REDUCAR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

REDUCAR 10 mg μαλακό καψάκιο REDUCAR 20 mg μαλακό καψάκιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 10 mg ή 20 mg ισοτρετινοΐνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε μαλακό καψάκιο 10 mg περιέχει:

- περίπου 147 mg σογέλαιο (υδρογονωμένο και μερικώς υδρογονωμένο),

- έως 5 mg σορβιτόλη και

- λιγότερο από 1 mg αζώχρωμα Ponceau red 4R (E 124).

Κάθε μαλακό καψάκιο 20 mg περιέχει:

- περίπου 294 mg σογέλαιο (υδρογονωμένο και μερικώς υδρογονωμένο),

- έως 7 mg σορβιτόλη και

- λιγότερο από 1 mg αζώχρωμα Sunset yellow FCF (E 110).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιo, μαλακό.

Καψάκια μαλακά 10 mg: σχήμα ωοειδές, χρώμα μωβ.

Καψάκια μαλακά 20 mg: σχήμα ωοειδές, χρώμα σομόν.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Βαριές μορφές ακμής (όπως η οζώδης ή η συρρέουσα ακμή ή η ακμή με κίνδυνο μόνιμων ουλών) που ανθίστανται σε επαρκείς θεραπευτικούς κύκλους συνήθους αγωγής με συστηματικώς χορηγούμενα αντιβιοτικά και τοπική θεραπεία.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το REDUCAR θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ή υπό την επίβλεψη ιατρών με εμπειρία στη χρήση συστηματικώς χορηγουμένων ρετινοειδών για τη θεραπεία της βαριάς ακμής και πλήρη κατανόηση των κινδύνων της θεραπείας με ισοτρετινοΐνη και των αναγκών για παρακολούθηση.

Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή μία ή δύο φορές την ημέρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ισοτρετινοΐνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της προεφηβικής ακμής και δεν συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 12 ετών, λόγω έλλειψης στοιχείων σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.

Ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των εφήβων και των ηλικιωμένων

Η θεραπεία με REDUCAR θα πρέπει να ξεκινά με δόση 0,5 mg/kg την ημέρα. Η θεραπευτική ανταπόκριση στην ισοτρετινοΐνη και ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δοσοεξαρτώμενες και διαφέρουν μεταξύ των ασθενών.

Τούτο καθιστά απαραίτητη την εξατομικευμένη προσαρμογή της δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Για τους περισσότερους ασθενείς η δόση κυμαίνεται από 0,5 - 1,0 mg/kg την ημέρα.

Η μακρόχρονη ύφεση και τα ποσοστά υποτροπής συνδέονται στενότερα με τη συνολικώς χορηγηθείσα δόση απ΄ ότι με τη διάρκεια της θεραπείας ή την ημερήσια δόση. Έχει καταδειχθεί ότι δεν αναμένεται ουσιαστικό επιπρόσθετο όφελος πέραν της συνολικής θεραπευτικής δόσης των 120-150 mg/kg. Η διάρκεια της θεραπείας θα εξαρτηθεί από την εξατομικευμένη ημερήσια δόση. Ένας θεραπευτικός κύκλος 16-24 εβδομάδων είναι κανονικά αρκετός για την επίτευξη της υποχώρησης.

Η πλήρης εξαφάνιση της ακμής επιτυγχάνεται στην πλειονότητα των ασθενών με έναν μόνο θεραπευτικό κύκλο. Σε περίπτωση σαφούς υποτροπής θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης περαιτέρω θεραπευτικού κύκλου με REDUCAR, χρησιμοποιώντας την ίδια ημερήσια δοσολογία και την ίδια συνολική θεραπευτική δόση. Δεδομένου ότι μπορεί να παρατηρηθεί περαιτέρω βελτίωση της ακμής έως και 8 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, το ενδεχόμενο χορήγησης περαιτέρω θεραπευτικού κύκλου δεν θα πρέπει να εξετάζεται μέχρις ότου παρέλθει αυτό τουλάχιστον το διάστημα.

Ασθενείς με βαριά νεφρική βλάβη Σε ασθενείς με βαριά νεφρική βλάβη, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά με χαμηλότερη δόση (π.χ. 10 mg/ημέρα). Κατόπιν η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σε έως και 1 mg/kg/ημέρα ή μέχρι ο ασθενής να λαμβάνει τη μέγιστη δόση που γίνεται ανεκτή (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με δυσανεξία Σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή δυσανεξία στη συνιστώμενη δόση, η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με χαμηλότερη δόση και συνεπώς για μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας και με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής. Με σκοπό την επίτευξη της μέγιστης δυνατής αποτελεσματικότητας στους ασθενείς αυτούς, η δόση θα πρέπει κανονικά να συνεχίζεται με τη μέγιστη δόση που γίνεται ανεκτή.

4.3. Αντενδείξεις

Το REDUCAR αντενδείκνυται σε γυναίκες έγκυες ή θηλάζουσες (βλ. παράγραφο 4.6).

Το REDUCAR αντενδείκνυται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας, εκτός εάν πληρούνται όλες οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Το REDUCAR αντενδείκνυται, επίσης, σε ασθενείς με υπερευαισθησία στην ισοτρετινοΐνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το REDUCAR περιέχει σογέλαιο, μερικώς υδρογονωμένο σογέλαιο και υδρογονωμένο σογέλαιο. Ως εκ τούτου, το REDUCAR αντενδείκνυται σε ασθενείς που είναι αλλεργικοί στο φιστίκι ή στη σόγια.

Το REDUCAR αντενδείκνυται, επίσης, σε ασθενείς:

• Με ηπατική ανεπάρκεια

• Με υπερβολικά αυξημένες τιμές λιπιδίων αίματος

• Με υπερβιταμίνωση Α

• Που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με τετρακυκλίνες (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά την χρήση

Τερατογόνος δράση Το REDUCAR έχει ισχυρή τερατογόνο δράση στον άνθρωπο, προκαλώντας σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή διαμαρτίες διαπλάσεως με υψηλή συχνότητα.

Το REDUCAR αντενδείκνυται αυστηρά σε:

- Έγκυες γυναίκες

- Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, εκτός εάν πληρούνται όλες οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης Πρόγραμμα Πρόληψης Κύησης Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ΤΕΡΑΤΟΓΟΝΟ.

Το REDUCAR αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, εκτός εάν πληρούνται όλες οι ακόλουθες προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Εγκυμοσύνης:

• Πάσχει από βαριά ακμή (όπως η οζώδης ή η συρρέουσα ακμή ή η ακμή με κίνδυνο μόνιμων ουλών) που ανθίσταται σε επαρκείς θεραπευτικούς κύκλους συνήθους αγωγής με συστηματικώς χορηγούμενα αντιβιοτικά και τοπική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.1).

• Η δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να αξιολογείται για όλες τις γυναίκες ασθενείς.

• Η ασθενής κατανοεί τον κίνδυνο τερατογένεσης.

• Η ασθενής κατανοεί την ανάγκη για αυστηρή παρακολούθηση σε μηνιαία βάση.

• Η ασθενής κατανοεί και αποδέχεται την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη, χωρίς διακοπή, επί 1 μήνα πριν την έναρξη της θεραπείας, καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και επί 1 μήνα μετά το τέλος της θεραπείας. Πρέπει να χρησιμοποιείται τουλάχιστον μία μέθοδος αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας (δηλ. μία μορφή αντισύλληψης που είναι ανεξάρτητη από το χρήστη) ή δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης, που εξαρτώνται από το χρήστη.

• Θα πρέπει να αξιολογούνται οι επιμέρους περιστάσεις σε κάθε περίπτωση, όταν επιλέγεται η μέθοδος αντισύλληψης, συμπεριλαμβάνοντας την ασθενή στη συζήτηση, ώστε να διασφαλιστεί η συμμετοχή και η συμμόρφωσή της με τα επιλεγμένα μέτρα.

• Ακόμη και αν η ασθενής έχει αμηνόρροια, πρέπει να ακολουθήσει όλες τις συστάσεις περί αποτελεσματικής αντισύλληψης.

• Η ασθενής έχει ενημερωθεί και κατανοεί τις πιθανές συνέπειες μιας κύησης, καθώς και την ανάγκη να συμβουλευθεί γρήγορα γιατρό εάν υπάρχει πιθανότητα σύλληψης ή εάν υπάρχει ενδεχόμενο να είναι έγκυος.

• Η ασθενής κατανοεί την ανάγκη και δέχεται να υποβάλλεται τακτικά σε τεστ κύησης πριν από την θεραπεία, ιδανικά σε μηνιαία βάση κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 1 μήνα μετά την διακοπή της θεραπείας.

• Η ασθενής έχει δηλώσει ότι κατανοεί τους κινδύνους και τις απαραίτητες προφυλάξεις που συνδέονται με τη χρήση του REDUCAR.

Αυτές οι συνθήκες αφορούν, επίσης, γυναίκες οι οποίες δεν είναι επί του παρόντος σεξουαλικά ενεργές, εκτός εάν ο συνταγογράφων γιατρός κρίνει ότι υπάρχουν αναμφισβήτητοι λόγοι που υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει κίνδυνος κύησης.

Ο συνταγογράφων γιατρός πρέπει να διασφαλίζει ότι:

• Η ασθενής συμμορφώνεται με τις συνθήκες περί πρόληψης εγκυμοσύνης που αναφέρονται παραπάνω, συμπεριλαμβανομένης της επιβεβαίωσης ότι η ασθενής έχει επαρκές επίπεδο κατανόησης.

• Η ασθενής έχει αποδεχτεί τις προαναφερόμενες συνθήκες.

• Η ασθενής κατανοεί ότι πρέπει να χρησιμοποιεί σε σταθερή βάση και σωστά μία μέθοδο αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας (δηλ., μία μορφή αντισύλληψης που είναι ανεξάρτητη από το χρήστη) ή δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης, που εξαρτώνται από το χρήστη επί τουλάχιστον 1 μήνα πριν την έναρξη της θεραπείας και να συνεχίζει τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και επί τουλάχιστον 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας.

• Αρνητικά αποτελέσματα τεστ κύησης έχουν ληφθεί πριν από την θεραπεία, κατά τη διάρκεια αυτής και 1 μήνα μετά το τέλος της θεραπείας. Οι ημερομηνίες και τα αποτελέσματα των τεστ κύησης πρέπει να καταγράφονται.

Εάν μια γυναίκα που λαμβάνει REDUCAR μείνει έγκυος, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και η ασθενής πρέπει να παραπέμπεται σε γιατρό με εξειδίκευση ή εμπειρία στην τερατολογία για αξιολόγηση και λήψη συμβουλών.

Σε περίπτωση κύησης μετά τη διακοπή της θεραπείας, εξακολουθεί να υπάρχει κίνδυνος για βαριάς μορφής και σοβαρές διαμαρτίες διαπλάσεως του εμβρύου. Αυτός ο κίνδυνος παραμένει μέχρι να αποβληθεί πλήρως το προϊόν, το οποίο συμβαίνει εντός ενός μηνός μετά το τέλος της θεραπείας.

Αντισύλληψη Οι γυναίκες ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν αναλυτικές πληροφορίες σχετικά με την πρόληψη εγκυμοσύνης και να παραπέμπονται σε γιατρό για λήψη συμβουλών σχετικά με την αντισύλληψη, εάν δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Εάν ο συνταγογράφων γιατρός δεν είναι σε θέση να παράσχει αυτές τις πληροφορίες, η ασθενής πρέπει να παραπέμπεται στον αρμόδιο επαγγελματία υγείας.

Ως ελάχιστη απαίτηση, οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία μέθοδο αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας (δηλ., μία μορφή αντισύλληψης που είναι ανεξάρτητη από το χρήστη) ή δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης που εξαρτώνται από το χρήστη. Η αντισύλληψη θα πρέπει να χρησιμοποιείται επί τουλάχιστον 1 μήνα πριν την έναρξη της θεραπείας, καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και να συνεχίζεται επί τουλάχιστον 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας με ισοτρετινοΐνη, ακόμη και σε ασθενείς με αμηνόρροια.

Σε κάθε περίπτωση κατά την επιλογή της μεθόδου αντισύλληψης, πρέπει να αξιολογούνται οι ιδιαίτερες συνθήκες με συμμετοχή της ασθενούς στη συζήτηση, ώστε να διασφαλιστεί η δέσμευση και η συμμόρφωση της με τα επιλεγμένα μέτρα.

Τεστ κύησης Σύμφωνα με την τοπική πρακτική, συνιστάται να διεξάγονται τεστ κύησης με ελάχιστη ευαισθησία 25mlU/mL υπό ιατρική επίβλεψη, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας Τουλάχιστον ένα μήνα μετά την έναρξη χρήσης αντισύλληψης από την ασθενή και σε σύντομο διάστημα (κατά προτίμηση λίγες ημέρες) πριν από την πρώτη συνταγή, η ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε τεστ κύησης υπό ιατρική επίβλεψη. Αυτό το τεστ θα διασφαλίσει ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος όταν ξεκινά τη θεραπεία με ισοτρετινοΐνη.

Επισκέψεις παρακολούθησης Θα πρέπει να προγραμματίζονται επισκέψεις παρακολούθησης σε τακτά διαστήματα, ιδανικά κάθε μήνα. Η ανάγκη για επανάληψη των επιβλεπομένων από γιατρό τεστ κύησης κάθε μήνα θα καθορίζεται σύμφωνα με την τοπική πρακτική, λαμβάνοντας επίσης υπόψη τη σεξουαλική δραστηριότητα της ασθενούς, το πρόσφατο ιστορικό εμμηνορρυσίας (ακανόνιστη περίοδος, απώλεια περιόδου ή αμηνόρροια) και τη μέθοδο αντισύλληψης. Εφόσον ενδείκνυται, θα πρέπει να πραγματοποιούνται επόμενα τεστ κύησης κατά την ημέρα της επίσκεψης συνταγογράφησης ή εντός των 3 ημερών πριν από την επίσκεψη στον συνταγογράφοντα ιατρό.

Τέλος της θεραπείας Ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας, οι γυναίκες πρέπει να υποβάλλονται σε ένα τελικό τεστ κύησης.

Περιορισμοί αναφορικά με τη συνταγογράφηση και τη διανομή

Για γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, η διάρκεια της συνταγής του REDUCAR θα πρέπει να περιορίζεται ιδανικά στις 30 ημέρες, ώστε να υποστηρίζεται η τακτική επανεκτίμηση, συμπεριλαμβανομένου του τεστ κύησης και της παρακολούθησης. Ιδανικά το τεστ κύησης, η έκδοση της συνταγής και η διανομή του REDUCAR θα πρέπει να γίνονται την ίδια ημέρα.

Αυτή η μηνιαία παρακολούθηση θα επιτρέψει να διασφαλιστεί ότι πραγματοποιούνται τακτικά τεστ κύησης και έλεγχοι και ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος πριν από τη λήψη του επόμενου κύκλου της φαρμακευτικής αγωγής.

Άνδρες ασθενείς Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι ο βαθμός της μητρικής έκθεσης από το σπέρμα ασθενών που λαμβάνουν ισοτρετινοΐνη, δεν είναι αρκετά μεγάλος ώστε να συσχετιστεί με την τερατογόνο δράση της ισοτρετινοΐνης. Στους άνδρες ασθενείς πρέπει να υπενθυμίζεται ότι δεν πρέπει να μοιράζονται το φάρμακό τους με κανέναν, ιδίως με γυναίκες.

Πρόσθετες προφυλάξεις Στους ασθενείς πρέπει να υποδειχθεί ότι δεν πρέπει να δώσουν το φαρμακευτικό προϊόν σε άλλο άτομο και ότι πρέπει να επιστρέφουν τα μη χρησιμοποιημένα καψάκια στο φαρμακοποιό τους στο τέλος της θεραπείας.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να δωρίζουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά τη διακοπή του REDUCAR, λόγω του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο σε περίπτωση μετάγγισης σε έγκυο γυναίκα.

Επιμορφωτικό υλικό Για να βοηθηθούν οι συνταγογράφοντες γιατροί, οι φαρμακοποιοί και οι ασθενείς αναφορικά με την πρόληψη της έκθεσης του εμβρύου στην ισοτρετινοΐνη, ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας θα παράσχει επιμορφωτικό υλικό για την εμπέδωση των προειδοποιήσεων σχετικά με την τερατογόνο δράση της ισοτρετινοΐνης, καθώς και στην παροχή συμβουλών για την αντισύλληψη πριν την έναρξη της θεραπείας και καθοδήγησης σχετικά με την ανάγκη διεξαγωγής τεστ κύησης.

Ο γιατρός θα πρέπει να παράσχει σε όλους τους ασθενείς, άνδρες και γυναίκες, πλήρεις πληροφορίες σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης και τα αυστηρά μέτρα πρόληψης εγκυμοσύνης που αναφέρονται στο Πρόγραμμα Πρόληψης Εγκυμοσύνης.

Ψυχιατρικές διαταραχές Σε ασθενείς που λαμβάνουν ισοτρετινοΐνη έχουν αναφερθεί κατάθλιψη, επιδεινωθείσα κατάθλιψη, άγχος, επιθετικές τάσεις, μεταβολές της διάθεσης, ψυχωσικά συμπτώματα και πολύ σπάνια αυτοκτονικός ιδεασμός, απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονία (βλ. παράγραφο 4.8).

Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κατάθλιψης και όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία κατάθλιψης και να παραπέμπονται για κατάλληλη αγωγή, εάν είναι απαραίτητο. Εντούτοις, η διακοπή της ισοτρετινοΐνης μπορεί να μην αρκεί για την υποχώρηση των συμπτωμάτων και ως εκ τούτου, μπορεί να απαιτείται περαιτέρω ψυχιατρική ή ψυχολογική αξιολόγηση.

Η ευαισθητοποίηση της οικογένειας ή των φίλων μπορεί να φανεί χρήσιμη για τον εντοπισμό επιδείνωσης της ψυχικής υγείας.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Ενίοτε παρατηρείται οξεία επιδείνωση της ακμής κατά την αρχική περίοδο, τούτη όμως υποχωρεί κατά τη συνέχιση της θεραπείας, συνήθως εντός 7-10 ημερών και συνήθως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Θα πρέπει να αποφεύγεται η έκθεση στο έντονο ηλιακό φως ή στις υπεριώδεις ακτίνες. Όπου αυτό είναι απαραίτητο, θα πρέπει να χρησιμοποιείται αντηλιακό προϊόν με υψηλό δείκτη προστασίας, τουλάχιστον SPF15.

Θα πρέπει να αποφεύγεται η επιθετική χημική απόξεση του δέρματος και η δερματική θεραπεία με laser σε ασθενείς που λαμβάνουν ισοτρετινοΐνη και για διάστημα 5-6 μηνών μετά το τέλος της θεραπείας, λόγω του κινδύνου υπερτροφικών ουλών σε ατυπικές περιοχές και σπανιότερα μεταφλεγμονώδους υπέρχρωσης ή υποχρωματισμού των περιοχών που υπεβλήθησαν στις διεργασίες. Θα πρέπει να αποφεύγεται η αποτρίχωση με κερί σε ασθενείς που λαμβάνουν ισοτρετινοΐνη για διάστημα 6 τουλάχιστον μηνών μετά τη θεραπεία, λόγω του κινδύνου επιδερμικής εκρίζωσης.

Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση REDUCAR με τοπικούς κερατολυτικούς ή απολεπιστικούς παράγοντες για την αντιμετώπιση της ακμής, λόγω πιθανής αύξησης του τοπικού ερεθισμού (βλ. παράγραφο 4.5).

Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται συμβουλές ώστε να χρησιμοποιούν μία ενυδατική δερματική αλοιφή ή κρέμα από την έναρξη της θεραπείας και ένα μαλακτικό προϊόν για τα χείλη, δεδομένου ότι το REDUCAR είναι πιθανό να προκαλέσει ξηροδερμία ή ξηρότητα των χειλιών.

Υπάρχουν αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος για σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. πολύμορφο ερύθημα (EM), σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN)) που σχετίζονται με τη χρήση ισοτρετινοΐνης. Επειδή τα περιστατικά αυτά μπορεί να είναι δύσδιάκριταν από άλλες δερματικές αντιδράσεις που μπορεί να εμφανιστούν (βλ. παράγραφο 4.8), οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για σοβαρές δερματικές αντιδράσεις. Εάν υπάρχει υποψία σοβαρής δερματικής αντίδρασης, η θεραπεία με ισοτρετινοΐνη θα πρέπει να διακόπτεται.

Αλλεργικές αντιδράσεις Σπάνια έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις, σε μερικές περιπτώσεις μετά από προηγούμενη τοπική έκθεση σε ρετινοειδή. Όχι συχνά, αναφέρονται αλλεργικές δερματικές αντιδράσεις. Έχουν αναφερθεί σοβαρές περιπτώσεις αλλεργικής αγγειίτιδας, συχνά με πορφύρα (μώλωπες και κοκκινίλες) των άκρων και συμμετοχή της εξωτερικής στοιβάδας του δέρματος. Οι σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις επιβάλλουν τη διακοπή της θεραπείας και την προσεκτική παρακολούθηση.

Οφθαλμικές διαταραχές Η ξηροφθαλμία, η θολερότητα του κερατοειδούς, η περιορισμένη νυκτερινή όραση και η κερατοειδίτιδα υποχωρούν συνήθως μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ξηροφθαλμίας που δεν υποχωρούν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η ξηροφθαλμία μπορεί να βοηθηθεί με την εφαρμογή μίας λιπαντικής οφθαλμικής αλοιφής ή με την εφαρμογή θεραπείας υποκατάστασης δακρύων. Μπορεί να παρατηρηθεί δυσανεξία στους φακούς επαφής, η οποία μπορεί να επιβάλλει τη χρήση γυαλιών από τον ασθενή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Έχει, επίσης, αναφερθεί περιορισμένη νυκτερινή όραση, η έναρξη της οποίας ήταν σε μερικούς ασθενείς αιφνίδια (βλ. παράγραφο 4.7). Οι ασθενείς που αντιμετωπίζουν δυσκολίες στην όραση θα πρέπει να παραπέμπονται για οφθαλμολογική εξέταση από ειδικό. Μπορεί να είναι απαραίτητη η διακοπή του REDUCAR.

Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού Σε ασθενείς που λαμβάνουν ισοτρετινοΐνη έχει αναφερθεί μυαλγία, αρθραλγία και αυξημένες τιμές κρεατινοφωσφοκινάσης ορού, ιδιαίτερα σε εκείνους που επιδίδονται σε έντονη σωματική δραστηριότητα (βλ. παράγραφο 4.8). Σε μερικές περιπτώσεις, αυτό μπορεί να εξελιχθεί σε απειλητική για την ζωή ραβδομυόλυση.

Μετά από αρκετά χρόνια χορήγησης πολύ υψηλών δόσεων για τη θεραπεία διαταραχών της κερατινοποίησης έχουν παρατηρηθεί οστικές μεταβολές, συμπεριλαμβανομένης της πρόωρης σύγκλεισης των επιφύσεων, της υπερόστωσης και της ασβεστοποίησης τενόντων και συνδέσμων. Στους ασθενείς αυτούς, τα δοσολογικά επίπεδα, η διάρκεια της θεραπείας και η συνολική αθροιστική δόση υπερέβαιναν γενικώς κατά πολύ τα συνιστώμενα για τη θεραπεία της ακμής.

Iερολαγονίτιδα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε ισοτρετινοΐνη. Για να διαφοροποιηθεί η ιερολαγονίτιδα από άλλες αιτίες οσφυαλγίας, σε ασθενείς με κλινικά σημεία ιερολαγονίτιδας, μπορεί να χρειαστεί περαιτέρω αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένων των απεικονιστικών τρόπων, όπως η μαγνητική τομογραφία (MRI). Σε περιπτώσεις που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία, η ιερολαγονίτιδα βελτιώθηκε μετά τη διακοπή του REDUCAR και την κατάλληλη θεραπεία.

Καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης, σε ορισμένες από τις οποίες εμπλεκόταν η ταυτόχρονη χρήση τετρακυκλινών (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Τα σημεία και συμπτώματα της καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο, οπτικές διαταραχές και οίδημα της οπτικής θηλής. Οι ασθενείς που αναπτύσουν καλοήθη ενδοκρανιακή υπέρταση, θα πρέπει να διακόπτουν αμέσως το REDUCAR.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Τα ηπατικά ένζυμα θα πρέπει να ελέγχονται πριν τη θεραπεία, 1 μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως ανά διαστήματα 3 μηνών, εκτός εάν υπάρχει κλινική ένδειξη για συχνότερη παρακολούθηση. Έχουν αναφερθεί παροδικές και αναστρέψιμες αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών.

Σε πολλές περιπτώσεις, οι μεταβολές αυτές βρίσκονταν σε φυσιολογικά πλαίσια και οι τιμές επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ωστόσο, σε περίπτωση επιμένουσας, κλινικά σημαντικής αύξησης των επιπέδων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας.

Νεφρική βλάβη Έχει καταδειχθεί ότι η νεφρική βλάβη και η νεφρική ανεπάρκεια δεν επηρεάζουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ισοτρετινοΐνης. Ως εκ τούτου, το REDUCAR μπορεί να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική βλάβη.

Ωστόσο, συνιστάται οι ασθενείς να ξεκινούν με χαμηλή δόση και η δόση να αυξάνεται έως τη μέγιστη ανεκτή δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Μεταβολισμός λιπιδίων Θα πρέπει να ελέγχονται τα λιπίδια ορού (τιμές σε κατάσταση νηστείας) πριν τη θεραπεία, 1 μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως, ανά διαστήματα 3 μηνών, εκτός εάν υπάρχει κλινική ένδειξη για συχνότερη παρακολούθηση. Οι αυξημένες τιμές των λιπιδίων ορού επιστρέφουν συνήθως σε φυσιολογικά επίπεδα με τη μείωση της δόσης ή τη διακοπή της θεραπείας και μπορεί, επίσης, να ανταποκριθούν σε διαιτητικά μέτρα.

Η ισοτρετινοΐνη έχει συσχετιστεί με αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα.

Το REDUCAR θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που η υπερτριγλυκεριδαιμία δεν μπορεί να ελεγχθεί σε αποδεκτό επίπεδο ή εάν εμφανιστούν συμπτώματα παγκρεατίτιδας (βλ.

παράγραφο 4.8). Ορισμένες φορές επίπεδα άνω των 800 mg/dL ή 9 mmol/L σχετίζονται με οξεία παγκρεατίτιδα, η οποία μπορεί να είναι μοιραία.

Γαστρεντερικές διαταραχές Η ισοτρετινοΐνη έχει συσχετιστεί με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (συμπεριλαμβανομένης της τοπικής ειλεϊτιδας) σε ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό εντερικών διαταραχών. Οι

ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή (αιμορραγική) διάρροια, θα πρέπει να διακόπτουν αμέσως το REDUCAR.

Ασθενείς υψηλού κινδύνου Σε ασθενείς με διαβήτη, παχυσαρκία, αλκοολισμό ή κάποια διαταραχή του μεταβολισμού των λιπιδίων που υποβάλλονται σε θεραπεία με το REDUCAR, μπορεί να απαιτούνται συχνότεροι έλεγχοι των τιμών λιπιδίων ορού και/ή γλυκόζης αίματος. Κατά τη θεραπεία με το REDUCAR, έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα σακχάρου αίματος υπό νηστεία, ενώ έχουν διαγνωστεί νέα περιστατικά διαβήτη.

Έκδοχα Το Reducar περιέχει σογέλαιο. Ασθενείς που είναι αλλεργικοί στο φιστίκι ή στη σόγια, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.3).

Το Reducar περιέχει σορβιτόλη. Η αθροιστική επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και η λήψη σορβιτόλης (ή φρουκτόζης)

με τη διατροφή, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη. Η ποσότητα της σορβιτόλης στα από του στόματος φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων από του στόματος φαρμακευτικών προϊόντων, που χορηγούνται ταυτόχρονα.

Το Reducar 10 mg περιέχει Ponceau red 4R (E 124) και το Reducar 20 mg περιέχει Sunset yellow FCF (E 110). Μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν βιταμίνη Α ως ταυτόχρονη θεραπεία, λόγω κινδύνου ανάπτυξης υπερβιταμίνωσης Α.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης (ψευδοόγκος εγκεφάλου) με ταυτόχρονη χρήση ισοτρετινοΐνης και τετρακυκλινών. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη θεραπεία με τετρακυκλίνες (βλ. παράγραφο 4.3 και παράγραφο 4.4).

Η ταυτόχρονη χορήγηση ισοτρετινοΐνης με τοπικούς κερατολυτικούς ή απολεπιστικούς παράγοντες κατά της ακμής πρέπει να αποφεύγεται, καθώς ο τοπικός ερεθισμός μπορεί να αυξηθεί (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η κύηση αποτελεί απόλυτη αντένδειξη για τη θεραπεία με ισοτρετινοΐνη (βλ.

παράγραφο 4.3). Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη ένα μήνα πριν την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια και έως ένα μήνα μετά τη θεραπεία. Αν παρόλες αυτές τις προφυλάξεις προκύψει κύηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ισοτρετινοΐνη ή στο μήνα που ακολουθεί, υπάρχει μεγάλος κίνδυνος πολύ βαριάς και σοβαρής δυσμορφίας του εμβρύου.

Οι εμβρυϊκές δυσμορφίες που σχετίζονται με την έκθεση στην ισοτρετινοΐνη περιλαμβάνουν ανωμαλίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (υδροκέφαλο, δυσπλασία/ανωμαλίες της παρεγκεφαλίδας, μικροκεφαλία), δυσμορφία του προσώπου, λυκόστομα, διαμαρτίες του έξω ωτός (απουσία έξω ωτός, μικροί ή καθόλου εξωτερικοί ακουστικοί πόροι), ανωμαλίες οφθαλμών (μικροφθαλμία), καρδιαγγειακές ανωμαλίες (δυσμορφίες του κώνου και του στελέχους της πνευμονικής αρτηρίας όπως τετραλογία Fallot, μετάθεση των μεγάλων

αγγείων, ελλείμματα μεσοκαρδιακού διαφράγματος), ανωμαλία του θύμου αδένα και ανωμαλίες παραθυρεοειδών αδένων. Υπάρχει, επίσης, αυξημένος κίνδυνος αυτόματης αποβολής.

Εάν προκύψει κύηση σε γυναίκα που λαμβάνει REDUCAR, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και η ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή έμπειρο στην τερατολογία, για αξιολόγηση και συμβουλές.

Θηλασμός Η ισοτρετινοΐνη είναι σε μεγάλο βαθμό λιπόφιλη, ως εκ τούτου η διέλευση της ισοτρετινοΐνης στο μητρικό γάλα είναι πολύ πιθανή. Λόγω της δυνατότητας ανεπιθύμητων ενεργειών στη μητέρα και το εκτεθειμένο παιδί, η χρήση ισοτρετινοΐνης αντενδείκνυται σε θηλάζουσες μητέρες (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Η ισοτρετινοΐνη, σε θεραπευτικές ενδείξεις, δεν επηρεάζει τον αριθμό, την κινητικότητα και την μορφολογία του σπέρματος και δεν θέτει σε κίνδυνο το σχηματισμό και την ανάπτυξη του εμβρύου όσον αφορά στους άνδρες που λαμβάνουν ισοτρετινοΐνη.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το REDUCAR θα μπορούσε ενδεχομένως να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ισοτρετινοΐνη, έχουν παρατηρηθεί κάποιες περιπτώσεις περιορισμένης νυκτερινής όρασης και σε σπάνιες περιπτώσεις εμμένουσες μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.8). Δεδομένου ότι η έναρξη ήταν αιφνίδια σε ορισμένους ασθενείς, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το πιθανό αυτό πρόβλημα και να προειδοποιούνται ώστε να προσέχουν κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια υπνηλία, ζάλη και οπτικές διαταραχές. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι σε περίπτωση που παρουσιάσουν αυτές τις επιπτώσεις, δεν πρέπει να οδηγούν, να χειρίζονται μηχανήματα ή να συμμετέχουν σε άλλες δραστηριότητες, όπου τα συμπτώματα θα μπορούσαν να θέσουν τον εαυτό τους ή τους άλλους σε κίνδυνο.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση ισοτρετινοΐνης είναι δοσοεξαρτώμενες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικώς αναστρέψιμες μετά τη μεταβολή της δόσης ή τη διακοπή της θεραπείας, ωστόσο κάποιες μπορεί να επιμείνουν μετά το τέλος της θεραπείας. Τα ακόλουθα συμπτώματα είναι οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με την ισοτρετινοΐνη: ξηροδερμία, ξηρότητα βλεννογόνων π.χ. των χειλέων (χειλίτιδα), του ρινικού βλεννογόνου (επίσταξη), και των οφθαλμών (επιπεφυκίτιδα).

Πίνακας με τις Ανεπιθύμητες ενέργειες Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που υπολογίστηκαν από συγκεντρωτικά δεδομένα κλινικών μελετών που περιελάμβαναν 824 ασθενείς και από δεδομένα μετά την κυκλοφορία, παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω με βάση την κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) MedDRA και τις κατηγορίες συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/10 έως <1/10), Όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/1.000 έως <1/100), Πολύ σπάνιες (≤ 1/10.000) και Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων και σε SOC, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία Πολύ συχνές Συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες Μη γνωστής οργανικού συχνότητας*

*Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 213 2040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, www.kitrinikarta.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Η ισοτρετινοΐνη είναι ένα παράγωγο της βιταμίνης Α. Αν και η οξεία τοξικότητα της ισοτρετινοΐνης είναι χαμηλή, σε περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας μπορεί να εμφανισθούν σημεία υπερβιταμίνωσης Α. Οι εκδηλώσεις της οξείας τοξικότητας από βιταμίνη Α περιλαμβάνουν σοβαρή κεφαλαλγία, ναυτία ή έμετο, υπνηλία, ευερεθιστότητα και κνησμό.

Τα σημεία και συμπτώματα της τυχαίας ή σκόπιμης υπερδοσολογίας με την ισοτρετινοΐνη πιθανόν να είναι παρόμοια. Τα συμπτώματα αυτά αναμένεται να είναι αναστρέψιμα και να υποχωρούν χωρίς ανάγκη αντιμετώπισης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Σκευάσματα κατά της ακμής για συστηματική χρήση, Ρετινοειδή για τη θεραπεία της ακμής Κωδικός ATC: D10BA01.

Μηχανισμός δράσης Η ισοτρετινοΐνη είναι ένα στερεοϊσομερές του all-trans ρετινοϊκού οξέος (τρετινοϊνη). Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της ισοτρετινοΐνης δεν έχει διευκρινιστεί ακόμη λεπτομερώς, όμως έχει τεκμηριωθεί ότι η παρατηρούμενη βελτίωση της κλινικής εικόνας της βαριάς ακμής συσχετίζεται με την καταστολή της δραστηριότητας των σμηγματογόνων αδένων και με ιστολογικά εξακριβωμένη μείωση του μεγέθους των σμηγματογόνων αδένων. Περαιτέρω, έχει τεκμηριωθεί η δερματική αντιφλεγμονώδης δράση της ισοτρετινοΐνης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η υπερκερατινοποίηση της επιθηλιακής στοιβάδας του σχηματισμού των αδένων των τριχών και των σμηγματογόνων αδένων προκαλεί την απόπτωση των κερατωδών κυττάρων στον πόρο και την έμφραξή του από την κερατίνη και την υπερβολική ποσότητα σμήγματος.

Ακολουθεί ο σχηματισμός φαγέσωρα και ενδεχομένως, φλεγμονωδών αλλοιώσεων. Η ισοτρετινοΐνη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των σμηγματογόνων κυττάρων και φαίνεται ότι δρα στην ακμή επαναρρυθμίζοντας το φυσιολογικό πρόγραμμα διαφοροποίησης. Το σμήγμα είναι βασικό υπόστρωμα για την ανάπτυξη του Propionibacterium acnes, γι’ αυτό και η μειωμένη παραγωγή σμήγματος αναστέλλει τον αποικισμό του πόρου από βακτήρια.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η απορρόφηση της ισοτρετινοΐνης από τη γαστρεντερική οδό είναι, για το θεραπευτικό δοσολογικό εύρος, μεταβλητή και δοσοεξαρτώμενη. Δεν έχει προσδιοριστεί η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ισοτρετινοΐνης, δεδομένου ότι η ουσία δεν είναι διαθέσιμη ως ενδοφλεβίως χορηγούμενη για ανθρώπινη χρήση, η εξαγωγή όμως συμπερασμάτων από μελέτες σε σκύλους θα υποδείκνυε αρκετά χαμηλή και μεταβλητή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα. Όταν η ισοτρετινοΐνη λαμβάνεται μαζί με τροφή, η βιοδιαθεσιμότητα της διπλασιάζεται συγκριτικά με συνθήκες νηστείας.

Κατανομή Η ισοτρετινοΐνη δεσμεύεται εκτενώς από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κατά κύριο λόγο τη λευκωματίνη (99,9%). Ο όγκος κατανομής της ισοτρετινοΐνης στον άνθρωπο δεν έχει προσδιοριστεί, δεδομένου ότι η ισοτρετινοΐνη δεν είναι διαθέσιμη ως ενδοφλεβίως χορηγούμενη για ανθρώπινη χρήση. Στους ανθρώπους λίγα δεδομένα είναι διαθέσιμα για την

κατανομή της ισοτρετινοΐνης στους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις της ισοτρετινοΐνης στο πλάσμα είναι περίπου 1,7 φορές μεγαλύτερες από εκείνες στο σύνολο του αίματος, λόγω χαμηλής διείσδυσης της ισοτρετινοΐνης στα ερυθροκύτταρα.

Βιομετασχηματισμός Μετά την από στόματος χορήγηση της ισοτρετινοΐνης, έχουν ταυτοποιηθεί στο πλάσμα τρεις μείζονες μεταβολίτες: η 4-οξο-ισοτρετινοϊνη, η τρετινοΐνη (all-trans ρετινοϊκό οξύ) και η 4- οξο-τρετινοϊνη. Οι μεταβολίτες αυτοί έχουν παρουσιάσει βιολογική δραστικότητα σε αρκετές in vitro δοκιμασίες. Σε μία κλινική μελέτη καταδείχτηκε ότι η 4-οξο-ισοτρετινοϊνη συμβάλλει σημαντικά στη δραστικότητα της ισοτρετινοΐνης (μείωση του ρυθμού έκκρισης σμήγματος, χωρίς επίδραση στα επίπεδα ισοτρετινοΐνης και τρετινοΐνης στο πλάσμα).

Άλλοι ήσσονες μεταβολίτες συμπεριλαμβάνουν συζυγή γλυκουρονίδια. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η 4-οξο-ισοτρετινοϊνη, οι συγκεντρώσεις της οποίας στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 2,5 φορές υψηλότερες από εκείνες της μητρικής ουσίας.

Η ισοτρετινοΐνη και η τρετινοΐνη (all-trans ρετινοϊκό οξύ) μεταβολίζονται αντιστρεπτά (αλληλομετατρέπονται) και ο μεταβολισμός της τρετινοΐνης συνδέεται κατ’ αυτόν τον τρόπο με εκείνον της ισοτρετινοΐνης. Έχει υπολογιστεί ότι 20-30% μίας δόσης ισοτρετινοΐνης μεταβολίζεται μέσω ισομερίωσης.

Η εντεροηπατική κυκλοφορία μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ισοτρετινοΐνης στον άνθρωπο. Σε in vitro μελέτες μεταβολισμού έχει καταδειχθεί η συμμετοχή αρκετών ενζύμων του CYP στο μεταβολισμό της ισοτρετινοΐνης προς 4-οξο-ισοτρετινοϊνη και τρετινοΐνη. Καμία μεμονωμένη ισομορφή δεν φαίνεται να παίζει πρωταρχικό ρόλο. Η ισοτρετινοΐνη και οι μεταβολίτες της δεν επηρεάζουν σημαντικά τη δραστικότητα του CYP.

Αποβολή Μετά την από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης ισοτρετινοΐνης ανακτήθηκαν περίπου ίσα κλάσματα δόσης στα ούρα και τα κόπρανα. Μετά από στόματος χορήγηση ισοτρετινοΐνης, η τελική ημιπερίοδος αποβολής του αμετάβλητου φαρμάκου σε ασθενείς με ακμή είχε διάμεση τιμή 19 ωρών. Η τελική ημιπερίοδος αποβολής της 4-οξο-ισοτρετινοϊνης είναι μεγαλύτερη, με διάμεση τιμή τις 29 ώρες.

Η ισοτρετινοΐνη είναι ένα φυσιολογικώς απαντώμενο ρετινοειδές και ενδογενείς συγκεντρώσεις ρετινοιειδούς επιτυγχάνονται εντός περίπου δύο εβδομάδων μετά το τέλος της θεραπείας με ισοτρετινοΐνη.

Ηπατική βλάβη Δεδομένου ότι η ισοτρετινοΐνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική βλάβη, οι πληροφορίες για τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ισοτρετινοΐνης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών είναι περιορισμένες.

Νεφρική βλάβη Η νεφρική ανεπάρκεια δεν περιορίζει σημαντικά την κάθαρση της ισοτρετινοΐνης ή της 4- οξο-ισοτρετινοϊνης από το πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οξεία τοξικότητα Η οξεία από του στόματος τοξικότητα της ισοτρετινοΐνης προσδιορίστηκε σε διάφορα είδη ζώων. Η LD50 είναι περίπου 2000 mg/kg στα κουνέλια, περίπου 3000 mg/kg στα ποντίκια και άνω των 4000 mg/kg στους αρουραίους.

Χρόνια τοξικότητα

Μία μακροχρόνια μελέτη σε αρουραίους για χρονικό διάστημα άνω των 2 ετών (δόσεις ισοτρετινοΐνης 2, 8 και 32 mg/kg/ημέρα) έδειξε μερική απώλεια τριχών και αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα στις ομάδες που λάμβαναν την υψηλότερη δόση.

Έτσι, το φάσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών της ισοτρετινοΐνης στα τρωκτικά προσομοιάζει πολύ εκείνο της βιταμίνης Α, χωρίς όμως να περιλαμβάνει τις εκτεταμένες ασβεστοποιήσεις των ιστών και οργάνων που παρατηρούνται με τη βιταμίνη Α στον αρουραίο. Οι αλλοιώσεις των ηπατικών κυττάρων που παρατηρούνται με τη βιταμίνη Α δεν παρατηρήθηκαν με την ισοτρετινοΐνη.

Όλες οι παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του συνδρόμου υπερβιταμίνωσης Α, ήταν αυτομάτως αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της ισοτρετινοΐνης. Ακόμη και πειραματόζωα που βρίσκονταν σε κακή γενική κατάσταση, είχαν ανακάμψει σε μεγάλο βαθμό εντός 1-2 εβδομάδων.

Τερατογένεση Όπως και άλλα παράγωγα της βιταμίνης Α, η ισοτρετινοΐνη έχει καταδειχθεί ότι είναι τερατογόνος και εμβρυοτοξική σε πειράματα με πειραματόζωα.

Λόγω της δυνατότητας τερατογένεσης της ισοτρετινοΐνης, υφίστανται θεραπευτικές επιπτώσεις όσον αφορά στη χορήγηση σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας (βλ. παράγραφο 4.3, παράγραφο 4.4. και παράγραφο 4.6).

Μεταλλαξογόνος δράση Σε in vitro ή in vivo δοκιμασίες σε πειραματόζωα η ισοτρετινοΐνη δεν παρουσίασε μεταλλαξογόνο ή καρκινογόνο δραστικότητα, αντίστοιχα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

REDUCAR 10 mg: dl-alpha-tocopheryl acetate, soy bean oil partially hydrogenated, soy bean oil hydrogenated, beeswax yellow, soy bean oil, gelatin, glycerol, anidrisorb 85/70, titanium dioxide (Cl 77891, E-171), patent blue V (E-131) & ponceau red 4R (E-124).

REDUCAR 20 mg: dl-alpha-tocopheryl acetate, soy bean oil partially hydrogenated, soy bean oil hydrogenated, beeswax yellow, soy bean oil, gelatin, glycerol, anidrisorb 85/70, titanium dioxide (Cl 77891, E-171) & sunset yellow FCF (E-110).

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C, στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

REDUCAR 10 & 20 mg: κουτιά των 30 μαλακών καψακίων σε blisters από PVC/PE/PVDC/Aluminium Foil.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Επιστρέψτε τυχόν αχρησιμοποίητα καψάκια REDUCAR στον φαρμακοποιό.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GAP A.E.

Αγησιλάου 46, 173 41 Αγ. Δημήτριος Αθήνα Τηλ. 2109310980-4

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

10 mg: 32122/16/22-1-2018 20 mg: 30565/16/22-1-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ:

29-11-2005/20-5-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 25-1-2024