REQUIP — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Requip XL 2 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Requip XL 4 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Requip XL 8 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 2 mg ροπινιρόλης (ως υδροχλωρική).

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 44,0 mg λακτόζη Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 4 mg ροπινιρόλης (ως υδροχλωρική).

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 41,8 mg λακτόζη, 1,24 mg κίτρινο FCF (E110)

Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 8 mg ροπινιρόλης (ως υδροχλωρική).

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 37,5 mg λακτόζη Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Ροδόχρουν, σχήματος καψακίου, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, που φέρει τα διακριτικά "GS" στη μία πλευρά και "3V2" στην άλλη.

Ανοιχτό καφέ, σχήματος καψακίου, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, που φέρει τα διακριτικά "GS" στη μία πλευρά και "WXG" στην άλλη.

Ερυθρό, σχήματος καψακίου, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, που φέρει τα διακριτικά "GS" στη μία πλευρά και "5CC" στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον κάτω από τις ακόλουθες συνθήκες:

• Αρχική θεραπεία ως μονοθεραπεία, προκειμένου να καθυστερήσει η έναρξη της λεβοντόπα

• Σε συνδυασμό με την λεβοντόπα, κατά την πορεία της νόσου, όταν η επίδραση της λεβοντόπα εξασθενεί ή γίνεται ασταθής και εμφανίζονται διακυμάνσεις του θεραπευτικού αποτελέσματος (διακυμάνσεις της μορφής του «τέλους της δόσης» (end of dose) ή της«έναρξης - διακοπής»

(on-off)

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση.

Ενήλικες Συνιστάται εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης με βάση την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα. Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL πρέπει να λαμβάνονται μία φορά την ημέρα, την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς φαγητό (βλέπε παράγραφο 5.2).

Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και δεν πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να διχοτομούνται.

Αρχική τιτλοποίηση Η δόση έναρξης των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης είναι 2 mg άπαξ ημερησίως για την πρώτη εβδομάδα, αυτή πρέπει να αυξηθεί σε 4 mg άπαξ ημερησίως από την δεύτερη εβδομάδα θεραπείας. Θεραπευτική ανταπόκριση μπορεί να παρατηρηθεί σε δόση 4 mg άπαξ ημερησίως δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης.

Οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με δόση 2 mg/ημέρα δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης και οι οποίοι εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν μπορούν να ανεχτούν, μπορεί να ωφεληθούν από την αλλαγή σε θεραπεία με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ροπινιρόλης (άμεσης αποδέσμευσης) σε χαμηλότερη ημερήσια δόση, διαιρούμενη σε τρεις ίσες δόσεις.

Θεραπευτικό σχήμα Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούνται στη χαμηλότερη δόση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης που επιτυγχάνει έλεγχο των συμπτωμάτων.

Εάν δεν επιτευχθεί ή διατηρηθεί ικανοποιητικός έλεγχος των συμπτωμάτων στη δόση των 4 mg άπαξ ημερησίως δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί κατά 2 mg σε εβδομαδιαία ή μεγαλύτερα διαστήματα μέχρι την δόση των 8 mg άπαξ ημερησίως δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης.

Εάν δεν επιτευχθεί ή διατηρηθεί ικανοποιητικός έλεγχος των συμπτωμάτων σε δόση 8 mg άπαξ ημερησίως δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί κατά 2 mg έως 4 mg σε δεκαπενθήμερα ή μεγαλύτερα διαστήματα. Η μέγιστη ημερήσια δόση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης είναι 24 mg.

Συνιστάται να συνταγογραφείται στους ασθενείς ο μικρότερος αριθμός δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης που είναι απαραίτητος για να επιτευχθεί η απαιτούμενη δόση με τη χρήση της υψηλότερης διαθέσιμης περιεκτικότητας δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης.

Εάν η θεραπεία διακοπεί για μία ή περισσότερες ημέρες, πρέπει να εξετασθεί η επανέναρξη με τιτλοποίηση της δόσης (βλέπε παραπάνω).

Όταν τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης χορηγούνται ως συμπληρωματική θεραπεία της λεβοντόπα, μπορεί να είναι δυνατή η σταδιακή μείωση της δόσης της λεβοντόπα, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση. Σε κλινικές δοκιμές, η δόση της λεβοντόπα μειώθηκε σταδιακά κατά περίπου 30% σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL. Σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον που λαμβάνουν δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL σε συνδυασμό με λεβοντόπα, μπορεί να εμφανισθούν δυσκινησίες κατά τη διάρκεια της αρχικής τιτλοποίησης των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL. Σε κλινικές δοκιμές, έχει δειχθεί ότι η μείωση της δόσης της λεβοντόπα μπορεί να βελτιώσει την δυσκινησία (βλέπε παράγραφο 4.8).

Κατά την αλλαγή θεραπείας από κάποιον άλλο αγωνιστή ντοπαμίνης σε ροπινιρόλη, πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας σχετικά με την διακοπή πριν από την έναρξη της ροπινιρόλης.

Όπως με άλλους αγωνιστές ντοπαμίνης, είναι απαραίτητο η θεραπεία με ροπινιρόλη να διακόπτεται σταδιακά μειώνοντας την ημερήσια δόση σε περίοδο μίας εβδομάδας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αλλαγή από επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) Requip σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL Οι ασθενείς μπορούν να αλλάξουν άμεσα από επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) Requip σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL. Η δόση των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL πρέπει να βασίζεται στη συνολική ημερήσια δόση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (άμεσης αποδέσμευσης) Requip που λάμβανε ο ασθενής. Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τη συνιστώμενη δόση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL για ασθενείς που αλλάζουν από επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) Requip:

Αλλαγή από επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) Requip σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL

Μετά την αλλαγή σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα με την θεραπευτική ανταπόκριση (βλέπε «Αρχική τιτλοποίηση» και «Θεραπευτικό σχήμα» παραπάνω).

Παιδιά και έφηβοι Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL δεν συνιστώνται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Ηλικιωμένοι Η κάθαρση της ροπινιρόλης μειώνεται κατά περίπου 15% σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Αν και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, η δόση της ροπινιρόλης θα πρέπει να τιτλοποιείται εξατομικευμένα, με προσεκτική παρακολούθηση της ανεκτικότητας, μέχρι την βέλτιστη κλινική ανταπόκριση. Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, μπορεί να εξετασθεί η βραδύτερη τιτλοποίηση κατά την διάρκεια έναρξης της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 50 mL/min), δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην κάθαρση της ροπινιρόλης, υποδεικνύοντας ότι δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτό τον πληθυσμό.

Μία μελέτη για τη χρήση ροπινιρόλης σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ασθενείς σε αιμοδιύλιση) έδειξε ότι σε αυτούς τους ασθενείς απαιτείται προσαρμογή της δόσης ως ακολούθως: η συνιστώμενη αρχική δόση Requip XL είναι 2 mg άπαξ ημερησίως. Περαιτέρω κλιμακώσεις της δόσης πρέπει να γίνονται με βάση την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα. Η συνιστώμενη μέγιστη δόση Requip XL είναι 18 mg/ημέρα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε τακτική αιμοδιύλιση. Μετά την αιμοδιύλιση δεν απαιτούνται συμπληρωματικές δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η χρήση της ροπινιρόλης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 mL/min) που δεν υποβάλλονται σε τακτική αιμοδιύλιση δεν έχει μελετηθεί.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) χωρίς τακτική αιμοδιύλιση.

- Ηπατική δυσλειτουργία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου Η ροπινιρόλη έχει συσχετισθεί με υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου, ιδιαίτερα σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί αιφνίδια έναρξη ύπνου κατά τη διάρκεια ημερήσιων δραστηριοτήτων, χωρίς επίγνωση ή προειδοποιητικά σημεία (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται γι’ αυτό και να προειδοποιούνται ώστε να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα κατά τη διάρκεια θεραπείας με ροπινιρόλη. Οι ασθενείς που έχουν παρουσιάσει υπνηλία και/ή επεισόδιο αιφνίδιας έναρξης ύπνου πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων. Μπορεί να εξετασθεί η μείωση της δοσολογίας ή η διακοπή της θεραπείας.

Ψυχιατρικές ή ψυχωσικές διαταραχές Ασθενείς με μείζονες ψυχιατρικές ή ψυχωσικές διαταραχές, ή ιστορικό τέτοιων διαταραχών, δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης, εκτός αν τα πιθανά οφέλη αντισταθμίζουν τους κινδύνους.

Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων. Οι ασθενείς και αυτοί που τους φροντίζουν θα πρέπει να γνωρίζουν ότι συμπτώματα συμπεριφοράς σχετικά με τις διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων, συμπεριλαμβανομένης της παθολογικής ενασχόλησης με τυχερά παιχνίδια, αυξημένης λίμπιντο, υπερσεξουαλικότητας, ψυχαναγκαστικών δαπανών ή αγορών, κραιπάλης φαγητού και ψυχαναγκαστικής κατανάλωσης φαγητού, μπορούν να εμφανισθούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης, συμπεριλαμβανομένου του REQUIP XL.

Εάν αναπτυχθούν τέτοια συμπτώματα, θα πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης/σταδιακή διακοπή.

Μανία Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη μανίας. Οι ασθενείς και αυτοί που τους φροντίζουν πρέπει να γνωρίζουν ότι τα συμπτώματα της μανίας μπορούν να εμφανισθούν με ή χωρίς τα συμπτώματα διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Requip XL. Εάν αναπτυχθούν τέτοια συμπτώματα, θα πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης/σταδιακή διακοπή.

Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο Συμπτώματα που υποδηλώνουν κακοήθες νευροληπτικό σύνδρομο έχουν αναφερθεί με την

απότομη διακοπή της ντοπαμινεργικής θεραπείας. Επομένως, συνιστάται η σταδιακή μείωση της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ταχεία γαστρεντερική διέλευση Τα δισκία Requip XL είναι σχεδιασμένα να αποδεσμεύουν το φάρμακο σε ένα διάστημα 24 ωρών. Εάν συμβεί ταχεία γαστρεντερική διέλευση, μπορεί να υπάρχει κίνδυνος ατελούς αποδέσμευσης του φαρμάκου, και υπόλειμμα του φαρμάκου να περάσει στα κόπρανα.

Υπόταση Λόγω του κινδύνου υπότασης, συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, σε ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο (ιδιαίτερα σε στεφανιαία ανεπάρκεια).

Σύνδρομο απόσυρσης αγωνιστών ντοπαμίνης (DAWS)

Το DAWS έχει αναφερθεί με αγωνιστές ντοπαμίνης, συμπεριλαμβανομένης της ροπινιρόλης (βλέπε παράγραφο 4.8). Για τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον, η ροπινιρόλη θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά (βλέπε παράγραφο 4.2). Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς με διαταραχές ελέγχου παρορμήσεων και εκείνοι που λαμβάνουν υψηλή ημερήσια δόση και/ή υψηλές αθροιστικές δόσεις αγωνιστών ντοπαμίνης ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης DAWS. Τα συμπτώματα απόσυρσης μπορεί να περιλαμβάνουν απάθεια, άγχος, κατάθλιψη, κόπωση, εφίδρωση και πόνο και δεν ανταποκρίνονται στη λεβοντόπα. Πριν από τη σταδιακή μείωση και τη διακοπή της ροπινιρόλης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για πιθανά συμπτώματα απόσυρσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης και της διακοπής της θεραπείας. Σε περίπτωση σοβαρών και/ή επίμονων συμπτωμάτων απόσυρσης, μπορεί να εξετασθεί η προσωρινή επαναχορήγηση της ροπινιρόλης στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.

Ψευδαισθήσεις Οι ψευδαισθήσεις είναι γνωστές ως ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με αγωνιστές ντοπαμίνης και λεβοντόπα. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι μπορεί να εμφανισθούν ψευδαισθήσεις.

Έκδοχα Λακτόζη Αυτό το φάρμακο περιέχει επίσης λακτόζη.

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Χρωματικός παράγων sunset yellow Μόνο για τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 4 mg: Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL 4 mg περιέχουν τον αζωτούχο χρωματικό παράγοντα κίτρινο FCF (Ε110), ο οποίος μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Νάτριο Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL (2, 4 και 8 mg) περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεν υπάρχει φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ ροπινιρόλης και λεβοντόπα ή δομπεριδόνης, η οποία θα καθιστούσε αναγκαία την προσαρμογή της δοσολογίας αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Τα νευροληπτικά και άλλοι κεντρικά δρώντες ανταγωνιστές της ντοπαμίνης, όπως η σουλπιρίδη

ή η μετοκλοπραμίδη, μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της ροπινιρόλης και επομένως, η ταυτόχρονη χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να αποφεύγεται.

Αυξημένες συγκεντρώσεις της ροπινιρόλης στο πλάσμα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με υψηλές δόσεις οιστρογόνων. Σε ασθενείς που υποβάλλονται ήδη σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT), η θεραπεία με ροπινιρόλη μπορεί να αρχίζει με τον συνήθη τρόπο. Ωστόσο, μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της ροπινιρόλης, σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση, εάν η HRT διακοπεί ή αρχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροπινιρόλη.

Η ροπινιρόλη μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο CYP1A2 του κυττοχρώματος P450. Μία φαρμακοκινητική μελέτη (με δόση επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου (άμεσης αποδέσμευσης) ροπινιρόλης 2 mg, τρεις φορές την ημέρα) σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον, αποκάλυψε ότι η σιπροφλοξασίνη αύξησε την C και την AUC της ροπινιρόλης κατά 60% και max 84%, αντιστοίχως, με ενδεχόμενο κίνδυνο ανεπιθύμητων συμβαμάτων. Συνεπώς, σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν ροπινιρόλη, η δόση της ροπινιρόλης μπορεί να χρειασθεί να προσαρμοστεί όταν αρχίζουν ή διακόπτονται φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP1A2, π.χ. η σιπροφλοξασίνη, η ενοξασίνη ή η φλουβοξαμίνη.

Μία μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον μεταξύ ροπινιρόλης (με δόση επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου (άμεσης αποδέσμευσης)

ροπινιρόλης 2 mg, τρεις φορές την ημέρα) και θεοφυλλίνης, ενός υποστρώματος του CYP1A2, δεν αποκάλυψε καμία μεταβολή στη φαρμακοκινητική είτε της ροπινιρόλης είτε της θεοφυλλίνης.

Το κάπνισμα είναι γνωστό ότι επάγει τον μεταβολισμό του CYP1A2, επομένως εάν οι ασθενείς αρχίζουν ή διακόπτουν το κάπνισμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροπινιρόλη, μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό ανταγωνιστών βιταμίνης Κ και ροπινιρόλης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη ισοροπημένου INR. Απαιτείται αυξημένη κλινική και βιολογική επίβλεψη (INR).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση ροπινιρόλης σε έγκυες γυναίκες. Οι συγκεντρώσεις ροπινιρόλης μπορεί σταδιακά να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της κύησης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Καθώς ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος, συνιστάται η ροπινιρόλη να μην χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος για την ασθενή αντισταθμίζει τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Έχει αποδειχθεί ότι υλικό σχετιζόμενο με τη ροπινιρόλη μεταφέρεται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Δεν είναι γνωστό αν η ροπινιρόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί. Η ροπινιρόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από θηλάζουσες μητέρες επειδή μπορεί να αναστείλει τη γαλουχία.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ροπινιρόλης στην ανθρώπινη γονιμότητα.

Σε μελέτες γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην εμφύτευση, αλλά δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην αρσενική γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροπινιρόλη και παρουσιάζουν ψευδαισθήσεις, υπνηλία και/ή επεισόδια αιφνίδιου ύπνου πρέπει να ενημερώνονται να απέχουν από την οδήγηση ή τη συμμετοχή σε δραστηριότητες όπου η μειωμένη εγρήγορση μπορεί να θέσει τους ίδιους ή άλλους σε κίνδυνο σοβαρού τραυματισμού ή θανάτου (π.χ. χειρισμός μηχανημάτων) έως ότου τέτοια επαναλαμβανόμενα επεισόδια και η υπνηλία υποχωρήσουν (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί παρατίθενται παρακάτω ανά οργανικό σύστημα και συχνότητα. Επισημαίνεται εάν αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ως μονοθεραπεία ή ως συμπληρωματική θεραπεία στη λεβοντόπα.

Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι ακόλουθες φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί είτε σε κλινικές δοκιμές στη νόσο του Πάρκινσον με δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL ή με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) σε δόσεις έως 24 mg/ημέρα, ή από αναφορές μετά την κυκλοφορία:

* Η επιθετικότητα έχει συσχετισθεί με ψυχωσικές αντιδράσεις, καθώς και με ψυχαναγκαστικά συμπτώματα.

** Η υπνηλία έχει αναφερθεί πολύ συχνά στη συμπληρωματική θεραπεία σε κλινικές δοκιμές με δισκία άμεσης αποδέσμευσης, και συχνά στη συμπληρωματική θεραπεία σε κλινικές δοκιμές με δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

*** Σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον, μπορεί να εμφανισθεί δυσκινησία κατά τη διάρκεια της αρχικής τιτλοποίησης της ροπινιρόλης. Σε κλινικές δοκιμές, έχει αποδειχθεί ότι η μείωση της δόσης της λεβοντόπα μπορεί να βελτιώσει τη δυσκινησία (βλέπε παράγραφο 4.2).

**** Η ναυτία έχει αναφερθεί πολύ συχνά στη συμπληρωματική θεραπεία σε κλινικές δοκιμές με δισκία άμεσης αποδέσμευσης, και συχνά στη συμπληρωματική θεραπεία σε κλινικές δοκιμές με δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

***** Μη κινητικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανισθούν κατά τη σταδιακή μείωση ή τη διακοπή των αγωνιστών ντοπαμίνης, συμπεριλαμβανομένης της ροπινιρόλης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας ροπινιρόλης σχετίζονται με την ντοπαμινεργική της δράση. Τα συμπτώματα αυτά μπορούν να αμβλυνθούν με την κατάλληλη θεραπεία με ανταγωνιστές της ντοπαμίνης, όπως τα νευροληπτικά ή η μετοκλοπραμίδη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αγωνιστές ντοπαμίνης, κωδικός ATC: N04BC04.

Μηχανισμός δράσης Η ροπινιρόλη είναι ένας μη εργολινικός D2/D3 αγωνιστής της ντοπαμίνης, ο οποίος διεγείρει τους υποδοχείς ντοπαμίνης του ραβδωτού σώματος.

Η ροπινιρόλη βελτιώνει την ανεπάρκεια ντοπαμίνης που χαρακτηρίζει τη νόσο του Πάρκινσον διεγείροντας τους υποδοχείς ντοπαμίνης του ραβδωτού σώματος.

Η ροπινιρόλη δρα στον υποθάλαμο και την υπόφυση και αναστέλλει την έκκριση της προλακτίνης.

Κλινική αποτελεσματικότητα Μία 36 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, τριών περιόδων διασταυρούμενη μελέτη, σε μονοθεραπεία, που διεξήχθη σε 161 ασθενείς με πρώιμη φάση νόσου του Πάρκινσον, απέδειξε ότι τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL δεν ήταν κατώτερα από τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) Requip στο πρωταρχικό τελικό σημείο, που ήταν η διαφορά της θεραπείας στη μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία κινητικότητας της Ενοποιημένης Κλίμακας Εκτίμησης της νόσου Πάρκινσον (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) (ορίστηκε ένα 3 βαθμών όριο μη κατωτερότητας στη βαθμολογία κινητικότητας της UPDRS). Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL και των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (άμεσης αποδέσμευσης) Requip στο τελικό σημείο της μελέτης ήταν -0,7 βαθμοί (95% διάστημα

εμπιστοσύνης: [-1,51, 0,10], p=0,0842).

Μετά από την άμεση αλλαγή σε παρόμοια δόση του εναλλακτικού σκευάσματος δισκίων, δεν υπήρχε διαφορά στο προφίλ των ανεπιθύμητων συμβαμάτων και λιγότεροι από το 3% των ασθενών απαιτούσαν προσαρμογή της δόσης (όλες οι προσαρμογές των δόσεων ήταν αυξημένες κατά ένα επίπεδο δόσης. Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε μείωση της δόσης).

Μία 24 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη παραλλήλων ομάδων των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Requip XL σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που δεν ελέγχονταν βέλτιστα με λεβοντόπα απέδειξε μία κλινικά σχετική και στατιστικά σημαντική ανωτερότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στο πρωταρχικό τελικό σημείο, μεταβολή από τις αρχικές τιμές στη φάση “off” ενώ ήταν ξύπνιοι (προσαρμοσμένη μέση διαφορά θεραπείας -1,7 ώρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: [-2,34, -1,09]), p<0,0001). Αυτό υποστηρίχθηκε από δευτερεύουσες παραμέτρους αποτελεσματικότητας στη μεταβολή από τις αρχικές τιμές στο συνολικό χρόνο της φάσης “on” ενώ ήταν ξύπνιοι (+1,7 ώρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: [1,06, 2,33]), p<0,0001) και στο συνολικό χρόνο της φάσης “on” χωρίς ενοχλητικές δυσκινησίες (+1,5 ώρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: [0,85, 2,13]), p<0,0001).

Είναι σημαντικό ότι δεν υπήρξε ένδειξη αύξησης από την έναρξη στο χρόνο της φάσης “on” ενώ ήταν ξύπνιοι χωρίς ενοχλητικές δυσκινησίες, ούτε από τα στοιχεία του ημερολογίου ούτε από τα UPDRS σημεία.

Μελέτη της επίδρασης της ροπινιρόλης στην καρδιακή επαναπόλωση Μία διεξοδική μελέτη QT που διεξήχθη σε υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές, οι οποίοι λάμβαναν 0,5, 1, 2 και 4 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (άμεσης αποδέσμευσης)

ροπινιρόλης άπαξ ημερησίως, έδειξε μέγιστη αύξηση της διάρκειας του QT διαστήματος στη δόση του 1 mg κατά 3,46 miliseconds (point estimate) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το ανώτερο όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για τη μέγιστη μέση επίδραση ήταν μικρότερο των 7,5 milliseconds. Η επίδραση της ροπινιρόλης σε υψηλότερες δόσεις δεν έχει αξιολογηθεί συστηματικά.

Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από την διεξοδική μελέτη QT δεν υποδεικνύουν κίνδυνο παράτασης του QT σε δόσεις ροπινιρόλης έως 4 mg/ημέρα. Ο κίνδυνος παράτασης του QT δεν μπορεί να αποκλεισθεί, καθώς δεν έχει διεξαχθεί διεξοδική μελέτη QT σε δόσεις έως 24 mg/ημέρα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα της ροπινιρόλης είναι περίπου 50% (36 έως 57%). Μετά την από του στόματος χορήγηση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται αργά, με διάμεσο χρόνο μέχρι την C που γενικά επιτυγχάνεται max μεταξύ 6 και 10 ωρών.

Σε μία μελέτη σταθεροποιημένης κατάστασης σε 25 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που λάμβαναν 12 mg δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης άπαξ ημερησίως, ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε τη συστηματική έκθεση στη ροπινιρόλη όπως φάνηκε από μία μέση αύξηση 20% της AUC και μία μέση αύξηση 44% της C . Η T καθυστέρησε κατά max max 3,0 ώρες. Ωστόσο, αυτές οι μεταβολές θεωρούνται απίθανο να είναι κλινικά σχετικές (π.χ.

αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων).

Η συστηματική έκθεση στη ροπινιρόλη είναι συγκρίσιμη για τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης και τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένια δισκία ροπινιρόλης (άμεσης αποδέσμευσης) με βάση την ίδια ημερήσια δόση.

Κατανομή Η σύνδεση της ροπινιρόλης με τις πρωτεϊνες του πλάσματος είναι χαμηλή (10–40%). Σύμφωνα με την υψηλή λιποφιλία της, η ροπινιρόλη εμφανίζει μεγάλο όγκο κατανομής (περίπου 7 L/kg).

Βιομετασχηματισμός Η ροπινιρόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το CYP1A2 και οι μεταβολίτες της

απεκκρίνονται κυρίως από τα ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης είναι τουλάχιστον 100 φορές λιγότερο ισχυρός από την ροπινιρόλη σε ζωικά μοντέλα ντοπαμινεργικής λειτουργίας.

Αποβολή Η ροπινιρόλη αποβάλλεται από τη συστηματική κυκλοφορία με μία μέση ημιζωή αποβολής περίπου 6 ώρες.

Η αύξηση στη συστηματική έκθεση (C και AUC) στη ροπινιρόλη είναι περίπου ανάλογη σε max όλο το εύρος της θεραπευτικής δόσης. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην από του στόματος κάθαρση της ροπινιρόλης μετά από μονή και επαναλαμβανόμενη από του στόματος χορήγηση. Έχει παρατηρηθεί ευρεία δια-ατομική μεταβλητότητα των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ των ατόμων. Μετά από χορήγηση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η δια-ατομική μεταβλητότητα για την C ήταν μεταξύ 30% και 55% και για την AUC ήταν μεταξύ 40% και 70%.

max Νεφρική δυσλειτουργία Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην φαρμακοκινητική της ροπινιρόλης σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υπόκεινται σε τακτική αιμοδιύλιση, η κάθαρση της από του στόματος ροπινιρόλης μειώθηκε κατά περίπου 30%. Η από του στόματος κάθαρση του μεταβολίτη SKF-104557 και SKF-89124 μειώθηκε επίσης κατά περίπου 80% και 60%, αντίστοιχα. Επομένως η συνιστώμενη μέγιστη δόση περιορίζεται σε 18 mg/ημέρα σε αυτούς τους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κύηση Οι φυσιολογικές μεταβολές στην κύηση (συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης δραστηριότητας του CYP1A2) προβλέπεται να οδηγήσουν σταδιακά σε αυξημένη μητρική συστηματική έκθεση στη ροπινιρόλη (βλέπε επίσης παράγραφο 4.6).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Αναπαραγωγική τοξικότητα Σε μελέτες γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις κατά την εμφύτευση λόγω της μείωσης της προλακτίνης από την επίδραση της ροπινιρόλης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η προλακτίνη δεν είναι απαραίτητη για εμφύτευση στους ανθρώπους.

Η χορήγηση ροπινιρόλης σε έγκυους αρουραίους σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση του σωματικού βάρους του εμβρύου στα 60 mg/kg/ημέρα (μέση AUC στους αρουραίους περίπου διπλάσια της υψηλότερης AUC στην Μέγιστη Συνιστώμενη Ανθρώπινη Δόση (MRHD)), την αύξηση των εμβρυϊκών θανάτων στα 90 mg/kg/ημέρα (περίπου 3 φορές η υψηλότερη AUC στην MRHD) και δυσπλασίες των δακτύλων στα 150 mg/kg/ημέρα (περίπου 5 φορές η υψηλότερη AUC στην MRHD). Δεν υπήρξαν τεροτογόνες επιδράσεις σε αρουραίους στα 120 mg/kg/ημέρα (περίπου 4 φορές η υψηλότερη AUC στην MRHD) και καμία ένδειξη επίδρασης κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης σε κονίκλους όταν χορηγήθηκε μόνη της στα 20 mg/kg (9,5 φορές η μέση ανθρώπινη C στην MRHD).

max Ωστόσο, η ροπινιρόλη στα 10 mg/kg (4,8 φορές η μέση ανθρώπινη C στην MRHD) που max χορηγήθηκε σε κουνέλια σε συνδυασμό με από του στόματος L-ντόπα προκάλεσε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης και σοβαρότητα δυσπλασιών των δακτύλων από την L-ντόπα μόνο.

Τοξικολογία Το τοξικολογικό προφίλ καθορίζεται κυρίως από τη φαρμακολογική δράση της ροπινιρόλης:

μεταβολές στη συμπεριφορά, υποπρολακτιναιμία, μείωση της αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθμού, πτώση βλεφάρων και σιελόρροια. Μόνο στον αλφικό αρουραίο παρατηρήθηκε εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς σε μία μακροχρόνια μελέτη στην υψηλότερη δόση (50 mg/kg/ημέρα), και πιθανώς σχετίστηκε με μία αυξημένη έκθεση στο φως.

Γονοτοξικότητα

Δεν παρατηρήθηκε γονοτοξικότητα στις συνήθεις σειρές των in vitro και των in vivo δοκιμασιών.

Καρκινογένεση Από μελέτες διάρκειας δύο ετών που διεξήχθησαν σε ποντικούς και αρουραίους σε δοσολογίες μέχρι 50 mg/kg/ημέρα δεν προέκυψε ένδειξη καρκινογόνου επίδρασης στον ποντικό. Στον αρουραίο, οι μόνες σχετιζόμενες με την ροπινιρόλη αλλοιώσεις ήταν η υπερπλασία των κυττάρων του Leydig και το αδένωμα των όρχεων που προέκυψαν από την υποπρολακτιναιμική επίδραση της ροπινιρόλης. Οι αλλοιώσεις αυτές θεωρούνται ότι είναι φαινόμενο σχετιζόμενο με το συγκεκριμένο είδος και δεν συνιστούν κίνδυνο όσον αφορά στην κλινική χρήση της ροπινιρόλης.

Φαρμακολογία Ασφάλειας Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η ροπινιρόλη αναστέλλει τα μεσολαβούμενα από hERG δυναμικά. Η IC είναι 5 φορές υψηλότερη από την αναμενόμενη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την υψηλότερη συνιστώμενη δόση (24 mg/ημέρα), βλέπε παράγραφο 5.1.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης: Υπρομελόζη, κικέλαιο υδρογονωμένο, νατριούχος καρμελόζη, ποβιδόνη (Κ29-32), μαλτοδεξτρίνη, στεατικό μαγνήσιο, λακτόζη μονοϋδρική, άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο, μαννιτόλη (E421), οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172), glycerol dibehenate.

Επικάλυψη λεπτού υμενίου: OPADRY pink OY-S-24900 (υπρομελόζη, οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172), διοξείδιο του τιτανίου (E171), πολυαιθυλενογλυκόλη 400, οξείδιο σιδήρου ερυθρό (E172)).

Επικάλυψη λεπτού υμενίου: OPADRY light brown OY-27207 (υπρομελόζη, διοξείδιο του τιτανίου (E171), πολυαιθυλενογλυκόλη 400, sunset yellow FCF aluminium lake (E110), indigo carmine aluminium lake (E132)).

Επικάλυψη λεπτού υμενίου: OPADRY red 03B25227 (υπρομελόζη, οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172), διοξείδιο του τιτανίου (E171), οξείδιο σιδήρου μαύρο (E172), πολυαιθυλενογλυκόλη 400, οξείδιο σιδήρου ερυθρό (E172)).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

Δισκία 2 mg: 2 χρόνια Δισκία 4 mg και 8 mg: 3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Μεγέθη συσκευασίας:

Συσκευασίες των 28, 42 ή 84 δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης σε κυψέλες ανθεκτικές στα παιδιά (PVC/PE/PVdC-Aluminium/paper)

Συσκευασίες των 28 ή 84 δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης σε κυψέλες ανθεκτικές στα παιδιά (PVC/PE/PVdC-Aluminium/paper)

Συσκευασίες των 28 ή 84 δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης σε κυψέλες ανθεκτικές στα παιδιά (PVC/PE/PVdC-Aluminium/paper)

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε., Λεωφ. Κηφισίας 266, 152 32 Χαλάνδρι

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κωδικός προϊόντος:

Δισκία 2 mg 2330606 Δισκία 4 mg 2330608 Δισκία 8 mg 2330609

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20-6-2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26-7-2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ