RELATROM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

RELATROM 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία RELATROM 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

RELATROM 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει eltrombopag olamine, ισοδύναμο με 25 mg eltrombopag.

RELATROM 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει eltrombopag olamine, ισοδύναμο με 50 mg eltrombopag.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

RELATROM 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 58 mg ισομαλτιτόλης.

RELATROM 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 117 mg ισομαλτιτόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

RELATROM 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Σκούρο ροζ, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με την εγχάραξη “IΙ” στη μια πλευρά και με διάμετρο περίπου 8 mm.

RELATROM 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ροζ, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με την εγχάραξη “III” στη μια πλευρά και με διάμετρο περίπου 10 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το RELATROM ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή αυτοάνοση θρομβοπενία (ΙΤP), οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Το RELATROM ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 1 έτους και άνω με πρωτοπαθή αυτοάνοση θρομβοπενία (ΙΤP) που διαρκεί 6 μήνες ή περισσότερο από τη διάγνωση και οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες) (βλ.

παραγράφους 4.2 και 5.1).

Το RELATROM ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας, ο βαθμός της οποίας αποτελεί τον κύριο παράγοντα που εμποδίζει την έναρξη ή περιορίζει την ικανότητα διατήρησης της βέλτιστης θεραπείας που βασίζεται στην ιντερφερόνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Το RELATROM ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με επίκτητη σοβαρή απλαστική αναιμία (SAA) οι οποίοι είτε παρουσίασαν ανθεκτικότητα σε προηγούμενη ανοσοκατασταλτική

θεραπεία ή είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε εντατική θεραπεία και είναι ακατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά και να παραμένει υπό την επίβλεψη γιατρού, ο οποίος έχει εμπειρία στη θεραπεία αιματολογικών παθήσεων ή στη διαχείριση της χρόνιας ηπατίτιδας C και των επιπλοκών της.

Δοσολογία Οι δοσολογικές απαιτήσεις του eltrombopag πρέπει να εξατομικεύονται, με βάση τους αριθμούς αιμοπεταλίων του ασθενούς. Στόχος της θεραπείας με eltrombopag δεν θα πρέπει να είναι η αποκατάσταση του αριθμού αιμοπεταλίων.

Το eltrombopag διατίθεται με άλλες εμπορικές ονομασίες και ως κόνις για πόσιμο εναιώρημα. Η κόνις για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερη έκθεση στο eltrombopag από την φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου (βλ. παράγραφο 5.2). Όταν εναλλάσσονται οι φαρμακοτεχνικές μορφές του δισκίου και της κόνεως για πόσιμο εναιώρημα, ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαία για 2 εβδομάδες.

Αυτοάνοση (πρωτοπαθής) θρομβοπενία Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση του eltrombopag προκειμένου να επιτευχθεί και να διατηρηθεί ένας αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL. Οι προσαρμογές της δόσης βασίζονται στην ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Το eltrombopag δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Σε κλινικές μελέτες, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων γενικά αυξήθηκαν μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες μετά την έναρξη του eltrombopag και μειώθηκαν μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή του.

Ενήλικες και παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας 6 έως 17 ετών Η συνιστώμενη αρχική δόση του eltrombopag είναι 50 mg άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία, το eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά σε μειωμένη δόση ίση με 25 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας 1 έως 5 ετών Η συνιστώμενη αρχική δόση eltrombopag είναι 25 mg άπαξ ημερησίως.

Παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης Μετά από την έναρξη του eltrombopag, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται για να επιτευχθεί και να διατηρηθεί αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL, όπως χρειάζεται για να μειωθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας. Μην υπερβείτε τη δόση των 75 mg ημερησίως.

Οι κλινικοί αιματολογικοί και ηπατικοί έλεγχοι θα πρέπει να διενεργούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με eltrombopag και το δοσολογικό σχήμα του eltrombopag να τροποποιείται με βάση τους αριθμούς των αιμοπεταλίων, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1. Κατά τη θεραπεία με eltrombopag, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικού αίματος, θα πρέπει να αξιολογούνται εβδομαδιαίως μέχρι να επιτευχθεί σταθερός αριθμός αιμοπεταλίων (≥ 50.000/μL για τουλάχιστον 4 εβδομάδες). Στη συνέχεια, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αριθμών των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικού αίματος, θα πρέπει να αξιολογούνται μηνιαίως.

Πίνακας 1. Προσαρμογές της δόσης του eltrombopag σε ασθενείς με ITP

* Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg eltrombopag άπαξ κάθε δεύτερη ημέρα, αύξηση της δόσης σε 25 mg την ημέρα.

♦ Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg eltrombopag άπαξ ημερησίως, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη δόση 12,5 mg άπαξ ημερησίως ή εναλλακτικά 25 mg άπαξ κάθε δεύτερη ημέρα.

Το eltrombopag μπορεί να χορηγείται επιπλέον άλλων φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ. Το δοσολογικό σχήμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ θα πρέπει να τροποποιείται, όπως ενδείκνυται ιατρικά, προς αποφυγή υπερβολικών αυξήσεων των αριθμών των αιμοπεταλίων κατά τη θεραπεία με eltrombopag.

Είναι αναγκαίο να περιμένετε τουλάχιστον 2 εβδομάδες, ώστε να διαπιστώσετε την επίδραση τυχόν αναπροσαρμογής της δόσης στην αιμοπεταλιακή ανταπόκριση του ασθενούς πριν λάβετε υπόψη άλλη αναπροσαρμογή της δόσης.

Η συνήθης αναπροσαρμογή της δόσης του eltrombopag, είτε μείωση, είτε αύξηση, θα ήταν 25 mg άπαξ ημερησίως Η θεραπεία με eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων δεν αυξηθεί σε επίπεδο επαρκές για την αποφυγή κλινικά σημαντικής αιμορραγίας μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας με eltrombopag στα 75 mg άπαξ ημερησίως.

Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται κλινικά κατά διαστήματα και η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να αποφασίζεται σε μεμονωμένη βάση από τον θεράποντα ιατρό. Σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή, αυτό θα πρέπει να περιλαμβάνει αξιολόγηση σχετικά με σπληνεκτομή. Η επανεμφάνιση θρομβοπενίας είναι πιθανή μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Θρομβοπενία που σχετίζεται με χρόνια ηπατίτιδα C (HCV)

Όταν το eltrombopag χορηγείται σε συνδυασμό με αντιιικά, θα πρέπει να γίνεται αναφορά στις πλήρεις περιλήψεις χαρακτηριστικών του προϊόντος των αντίστοιχων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για αναλυτικά στοιχεία των σχετικών πληροφοριών για την ασφάλεια ή τις αντενδείξεις.

Σε κλινικές μελέτες, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων γενικά άρχισαν να αυξάνονται εντός 1 εβδομάδας από την έναρξη του eltrombopag. Ο σκοπός της θεραπείας με το eltrombopag θα πρέπει να είναι η επίτευξη του ελάχιστου αριθμού αιμοπεταλίων που χρειάζεται για την έναρξη αντιιικής θεραπείας, σε συμφωνία με τις συστάσεις της κλινικής πρακτικής. Κατά τη διάρκεια της αντιιικής θεραπείας, ο σκοπός της θεραπείας θα πρέπει να είναι η διατήρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ένα επίπεδο το οποίο αποτρέπει τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών αιμορραγίας, συνήθως γύρω στα

50.000-75.000/μL. Αριθμοί αιμοπεταλίων >75.000/μL θα πρέπει να αποφεύγονται. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση του eltrombopag που απαιτείται για την επίτευξη των στόχων. Οι προσαρμογές της δόσης βασίζονται στην ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων.

Αρχικό δοσολογικό σχήμα Η χορήγηση του eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με HCV με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία ή ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης Η δόση του eltrombopag πρέπει να προσαρμόζεται ανά 25 mg κάθε 2 εβδομάδες για την επίτευξη του επιθυμητού αριθμού των αιμοπεταλίων που απαιτείται για την έναρξη της αντιιικής θεραπείας. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται κάθε εβδομάδα πριν από την έναρξη της αντιιικής θεραπείας. Κατά την έναρξη της αντιιικής θεραπείας, ενδέχεται να μειωθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγονται οι άμεσες προσαρμογές της δόσης του eltrombopag (βλ. Πίνακα 2).

Κατά τη διάρκεια της αντιιικής θεραπείας, η δόση του eltrombopag πρέπει να προσαρμόζεται ως απαιτείται για την αποφυγή μείωσης της δόσης της πεγκιντερφερόνης, λόγω της μείωσης του αριθμού αιμοπεταλίων, που ενδέχεται να θέσει τον ασθενή σε κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας (βλ. Πίνακα 2).

Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια της αντιιικής θεραπείας έως την επίτευξη σταθερού αριθμού αιμοπεταλίων, συνήθως περίπου 50.000-75.000/μL. Μετέπειτα, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικής κυκλοφορίας, θα πρέπει να διενεργούνται μηνιαίως. Θα πρέπει να εξετάζονται μειώσεις της ημερήσιας δόσης κατά 25 mg, αν ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβαίνει τον απαιτούμενο στόχο. Συνιστάται αναμονή 2 εβδομάδων για την αξιολόγηση αυτών των επιδράσεων και τυχόν μεταγενέστερων προσαρμογών της δόσης.

Δεν πρέπει να υπερβαίνετε τη δόση των 100 mg eltrombopag άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 2. Προσαρμογές της δόσης του eltrombopag σε ασθενείς με HCV κατά τη διάρκεια αντιιικής θεραπείας

* Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg eltrombopag άπαξ ημερησίως, θα πρέπει να εξετάζεται η εκ νέου χορήγηση στα 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα.

♦ Κατά την έναρξη της αντιιικής θεραπείας, ενδέχεται να μειωθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων και ως εκ τούτου θα πρέπει να αποφεύγονται οι άμεσες μειώσεις της δόσης του eltrombopag.

Εάν, μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας με eltrombopag στα 100 mg, δεν έχει επιτευχθεί το απαιτούμενο επίπεδο αιμοπεταλίων για την έναρξη αντιιικής θεραπείας, το eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Η θεραπεία με eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται, όταν διακόπτεται η αντιιική θεραπεία, εκτός αν

δικαιολογείται διαφορετικά. Η υπερβολική ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων ή οι σημαντικές ανωμαλίες των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας, επίσης, απαιτούν τη διακοπή της θεραπείας.

Σοβαρή απλαστική αναιμία Αρχικό θεραπευτικό σχήμα Το eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά στη δόση των 50 mg άπαξ ημερησίως. Για ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία, η χορήγηση του eltrompobopag θα πρέπει να ξεκινά με μειωμένη δόση στα 25 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά, όταν ο ασθενής έχει υπαρκτές κυτταρογενετικές ανωμαλίες του χρωμοσώματος 7.

Παρακολούθηση και αναπροσαρμογή της δόσης Η αιματολογική ανταπόκριση απαιτεί τιτλοποίηση της δόσης γενικά ως τα 150 mg και μπορεί να χρειαστεί έως 16 εβδομάδες μετά την έναρξη του eltombopag (βλ. παράγραφο 5.1). Η δόση του eltombopag θα πρέπει να προσαρμόζεται ανά 50 mg κάθε 2 εβδομάδες, όπως απαιτείται, ώστε να επιτευχθεί ο στόχος αριθμού αιμοπεταλίων ≥50.000/μL. Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg άπαξ ημερησίως, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται στα 50 mg άπαξ ημερησίως πριν αυξήσετε το ποσό της δόσης κατά 50 mg. Δεν πρέπει να υπερβαίνετε τη δόση των 150 mg eltrombopag ημερησίως. Οι κλινικοί αιματολογικοί και ηπατικοί έλεγχοι θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με eltrombopag και το δοσολογικό σχήμα του eltrombopag να τροποποιείται με βάση τους αριθμούς των αιμοπεταλίων, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3. Προσαρμογές της δόσης του eltrombopag σε ασθενείς με σοβαρή απλαστική αναιμία

Απομείωση για ασθενείς που παρουσιάζουν ανταπόκριση τριπλής σειράς (λευκά αιμοσφαίρια, ερυθρά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια)

Για ασθενείς που παρουσιάζουν ανταπόκριση τριπλής σειράς, περιλαμβανομένης ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις, η οποία διαρκεί τουλάχιστον 8 εβδομάδες: η δόση του eltrombopag μπορεί να μειωθεί κατά 50%.

Αν οι αριθμοί παραμείνουν σταθεροί μετά από 8 εβδομάδες με τη μειωμένη δόση, τότε το eltrombopag πρέπει να διακόπτεται και να παρακολουθούνται οι αιματολογικές εξετάσεις. Αν ο αριθμός αιμοπεταλίων πέσει <30.000/μL, η αιμοσφαιρίνη πέσει <9 g/dL ή ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) <0,5 x 109/L, η θεραπεία με eltrombopag μπορεί να αρχίσει ξανά στην προηγούμενα αποτελεσματική δόση.

Αν δεν έχει παρουσιαστεί αιματολογική ανταπόκριση μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας με

eltrombopag, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Αν ανιχνευθούν νέες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, θα πρέπει να αξιολογείται αν η χορήγηση eltrombopag είναι κατάλληλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Υπερβολική ανταπόκριση του αριθμού αιμοπεταλίων (όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3) ή σημαντικές ανωμαλίες στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κάνουν, επίσης, απαραίτητη τη διακοπή του eltrombopag (βλ. παράγραφο 4.8).

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χρησιμοποιούν το eltrombopag με προσοχή και στενή παρακολούθηση, για παράδειγμα με έλεγχο της κρεατινίνης του ορού και/ή κάνοντας εξέταση ούρων (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Το eltrombopag δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP και ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥ 5), εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον αναγνωρισμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν η χρήση eltrombopag θεωρηθεί απαραίτητη σε ασθενείς με ITP και ηπατική δυσλειτουργία, η αρχική δόση πρέπει να είναι 25 mg άπαξ ημερησίως. Μετά την έναρξη χορήγησης eltrombopag σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να μεσολαβεί ένα διάστημα παρατήρησης 3 εβδομάδων πριν την αύξηση της δόσης.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με θρομβοπενία που πάσχουν από χρόνια HCV και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh ≤6). Οι ασθενείς με χρόνια HCV και ασθενείς με απλαστική αναιμία και ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινούν το eltrombopag στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Μετά την έναρξη του eltrombopag σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να μεσολαβεί ένα διάστημα παρατήρησης 2 εβδομάδων πριν την αύξηση της δόσης.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της μη αντιρροπούμενης ηπατικής λειτουργίας και των θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ΘΕΕ), σε ασθενείς με θρομβοπενία και προχωρημένη χρόνια ηπατική νόσο που αντιμετωπίζονται με eltrombopag, είτε στα πλαίσια της προετοιμασίας για επεμβατική διαδικασία ή σε ασθενείς με HCV που υποβάλλονται σε αντιιική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ηλικιωμένοι Τα δεδομένα από τη χρήση της eltrombopag σε ασθενείς με ITP ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα και δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με ITP ηλικίας άνω των 85 ετών. Στις κλινικές μελέτες με eltrombopag, δεν παρατηρήθηκαν συνολικά κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια του eltrombopag ανάμεσα σε ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών και νεότερους ασθενείς. Η λοιπή αναφερόμενη κλινική εμπειρία δεν έχει αναγνωρίσει διαφορές στις ανταποκρίσεις ανάμεσα στους ηλικιωμένους και τους νεότερους ασθενείς, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί η μεγαλύτερη ευαισθησία ορισμένων μεγαλύτερων ατόμων (βλ. παράγραφο 5.2).

Τα δεδομένα από τη χρήση του eltrombopag σε ασθενείς με HCV και SAA ηλικίας άνω των 75 ετών, είναι περιορισμένα. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία, περιλαμβανομένων αυτών με ηπατική δυσλειτουργία, το eltrombpag πρέπει να χορηγείται σε δόση 25 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).

Ο αριθμός των αιμοπεταλίων του ασθενούς θα πρέπει να συνεχίσει να παρακολουθείται και να τηρούνται τα συνήθη κριτήρια για περαιτέρω τροποποίηση της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το RELATROM δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω του ενός έτους με ITP, λόγω ανεπαρκών δεδομένων στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του eltrombopag σε παιδιά και εφήβους (<18 ετών) με χρόνια θρομβοκυτταροπενία που σχετίζεται με HCV ή SAA, δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον δύο ώρες πριν ή τέσσερις ώρες μετά από οποιαδήποτε προϊόντα, όπως αντιόξινα, γαλακτοκομικά προϊόντα (ή λοιπά διατροφικά προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο) ή συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (π.χ. σίδηρος, ασβέστιο, μαγνήσιο, αργίλιο, σελήνιο και ψευδάργυρος) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στο eltrombopag ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

1.1 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της δυνητικά θανατηφόρας μη αντιρροπούμενης ηπατικής ανεπάρκειας και των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV με προχωρημένη χρόνια ηπατική νόσο, όπως ορίζεται από τα χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ≤ 35g/L ή τη βαθμολογία σύμφωνα με το μοντέλο για την ηπατική νόσο τελικού σταδίου (MELD) ≥10, κατά τη θεραπεία με eltrombopag σε συνδυασμό με θεραπεία που βασίζεται στην ιντερφερόνη. Επίσης, τα οφέλη της θεραπείας όσον αφορά το ποσοστό επίτευξης διαρκούς ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν μέτρια σε αυτούς τους ασθενείς (ειδικά για εκείνους με αρχική τιμή λευκωματίνης ≤ 35g/L) συγκριτικά με την ομάδα συνολικά. Η θεραπεία με το eltrombopag σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να ξεκινά μόνο από ιατρούς με εμπειρία στη διαχείριση της προχωρημένης HCV και μόνο όταν οι κίνδυνοι εμφάνισης θρομβοπενίας ή προσωρινής διακοπής της αντιιικής θεραπείας απαιτούν παρέμβαση.

Απαιτείται στενή παρακολούθηση αυτών των ασθενών, στην περίπτωση που η θεραπεία θεωρείται ότι ενδείκνυται κλινικά.

Συνδυασμός με αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε συνδυασμό με αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης που έχουν εγκριθεί για την αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C.

Κίνδυνος εμφάνισης ηπατοτοξικότητας Η χορήγηση eltrombopag μπορεί να προκαλέσει μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σοβαρή ηπατοτοξικότητα, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8).

Η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και η χολερυθρίνη ορού θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη eltrombopag, ανά 2 εβδομάδες κατά τη φάση προσαρμογής της δόσης και μηνιαίως μετά από τεκμηρίωση σταθερής δόσης. Το eltrombopag αναστέλλει τα UGT1A1 και OATP1B1, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε έμμεση υπερχολερυθριναιμία. Αν τα επίπεδα της χολερυθρίνης είναι αυξημένα, πρέπει να πραγματοποιείται προσδιορισμός του κλάσματος. Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ελέγχων ορού θα πρέπει να αξιολογούνται με επαναληπτικό έλεγχο μέσα σε 3 έως 5 ημέρες. Εάν επιβεβαιωθούν οι μη φυσιολογικές τιμές, οι ηπατικοί έλεγχοι ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να υποχωρήσουν, να σταθεροποιηθούν ή να επανέλθουν στα αρχικά επίπεδα οι μη φυσιολογικές τιμές.

Το eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται εάν αυξηθούν τα επίπεδα ALT (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [x ULN] σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ή ≥ 3 x την τιμή

αναφοράς ή > 5 x ULN, όποιο είναι χαμηλότερο σε ασθενείς με αυξήσεις στα επίπεδα των τρανσαμινασών προ-θεραπείας) και είναι:

• επιδεινούμενα ή

• εμμένοντα για ≥ 4 εβδομάδες ή

• συνοδεύονται από αυξημένη άμεση χολερυθρίνη ή

• συνοδεύονται από κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης ή ενδείξεις αντιρρόπησης της ηπατικής λειτουργίας.

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση eltrombopag σε ασθενείς με ηπατοπάθεια. Σε ασθενείς με ITP και SAA (σοβαρή απλαστική αναιμία) θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια μικρότερη δόση έναρξης eltrombopag. Απαιτείται στενή παρακολούθηση, όταν χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης (χρήση με ιντερφερόνη)

Ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C: Απαιτείται παρακολούθηση για τους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή με βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη.

Οι ασθενείς με χρόνια HCV και ηπατική κίρρωση μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης, όταν λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη-α. Σε δύο ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV, παρουσιάστηκε πιο συχνά ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης (ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κιρσορραγία, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα) στο σκέλος του eltrombopag (11%) σε σχέση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (6%). Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή με βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη, παρατηρήθηκε 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης, καθώς και αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρου ανεπιθύμητου συμβάντος σε σύγκριση με τα άτομα με λιγότερο προχωρημένη ηπατοπάθεια. Επίσης, τα οφέλη της θεραπείας όσον αφορά το ποσοστό επίτευξης SVR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν μέτρια σε αυτούς τους ασθενείς (ειδικά για εκείνους με αρχική τιμή λευκωματίνης ≤ 35g/L) συγκριτικά με την ομάδα συνολικά. Σε αυτούς τους ασθενείς το eltrombopag θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σύγκριση με τους κινδύνους.

Οι ασθενείς με τέτοια χαρακτηριστικά θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης. Για τα κριτήρια διακοπής θα πρέπει να γίνεται αναφορά στην αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ιντερφερόνης. Το eltrombopag θα πρέπει να διακόπτεται στην περίπτωση που η αντιιική θεραπεία διακοπεί λόγω ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης.

Θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV που έλαβαν θεραπεία που βασίζεται σε ιντερφερόνη (n=1.439), 38 από τους 955 ασθενείς (4%) που αντιμετωπίστηκαν με eltrombopag και 6 από τους 484 ασθενείς (1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου εμφάνισαν ΘΕΕ. Οι θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές που αναφέρθηκαν, συμπεριλάμβαναν φλεβικά και αρτηριακά επεισόδια. Τα ΘΕΕ στην πλειονότητα τους δεν ήταν σοβαρά και απέδραμαν έως το τέλος της μελέτης. Το πιο συχνό ΘΕΕ και στις δύο ομάδες θεραπείας ήταν θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (2% στους ασθενείς που έλαβαν eltrombopag έναντι <1% για το εικονικό φάρμακο). Δεν παρατηρήθηκε ειδική χρονική σχέση μεταξύ της έναρξης της θεραπείας και της εμφάνισης των ΘΕΕ.

Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή βαθμολογία MELD ≥ 10 παρουσίασαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ από εκείνους με υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών διέτρεχαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Σε αυτούς τους ασθενείς το eltrombopag θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σύγκριση με τους κινδύνους. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ΘΕΕ.

Ο κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων έχει βρεθεί αυξημένος σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια (CLD) που έλαβαν 75 mg eltrombopag άπαξ ημερησίως για 2 εβδομάδες ως προετοιμασία για

χειρουργική επέμβαση. Έξι από τους 143 (4%) ενήλικες ασθενείς με CLD που έλαβαν eltrombopag, παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια (όλα του συστήματος της πυλαίας φλέβας) και δύο από τους 145 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια (ένα στο σύστημα της πυλαίας φλέβας και ένα έμφραγμα του μυοκαρδίου). Πέντε από τους 6 ασθενείς που έλαβαν eltrombopag, παρουσίασαν την θρομβωτική επιπλοκή σε αριθμό αιμοπεταλίων > 200.000/μL και εντός 30 ημερών από την τελευταία δόση eltrombopag. Το eltrombopag δεν ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια στα πλαίσια προετοιμασίας για επεμβατικές διαδικασίες.

Στις κλινικές μελέτες του eltrombopag στην ITP, παρατηρήθηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια σε χαμηλούς και φυσιολογικούς αριθμούς αιμοπεταλίων. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του eltrombopag σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή.

Συμπεριλαμβάνονται, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτούς, κληρονομικοί (π.χ. Παράγοντας Leiden V) ή επίκτητοι παράγοντες κινδύνου (π.χ. ανεπάρκεια ATIII, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο), προχωρημένη ηλικία, ασθενείς με παρατεταμένες περιόδους ακινητοποίησης, κακοήθειες, αντισυλληπτικά και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, χειρουργείο/τραυματισμός, παχυσαρκία και κάπνισμα. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνεται υπόψη η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας με eltrombopag, εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβεί τα επιθυμητά επίπεδα (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ισοζύγιο κινδύνου-οφέλους σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ΘΕΕ οποιασδήποτε αιτιολογίας.

Σε μία κλινική μελέτη στην ανθεκτική SAA, δεν διαπιστώθηκε κανένα περιστατικό ΘΕΕ, εντούτοις ο κίνδυνος τέτοιων περιστατικών δεν μπορεί να αποκλειστεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών που έχουν εκτεθεί. Καθώς η υψηλότερη εγκεκριμένη δόση ενδείκνυται για ασθενείς με SAA (150 mg/ημέρα) και λόγω της φύσης της αντίδρασης, μπορεί να αναμένεται ΘΕΕ σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Το eltrombopag δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP και ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥ 5), εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον διαπιστωμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας. Εάν κριθεί κατάλληλη η χορήγηση θεραπείας, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν το eltrombopag χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Αιμορραγία μετά από διακοπή eltrombopag Θρομβοπενία είναι πιθανόν να επανεμφανιστεί κατά τη διακοπή της θεραπείας με eltrombopag. Μετά από διακοπή του eltrombopag, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων επανέρχονται στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 2 εβδομάδες στην πλειονότητα των ασθενών, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία. Αυτός ο κίνδυνος αυξάνεται, εάν διακοπεί η θεραπεία με eltrombopag παρουσία αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων. Εάν διακοπεί η θεραπεία με eltrombopag, συνιστάται να ξεκινήσει εκ νέου η θεραπεία ΙΤΡ σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές για τη θεραπεία. Στην πρόσθετη ιατρική διαχείριση μπορεί να συμπεριλαμβάνεται η διακοπή της θεραπείας με αντιπηκτικά ή/και αντιαιμοπεταλιακά, η αναστροφή της αντιπηκτικότητας ή η αιμοπεταλιακή υποστήριξη. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται εβδομαδιαίως επί 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή του eltrombopag.

Σε κλινικές μελέτες του HCV, αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και θανατηφόρων περιπτώσεων, μετά από διακοπή της πεγκιντερφερόνης, της ριμπαβιρίνης και του eltrombopag. Μετά από τη διακοπή της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα.

Σχηματισμός ρετικουλίνης μυελού των οστών και κίνδυνος εμφάνισης ίνωσης μυελού των οστών Το eltrombopag μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης ή εξέλιξης ινών ρετικουλίνης εντός του μυελού των οστών. Η σχετικότητα αυτού του ευρήματος, όπως με άλλους αγωνιστές των υποδοχέων θρομβοποιητίνης (TPO-R), δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

Πριν από την έναρξη eltrombopag, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το επίχρισμα περιφερικού αίματος, ώστε να τεκμηριωθεί το αρχικό επίπεδο κυτταρικών μορφολογικών ανωμαλιών. Μετά από την αναγνώριση σταθερής δόσης eltrombopag, θα πρέπει να πραγματοποιείται μηνιαίως γενική εξέταση αίματος με αριθμό λευκοκυττάρων κατά τύπο. Εάν παρατηρηθούν ανώριμα ή δυσπλαστικά κύτταρα, θα πρέπει να εξεταστούν τα επιχρίσματα περιφερικού αίματος για νέες ή επιδεινούμενες μορφολογικές ανωμαλίες (π.χ. δακρυοκύτταρα και εμπύρηνα ερυθροκύτταρα, ανώριμα λευκοκύτταρα) ή κυτταροπενίες. Εάν ο ασθενής αναπτύξει νέες ή επιδεινούμενες μορφολογικές ανωμαλίες ή κυτταροπενία(ες), θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με eltrombopag και να ληφθεί βιοψία μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης χρώσης για ίνωση.

Εξέλιξη υπαρχόντων μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (MDS)

Υπάρχει θεωρητική ανησυχία ότι οι αγωνιστές του TPO-R μπορούν να διεγείρουν την εξέλιξη υφιστάμενων αιματολογικών κακοηθειών, όπως το MDS. Οι αγωνιστές των υποδοχέων θρομβοποιητίνης (TPO-R) είναι αυξητικοί παράγοντες που οδηγούν σε θρομβοποιητική επέκταση προγονικών κυττάρων, διαφοροποίηση και παραγωγή αιμοπεταλίων. Ο υποδοχέας TPO εκφράζεται κυρίως στην επιφάνεια των κυττάρων της μυελοειδούς σειράς.

Σε κλινικές μελέτες με ένα αγωνιστή TPO-R σε ασθενείς με MDS, παρατηρήθηκαν περιστατικά παροδικών αυξήσεων του αριθμού των βλαστικών κυττάρων και αναφέρθηκαν περιστατικά εξέλιξης της νόσου MDS σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML).

Η διάγνωση της ITP ή SAA σε ενήλικες και ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με τον αποκλεισμό άλλων κλινικών καταστάσεων, που παρουσιάζονται με την θρομβοπενία και ιδιαίτερα θα πρέπει να αποκλειστεί η διάγνωση MDS. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναρρόφησης μυελού των οστών και βιοψίας κατά την πορεία της πάθησης και της θεραπευτικής αγωγής, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, αυτών με συστηματικά συμπτώματα ή μη φυσιολογικά σημεία όπως αυξημένα περιφερικά βλαστικά κύτταρα.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του eltrombopag δεν έχουν τεκμηριωθεί για τη θεραπεία της θρομβοπενίας που οφείλεται σε MDS. Το eltrombopag δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός κλινικών μελετών για την θεραπεία της θρομβοπενίας λόγω MDS.

Κυτταρογενετικές ανωμαλίες και εξέλιξη σε MDS/AML σε ασθενείς με SAA Είναι γνωστό ότι κυτταρογενετικές ανωμαλίες παρουσιάζονται σε ασθενείς με SAA. Δεν είναι γνωστό εάν το eltrombopag αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης κυτταρογενετικών ανωμαλιών σε ασθενείς με SAA. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ για ανθεκτική SAA με eltrombopag, με δόση έναρξης 50 mg/ημέρα (κλιμακούμενα ανά δύο εβδομάδες ως ένα μέγιστο 150 mg/ημέρα) (ELT112523), η συχνότητα εμφάνισης νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 17,1% των ενηλίκων ασθενών [7/41 (όπου 4 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Ο διάμεσος χρόνος για τη μελέτη έως την εμφάνιση κυτταρογενετικής ανωμαλίας ήταν 2,9 μήνες.

Στη φάσης ΙΙ κλινική μελέτη με eltrombopag στην ανθεκτική SAA σε δόση 150 mg/ημέρα (με εθνολογικές ή σχετιζόμενες με την ηλικία προσαρμογές όπως ενδείκνυται (ELT116826), η συχνότητα εμφάνισης νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 22,6% των ενηλίκων ασθενών [7/31 (όπου 3 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Και οι 7 ασθενείς είχαν φυσιολογική κυτταρογενετική κατά την έναρξη. Έξι ασθενείς είχαν κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 3 της θεραπείας με eltrombopag και ένας ασθενείς είχε κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 6.

Σε κλινικές μελέτες με eltrombopag σε SAA, το 4% των ασθενών (5/133) διαγνώστηκαν με MDS. Ο διάμεσος χρόνος για την διάγνωση ήταν 3 μήνες από την έναρξη της θεραπείας με eltrombopag.

Για τους ασθενείς SAA που παρουσίασαν ανθεκτικότητα ή είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε εντατική ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η εξέταση του μυελού των οστών με αναρρόφηση για κυτταρογενετική συνιστάται πριν από την έναρξη eltrombopag, μετά από 3 μήνες θεραπείας και 6

μήνες μετά. Εάν ανιχνευθούν νέες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, πρέπει να αξιολογείται κατά πόσον η συνέχιση του eltrombopag είναι κατάλληλη.

Οφθαλμικές μεταβολές Καταρράκτες παρατηρήθηκαν σε τοξικολογικές μελέτες με eltrombopag σε τρωκτικά (βλ. παράγραφο 5.3). Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη (n=1.439), αναφέρθηκε εξέλιξη προ-υπάρχοντος καταρράκτη(ών) κατά την έναρξη ή περιστατικά καταρράκτη στο 8% της ομάδας του eltrombopag και στο 5% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς, κυρίως Βαθμού 1 ή 2, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με HCV που έλαβαν ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και eltrombopag (2% της ομάδας του eltrombopag και 2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου). Οι αιμορραγίες εμφανίστηκαν στην επιφάνεια του αμφιβληστροειδούς (προαμφιβληστροειδικές), κάτω από τον αμφιβληστροειδή (υπαμφιβληστροειδικές) ή εντός του αμφιβληστροειδικού ιστού. Συνιστάται συνήθης οφθαλμολογική παρακολούθηση των ασθενών για καταρράκτες.

Παράταση διαστήματος QT/QTc Μία μελέτη του διαστήματος QTc σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε δόση eltrombopag 150 mg την ημέρα, δεν έδειξε σημαντική κλινική επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση. Παράταση του διαστήματος QTc έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ITP και σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV. Η κλινική σημασία αυτών των συμβάντων παράτασης του διαστήματος QTc παραμένει άγνωστη.

Απώλεια ανταπόκρισης σε eltrombopag Η απώλεια ανταπόκρισης ή αδυναμία διατήρησης αιμοπεταλιακής ανταπόκρισης με θεραπεία με eltrombopag εντός του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους, θα πρέπει να εκκινήσει έρευνα για αιτιολογικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης ρετικουλίνης του μυελού των οστών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι παραπάνω προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για την ITP ισχύουν, επίσης, για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Παρέμβαση σε εργαστηριακές εξετάσεις Το eltrombopag είναι έντονα χρωματισμένο και για αυτό το λόγο έχει τη δυνατότητα να παρεμβαίνει σε μερικές εργαστηριακές εξετάσεις. Σε ασθενείς που λαμβάνουν eltrombopag έχουν αναφερθεί αποχρωματισμός του ορού και παρέμβαση στις εξετάσεις για ολική χολερυθρίνη και κρεατινίνη. Αν τα εργαστηριακά αποτελέσματα δεν συμφωνούν με τις κλινικές παρατηρήσεις, ο επανέλεγχος με τη χρήση διαφορετικής μεθόδου μπορεί να βοηθήσει στον καθορισμό της εγκυρότητας του αποτελέσματος.

Έκδοχα Ισομαλτιτόλη Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, δηλ. είναι αυτό που ουσιαστικά ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις του eltrombopag σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Αναστολείς της αναγωγάσης HMG CoA Η χορήγηση eltrombopag 75 mg άπαξ ημερησίως για 5 ημέρες με εφάπαξ δόση 10 mg του υποστρώματος της OATP1B1 και της BCRP, της ροσουβαστατίνης, σε 39 υγιή ενήλικα άτομα αύξησε τη C της ροσουβαστατίνης πλάσματος κατά 103% (90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]:

max 82%, 126%) και AUC κατά 55% (90% CI: 42%, 69%). Αλληλεπιδράσεις αναμένονται ακόμη με 0-∞ άλλους αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται η ατορβαστατίνη, η φλουβαστατίνη, η λοβαστατίνη, η πραβαστατίνη και η σιμβαστατίνη. Όταν συγχορηγούνται με eltrombopag, θα πρέπει να εξετάζεται μειωμένη δόση στατινών και θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών (βλ.

παράγραφο 5.2).

Υποστρώματα των OATP1B1 και BCRP Η ταυτόχρονη χορήγηση eltrombopag και υποστρωμάτων της OATP1B1 (π.χ. μεθοτρεξάτη) και της BCRP (π.χ. τοποτεκάνη και μεθοτρεξάτη) θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλ.

παράγραφο 5.2).

Υποστρώματα του κυτοχρώματος P450 Σε μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα, το eltrombopag (έως 100 μΜ)

δεν έδειξε in vitro αναστολή των ενζύμων του CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 και 4A9/11, ενώ ήταν αναστολέας του CYP2C8 και του CYP2C9 όπως μετρήθηκε με τη χρήση πακλιταξέλης και δικλοφενάκης ως υλικό ιχνηθέτησης. Η χορήγηση eltrombopag 75 mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες σε 24 υγιείς άρρενες δεν ανέστειλε ούτε προκάλεσε τον μεταβολισμό των υλικών ιχνηθέτησης για 1A2 (καφεΐνη), 2C19 (ομεπραζόλη), 2C9 (φλουρβιπροφένη) ή 3A4 (μιδαζολάμη) σε ανθρώπους. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν συγχορηγούνται eltrombopag και υποστρώματα του CYP450 (βλ. παράγραφο 5.2).

Αναστολείς πρωτεάσης HCV Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, όταν το eltrombopag συγχορηγείται είτε με τελαπρεβίρη ή με μποσεπρεβίρη. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης eltrombopag 200 mg με 750 mg τελαπρεβίρης κάθε 8 ώρες δεν μετέβαλε την έκθεση της τελαπρεβίρης στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης eltrombopag 200 mg με μποσεπρεβίρη 800 mg κάθε 8 ώρες, δεν μετέβαλε την AUC της μποσεπρεβίρης στο πλάσμα, αλλά αύξησε τη C κατά 20% και μείωσε τη (0-τ) max C κατά 32%. Η κλινική σημασία της μείωσης της C δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστάται αυξημένη min min κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση για την καταστολή του HCV.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο eltrombopag Κυκλοσπορίνη Παρατηρήθηκε μείωση στην έκθεση στο eltrombopag με τη συγχoρήγηση 200 mg και 600 mg κυκλοσπορίνης (ενός αναστολέα της BCRP). Η συγχορήγηση 200 mg κυκλοσπορίνης μείωσε την C και την AUC του eltrombopag κατά 25% και 18% αντίστοιχα. Η συγχορήγηση 600 mg max 0-∞ κυκλοσπορίνης μείωσε την C και την AUC του eltrombopag κατά 39% και 24%, αντίστοιχα.

max 0-∞ Επιτρέπεται η προσαρμογή της δόσης του eltrombopag κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βάση τον αριθμό των αιμοπεταλίων του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2). Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον εβδομαδιαία για 2 έως 3 εβδομάδες, όταν το eltrombopag συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη. Η δόση του eltrombopag μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί με βάση αυτούς τους αριθμούς αιμοπεταλίων.

Πολυσθενή κατιόντα (χηλίωση)

Το eltrombopag δεσμεύει χηλικά πολυσθενή κατιόντα, όπως τον σίδηρο, το ασβέστιο, το μαγνήσιο, το αργίλιο, το σελήνιο και τον ψευδάργυρο. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης eltrombopag 75 mg με αντιόξινο που περιέχει ένα πολυσθενές κατιόν (1.524 mg υδροξειδίου του αργιλίου και 1.425 mg ανθρακικού μαγνησίου) μείωσε την AUC του eltrombopag στο πλάσμα κατά 70% 0-∞ (90% CI: 64%, 76%) και τη C κατά 70% (90% CI: 62%, 76%). Το eltrombopag θα πρέπει να max

λαμβάνεται τουλάχιστον δύο ώρες πριν ή τέσσερις ώρες μετά από οποιοδήποτε τέτοιο προϊόν, όπως αντιόξινα, γαλακτοκομικά προϊόντα ή συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων, που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, προς αποφυγή σημαντικής μείωσης της απορρόφησης του eltrombopag λόγω χηλίωσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη Η συγχορήγηση eltrombopag με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη μπορεί να προκαλέσει μείωση της συγκέντρωσης του eltrombopag. Μία μελέτη σε 40 υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης eltrombopag 100 mg με επαναλαμβανόμενη δόση λοπιναβίρης/ριτοναβίρης 400/100 mg δύο φορές την ημέρα, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC του eltrombopag στο πλάσμα 0-∞ κατά 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Επομένως, χρειάζεται προσοχή όταν πραγματοποιείται συγχορήγηση του eltrombopag με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, ώστε να εξασφαλιστεί ο κατάλληλος ιατρικός χειρισμός της δόσης του eltrombopag, όταν αρχίζει ή όταν διακόπτεται η θεραπεία με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη.

Αναστολείς και επαγωγείς των CYP1A2 και CYP2C8 Το eltrombopag μεταβολίζεται μέσω διαφόρων οδών, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 και UGT1A3 (βλ. παράγραφο 5.2). Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν ένα μεμονωμένο ένζυμο, είναι απίθανο να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις του eltrombopag στο πλάσμα, ενώ τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν πολλαπλά ένζυμα έχουν τη δυνατότητα να αυξήσουν (π.χ. φλουβοξαμίνη) ή να μειώσουν (π.χ. ριφαμπικίνη) τις συγκεντρώσεις του eltrombopag.

Αναστολείς πρωτεάσης HCV Αποτελέσματα από μία φαρμακοκινητική (PK) μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, δείχνουν ότι η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων μποσεπρεβίρης 800 mg κάθε 8 ώρες ή τελαπρεβίρης 750 mg κάθε 8 ώρες με εφάπαξ δόση eltrombopag 200 mg, δεν προκάλεσε μεταβολή της έκθεσης στο eltrombopag στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

Φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ITP Στα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία της ΙΤΡ σε συνδυασμό με eltrombopag σε κλινικές μελέτες συμπεριλαμβάνονταν κορτικοστεροειδή, δαναζόλη ή/και αζαθειοπρίνη, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) και αντί-D ανοσοσφαιρίνη. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά το συνδυασμό eltrombopag με λοιπά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ΙΤΡ, ώστε να αποφεύγονται αριθμοί αιμοπεταλίων εκτός συνιστώμενου εύρους (βλ. παράγραφο 4.2).

Αλληλεπίδραση με τροφή Η χορήγηση του eltrombopag σε μορφή δισκίου ή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (π.χ. ένα γεύμα που περιλαμβάνει γαλακτοκομικά προϊόντα) μείωσε σημαντικά την AUC και τη C του eltrombopag στο πλάσμα. Αντίθετα, η χορήγηση του 0-∞ max eltrombopag 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο ή χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο [< 50 mg ασβεστίου] δεν επηρέασαν σημαντικά την έκθεση του πλάσματος στο eltrombopag σε κλινικά σημαντική έκταση (βλ. παράγραφο 4.2).

Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 50 mg eltrombopag σε μορφή δισκίου με σταθερό υψηλής περιεκτικότητας σε θερμίδες και λιπαρά πρόγευμα το οποίο περιείχε γαλακτοκομικά προϊόντα, μείωσε την μέση AUC κατά 59% και τη μέση C κατά 65%.

0-∞ max Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 25 mg eltrombopag σε μορφή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο, μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά και μέτριας περιεκτικότητας σε θερμίδες, μείωσε την μέση AUC του eltrombopag στο πλάσμα κατά 75% και τη 0-∞ μέση C κατά 79%. Αυτή η μείωση της έκθεσης εξασθένισε όταν μια εφάπαξ δόση eltrombopag σε max μορφή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα 25 mg χορηγήθηκε 2 ώρες πριν από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (η μέση AUC μειώθηκε κατά 20% και η μέση C κατά 14%).

0-∞ max

Τροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (< 50 mg ασβεστίου), περιλαμβανομένων των φρούτων του άπαχου ζαμπόν, του βοδινού κρέατος και των μη ενισχυμένων χυμών φρούτων (χωρίς προσθήκη ασβεστίου, μαγνησίου ή σιδήρου), μη ενισχυμένου γάλακτος σόγιας και μη ενισχυμένων δημητριακών, δεν επηρέασαν σημαντικά την έκθεση του πλάσματος στο eltrombopag ανεξάρτητα από το περιεχόμενο σε θερμίδες και λιπαρά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα στοιχεία σχετικά με τη χρήση του eltrombopag σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

To RELATROM δεν συστήνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Το RELATROM δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το eltrombopag/μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το eltrombopag αποβάλλεται πιθανόν στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3), επομένως δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Πρέπει να λαμβάνεται απόφαση για το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα υπάρξει συνέχεια της θεραπείας με eltrombopag ή αποχή από αυτή, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από το θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους σε εκθέσεις συγκρίσιμες με αυτές στους ανθρώπους. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στους ανθρώπους (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το eltrombopag έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του eltrombopag, περιλαμβανομένης της ζάλης και της έλλειψης εγρήγορσης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν εξετάζεται η ικανότητα του ασθενούς να εκτελέσει εργασίες που απαιτούν κρίση και κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Αυτοάνοση θρομβοπενία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς Η ασφάλεια του eltrombopag αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς (Ν=763) με τη χρήση του συνόλου των διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών TRA100773A και B, TRA102537 (RAISE) και TRA113765, στις οποίες 403 ασθενείς εκτέθηκαν σε eltrombopag και 179 σε εικονικό φάρμακο, επιπλέον των δεδομένων από τις ολοκληρωμένες ανοικτές μελέτες (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) και TRA112940 (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς έλαβαν το υπό μελέτη φάρμακο για έως 8 έτη (στην EXTEND). Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ηπατοτοξικότητα και θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι πιο συχνές

ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών, περιλάμβαναν ναυτία, διάρροια, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και οσφυαλγία.

Η ασφάλεια του eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με ITP για την οποία είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, επιδείχθηκε σε δύο μελέτες (N=171) (βλ. παράγραφο 5.1). Η PETIT2 (TRA115450) ήταν μια διπλά τυφλή, ανοικτή τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με δύο μέρη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και έλαβαν eltrombopag (n=63) ή εικονικό φάρμακο (n=29) για έως 12 εβδομάδες κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της μελέτης. Η PETIT (TRA108062) ήταν μια μελέτη τριών μερών, κλιμακωτών κοορτών, ανοικτή και διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και έλαβαν eltrombopag (n=44) ή εικονικό φάρμακο (n=21), για έως 7 εβδομάδες. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες με μερικές επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες επισημαίνονται με ♦ στον πίνακα παρακάτω. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στους παιδιατρικούς ασθενείς με ITP ηλικίας 1 έτους και άνω (≥ 3% και μεγαλύτερη από του εικονικού φαρμάκου) ήταν λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, βήχας, πυρεξία, κοιλιακό άλγος, άλγος του στοματοφάρυγγα, οδονταλγία και ρινόρροια.

Θρομβοπενία με λοίμωξη από HCV σε ενήλικες ασθενείς Οι ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 έλαβαν θεραπεία με eltrombopag) και ENABLE 2 (TPL108390 n=805) ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του eltrombopag σε θρομβοπενικούς ασθενείς με λοίμωξη από HCV, οι οποίοι κατά τα άλλα ήταν κατάλληλοι για την έναρξη αντιιικής θεραπείας. Στις μελέτες HCV ο πληθυσμός ασφάλειας αποτελείται από όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν διπλά τυφλό φαρμακευτικό προϊόν μελέτης κατά τη διάρκεια του Μέρους 2 της ENABLE 1 (θεραπεία με eltrombopag n=450, θεραπεία με εικονικό φάρμακο n=232) και ENABLE 2 (θεραπεία με eltrombopag n=506, θεραπεία με εικονικό φάρμακο n=252). Οι ασθενείς αναλύονται σύμφωνα με τη θεραπεία που λαμβάνεται (συνολικός διπλά τυφλός πληθυσμός ασφαλείας, eltrombopag n=955 και εικονικό φάρμακο n=484).

Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν ήταν ηπατοτοξικότητα και θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών, περιλάμβαναν: κεφαλαλγία, αναιμία, μειωμένη όρεξη, βήχα, ναυτία, διάρροια, υπερχολερυθριναιμία, αλωπεκία, κνησμό, μυαλγία, πυρεξία, κόπωση, γριπώδη συνδρομή, ρίγη και οίδημα.

Σοβαρή απλαστική αναιμία σε ενήλικες ασθενείς Η ασφάλεια του eltrombopag στη σοβαρή απλαστική αναιμία εκτιμήθηκε σε μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη ενός σκέλους (Ν=43) στην οποία 11 ασθενείς (26%), έλαβαν θεραπεία > 6 μήνες και 7 ασθενείς (16%) έλαβαν θεραπεία για > 1 έτος (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών, περιλάμβαναν: κεφαλαλγία, ζάλη, βήχα, στοματοφαρυγγικό άλγος, ρινόρροια, ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, αυξημένες τρανσαμινάσες, αρθραλγία, πόνο στα άκρα, μυϊκούς σπασμούς, κόπωση και πυρεξία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες της ITP σε ενήλικες (N=763), στις παιδιατρικές μελέτες ΙΤΡ (Ν=171), στις μελέτες του HCV (N=1.520), στις μελέτες SAA (N=43) και τις αναφορές μετά από την κυκλοφορία, παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα κατά MedDRA. Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III): πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πληθυσμός μελέτης ITP

♦ Eπιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικές μελέτες (ηλικίες 1 έως 17 ετών).

† Αύξηση της αμινοτρενσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτική αμινοτρανσφεράσης μπορεί να συμβεί

ταυτόχρονα αλλά με χαμηλότερη συχνότητα.

‡ Ομαδικός όρος με προτιμώμενους όρους οξεία νεφρική βλάβη και νεφρική ανεπάρκεια.

Πληθυσμός μελέτης HCV (σε συνδυασμό με αντιιική θεραπεία με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη)

† Ομαδοποιημένος όρος με προτιμώμενους όρους ολιγουρία, νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία.

Πληθυσμός Μελέτης SAA

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια (ΘΕΕ)

Σε 3 ελεγχόμενες και 2 μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μεταξύ ενηλίκων ασθενών με ITP που έλαβαν eltrombopag (n=446), 17 ασθενείς εμφάνισαν συνολικά 19 θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία περιλάμβαναν (με φθίνουσα σειρά εμφάνισης) εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (n=6), πνευμονική εμβολή (n=6), οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (n=2), εγκεφαλικό έμφρακτο (n=2), εμβολή (n=1) (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (n=288, πληθυσμός ασφαλείας), μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας ως προετοιμασία για χειρουργική επέμβαση, 6 από τους 143 (4%) ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια που έλαβαν eltrombopag, παρουσίασαν 7 θρομβοεμβολικά επεισόδια του συστήματος της πυλαίας φλέβας και 2 από τους 145 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν 3 θρομβοεμβολικά επεισόδια. Πέντε από τους 6 ασθενείς που έλαβαν eltrombopag, παρουσίασαν τα θρομβοεμβολικά επεισόδια σε αριθμό αιμοπεταλίων > 200.000/μL.

Δεν αναγνωρίστηκαν ιδιαίτεροι παράγοντες κινδύνου στους ασθενείς που παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, με εξαίρεση του αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 200.000/μL (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV (n=1.439), 38 από τους 955 ασθενείς (4%) που αντιμετωπίστηκαν με eltrombopag και 6 από τους 484 ασθενείς (1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, εμφάνισαν ΘΕΕ. Το πιο συχνό ΘΕΕ και στις δύο ομάδες θεραπείας ήταν θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (2% στους ασθενείς που έλαβαν eltrombopag έναντι < 1% για το εικονικό φάρμακο) (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή βαθμολογία MELD ≥ 10, παρουσίασαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ από εκείνους με υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών διέτρεχαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς.

Ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης (χρήση με ιντερφερόνη)

Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV και κίρρωση μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης, όταν λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη-α. Σε 2 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV, αναφέρθηκε πιο συχνά ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης (ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κιρσορραγία, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα) στο σκέλος του eltrombopag (11%) σε σχέση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (6%). Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη, παρατηρήθηκε τρεις φορές μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης, καθώς και αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρου ανεπιθύμητου συμβάντος, σε σύγκριση με τα άτομα με λιγότερο προχωρημένη ηπατοπάθεια. Σε αυτούς τους ασθενείς το eltrombopag θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σύγκριση με τους κινδύνους. Οι ασθενείς με αυτά τα χαρακτηριστικά θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατοτοξικότητα Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε χρόνια ΙΤΡ με το eltrombopag, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των ALT, AST και χολερυθρίνης στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα ευρήματα αυτά ήταν τις περισσότερες φορές ήπια (Βαθμού 1-2), αναστρέψιμα και δεν συνοδεύονταν από κλινικά σημαντικά συμπτώματα, που θα ήταν ενδεικτικά μειωμένης ηπατικής λειτουργίας. Στις 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ, 1 ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 1 ασθενής στην ομάδα του eltrombopag παρουσίασαν ανωμαλία δοκιμασίας λειτουργικότητας ήπατος Βαθμού 4. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με χρόνια ITP, ALT ≥ 3 x ULN, αναφέρθηκε σε 4,7% και 0% των ομάδων του eltrombopag και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Σε 2 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με HCV, ALT ή AST ≥ 3 x ULN, αναφέρθηκε στο 34% και 38% των ομάδων του eltrombopag και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν eltrombopag σε συνδυασμό με θεραπεία με πεγκιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη, θα εμφανίσουν έμμεση υπερχολερυθριναιμία.

Συνολικά, ολική χολερυθρίνη ≥ 1,5 x ULN αναφέρθηκε στο 76% και 50% των ομάδων του eltrombopag και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Σε μία μελέτη μονοθεραπείας ενός σκέλους, φάσης ΙΙ στην SAA, ταυτόχρονη ALT ή AST > 3 x ULN με συνολική (έμμεση) χολερυθρίνη > 1,5 x ULN, αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών. Συνολική χολερυθρίνη > 1,5 x ULN παρατηρήθηκε στο 14% των ασθενών.

Θρομβοπενία μετά από διακοπή θεραπείας Στις 3 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ITP, παρατηρήθηκαν παροδικές μειώσεις των αριθμών των αιμοπεταλίων σε επίπεδα χαμηλότερα των αρχικών, μετά από τη διακοπή της θεραπείας σε 8% και 8% των ομάδων με eltrombopag και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένη ρετικουλίνη μυελού των οστών Σε ολόκληρο το πρόγραμμα, κανένας ασθενής δεν παρουσίασε ένδειξη κλινικά σχετικών μη φυσιολογικών τιμών μυελού των οστών ή κλινικά ευρήματα που θα έδειχναν δυσλειτουργία του μυελού των οστών. Σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με ITP, η θεραπεία με eltrombopag διεκόπη λόγω ρετικουλίνης μυελού των οστών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυτταρογενετικές ανωμαλίες Στην φάσης 2 κλινική μελέτη στη ανθεκτική SAA με eltrombopag, με δόση έναρξης 50 mg/ημέρα (κλιμακούμενα ανά 2 εβδομάδες έως μία μέγιστη δόση 150 mg/ημέρα) (ELT112523), η επίπτωση νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 17,1% των ενηλίκων ασθενών [7/41 (όπου 4 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Ο διάμεσος χρόνος στη μελέτη έως μία κυτταρογενετική ανωμαλία ήταν 2,9 μήνες.

Στην φάσης 2 κλινική μελέτη στη ανθεκτική SAA με eltrombopag, με δόση 150 mg/ημέρα (με εθνολογικές και ηλικιακές τροποποιήσεις όπως ενδείκνυται) (ELT116826), η επίπτωση νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 22,6% των ενηλίκων ασθενών [7/31 (όπου 3 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Και οι 7 ασθενείς είχαν φυσιολογική κυτταρογενετική κατά την έναρξη. Έξι ασθενείς είχαν κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 3 της θεραπείας με eltrombopag και ένας ασθενής είχε κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 6.

Αιματολογικές κακοήθειες Στην μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε SAA, τρεις ασθενείς (7%) διαγνώστηκαν με ΜΔΣ μετά τη θεραπεία με eltrombopag, στις δύο υπό εξέλιξη μελέτες (ELT116826 και ELT116643), 1/28 (4%) και 1/62 (2%) ασθενείς έχουν διαγνωστεί με MDS ή AML σε κάθε μελέτη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων μπορεί να αυξηθούν υπερβολικά και να οδηγήσουν σε θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εξεταστεί η από του στόματος χορήγηση ενός σκευάσματος που περιέχει κατιόντα μετάλλων, όπως σκευάσματα με ασβέστιο, αργίλιο ή μαγνήσιο για δέσμευση του eltrombopag και, επομένως, περιορισμό της απορρόφησης. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η θεραπεία με eltrombopag θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου σύμφωνα με τις συστάσεις για τη δοσολογία και τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Στις κλινικές μελέτες, υπήρχε μία αναφορά υπερδοσολογίας στην οποία ο ασθενής κατάπιε 5000 mg eltrombopag. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συμπεριλαμβανόταν το ήπιο εξάνθημα, η παροδική βραδυκαρδία, η αύξηση της ALT και της AST και η κόπωση. Ηπατικά ένζυμα που μετρήθηκαν ανάμεσα στις Ημέρες 2 και 18 μετά από την κατάποση, έφθασαν σε μέγιστη τιμή ίση με

1,6 φορές το ULN στην AST, 3,9 φορές το ULN στην ALT και 2,4 φορές το ULN στην ολική χολερυθρίνη. Οι αριθμοί αιμοπεταλίων ήταν 672.000/μL την Ημέρα 18 μετά από την κατάποση και ο μέγιστος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 929.000/μL. Όλα τα επεισόδια απέδραμαν χωρίς επακόλουθα μετά από τη θεραπεία.

Εφόσον το eltrombopag δεν αποβάλλεται σε σημαντικό βαθμό από τους νεφρούς και συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να αποτελέσει αποτελεσματική μέθοδο για την ενίσχυση της αποβολής του eltrombopag.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX05.

Μηχανισμός δράσης Η TPO είναι η κύρια κυτοκίνη που συμμετέχει στη ρύθμιση της μεγακαρυοποίησης και της παραγωγής αιμοπεταλίων και αποτελεί τον ενδογενή συνδέτη του TPO-R. Το eltrombopag αλληλεπιδρά με τον διαμεμβρανικό τμήμα του ανθρώπινου TPO-R και εκκινεί αλληλουχίες μεταγωγής σημάτων παρόμοιες, αλλά όχι ταυτόσημες με εκείνες της ενδογενούς θρομβοποιητίνης (TPO), επάγοντας αύξηση και διαφοροποίηση από πρόδρομα κύτταρα μυελού των οστών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μελέτες αυτοάνοσης (πρωτοπαθούς) θρομβοπενίας (ITP)

Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ, η RAISE (TRA102537) και η TRA100773B και δύο ανοικτές μελέτες, η REPEAT (TRA108057) και η EXTEND (TRA105325) αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του eltrombopag σε ενηλίκους ασθενείς με παλαιότερη θεραπεία για χρόνια ΙΤΡ. Συνολικά, το eltrombopag χορηγήθηκε σε 277 ασθενείς με ITP για τουλάχιστον 6 μήνες και 202 ασθενείς για τουλάχιστον 1 έτος. Η μελέτη ενός σκέλους φάσης ΙΙ TAPER (CETB115J2411) αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του eltrombopag και την ικανότητά του να προκαλεί διατηρήσιμη ανταπόκριση μετά τη διακοπή της θεραπείας σε 105 ενήλικες ασθενείς που υποτροπίασαν ή δεν πέτυχαν ανταπόκριση με την θεραπεία πρώτης γραμμής με κορτικοστεροειδή.

Διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες RAISE:

197 ασθενείς με ITP τυχαιοποιήθηκαν 2:1, eltrombopag (n=135) προς εικονικό φάρμακο (n=62) και η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με το ιστορικό σπληνεκτομής, τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ στην έναρξη της μελέτης και τον αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων. Η δόση του eltrombopag προσαρμόστηκε κατά την περίοδο θεραπείας 6 μηνών με βάση τους μεμονωμένους αριθμούς αιμοπεταλίων. Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία με eltrombopag 50 mg. Από την Ημέρα 29 έως το πέρας της θεραπείας, 15 έως 28% των ασθενών που έλαβαν eltrombopag, διατηρήθηκαν σε ≤ 25 mg και 29 έως 53% έλαβαν 75 mg.

Επιπροσθέτως, οι ασθενείς μπορούσαν να μειώσουν σταδιακά συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για ΙΤΡ και να λάβουν θεραπείες διάσωσης, σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες της συνήθους φροντίδας. Περισσότεροι από τους μισούς από όλους τους ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν ≥ 3 παλαιότερες θεραπείες για ΙΤΡ και 36% είχε υποβληθεί σε σπληνεκτομή στο παρελθόν.

Οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στην έναρξη της μελέτης ήταν 16.000/μL για τις δύο ομάδες θεραπείας και στην ομάδα με eltrombopag διατηρήθηκαν άνω των 50.000/μL σε όλες τις επισκέψεις υπό θεραπεία ξεκινώντας από την Ημέρα 15. Αντιθέτως, οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στην ομάδα με εικονικό φάρμακο παρέμειναν < 30.000/μL καθ’ όλη τη μελέτη.

Ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων από 50.000-400.000/μL απουσία θεραπείας διάσωσης επιτεύχθηκε από σημαντικά περισσότερους ασθενείς στην ομάδα που έλαβε eltrombopag κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 6 μηνών, p<0,001. Το 54% των ασθενών που έλαβαν eltrombopag και το 13% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, πέτυχε αυτό το επίπεδο ανταπόκρισης μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας. Παρόμοια αιμοπεταλιακή ανταπόκριση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη μελέτη, με το 52% και το 16% των ασθενών να ανταποκρίνεται στο τέλος της περιόδου θεραπείας διάρκειας 6 μηνών.

Πίνακας 4. Δευτερεύοντα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από τη RAISE

α Μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για μεταβλητές διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης.

β 21 από τους 63 ασθενείς (33%) που έλαβαν eltrombopag και ελάμβαναν ένα φαρμακευτικό προϊόν για την ITP στην αρχή, διέκοψαν μόνιμα όλα τα αρχικά φαρμακευτικά προϊόντα για την ITP.

Στην έναρξη της μελέτης, περισσότεροι από το 70% των ασθενών με ITP σε κάθε ομάδα θεραπείας ανέφεραν οποιαδήποτε αιμορραγία (Βαθμοί 1-4 κατά ΠΟΥ) και περισσότεροι από το 20% ανέφεραν κλινικά σημαντική αιμορραγία (Βαθμοί 2-4 κατά ΠΟΥ), αντίστοιχα. Η αναλογία ασθενών που έλαβαν eltrombopag με οποιαδήποτε αιμορραγία (Βαθμού 1-4) και κλινικά σημαντική αιμορραγία (Βαθμοί 2- 4) ήταν μειωμένη σε σχέση με την έναρξη της μελέτης κατά περίπου 50% από την Ημέρα 15 έως την ολοκλήρωση της θεραπείας, κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 6 μηνών.

TRA100773B:

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ανταποκρινόμενων, οι οποίοι ορίστηκαν ως οι ασθενείς με ITP που παρουσίασαν αύξηση των αριθμών των αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL την Ημέρα 43 από αρχική τιμή < 30.000/μL. Ασθενείς που αποσύρθηκαν πρώιμα λόγω αριθμού αιμοπεταλίων > 200.000/μL θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι, εκείνοι που διέκοψαν για οποιονδήποτε άλλον λόγο θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι ανεξάρτητα από τον αριθμό αιμοπεταλίων. Συνολικά 114 ασθενείς με παλαιότερη θεραπεία για ΙΤΡ τυχαιοποιήθηκαν 2:1 σε eltrombopag (n=76) και εικονικό φάρμακο (n=38).

Πίνακας 5. Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από την TRA100773B

α Μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για μεταβλητές διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης.

Στην RAISE και την TRA100773B, η ανταπόκριση στο eltrombopag σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από χρήση φαρμακευτικού προϊόντος για ΙΤΡ, την κατάσταση σπληνεκτομής και τον αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων (≤ 15.000/μL, > 15.000/μL) στην τυχαιοποίηση.

Στις μελέτες RAISE και TRA100773B, στις υποομάδες των ασθενών με ITP με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 15.000/μL ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων δεν πέτυχε το επιθυμητό επίπεδο στόχο (> 50.000/μL), αν και στις δύο μελέτες το 43% αυτών των ασθενών που έλαβαν eltrombopag ανταποκρίθηκαν μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας. Επιπρόσθετα, στη μελέτη RAISE, το 42% των ασθενών με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 15.000/μL που έλαβαν eltrombopag, ανταποκρίθηκε στο τέλος της 6μηνης περιόδου θεραπείας. Σαράντα δύο έως 60% των ατόμων που έλαβαν eltrombopag στη μελέτη RAISE λάμβαναν 75 mg από την Ημέρα 29 έως την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Ανοικτές μη ελεγχόμενες μελέτες REPEAT (TRA108057):

Αυτή η ανοικτή μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων (3 κύκλοι θεραπείας διάρκειας 6 εβδομάδων που ακολουθούσαν 4 εβδομάδες εκτός θεραπείας) έδειξαν ότι διαλείπουσα χρήση με πολλαπλά σχήματα eltrombopag δεν κατέδειξε απώλεια ανταπόκρισης.

EXTEND (TRA105325):

Το eltrombopag χορηγήθηκε σε 302 ασθενείς με ITP στην παράταση αυτής της ανοικτής μελέτης, 218 ασθενείς ολοκλήρωσαν 1 έτος, 180 ολοκλήρωσαν 2 έτη, 107 ολοκλήρωσαν 3 έτη, 75 ολοκλήρωσαν 4 έτη, 34 ολοκλήρωσαν 5 έτη και 18 ολοκλήρωσαν 6 έτη. Ο διάμεσος αρχικός αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 19.000/μL πριν από τη χορήγηση eltrombopag. Οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στα 1, 2, 3, 4, 5, 6 και 7 έτη στη μελέτη ήταν, 85.000/μL, 85.000/μL, 105.000/μL, 64.000/μL, 75.000/μL, 119.000/μL και 76.000/μL, αντίστοιχα.

TAPER (CETB115J2411):

Αυτή ήταν μία ενός σκέλους φάσης ΙΙ μελέτη που περιλάμβανε ασθενείς με ΙΤΡ, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με eltrombopag μετά από την αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής με κορτικοστεροειδή, ανεξάρτητα από το χρόνο που μεσολάβησε από τη διάγνωση. Συνολικά 105 ασθενείς εντάχθηκαν στην μελέτη και άρχισαν θεραπεία με eltrombopag στα 50 mg μία φορά την ημέρα (25 mg μία φορά την ημέρα για ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία). Η δόση του eltrombopag προσαρμόστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων κάθε ασθενούς, με στόχο την επίτευξη ενός αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 100.000/μL.

Από τους 105 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση eltrombopag, 69 ασθενείς (65,7%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία και 36 ασθενείς (34,3%) διέκοψαν τη θεραπεία

πρόωρα.

Ανάλυση παρατεταμένης ανταπόκρισης εκτός θεραπείας Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας μέχρι το Μήνα 12. Οι ασθενείς που πέτυχαν έναν αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100.000/μL και διατήρησαν αριθμό αιμοπεταλίων περίπου 100.000/μL για 2 μήνες (χωρίς αριθμό κάτω από 70.000/μL) ήταν επιλέξιμοι για σταδιακή μείωση του eltrombopag και διακοπή της θεραπείας. Για να θεωρηθεί πως έχει επιτευχθεί μία παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας, ένας ασθενής έπρεπε να διατηρήσει αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 30.000/μL με απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης, τόσο κατά τη διάρκεια της περιόδου σταδιακής μείωσης της θεραπείας όσο και μετά τη διακοπή της θεραπείας έως το Μήνα 12.

Η διάρκεια της σταδιακής μείωσης εξατομικεύτηκε ανάλογα με τη δόση έναρξης και την ανταπόκριση του ασθενούς. Το πρόγραμμα σταδιακής μείωσης συνιστούσε μειώσεις της δόσης κατά 25 mg κάθε 2 εβδομάδες, εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων ήταν σταθερός. Μετά τη μείωση της ημερήσιας δόσης σε 25 mg για 2 εβδομάδες, η δόση των 25 mg χορηγήθηκε στη συνέχεια μόνο σε εναλλασσόμενες μέρες για 2 εβδομάδες έως τη διακοπή της θεραπείας. Η σταδιακή μείωση έγινε σε μικρότερες δόσεις των 12,5 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα για ασθενείς Ανατολικής/Νοτιοανατολικής Ασιατικής καταγωγής. Σε περίπτωση υποτροπής (οριζόμενης ως αριθμός αιμοπεταλίων < 30.000/μL), προσφέρθηκε στους ασθενείς ένας νέος κύκλος θεραπείας με eltrombopag στην κατάλληλη αρχική δόση.

Ογδόντα εννέα ασθενείς (84,8%) πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100.000/μL)

(Βήμα 1, Πίνακας 6) και 65 ασθενείς (61,9%) διατήρησαν την πλήρη ανταπόκριση για τουλάχιστον 2 μήνες, χωρίς αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 70.000/μL (Βήμα 2, Πίνακας 6). Σαράντα τέσσερις ασθενείς (41,9%) μπόρεσαν να μειώσουν σταδιακά το eltrombopag μέχρι τη διακοπή της θεραπείας, διατηρώντας τον αριθμό των αιμοπεταλίων ≥ 30.000/μL απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης (Βήμα 3, Πίνακας 6).

Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο αποδεικνύοντας ότι το eltrombopag μπορούσε να επαγάγει παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας, απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή τη χρήση θεραπείας διάσωσης έως το Μήνα 12 σε 32 από τους 105 ενταγμένους ασθενείς (30,5%, p<0,0001, 95% CI: 21,9, 40,2) (Βήμα 4, Πίνακας 6). Έως τον Μήνα 24, οι 20 από τους 105 ενταγμένους ασθενείς (19,0%, 95% CI: 12,0, 27,9) διατήρησαν σταθερή ανταπόκριση εκτός θεραπείας, απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης (Βήμα 5, Πίνακας 6).

H διάμεση διάρκεια της παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά τη διακοπή της θεραπείας στο Μήνα 12 ήταν 33,3 εβδομάδες (ελάχιστη-μέγιστη: 4 - 51) και η διάμεση διάρκεια της παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά τη διακοπή της θεραπείας στο Μήνα 24 ήταν 88,6 εβδομάδες (ελάχιστη-μέγιστη:

57-107).

Μετά τη σταδιακή μείωση και τη διακοπή της θεραπείας με eltrombopag, 12 ασθενείς είχαν απώλεια ανταπόκρισης, 8 από αυτούς ξεκίνησαν εκ νέου eltrombopag και 7 είχαν ανταπόκριση ανάκαμψης.

Κατά τη διάρκεια διετούς παρακολούθησης, 6 από τους 105 ασθενείς (5,7%) παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, εκ των οποίων 3 ασθενείς (2,9%) παρουσίασαν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε επιφανειακή φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%)

παρουσίασε σηραγγώδη φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε πνευμονική εμβολή. Από τους 6 ασθενείς, 4 ασθενείς παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία αναφέρθηκαν ως Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου και 4 ασθενείς παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία αναφέρθηκαν ως σοβαρά. Δεν αναφέρθηκαν θανατηφόρα περιστατικά.

Είκοσι από τους 105 ασθενείς (19,0%) παρουσίασαν ήπια έως σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της θεραπείας πριν από την έναρξη της σταδιακής μείωσης. Πέντε από τους 65 ασθενείς (7,7%) που ξεκίνησαν σταδιακή μείωση της θεραπείας παρουσίασαν ήπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης. Δεν παρουσιάστηκε κανένα σοβαρό αιμορραγικό

επεισόδιο κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης. Δύο από τους 44 ασθενείς (4,5%) που μείωσαν σταδιακά και διέκοψαν τη θεραπεία eltrombopag παρουσίασαν ήπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια μετά τη διακοπή της θεραπείας έως το Μήνα 12. Δεν παρουσιάστηκε κανένα σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Κανείς από τους ασθενείς που διέκοψαν το eltrombopag και εισήλθαν στο δεύτερο έτος παρακολούθησης δεν παρουσίασε αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους. Δύο θανατηφόρα συμβάντα ενδοκρανιακής αιμορραγίας αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της διετούς παρακολούθησης. Και τα δύο συμβάντα συνέβησαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όχι στο πλαίσιο της σταδιακής μείωσης. Τα συμβάντα δεν θεωρήθηκαν σχετιζόμενα με τη θεραπεία της μελέτης.

Η συνολική ανάλυση ασφάλειας είναι συνεπής με προηγούμενα αναφερόμενα δεδομένα και η αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου-οφέλους παρέμεινε αμετάβλητη για τη χρήση του eltrombopag σε ασθενείς με ΙΤP.

Πίνακας 6. Ποσοστό ασθενών με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας στο Μήνα 12 και στο Μήνα 24 (πλήρες σετ ανάλυσης) της μελέτης TAPER

Αποτελέσματα ανάλυσης της ανταπόκρισης στη θεραπείας συναρτήσει του χρόνου από τη διάγνωση της ITP Στους n=105 ασθενείς διεξήχθη ad-hoc ανάλυση, σύμφωνα με το χρόνο από την διάγνωση της ITP, για να αξιολογηθεί η πρώιμη αντίδραση στο eltrombopag μεταξύ τεσσάρων διαφορετικών κατηγοριών ITP από το χρόνο της διάγνωσης (νεοδιαγνωσθείσα ITP <3 μήνες, επιμένουσα ITP 3 έως <6 μήνες, επιμένουσα ITP 6 έως ≤12 μήνες και χρόνια ITP >12 μήνες). 49% των ασθενών (n=51) είχαν διάγνωση ITP <3 μήνες, 20% (n=21) 3 έως <6 μήνες, 17% (n=18) 6 έως ≤12 μήνες και 14% (n=15)

>12 μήνες.

Έως την ημερομηνία αποκοπής (22-Οκτ-2021), οι ασθενείς είχαν εκτεθεί στο eltrombopag για διάμεση διάρκεια (Q1-Q3) 6,2 μηνών (2,3-12,0 μήνες). Ο διάμεσος (Q1-Q3) αριθμός αιμοπεταλίων κατά την έναρξη ήταν 16.000/μL (7.800-28.000/μL).

Η ανταπόκριση του αριθμού αιμοπεταλίων (οριζόμενη ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL τουλάχιστον μία φορά έως την Εβδομάδα 9 χωρίς θεραπεία διάσωσης) επετεύχθη στο 84% (95% CI:

71% έως 93%) των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΙΤΡ, στο 91% (95% CI: 70% έως 99%) και στο 94% (95% CI: 73% έως 100%) των ασθενών με επιμένουσα ΙΤΡ (δηλαδή με διάγνωση ΙΤΡ 3 έως <6 μήνες και 6 έως ≤12 μήνες, αντίστοιχα) και στο 87% (95% CI: 60% έως 98%) των ασθενών με χρόνια ΙΤΡ.

Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης, οριζόμενο ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100.000/μL τουλάχιστον μία φορά έως την Εβδομάδα 9 χωρίς θεραπεία διάσωσης, ήταν 75% (95% CI: 60% έως 86%) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΙΤΡ, 76% (95% CI: 53% έως 92%) και 72% (95% CI: 47% έως 90%)

σε ασθενείς με επιμένουσα ΙΤΡ (διάγνωση ΙΤΡ 3 έως <6 μήνες και 6 έως ≤12 μήνες, αντίστοιχα) και 87% (95% CI: 60% έως 98%) σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ.

Το ποσοστό διαρκούς ανταπόκρισης, οριζόμενο ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL για τουλάχιστον 6 από 8 διαδοχικές μετρήσεις χωρίς θεραπεία διάσωσης κατά τους πρώτους 6 μήνες συμμετοχής στη μελέτη, ήταν 71% (95% CI: 56% έως 83%) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΙΤΡ, 81% (95% CI: 58% έως 95%) και 72% (95% CI: 47% έως 90,3%) σε ασθενείς με επιμένουσα ΙΤΡ (διάγνωση ΙΤΡ 3 έως <6 μήνες και 6 έως ≤12 μήνες, αντίστοιχα) και 80% (95% CI: 52% έως 96%)

σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ.

Όταν αξιολογήθηκε σύμφωνα με την WHO Bleeding Scale, το ποσοστό των ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα και επιμένουσα ΙΤΡ χωρίς αιμορραγία κατά την Εβδομάδα 4, κυμαίνονταν από 88% έως 95% σε σύγκριση με 37% έως 57% κατά την έναρξη. Για ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ ήταν 93% σε σύγκριση με 73% κατά την έναρξη.

Η ασφάλεια του eltrombopag ήταν σταθερή σε όλες τις κατηγορίες ΙΤΡ και σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφαλείας του.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες που να συγκρίνουν το eltrombopag με άλλες θεραπευτικές επιλογές (π.χ. σπληνεκτομή). Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια του eltrombopag θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έως 17 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς έχουν ερευνηθεί σε δύο μελέτες.

TRA115450 (PETIT2):

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η διατηρήσιμη ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών που λάμβαναν eltrombopag, σε σύγκριση με αυτό των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, που πέτυχαν αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL για τουλάχιστον 6 από 8 εβδομάδες (σε απουσία θεραπείας διάσωσης), μεταξύ των εβδομάδων 5 έως 12 κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής τυχαιοποιημένης περιόδου. Οι ασθενείς είχαν διαγνωστεί με χρόνια ΙΤΡ για τουλάχιστον 1 χρόνο και είχαν επιδεινωθεί ή υποτροπιάσει υπό μία τουλάχιστον προηγούμενη θεραπεία για ITP ή δεν ήταν ικανοί να ακολουθήσουν άλλες θεραπείες για ITP για ιατρικό λόγο και είχαν αριθμό αιμοπεταλίων < 30.000/μL. Ενενήντα-δύο ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σύμφωνα με διαστρωμάτωση τριών ηλικιακών ομάδων (2:1) σε eltrombopag (n=63) ή εικονικό φάρμακο (n=29). Η δόση του eltrombopag μπορούσε να προσαρμοστεί με βάση τους εξατομικευμένους αριθμούς αιμοπεταλίων.

Συνολικά, μια σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών υπό eltrombopag (40%) σε σύγκριση με ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (3%) πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο (Αναλογία Πιθανοτήτων 18,0 [95% CI: 2,3, 140,9] p<0,001), η οποία ήταν παρόμοια και στις τρεις ηλικιακές ομάδες (Πίνακας

7).

Πίνακας 7. Διατηρούμενα ποσοστά ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων κατά ηλικιακή ομάδα σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια ITP

Στατιστικά λιγότεροι ασθενείς υπό eltrombopag απαίτησαν θεραπεία διάσωσης κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032).

Κατά την έναρξη, το 71% των ασθενών στη ομάδα του eltrombopag και το 69% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέφεραν κάποια αιμορραγία (Βαθμοί WHO 1-4). Κατά την εβδομάδα 12, το ποσοστό των ασθενών υπό eltrombopag που ανέφερε κάποια αιμορραγία μειώθηκε στο μισό του αρχικού (36%). Συγκριτικά κατά την Εβδομάδα 12, το 55% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο ανέφεραν κάποια αιμορραγία.

Στους ασθενείς επιτράπηκε να μειώσουν ή να διακόψουν την αρχική θεραπεία της ITP μόνο κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής επισήμανσης της μελέτης και 53% (8/15) των ασθενών κατάφεραν να μειώσουν (n=1) ή να διακόψουν (n=7) την αρχική θεραπεία της ITP, κυρίως κορτικοστεροειδή, χωρίς την ανάγκη θεραπείας διάσωσης.

TRA108062 (PETIT):

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία ασθενών που πέτυχε αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL τουλάχιστον άπαξ μεταξύ των εβδομάδων 1 και 6 της περιόδου τυχαιοποίησης. Οι ασθενείς είχαν διαγνωστεί με ITP για τουλάχιστον 6 μήνες και επιδεινώθηκαν ή υποτροπίασαν υπό τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία για ITP με αριθμό αιμοπεταλίων < 30.000/μL (n=67). Κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της μελέτης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με διαστρωμάτωση κατά τρεις ηλικιακές ομάδες (2:1) σε eltrombopag (n=45) ή εικονικό φάρμακο (n=22). Η δόση του eltrombopag μπορούσε να προσαρμοστεί με βάση τους εξατομικευμένους αριθμούς αιμοπεταλίων.

Συνολικά, μια σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών υπό eltrombopag (62%) σε σύγκριση με ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (32%) πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο (αναλογία πιθανοτήτων 4,3 [95% CI: 1,4, 13,3] p=0,011).

Παρατεταμένη ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 50% των αρχικά ανταποκριθέντων, κατά τη διάρκεια 20 από 24 εβδομάδες στη μελέτη PETIT 2 και σε 15 από τις 24 εβδομάδες στη μελέτη PETIT.

Μελέτες χρόνιας ηπατίτιδας C που σχετίζεται με θρομβοπενία Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του eltrombopag για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σε ασθενείς με λοίμωξη HCV, αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Στη μελέτη ENABLE 1 χρησιμοποιήθηκε πεγκιντερφερόνη α-2α συν ριμπαβιρίνη για την αντιιική θεραπεία και στην ENABLE 2 χρησιμοποιήθηκε πεγκιντερφερόνη α-2β συν ριμπαβιρίνη. Οι ασθενείς δεν έλαβαν αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων < 75.000/μL εντάχθηκαν και διαστρωματώθηκαν με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων (<50.000/μL και ≥50.000/μL έως <75.000/μL), το HCV RNA της προκαταρκτικής αξιολόγησης (<800.000 IU/mL και ≥800.000 IU/mL) και το γονότυπο του HCV (γονότυπος 2/3 και γονότυπος 1/4/6).

Τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια και στις δύο μελέτες και σε συμφωνία με τον πληθυσμό των ασθενών με HCV και αντιρροπούμενη κίρρωση. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 (64%) με γεφυρωτική ίνωση/κίρρωση. Το 31% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες για την HCV, κυρίως πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη συν ριμπαβιρίνη. Η διάμεση τιμή του αρχικού αριθμού των αιμοπεταλίων ήταν 59.500/μL και στις δύο ομάδες θεραπείας:

Το 0,8%, 28% και 72% των ασθενών που εντάχθηκαν, είχαν αριθμό αιμοπεταλίων < 20.000/μL, < 50.000/μL και ≥ 50.000/μL, αντίστοιχα.

Οι μελέτες περιλάμβαναν δύο φάσεις - μία φάση προ της αντιιικής θεραπείας και μία φάση αντιιικής θεραπείας. Στην προ της αντιιικής θεραπείας φάση, οι ασθενείς έλαβαν ανοικτής επισήμανσης eltrombopag για την αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ≥ 90.000/μL στην ENABLE 1 και ≥ 100.000/μL στην ENABLE 2. Ο διάμεσος χρόνος επίτευξης επιθυμητού αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 90.000/μL (ENABLE 1) ή ≥ 100.000/μL (ENABLE 2) ήταν 2 εβδομάδες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας και για τις δύο μελέτες ήταν η διαρκής ιολογική ανταπόκριση (SVR), που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με μη ανιχνεύσιμο HCV RNA στις 24 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της προγραμματισμένης περιόδου θεραπείας.

Και στις δύο μελέτες HCV, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν eltrombopag (n=201, 21%) πέτυχαν SVR σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (n=65, 13%)

(βλ. Πίνακα 8). Η βελτίωση στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν SVR ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες στα στρώματα τυχαιοποίησης (τιμή αναφοράς αριθμών αιμοπεταλίων (<50.000 έναντι >50,000), ιικό φορτίο (<800.000 IU/mL έναντι ≥800.000 IU/mL) και γονότυπος (2/3 έναντι 1/4/6).

Πίνακας 8. Ιολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με HCV στις μελέτες ENABLE 1 και ENABLE 2

α Eltrombopag χορηγούμενο σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη α-2α (180 μg άπαξ εβδομαδιαίως για 48 εβδομάδες για τους γονότυπους 1/4/6, 24 εβδομάδες για το γονότυπο 2/3) συν ριμπαβιρίνη (800 έως 1.200 mg ημερησίως σε 2 από τους στόματος διαιρεμένες δόσεις).

β Eltrombopag χορηγούμενο σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη α-2β (1,5 μg άπαξ εβδομαδιαίως για 48 εβδομάδες για το γονότυπο 1/4/6, 24 εβδομάδες για το γονότυπο 2/3) συν ριμπαβιρίνη (800 έως 1.400 mg

από του στόματος σε 2 διαιρεμένες δόσεις).

γ Ο στόχος για τον αριθμό των αιμοπεταλίων ήταν ≥ 90.000/μL για την ENABLE 1 και ≥ 100.000/μL για την ENABLE 2. Για τη μελέτη ENABLE 1, 682 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη φάση αντιιικής θεραπείας, ωστόσο στη συνέχεια 2 ασθενείς απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από τη λήψη της αντιιικής θεραπείας.

δ Τιμή p<0,05 για το eltrombopag έναντι του εικονικού φαρμάκου.

ε Το 64% των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες ENABLE 1 και ENABLE 2 είχαν γονότυπο 1.

στ Αναλύσεις post hoc.

Άλλα δευτερεύοντα ευρήματα των μελετών περιλάμβαναν τα ακόλουθα: σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με eltrombopag, διέκοψαν πρόωρα την αντιιική θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (45% έναντι 60%, p=<0,0001). Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν eltrombopag δεν χρειάστηκε καμία μείωση της δόσης της αντιιικής θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (45% έναντι 27%). Η θεραπεία με eltrombopag καθυστέρησε και μείωσε τον αριθμό των μειώσεων της δόσης της πεγκιντερφερόνης.

Σοβαρή απλαστική αναιμία Το eltrombopag μελετήθηκε σε μία μονού σκέλους, μονοκεντρική, ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη σε 43 ασθενείς με σοβαρή απλαστική αναιμία με ανθεκτική θρομβοκυταροπενία μετά από μία τουλάχιστον προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία (IST) και οι οποίοι είχαν μέτρηση αιμοπεταλίων ≤ 30.000/μL.

Η πλειοψηφία των ασθενών, 33 (77%), θεωρήθηκε ότι έχουν «πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο», που ορίζεται ως μη έχοντες προηγούμενη επαρκή ανταπόκριση σε IST σε οποιαδήποτε γραμμή. Οι υπόλοιποι 10 ασθενείς είχαν ανεπαρκή απόκριση αιμοπεταλίων σε προηγούμενες θεραπείες. Και οι 10 είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 2 IST σχήματα και 50% είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 3 IST σχήματα. Ασθενείς με διάγνωση αναιμίας Fanconi, λοίμωξη χωρίς ανταπόκριση στην κατάλληλη θεραπεία, μέγεθος κλώνου PNH σε ουδετερόφιλα ≥ 50%, αποκλείστηκαν από τη συμμετοχή.

Στην αρχή της μελέτης ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 20.000/μL, η αιμοσφαιρίνη ήταν 8,4 g/dL, η ANC ήταν 0,58 x 109/L και ο απόλυτος αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων ήταν 24,3 x109/L. Ογδόντα έξι τοις εκατό των ασθενών ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων και 91% ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση αιμοπεταλίων. Η πλειοψηφία των ασθενών (84%) είχαν λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Τρεις ασθενείς είχαν κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά την έναρξη.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αιματολογική ανταπόκριση, η οποία αξιολογήθηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με eltrοmbopag. Αιματολογική ανταπόκριση ορίστηκε ως η εκπλήρωση ενός ή περισσότερων από τα ακόλουθα κριτήρια: 1) ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξάνεται σε 20.000/μL πάνω από την αρχική τιμή ή ο αριθμός αιμοπεταλίων παραμένει σταθερός με ανεξαρτησία από μετάγγιση για τουλάχιστον 8 εβδομάδες, 2) αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά > 1,5g/dL ή μείωση των μεταγγίσεων ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) ≥ 4 μονάδες για 8 συνεχόμενες εβδομάδες, 3) αύξηση του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC) κατά 100% ή αύξηση του ANC > 0,5 x 109/L.

Το ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης ήταν 40% (17/43 ασθενείς. 95% CI 25, 56), η πλειοψηφία ήταν αποκρίσεις μίας γραμμής (13/17, 76%), ενώ υπήρχαν 3 αποκρίσεις δύο γραμμών και 1 απόκριση τριών γραμμών κατά την εβδομάδα 12. Το eltrοmbopag διακόπηκε μετά από 16 εβδομάδες, αν δεν είχε παρατηρηθεί αιματολογική ανταπόκριση ή ανεξαρτησία από μετάγγιση. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, συνέχισαν τη θεραπεία σε φάση επέκτασης της μελέτης. Συνολικά 14 ασθενείς εισήλθαν στη φάση επέκτασης της μελέτης. Εννέα από αυτούς τους ασθενείς πέτυχαν απόκριση πολλαπλών σειρών. Οι 4 από τους 9 παραμένουν υπό θεραπεία και οι 5 διέκοψαν βαθμιαία τη θεραπεία με eltrοmbopag και διατήρησαν την ανταπόκριση (διάμεση παρακολούθηση: 20,6 μήνες, εύρος: 5,7 έως 22,5 μήνες). Οι υπόλοιποι 5 ασθενείς διέκοψαν την αγωγή, τρεις λόγω υποτροπής κατά την επίσκεψη του μήνα 3 της φάσης επέκτασης.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με eltrombopag 59% (23/39) ανεξαρτητοποιήθηκε από τη μετάγγιση αιμοπεταλίων (28 ημέρες χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων) και 27% (10/37) ανεξαρτητοποιήθηκε από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (56 ημέρες χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων). Η

μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων για μη-ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 27 ημέρες (διάμεση). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων για ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 287 ημέρες (διάμεση). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων για μη-ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 29 ημέρες (διάμεση). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων για ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 266 ημέρες (διάμεση).

Πάνω από το 50% των ανταποκρινόμενων ασθενών, οι οποίοι κατά την έναρξη ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση, είχαν >80% μείωση των αναγκών για μετάγγιση τόσο αιμοπεταλίων όσο και ερυθρών αιμοσφαιρίων σε σύγκριση με την έναρξη.

Προκαταρκτικά αποτελέσματα από μία υποστηρικτική μελέτη (μελέτη ELT116826), μία συνεχιζόμενη, μη τυχαιοποιημένη, μονού σκέλους ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης ΙΙ σε ανθεκτικούς ασθενείς με SAA, έδειξαν σταθερά αποτελέσματα. Τα δεδομένα περιορίζονται σε 21 από τους 60 προγραμματισμένους ασθενείς, με αιματολογικές αποκρίσεις να αναφέρονται από το 52% των ασθενών στους 6 μήνες. Αποκρίσεις πολλαπλών σειρών αναφέρθηκαν από το 45% των ασθενών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητική Δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου για το eltrombopag στο πλάσμα συλλέχθηκαν σε 88 ασθενείς με ΙΤΡ στις μελέτες TRA100773A και TRA100773B και συνδυάστηκαν με δεδομένα από 111 υγιείς ενήλικες σε φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Παρουσιάζονται εκτιμήσεις της AUQ και της C (0-τ) max του eltrombopag στο πλάσμα για ασθενείς με ITP (Πίνακας 9).

Πίνακας 9. Γεωμετρική μέση τιμή (95% διαστήματα εμπιστοσύνης) παραμέτρων φαρμακοκινητικής του σταθερού επιπέδου του eltrombopag στο πλάσμα σε ενήλικες με ΙΤΡ

α AUQ και C με βάση εκτιμήσεις post-hoc της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.

(0-τ) max Δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου για το eltrombopag στο πλάσμα που συλλέχθηκαν σε 590 ασθενείς με HCV, oι οποίοι εντάχθηκαν στις μελέτες φάσης III TPL103922/ENABLE 1 και TPL108390/ENABLE 2, συνδυάστηκαν με δεδομένα από ασθενείς με HCV που εντάχθηκαν στη μελέτη φάσης II TPL102357 και υγιή ενήλικα άτομα σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Στον Πίνακα 10 παρουσιάζονται, για κάθε δόση που μελετήθηκε, οι εκτιμήσεις της C max και της AUC του eltrombopag στο πλάσμα για ασθενείς με HCV που εντάχθηκαν στις μελέτες (0-τ)

Φάσης ΙΙΙ.

Πίνακας 10. Γεωμετρική μέση τιμή (95% CI) φαρμακοκινητικών παραμέτρων του eltrombopag στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση για ασθενείς με χρόνια HCV

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως γεωμετρική μέση τιμή (95% CI).

AUC και C με βάση post-hoc εκτιμήσεις φαρμακοκινητικής του πληθυσμού στην υψηλότερη δόση των (0-τ) max δεδομένων για κάθε ασθενή.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα Το eltrombopag απορροφάται με τη μέγιστη συγκέντρωση να παρουσιάζεται 2 έως 6 ώρες μετά από χορήγηση από το στόμα. Χορήγηση eltrombopag παράλληλα με αντιόξινα και λοιπά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, όπως γαλακτοκομικά προϊόντα και συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων, μειώνει σημαντικά την έκθεση στο eltrombopag (βλ. παράγραφο 4.2). Σε μια σχετική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας σε ενήλικες, το eltrombopag κόνις για πόσιμο εναιώρημα έδωσε 22% υψηλότερη AUC στο πλάσμα από την φαρμακοτεχνική μορφή των επικαλυμμένων με λεπτό (0-∞)

υμένιο δισκίων. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του eltrombopag από το στόμα μετά από χορήγηση στον άνθρωπο, δεν έχει τεκμηριωθεί. Με βάση την αποβολή στα ούρα και τους μεταβολίτες που αποβάλλονται στα κόπρανα, η από του στόματος απορρόφηση σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης διαλύματος eltrombopag 75 mg, εκτιμήθηκε ότι είναι τουλάχιστον 52%.

Κατανομή Το eltrombopag συνδέεται εκτεταμένα με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (>99,9%), κυρίως με τη λευκωματίνη. Το eltrombopag αποτελεί υπόστρωμα για την BCRP, αλλά δεν αποτελεί υπόστρωμα για την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη ή την OATP1B1.

Βιομετασχηματισμός Το eltrombopag μεταβολίζεται κυρίως με διάσπαση, οξείδωση και σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ, γλουταθειόνη ή κυστεΐνη. Σε μελέτη ραδιοσήμανσης στον άνθρωπο, το eltrombopag ευθυνόταν για περίπου το 64% της AUC του ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Παρατηρήθηκαν ακόμη ήσσονες (0-∞)

μεταβολίτες λόγω γλυκουρονιδίωσης και οξείδωσης. In vitro μελέτες δείχνουν ότι τα CYP1A2 και CYP2C8 ευθύνονται για τον οξειδωτικό μεταβολισμό του eltrombopag. Οι ουριδινικές διφωσφογλυκουρονυλικές μεταφοράσες UGT1A1 και UGT1A3 ευθύνονται για τη γλυκουρονιδίωση και ορισμένα βακτήρια στον κατώτερο γαστρεντερικό σωλήνα μπορεί να ευθύνονται για την οδό της διάσπασης.

Αποβολή Το απορροφώμενο eltrombopag μεταβολίζεται εκτεταμένα. Η κύρια οδός αποβολής του eltrombopag είναι μέσω των κοπράνων (59%) με 31% της δόσης να συναντάται στα ούρα ως μεταβολίτες.

Αναλλοίωτη μητρική ένωση (eltrombopag) δεν ανιχνεύεται στα ούρα. Το αναλλοίωτο eltrombopag που αποβάλλεται στα κόπρανα, ευθύνεται για περίπου το 20% της δόσης. Η ημιζωή αποβολής του eltrombopag στο πλάσμα είναι περίπου 21-32 ώρες.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Με βάση μια μελέτη στον άνθρωπο με ραδιοσημασμένο eltrombopag, η γλυκουρονιδίωση διαδραματίζει ήσσονα ρόλο στο μεταβολισμό του eltrombopag. Μικροσωμιακές μελέτες στο ανθρώπινο ήπαρ αναγνώρισαν τις UGT1A1 και UGT1A3 ως τα ένζυμα που ευθύνονται για την γλυκουρονιδίωση του eltrombopag. Το eltrombopag ήταν αναστολέας αρκετών ενζύμων UGT in vitro. Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της γλυκουρονιδίωσης, δεν είναι αναμενόμενες λόγω της περιορισμένης συμβολής των μεμονωμένων ενζύμων UGT στη γλυκουρονιδίωση του eltrombopag.

Περίπου το 21% μιας δόσης του eltrombopag θα μπορούσε να υποστεί οξειδωτικό μεταβολισμό.

Μικροσωμιακές μελέτες στο ανθρώπινο ήπαρ αναγνώρισαν τα CYP1A2 και CYP2C8 ως τα ένζυμα που ευθύνονται για την οξείδωση του eltrombopag. Το eltrombopag δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα CYP με βάση in vitro και in vivo στοιχεία (βλ. παράγραφο 4.5).

In vitro μελέτες καταδεικνύουν ότι το eltrombopag αποτελεί αναστολέα του μεταφορέα ΟΑΤΡ1Β1 και αναστολέα του μεταφορέα BCRP και το eltrombopag αύξησε την έκθεση στο υπόστρωμα των OATP1B1 και BCRP ροσουβαστατίνη σε μία κλινική μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης (βλ.

παράγραφο 4.5). Σε κλινικές μελέτες με eltrombopag, συστήθηκε μείωση της δόσης των στατινών κατά 50%.

Το eltrombopag δεσμεύει χηλικά πολυσθενή κατιόντα, όπως τον σίδηρο, το ασβέστιο, το μαγνήσιο, το αργίλιο, το σελήνιο και τον ψευδάργυρο (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το eltrombopag δεν είναι υπόστρωμα για το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων, OATP1B1, αλλά είναι αναστολέας αυτού του μεταφορέα (IC τιμή: 2,7 μΜ [1,2 μg/mL]). In vitro μελέτες, επίσης, κατέδειξαν ότι το eltrombopag είναι υπόστωμα και αναστολέας της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP) (IC τιμή: 2,7 μΜ [1,2 μg/mL]).

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του eltrombopag έχει μελετηθεί μετά από χορήγηση eltrombopag σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg, η AUC του (0-∞)

eltrombopag ήταν 32% έως 36% χαμηλότερη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 60% χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με υγιείς εθελοντές.

Υπήρξε ουσιαστική διακύμανση και σημαντική επικάλυψη σε εκθέσεις ανάμεσα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και υγιείς εθελοντές. Δεν μετρήθηκαν συγκεντρώσεις μη δεσμευμένου eltrombopag (ενεργού) για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν που συνδέεται εκτεταμένα με πρωτεΐνες.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χρησιμοποιούν το eltrombopag με προσοχή και στενή παρακολούθηση, για παράδειγμα με έλεγχο της κρεατινίνης στον ορό και/ή εξέταση ούρων (βλ.

παράγραφο 4.2). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του eltrombopag δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ηπατική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του eltrombopag έχει μελετηθεί μετά από χορήγηση eltrombopag σε ενήλικες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg, η AUC του (0-∞)

eltrombopag ήταν 41% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 80% έως 93% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με υγιείς εθελοντές.

Υπήρξε ουσιαστική διακύμανση και σημαντική επικάλυψη σε εκθέσεις ανάμεσα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και υγιείς εθελοντές. Δεν μετρήθηκαν συγκεντρώσεις μη δεσμευμένου eltrombopag (ενεργού) για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν που συνδέεται εκτεταμένα με πρωτεΐνες.

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του eltrombopag μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης στον πληθυσμό σε 28 υγιείς ενήλικες και 714 ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (673 ασθενείς με HCV και 41 ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια άλλης αιτιολογίας). Από τους 714 ασθενείς, 642 είχαν ήπια

ηπατική δυσλειτουργία, 67 είχαν μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 2 είχαν σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές, οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία είχαν περίπου 111% (95% CI: 45% έως 283%) υψηλότερες τιμές AUC eltrombopag στο πλάσμα και οι (0-τ)

ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν περίπου 183% (95% CI: 90% έως 459%)

υψηλότερες τιμές AUC eltrombopag στο πλάσμα.

(0-τ)

Επομένως, το eltrombopag δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP και με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥5), εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον αναγνωρισμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Για τους ασθενείς με HCV ξεκινήστε το eltrombopag στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Φυλή Η επιρροή της εθνικότητας της Ανατολικής Ασίας στην φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης στον πληθυσμό σε 111 υγιείς ενήλικες (31 από την Ανατολική Ασία) και 88 ασθενείς με ΙΤΡ (18 από την Ανατολική Ασία). Με βάση εκτιμήσεις από την φαρμακοκινητική ανάλυση στον πληθυσμό, οι ασθενείς με ΙΤΡ από την Ανατολική Ασία παρουσίασαν κατά περίπου 49% υψηλότερες τιμές AUC του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με (0-τ)

ασθενείς που δεν ήταν από την Ανατολική Ασία, οι οποίοι ήταν κυρίως Καυκάσιοι (βλ. παράγραφο 4.2).

Η επιρροή της εθνικότητας της Ανατολικής/Νοτιοανατολικής Ασίας στη φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης στον πληθυσμό σε 635 ασθενείς με HCV (145 από την Ανατολική Ασία και 69 από την Νοτιοανατολική Ασία). Με βάση εκτιμήσεις από την φαρμακοκινητική ανάλυση στον πληθυσμό, οι ασθενείς από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία παρουσίασαν περίπου 55% υψηλότερες τιμές AUC του (0-τ)

eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με τους ασθενείς άλλων φυλών, οι οποίοι ήταν κυρίως Καυκάσιοι (βλ. παράγραφο 4.2).

Φύλο Η επιρροή του φύλου στη φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης στον πληθυσμό σε 111 υγιείς ενήλικες (14 γυναίκες) και 88 ασθενείς με ΙΤΡ (57 γυναίκες). Με βάση εκτιμήσεις από την φαρμακοκινητική ανάλυση στον πληθυσμό χωρίς αναπροσαρμογή για διαφορές στο σωματικό βάρος, γυναίκες ασθενείς με ΙΤΡ παρουσίασαν περίπου 23% υψηλότερη AUC του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με άνδρες ασθενείς.

(0-τ)

Η επιρροή του φύλου στη φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης στον πληθυσμό σε 635 ασθενείς με HCV (260 γυναίκες). Με βάση το μοντέλο εκτίμησης, οι γυναίκες ασθενείς με HCV παρουσίασαν περίπου 41% υψηλότερη AUC του (0-τ)

eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με τους άνδρες ασθενείς.

Ηλικία Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης στον πληθυσμό σε 28 υγιή άτομα, 673 ασθενείς με HCV και 41 ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια άλλης αιτιολογίας, με ηλικιακό εύρος από 19 έως 74 ετών. Δεν υπάρχουν δεδομένα φαρμακοκινητικής σχετικά με τη χρήση του eltrombopag σε ασθενείς ≥ 75 ετών.

Με βάση το μοντέλο εκτίμησης, οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) παρουσίασαν περίπου 41% υψηλότερη AUC του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με νεότερους ασθενείς (β. παράγραφο 0-∞ 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έως 17 ετών)

Η φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε σε 168 παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ, στους οποίους χορηγήθηκε άπαξ ημερησίως σε δύο μελέτες: TRA108062/PETIT και TRA115450/PETIT-2.

Η φαινόμενη κάθαρση του eltrombopag μετά από του στόματος χορήγηση (CL/F) αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους. Η εκτιμώμενη επίδραση της φυλής και του σωματικού βάρους στη CL/F του eltrombopag από το πλάσμα παρουσίαζε συνέπεια μεταξύ παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών. Παιδιατρικοί ασθενείς με ΙΤΡ από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία είχαν περίπου 43%

υψηλότερες τιμές AUC σε σύγκριση με ασθενείς που δεν κατάγονταν από την Ασία. Θήλεις (0-τ)

παιδιατρικοί ασθενείς με ΙΤΡ είχαν περίπου 25% υψηλότερες τιμές AUC eltrombopag στο πλάσμα (0-τ)

σε σύγκριση με άρρενες ασθενείς.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11. Μέσες γεωμετρικές (95% CI) φαρμακοκινητικές παράμετροι eltrombopag πλάσματος σε σταθερή κατάσταση για παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ (θεραπευτικό σχήμα 50 mg μια φορά την ημέρα)

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες γεωμετρικ(έ1ς0 τ,ι4μ,έ 1ς 2(9,95)% CI). AUC και C (1 μ3ε9 ,β ά1σ8η7 )p ost-hoc (0-τ) max εκτιμήσεις φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Φαρμακολογία ασφάλειας και τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης Το eltrombopag δεν διεγείρει την παραγωγή αιμοπεταλίων στον ποντικό, τον αρουραίο ή το σκύλο, λόγω της μοναδικής ειδικότητας των υποδοχέων ΤΡΟ. Επομένως, δεδομένα από αυτά τα ζώα δεν αποτελούν πλήρες πρότυπο για ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη φαρμακολογία του eltrombopag στον άνθρωπο, συμπεριλαμβανομένων των μελετών αναπαραγωγής και καρκινογένεσης.

Σε τρωκτικά ανιχνεύθηκαν σχετιζόμενοι με τη θεραπεία καταρράκτες και ήταν δόσο- και χρόνο- εξαρτώμενοι. Στις ≥ 6 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και στις 3 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC, παρατηρήθηκαν καταρράκτες στον ποντικό μετά από 6 εβδομάδες και στον αρουραίο μετά από 28 εβδομάδες χορήγησης της δόσης. Στις ≥ 4 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και στις 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC, παρατηρήθηκαν καταρράκτες στον ποντικό μετά από 13 εβδομάδες και στον αρουραίο μετά από 39 εβδομάδες χορήγησης της δόσης. Σε νεαρούς αρουραίους πριν τον απογαλακτισμό που χορηγήθηκαν μη ανεκτές δόσεις τις Ημέρες 4-32 (περίπου ισοδύναμες με αυτές ανθρώπου ηλικίας 2-ετών κατά το τέλος της περιόδου χορήγησης), παρατηρήθηκαν οφθαλμικές θολερότητες (δεν διενεργήθηκε ιστολογική εξέταση) σε κλινική έκθεση 9 φορές την μέγιστη ανθρώπινη έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα, με βάση την ΑUC. Εντούτοις δεν παρατηρήθηκαν καταρράκτες σε νεαρούς αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν ανεκτές δόσεις στις 5 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ, με βάση την AUC. Στον ενήλικα σκύλο δεν έχουν παρατηρηθεί καταρράκτες μετά από 52 εβδομάδες χορήγησης δόσης στις 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και σε ισοδύναμη με την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC.

Τοξικότητα στα νεφρικά σωληνάρια παρατηρήθηκε σε μελέτες διάρκειας μέχρι 14 ημερών στον ποντικό και τον αρουραίο σε εκθέσεις που γενικώς συσχετίστηκαν με νοσηρότητα και θνησιμότητα.

Τοξικότητα των σωληναρίων παρατηρήθηκε ακόμη σε μελέτη καρκινογένεσης από το στόμα διάρκειας 2 ετών σε δόσεις των 25, 75 και 150 mg/kg/ημέρα. Οι επιδράσεις ήταν λιγότερο σοβαρές στις χαμηλότερες δόσεις και χαρακτηρίζονταν από φάσμα αναγεννητικών μεταβολών. Η έκθεση στη χαμηλότερη δόση ήταν 1,2 ή 0,8 φορές η κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς

ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 0,6 φορές η κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC. Νεφρικές επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν στον αρουραίο μετά από 28 εβδομάδες ή στον σκύλο μετά από 52 εβδομάδες σε εκθέσεις 4 και 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ασθενείς με ΙΤΡ και 3 και 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και σε εκθέσεις 2 φορές και ισοδύναμες της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC.

Ηπατοκυτταρικός εκφυλισμός ή/και νέκρωση, που συχνά συνοδεύεται από αυξημένα ηπατικά ένζυμα ορού, παρατηρήθηκε στον ποντικό, τον αρουραίο και τον σκύλο σε δόσεις που συσχετίστηκαν με νοσηρότητα και θνησιμότητα ή ήταν κακώς ανεκτές. Ηπατικές επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν μετά από χρόνια χορήγηση στον αρουραίο (28 εβδομάδες) και στο σκύλο (52 εβδομάδες) δόσεων 4 ή 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ασθενείς με ΙΤΡ και 3 ή 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 2 φορές ή ισοδύναμες της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC.

Σε κακώς ανεκτές δόσεις στον αρουραίο και στο σκύλο (>10 ή 7 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και σε > 4 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC), παρατηρήθηκαν μειωμένοι αριθμοί δικτυοκυττάρων και αναγεννητική ερυθροειδής υπερπλασία μυελού των οστών (μόνο στον αρουραίο) σε βραχυχρόνιες μελέτες. Δεν υπήρξαν επιδράσεις άξιες αναφοράς στη μάζα των ερυθροκυττάρων ή στους αριθμούς των δικτυοκυττάρων μέχρι 28 εβδομάδες στον αρουραίο, 52 εβδομάδες στο σκύλο και 2 έτη στον ποντικό ή στον αρουραίο στις μέγιστα ανεκτές δόσεις, οι οποίες ήταν 2 έως 4 φορές η κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και ≤ 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC.

Ενδοστική υπερόστωση παρατηρήθηκε σε μελέτη τοξικότητας διάρκειας 28 εβδομάδων στον αρουραίο σε μη ανεκτή δόση 60 mg/kg/ημέρα (6 φορές ή 4 φορές η κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 3 φορές η κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Δεν παρατηρήθηκαν οστικές μεταβολές στον ποντικό ή στον αρουραίο μετά από ισόβια έκθεση (2 έτη) 4 φορές ή 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC.

Καρκινογένεση και μεταλλαξογένεση Το eltrombopag δεν ήταν καρκινογόνο στον ποντικό σε δόσεις μέχρι 75 mg/kg/ημέρα ή στον αρουραίο σε δόσεις μέχρι 40 mg/kg/ημέρα (εκθέσεις μέχρι 4 ή 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Το eltrombopag δεν ήταν μεταλλαξογόνο ή κλαστογόνο σε βακτηριακή δοκιμασία μεταλλάξεων ή σε δύο in vivo δοκιμασίες στον αρουραίο (μικροπυρήνας και μη προγραμματισμένη σύνθεση DNA, 10 φορές ή 8 φορές την κλινική έκθεση σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 7 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση τη C ).

max Στην in vitro δοκιμασία λεμφώματος στον ποντικό, το eltrombopag ήταν οριακά θετικό (<3 φορές αύξηση της συχνότητας μεταλλάξεων). Αυτά τα in vitro και in vivo ευρήματα δείχνουν ότι το eltrombopag δεν έχει γονοτοξικό κίνδυνο για τον άνθρωπο.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Το eltrombopag δεν επηρέασε τη γονιμότητα του θηλυκού, την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη στον αρουραίο σε δόσεις μέχρι 20 mg/kg/ημέρα (2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή εφήβους - ηλικίας 12-17 ετών - ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και ισοδύναμη με την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Επίσης, δεν υπήρξε επίδραση στην εμβρυϊκή ανάπτυξη στο κουνέλι σε δόσεις μέχρι 150 mg/kg/ημέρα, την υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε (0,3 έως 0,5 φορές την κλινική έκθεση στον

άνθρωπο σε ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Ωστόσο, στον αρουραίο, σε τοξική δόση για τη μητέρα ίση με 60 mg/kg/ημέρα (6 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 3 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC), η θεραπεία με eltrombopag συσχετίστηκε με εμβρυϊκή θνησιμότητα (αυξημένη απώλεια πριν και μετά από την εμφύτευση), μειωμένο εμβρυϊκό σωματικό βάρος και βάρος κυοφορούσας μήτρας στη μελέτη γονιμότητας του θηλυκού και χαμηλή επίπτωση αυχενικών πλευρών και μειωμένο εμβρυϊκό σωματικό βάρος στην μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης. Το eltrombopag πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.6). Το eltrombopag δεν επηρέασε την γονιμότητα του αρσενικού στον αρουραίο σε δόσεις μέχρι 40 mg/kg/ημέρα, την υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε (3 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Στη μελέτη προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης στον αρουραίο, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην κύηση, τον τοκετό ή τη γαλουχία θηλυκών αρουραίων F σε δόσεις μη τοξικές για τη μητέρα (10 και 20 mg/kg/ημέρα) και δεν υπήρξαν επιδράσεις στην αύξηση, την ανάπτυξη, τη νευροσυμπεριφορική ή την αναπαραγωγική λειτουργικότητα του απογόνου (F ). Eltrombopag ανιχνεύθηκε στο πλάσμα όλων των νεογνών αρουραίων F για ολόκληρη την περίοδο δειγματοληψίας των 22 ωρών μετά από χορήγηση φαρμακευτικού προϊόντος στις μητέρες F , γεγονός που δείχνει ότι η έκθεση των νεογνών αρουραίων στο eltrombopag πραγματοποιήθηκε πιθανόν μέσω του θηλασμού.

Φωτοτοξικότητα In vitro μελέτες με eltrombopag δείχνουν ενδεχόμενο κίνδυνο φωτοτοξικότητας. Ωστόσο, σε τρωκτικά δεν υπήρξαν στοιχεία δερματικής φωτοτοξικότητας (10 ή 7 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 5 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC) ή οφθαλμικής φωτοτοξικότητας (≥4 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 3 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Επιπλέον, μία κλινική φαρμακολογική μελέτη σε 36 άτομα δεν έδειξε αύξηση της φωτοευαισθησίας μετά από χορήγηση eltrombopag 75 mg. Αυτό μετρήθηκε με δείκτη καθυστερημένης φωτοτοξικότητας. Ωστόσο, ο δυνητικός κίνδυνος φωτοαλλεργίας δεν μπορεί να αποκλειστεί, καθώς δεν έχει διεξαχθεί ειδική προκλινική μελέτη.

Μελέτες σε νεαρά ζώα Σε μη ανεκτές δόσεις σε αρουραίους πριν από τον απογαλακτισμό, παρατηρήθηκαν οφθαλμικές θολερότητες. Σε ανεκτές δόσεις δεν παρατηρήθηκαν οφθαλμικές θολερότητες (βλ. παραπάνω υποπαράγραφο «Φαρμακολογία ασφάλειας και τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης»).

Συμπερασματικά, λαμβάνοντας υπόψη τα περιθώρια έκθεσης με βάση την AUC, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος καταρράκτη σχετιζόμενου με eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν υπάρχουν ευρήματα σε νεαρούς αρουραίους που να καταδεικνύουν μεγαλύτερο κίνδυνο τοξικότητας με τη θεραπεία με elptombpag σε παιδιατρικούς ασθενείς έναντι ενηλίκων ασθενών με ΙΤΡ

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μαννιτόλη Ποβιδόνη Ισομαλτιτόλη (Ε 953)

Πυριτικό ασβέστιο Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη του δισκίου Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Οξείδιο σιδήρου ερυθρό (Ε172)

Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (Ε172)

Τριακετίνη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

RELATROM 25 mg και 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κυψέλες αλουμινίου (οPA/Al/PVC-Alu) σε κουτί που περιέχει 10, 14, 28, 30 ή 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και μονοδοσικές κυψέλες σε κουτί που περιέχει 1x10, 1x14, 1x28, 1x30 ή 1x84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Πολυσυσκευασίες που περιέχουν 84 (3 συσκευασίες των 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM ΑΕΒΕ Κορίνθου 12, Ν. Ψυχικό 15451, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 210 6776550-1

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RELATROM 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία RELATROM 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ