µετατροπή στο συκώτι πριν την αποβολή. Ο µεταβολισµός της ρασαγιλίνης γίνεται µέσω δυο κύριων οδών:: της N- απαλκυλίωσης και/ή υδροξυλίωσης για να προκύψει: 1-αµινοινδάνιο, 3-υδροξυ-N- προπαργυλ-1 αµινοινδάνιο και 3-υδροξυ-1-αµινοινδάνιο. Πειράµατα in vitro δείχνουν ότι και οι δύο οδοί µεταβολισµού της ρασαγιλίνης εξαρτώνται από το σύστηµα κυτοχρώµατος P450, µε το CYP1A2 να είναι το κύριο ισοένζυµο που εµπλέκεται στον µεταβολισµό της ρασαγιλίνης. Σύζευξη της ρασαγιλίνης και των µεταβολιτών της έδειξε επίσης ότι είναι ή κύρια οδός απέκκρισης που παράγει γλυκουρονίδια. Ex vivo και in vitro πειράματα καταδεικνύουν ότι η ρασαγιλίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των κύριων ενζύμων του CYP450 (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή: Μετά από χορήγηση από το στόµα ρασαγιλίνης σεσηµασµένης µε 14C, απέκκριση πραγµατοποιήθηκε πρωτίστως µέσω των ούρων (62.6%) και δευτερευόντως µέσω των κοπράνων (21.-8%), µε ολοκληρωτική ανάκαµψη της τάξεως του 84.4% της δόσης σε µια περίοδο 38 ηµερών. Κάτω από 1% της ρασαγιλίνης απεκκρίνεται ως αναλλοίωτο προϊόν στα ούρα.

Γραµµικότητα/µη γραµµικότητα: H φαρµακοκινητική της ρασαγιλίνης είναι γραµµική µε τη δόση µεταξύ 0.5-2 mg. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής είναι 0.6-2 ώρες.

Hπατική δυσλειτουργία: Στους ασθενείς µε ήπια ηπατική δυσλειτουργία,, το AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά 80% και 38% αντίστοιχα. Στους ασθενείς µε µέτρια ηπατική ανεπάρκεια, to AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά 568% και 83% αντίστοιχα (βλέπε ενότητα 4.4).

Nεφρική δυσλειτουργία: Τα χαρακτηριστικά της φαρµακοκινητικής της ρασαγιλίνης στους ασθενείς µε ήπια (CLcr 50-80 mL/min) και µέτρια (CLcr 30-49 mL/min) νεφρική ανεπάρκεια ήταν παρόµοια µε εκείνα των υγιών περιστατικών.

Ηλικιωμένοι Η ηλικία έχει μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της ρασαγιλίνης στους ηλικιωμένους (> 65 ετών) (βλ. παράγραφο 4.2)

5.3. Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε βάση τις συµβατικές µελέτες φαρµακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων, και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Η ρασαγιλίνη δεν παρουσίασε δυναµικό γεννητικής τοξικότητας in vivo και σε αρκετά in vitro συστήµατα όπου χρησιµοποιήθηκαν βακτήρια ή υπατοκύτταρα. Παρουσία ενεργοποιηµένων µεταβολιτών , η ρασαγιλίνη προκάλεσε µια αύξηση των χρωµοσωµικών ανωµαλιών σε συγκεντρώσεις µε έντονη κυτταροτοξικότητα , συγκεντρώσεις οι οποίες είναι ανέφικτες σε συνθήκες κλινικής χρήσης.

Η ρασαγιλίνη δεν ήταν καρκινογενής στους αρουραίους, κατά την συστηµατική έκθεσή τους,

σε 84-339 φορές την αναµενόµενη συγκέντρωση πλάσµατος σε ανθρώπους, µε δόση 1mg/ηµέρα. Σε ποντίκια, παρατηρήθηκαν αυξηµένες περιπτώσεις συνδυασµένου βρογχιολιδικού/κυψελιδικού αδενώµατος και/ή καρκινώµατος σε συστηµατική έκθεση τους σε 144-213 φορές τις αναµενόµενες συγκεντρώσεις πλάσµατος στους ανθρώπους µε δόση 1mg/ηµέρα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Μικρορυσταλλική κυτταρίνη, μερικώς προζελατινοποιηµένο άµυλο καλαµποκιού, κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο, στεατικό μαγνήσιο.

6.2. Ασυµβατότητες

∆εν εφαρµόζεται.

6.3. ∆ιάρκεια ζωής Blister: 18 μήνες Φιαλίδια: 12 μήνες

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Blister: Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες θερμοκρασιακές συνθήκες φύλαξης, το προϊόν να διατηρείται στον άμεσο περιέκτη για προστασία από το φως.

Φιαλίδια: Να διατηρείται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30οC, στον άμεσο περιέκτη για προστασία από το φως.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Blister: Κυψέλες αλουµινίου των 7, 10, 28, 30, 100 ή 112 δισκίων.

Φιαλίδια: Φιαλίδια πολυαιθυλενίου µε βιδωτό πώµα που περιέχει 30 δισκία.

Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ειδικές προφυλάξεις για την απόρριψη και άλλος χειρισµός

Καµία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Genepharm Α.Ε.

18ο χλμ. Λεωφόρου Μαραθώνος, 15351 Παλλήνη, Αττικής.

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης:

Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: