REXTOL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rextol 1 μικρογραμμάριο καψάκια, μαλακά Rextol 2 μικρογραμμάρια καψάκια, μαλακά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο Rextol 1 μικρογραμμάριο περιέχει 1 μικρογραμμάριο παρικαλσιτόλης.Κάθε καψάκιο Rextol 2 μικρογραμμάρια περιέχει 2 μικρογραμμάρια παρικαλσιτόλης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε καψάκιο Rextol 1 μικρογραμμάριο περιέχει 1,42 mg αιθανόλης.

Κάθε καψάκιο Rextol 2 μικρογραμμάρια περιέχει 1,42 mg αιθανόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, μαλακό Καψάκιο 1 μικρογραμμαρίου: oβάλ, γκρι χρώματος μαλακo καψάκιo ζελατίνης, μεγέθους 2.

Καψάκιο 2 μικρογραμμαρίων: oβάλ, ανοιχτού καφέ χρώµατος, μαλακά καψάκια ζελατίνης, μεγέθους 2

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Rextol ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 16 ετών για την πρόληψη και τη θεραπεία του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού που σχετίζεται με χρόνια νεφρική νόσο Σταδίων 3 και 4.

Το Rextol ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς για την πρόληψη και τη θεραπεία του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού που σχετίζεται με χρόνια νεφρική νόσο Σταδίου 5 σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) Σταδίων 3 και 4 Το Rextol πρέπει να χορηγείται εφάπαξ ημερησίως, είτε ημερησίως ή τρεις φορές την εβδομάδα λαμβανόμενο κάθε δεύτερη ημέρα.

Η αρχική δόση βασίζεται στα αρχικά επίπεδα άθικτης παραθορμόνης (iPTH).

Πίνακας 1.Αρχική δόση > 500 pg/ml (56 pmol/l) 2 4 μικρογραμμάρια

≤ 500 pg/ml (56 pmol/l) 1 2 μικρογραμμάρια Δόση Τρεις Φορές την Αρχικά επίπεδα iPTH Ημερήσια Δόση Εβδομάδα*

* Να χορηγείται όχι συχνότερα από κάθε δεύτερη ημέρα Ρύθμιση της Δόσης Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται βάσει των επιπέδων iPTH του ορού ή του πλάσματος, με παρακολούθηση του ασβεστίου του ορού και του φωσφόρου του ορού. Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει μια προτεινόμενη προσέγγιση για τη ρύθμιση της δόσης.

Πίνακας 2. Ρύθμιση της Δόσης

1 Να χορηγείται όχι συχνότερα από κάθε δεύτερη ημέρα.

2 Εάν ο ασθενής λαμβάνει τη χαμηλότερη δόση στο ημερήσιο ή στο τρεις φορές την εβδομάδα σχήμα και απαιτείται μείωση της δόσης, η συχνότητα της δοσολογίας μπορεί να μειωθεί.

Πρέπει να παρακολουθούνται στενά τα επίπεδα ασβεστίου του ορού μετά την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια των περιόδων ρύθμισης της δόσης. Εάν παρατηρηθεί υπερασβεστιαιμία ή επιμένοντα αυξημένα επίπεδα του γινομένου ασβεστίου-φωσφορικών άνω των 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), η δόση δεσμευτικών του φωσφόρου που περιέχουν ασβέστιο πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται. Εναλλακτικά, η δόση του Rextol μπορεί να μειωθεί ή να διακοπεί προσωρινά. Εάν διακοπεί, το φάρμακο πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε χαμηλότερη δόση, όταν το ασβέστιο του ορού και το γινόμενο ασβεστίου-φωσφορικών είναι στο επιθυμητό εύρος.

Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ), Σταδίου 5 Το Rextol πρέπει να χορηγείται τρεις φορές την εβδομάδα κάθε δεύτερη ημέρα.

Η αρχική δόση του Rextol σε μικρογραμμάρια βασίζεται σε εύρος iPTH από αρχικά επίπεδα (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7], έως μέγιστη αρχική δόση των 32 μικρογραμμαρίων.

Ρύθμιση της Δόσης Η επακόλουθη δοσολογία θα πρέπει να εξατομικεύεται και να βασίζεται στα επίπεδα iPTH, ασβεστίου του ορού και φωσφόρου του ορού. Μια προτεινόμενη ρύθμιση της δόσης των καψακίων παρικαλσιτόλης βασίζεται στον παρακάτω τύπο:

Ρύθμιση της δόσης (μικρογραμμάρια) = πιο πρόσφατα επίπεδα iPTH (pg/ml)

Ή Ρύθμιση της δόσης (μικρογραμμάρια) = πιο πρόσφατα επίπεδα iPTH (pmol/l)

Πρέπει να παρακολουθούνται στενά τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου του ορού μετά την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια των περιόδων ρύθμισης της δόσης και μετά από συγχορήγηση ισχυρών

αναστολέων Ρ450 3Α. Εάν παρατηρηθεί αυξημένο επίπεδο ασβεστίου του ορού ή αυξημένο γινόμενο Ca x P και ο ασθενής είναι υπό δεσμευτικά φωσφόρου που περιέχουν ασβέστιο, η δόση του δεσμευτικού μπορεί να μειωθεί ή να διακοπεί ή μπορεί να γίνει μετάβαση του ασθενούς σε κάποιο δεσμευτικό φωσφόρου που δεν περιέχει ασβέστιο.

Εάν το ασβέστιο του ορού > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) ή το Ca × P > 70 mg2/dl2 (5,6 mmol2/l2) ή η iPTH  150 pg/ml, η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά 2 έως 4 μικρογραμμάρια σε σχέση με αυτή που υπολογίστηκε από την πιο πρόσφατη iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Εάν απαιτείται επιπρόσθετη ρύθμιση, η δόση των καψακίων παρικαλσιτόλης θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται μέχρις ότου αυτές οι παράμετροι επανέλθουν σε φυσιολογικά όρια.

Καθώς η iPTH προσεγγίζει το επιθυμητό εύρος (150-300 pg/ml), μπορεί να είναι απαραίτητες μικρές, εξατομικευμένες προσαρμογές της δόσης προκειμένου να επιτευχθεί μια σταθερή iPTH. Σε περιπτώσεις όπου η παρακολούθηση των iPTH, Ca ή P πραγματοποιείται λιγότερο συχνά από μία φορά την εβδομάδα, μπορεί να δικαιολογηθεί μια πιο ήπια αναλογία αρχικής δόσης και δόσης ρύθμισης.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Μεταμόσχευση νεφρού Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, με Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίων 3 και 4 και δευτερογενή υπερπαραθυρεοειδισμό δεν είχαν μελετηθεί σε κλινικές μελέτες φάσης 3. Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, η αρχική δόση και ο αλγόριθμος της τιτλοποίησης της δόσης για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση, με Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίων 3 και 4 και δευτερογενή υπερπαραθυρεοειδισμό είναι ίδιες με αυτές των μη μεταμοσχευμένων ασθενών με Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίων 3 και 4 και δευτερογενή υπερπαραθυρεοειδισμό. Τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου του ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μετά την έναρξη, κατά τις περιόδους της τιτλοποίησης της δόσης και με τη συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του κυτοχρώματος Ρ450 3Α.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των καψακίων Rextolσε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί.

Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) Σταδίων 3 και 4 (Ηλικίες από 10 έως 16 ετών)

Η συνιστώμενη αρχική δόση καψακίων παρικαλσιτόλης είναι 1 μικρογραμμάριο χορηγούμενο τρεις φορές την εβδομάδα, με συχνότητα όχι μεγαλύτερη από κάθε δεύτερη ημέρα.

Ρύθμιση της Δόσης Η επακόλουθη δοσολογία θα πρέπει να εξατομικεύεται και να βασίζεται στα επίπεδα iPTH, ασβεστίου του ορού και φωσφόρου ώστε να διατηρούνται τα επίπεδα iPTH μεταξύ 35 και 69 pg/ml (Στάδιο 3) ή 70 και 110 pg/ml (Στάδιο 4).

Η δόση της παρικαλσιτόλης μπορεί να αυξάνεται κατά 1 μικρογραμμάριο κάθε 4 εβδομάδες, διατηρώντας το σχήμα των τριών φορών την εβδομάδα. Ανά πάσα στιγμή, η δόση μπορεί να μειωθεί κατά 1 μικρογραμμάριο ή να διατηρείται σταθερή εάν ο ασθενής λαμβάνει δόση 1 μικρογραμμαρίου. Η λήψη παρικαλσιτόλης μπορεί να σταματήσει εάν απαιτείται μείωση αυτής σε ασθενή που λαμβάνει 1 μικρογραμμάριο τρεις φορές την εβδομάδα, και να ξαναρχίσει ανάλογα με την περίπτωση. Η μέγιστη δόση που χορηγήθηκε στην κλινική μελέτη ήταν 7 μικρογραμμάρια ανά δόση.

ΧΝΝ Σταδίου 5 Η αποτελεσματικότητα του Rextol σε παιδιά με ΧΝΝ Σταδίου 5 δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ηλικιωμένοι Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών (65 – 75 ετών) σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο μεγαλύτερης ευαισθησίας κάποιων ηλικιωμένων ατόμων.

Τρόπος χορήγησης Το Rextol μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Η παρικαλσιτόλη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ένδειξη τοξικότητας στη βιταμίνη D, υπερασβεστιαιμία ή υπερευαισθησία στην παρικαλσιτόλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η υπερβολική καταστολή της παραθορμόνης μπορεί να επιφέρει αυξήσεις στα επίπεδα ασβεστίου του ορού και μπορεί να οδηγήσει σε νόσο χαμηλής οστικής εναλλαγής (low-turnover). Απαιτείται παρακολούθηση των ασθενών και εξατομικευμένη ρύθμιση της δόσης προκειμένου να επιτευχθούν κατάλληλα φυσιολογικά τελικά επίπεδα.

Εάν αναπτυχθεί κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία και ο ασθενής λαμβάνει κάποιο δεσμευτικό φωσφόρου που περιέχει ασβέστιο, η δόση του τελευταίου θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται.

Η χρόνια υπερασβεστιαιμία μπορεί να σχετίζεται με γενικευμένη αγγειακή ασβεστοποίηση και ασβεστοποίηση άλλων μαλακών μορίων.

Τα φωσφορικά ή σχετιζόμενα με βιταμίνη D φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με παρικαλσιτόλη λόγω αυξημένου κινδύνου υπερασβεστιαιμίας και αύξησης του γινομένου Ca × P (βλέπε παράγραφο 4.5).

H τοξικότητα της δακτυλίτιδας ενισχύεται από υπερασβεστιαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας, γι’ αυτό πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η δακτυλίτιδα συνταγογραφείται ταυτόχρονα με παρικαλσιτόλη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς σταδίου πριν την αιμοκάθαρση, η παρικαλσιτόλη, όπως και οι άλλοι ενεργοποιητές υποδοχέων βιταμίνης D, μπορεί να αυξήσει την κρεατινίνη ορού (και κατά συνέπεια να μειώσει τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης [eGFR]) χωρίς να αλλάξει τον πραγματικό ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR).

Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση παρικαλσιτόλης με κετοκοναζόλη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1.420mg αιθανόλης (αλκοόλης) ανά καψάκιο Η ποσότητα σε ένα καψάκιο αυτού του φαρμάκου ισοδυναμεί με λιγότερο από 0,035 mL μπύρας ή 0,014 mL κρασιού. Η μικρή ποσότητα αλκοόλ σε αυτό το φάρμακο δεν έχει αξιοσημείωτα αποτελέσματα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Κετοκοναζόλη Είναι γνωστό ότι η κετοκοναζόλη είναι ένας μη ειδικός αναστολέας διαφόρων ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450. Τα διαθέσιμα in vivo και in vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η κετοκοναζόλη μπορεί να αλληλεπιδρά με ένζυμα τα οποία είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό της παρικαλσιτόλης και άλλων ανάλογων της βιταμίνης D. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η παρικαλσιτόλη χορηγείται με κετοκοναζόλη. Έχει μελετηθεί η επίδραση πολλαπλών δόσεων κετοκοναζόλης χορηγούμενων ως 200 mg δύο φορές ημερησίως (BID) για 5 ημέρες στη φαρμακοκινητική του καψακίου παρικαλσιτόλης σε υγιή άτομα. Η C της παρικαλσιτόλης επηρεάστηκε ελάχιστα, αλλά η AUC περίπου διπλασιάστηκε max 0-∞ παρουσία της κετοκοναζόλης. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της παρικαλσιτόλης ήταν 17,0 ώρες παρουσία κετοκοναζόλης συγκριτικά με 9,8 ώρες όταν η παρικαλσιτόλη χορηγήθηκε μεμονωμένα (βλέπε ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ παράγραφο 4.4). Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν ότι μετά από χορήγηση παρικαλσιτόλης είτε από του στόματος ή ενδοφλεβίως, η μέγιστη ενίσχυση της AUC της INF παρικαλσιτόλης από κάποια αλληλεπίδραση με την κετοκοναζόλη δεν είναι πιθανό να είναι μεγαλύτερη από περίπου δύο φορές.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων. H τοξικότητα της δακτυλίτιδας ενισχύεται από την υπερασβεστιαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας, επομένως θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η δακτυλίτιδα συνταγογραφείται ταυτόχρονα με παρικαλσιτόλη.

Τα φωσφορικά ή τα σχετιζόμενα με βιταμίνη D φαρμακευτικά προϊόντα δεν θα πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με παρικαλσιτόλη λόγω αυξημένου κινδύνου υπερασβεστιαιμίας και αύξησης του γινομένου Ca × P (βλέπε παράγραφο 4.4).

Υψηλές δόσεις σκευασμάτων που περιέχουν ασβέστιο ή θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας.

Σκευάσματα που περιέχουν μαγνήσιο (π.χ. αντιόξινα) δεν θα πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με σκευάσματα βιταμίνης D, διότι μπορεί να παρατηρηθεί υπερμαγνησιαιμία.

Σκευάσματα που περιέχουν αργίλιο (π.χ. αντιόξινα, δεσμευτικά φωσφόρου) δεν θα πρέπει να χορηγούνται χρόνια με φαρμακευτικά προϊόντα Βιταμίνης D, δεδομένου ότι μπορεί να παρατηρηθούν αυξημένα επίπεδα αργιλίου στο αίμα και τοξικότητα στα οστά από αργίλιο.

Σκευάσματα που επιβραδύνουν την απορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών, όπως η χολεστυραμίνη, ενδέχεται να αλληλεπιδράσουν με την απορρόφηση των καψακίων Rextol .

4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της παρικαλσιτόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος, συνεπώς η παρικαλστιτόλη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός εάν κρίνεται σαφώς απαραίτητο.

Γαλουχία Δεν είναι γνωστό εάν η παρικαλσιτόλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της παρικαλσιτόλης ή των μεταβολιτών της στο μητρικό γάλα, σε μικρές ποσότητες. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα συνεχιστεί/θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα συνεχιστεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Rextol, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με Rextol για τη γυναίκα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Rextol έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Η ασφάλεια των καψακίων παρικαλσιτόλης έχει αξιολογηθεί σε τρεις διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές 24-εβδομάδων, οι οποίες περιλάμβαναν 220 ενήλικες ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο, Σταδίου 3 και 4 και σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική δοκιμή 12-εβδομάδων, η οποία περιλάμβανε 88 ενήλικες ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίου 5. Επιπλέον, υπάρχει εμπειρία μετά την κυκλοφορία με καψάκια παρικαλσιτόλης από τρεις πρόσθετες μελέτες και παιδιατρική εμπειρία από δύο μελέτες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με παρικαλσιτόλη ήταν η υπερασβεστιαιμία και η αύξηση των επιπέδων γινομένου ασβεστίου– φωσφορικών.

Στις κλινικές δοκιμές Σταδίου 3/4 και Σταδίου 5, μελετήθηκε η συχνότητα εμφάνισης της υπερασβεστιαιμίας για την παρικαλσιτόλη (3/167, 2%) έναντι εικονικού φαρμάκου (0/137, 0%) και της αύξησης των επιπέδων γινομένου ασβεστίου–φωσφορικών για την παρικαλσιτόλη (19/167, 11%) έναντι εικονικού φαρμάκου (8/137, 6%).

Πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων Όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με την παρικαλσιτόλη παρατίθενται στον Πίνακα 3 σύμφωνα με την κατά MedDRA Κατηγορία Οργάνου Συστήματος, τον Προτιμώμενο Όρο και τη συχνότητα εμφάνισης. Χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης: πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις που Αναφέρονται Με τα Καψάκια παρικαλσιτόλης σε Κλινικές Δοκιμές και Από την Εμπειρία Μετά την Κυκλοφορία

*Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων αντιδράσεων από την μετά την κυκλοφορία εμπειρία δε μπορούν να εκτιμηθούν και αναφέρονται ως «Μη γνωστές».

†Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια έχει παρατηρηθεί σε μελέτες σε ασθενείς πριν την αιμοκάθαρση (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

Σε παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω, η φύση του προφίλ ασφάλειας είναι παρόμοια με αυτή που παρατηρείται στους ενήλικες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τους ασθενείς που έλαβαν παρικαλσιτόλη ήταν υπερκαλιαιμία (4/47, 9%), υπερφωσφαταιμία (2/47, 4%), κεφαλαλγία (1/47, 2%) και ναυτία (1/47, 2%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός ΦαρμάκωνΜεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, ΑθήναΤηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερβολική χορήγηση καψακίων παρικαλσιτόλης μπορεί να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστιουρία, υπερφωσφαταιμία και υπερβολική καταστολή της παραθορμόνης. Υψηλή πρόσληψη ασβεστίου και φωσφόρου ταυτόχρονα με καψάκια παρικαλσιτόλης μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοιες ανωμαλίες.

Η θεραπεία ασθενών με κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία συνίσταται σε άμεση μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας με παρικαλσιτόλη και περιλαμβάνει δίαιτα χαμηλή σε ασβέστιο, διακοπή των συμπληρωμάτων ασβεστίου, κινητοποίηση του ασθενούς, προσοχή στις διαταραχές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών, αξιολόγηση των ηλεκτροκαρδιογραφικών ανωμαλιών (κρίσιμη σε ασθενείς που λαμβάνουν δακτυλίτιδα) και αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση με διάλυμα χωρίς ασβέστιο, όπως ενδείκνυται.

Τα σημεία και συμπτώματα δηλητηρίασης με βιταμίνη D σχετιζόμενης με υπερασβεστιαιμία περιλαμβάνουν:

Πρώιμα: Αδυναμία, κεφαλαλγία, υπνηλία, ναυτία, έμετος, ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, μυαλγία, οστικός πόνος και μεταλλική γεύση.

Όψιμα: Ανορεξία, απώλεια βάρους, επιπεφυκίτιδα (ασβεστοποιός), παγκρεατίτιδα, φωτοφοβία, ρινόρροια, κνησμός, υπερθερμία, μειωμένη γενετήσια ορμή, αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος (BUN), υπερχοληστερολαιμία, αυξημένα AST και ΑLT, έκτοπη ασβεστοποίηση, υπέρταση, καρδιακές αρρυθμίες, υπνηλία, θάνατος και σπάνια, έκδηλη ψύχωση.

Τα επίπεδα ασβεστίου του ορού πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μέχρις ότου να επιτευχθούν φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου.

Η παρικαλσιτόλη δεν απομακρύνεται σημαντικά με την αιμοκάθαρση.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαραθυρεοειδικοί παράγοντες, κωδικός ATC: H05BX02.

Μηχανισμός Δράσης Η παρικαλσιτόλη είναι μια συνθετική, βιολογικά ενεργή βιταμίνη D, ανάλογο της καλσιτριόλης με υποκαταστάσεις στην παράπλευρη αλυσίδα (D ) και στον Α (19-nor) δακτύλιο. Σε αντίθεση με την καλσιτριόλη, η παρικαλσιτόλη είναι ένας εκλεκτικός ενεργοποιητής του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR). Η παρικαλσιτόλη ενεργοποιεί εκλεκτικά τους VDR στους παραθυρεοειδείς αδένες χωρίς την αύξηση των VDR στο έντερο και είναι λιγότερο ενεργή στην οστική απορρόφηση. Η παρικαλσιτόλη επίσης ενεργοποιεί τον υποδοχέα ασβεστίου στους παραθυρεοειδείς αδένες. Σαν αποτέλεσμα, η παρικαλσιτόλη μειώνει τα επίπεδα της παραθορμόνης (PTH) αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των παραθυρεοειδικών κυττάρων και μειώνοντας τη σύνθεση και την έκκριση της PTH, επιδρώντας ελάχιστα στα επίπεδα του ασβεστίου και του φωσφόρου και μπορεί να δρα κατευθείαν στα κύτταρα των οστών ώστε να διατηρήσει τον όγκο των οστών και να αυξήσει τις επιφάνειες επιμετάλλωσης. Η διόρθωση των μη φυσιολογικών επίπεδων PTH, με την ομαλοποίηση της ομοιόστασης του ασβεστίου και του φωσφόρου, είναι πιθανό να εμποδίσει ή να θεραπεύσει τη μεταβολική οστική νόσο που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο.

Κλινική Αποτελεσματικότητα Χρόνια Νεφρική Νόσος, Στάδια 3-4 Πιλοτικές Μελέτες σε Ενήλικες Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας τουλάχιστον δύο συνεχών μειώσεων ≥ 30% από τα αρχικά επίπεδα της iPTH επιτεύχθηκε στο 91% των ασθενών υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης και στο 13% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p<0,001). Η οστική αλκαλική φωσφατάση του ορού όπως και η οστεοκαλσίνη ορού μειώθηκαν σημαντικά (p<0,001) σε ασθενείς υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, γεγονός το οποίο σχετίζεται με διόρθωση στην υψηλή οστική εναλλαγή λόγω του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού. Δεν ανιχνεύτηκε καμία επιδείνωση στις παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (μέσω του τύπου MDRD) και στην κρεατινίνη του ορού σε ασθενείς υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης συγκριτικά με τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης εμφάνισαν μείωση στην πρωτεΐνη ούρων, συγκριτικά με τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπως αυτή μετρήθηκε με ημιποσοτική μέθοδο.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των καψακίων παρικαλσιτόλης αξιολογήθηκαν σε μια διπλά- τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη 12-εβδομάδων, σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 16 ετών με Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίων 3 και 4. Συνολικά, 18 ασθενείς έλαβαν καψάκια παρικαλσιτόλης και 18 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της τυφλής φάσης της μελέτης. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 13,6 έτη, 69% ήταν άρρενες, 86% ήταν Καυκάσιοι και 8% ήταν Ασιάτες. Εβδομήντα δύο τοις εκατό (72%) των ασθενών υπό θεραπεία με παρικαλσιτόλη και 89% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο ολοκλήρωσαν την τυφλή περίοδο θεραπείας των 12 εβδομάδων.

Η αρχική δόση των καψακίων παρικαλσιτόλης ήταν 1 μικρογραμμάριο τρεις φορές την εβδομάδα. Τα επίπεδα iPTH, ασβεστίου και φωσφόρου παρακολουθούνταν κάθε 2-4 εβδομάδες με στόχο τη διατήρηση των επιπέδων εντός του επιθυμητού εύρους τιμών για τη Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίων 3 και 4. Ξεκινώντας από την Εβδομάδα 4 της Θεραπείας, οι δόσεις μπορεί να αυξάνονταν κατά 1 μικρογραμμάριο κάθε 4 εβδομάδες βάσει των παρατηρήσεων ασφάλειας και των αναλύσεων αίματος.

Η δόση μπορούσε, ανάλογα με την περίπτωση και ανά πάσα στιγμή, να μειωθεί κατά 1 μικρογραμμάριο ή να διατηρηθεί σταθερή εάν ο ασθενής λάμβανε δόση 1 μικρογραμμαρίου. Η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση ήταν 3 μικρογραμμάρια τρεις φορές την εβδομάδα.

Μετά το πέρας της τυφλής φάσης 12-εβδομάδων, 13 ασθενείς υπό θεραπεία με παρικαλσιτόλη και 16 ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο έλαβαν με ανοιχτό σχεδιασμό καψάκια παρικαλσιτόλης.

Αν και η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση ήταν 16 μικρογραμμάρια τρεις φορές την εβδομάδα, η υψηλότερη δόση που χορηγήθηκε ήταν 7 μικρογραμμάρια τρεις φορές την εβδομάδα.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν σε ποσοστό των ασθενών Σταδίου 3 και 4 η επίτευξη δύο συνεχόμενων μειώσεων ≥ 30% από τα αρχικά επίπεδα της iPTH. Αξιολογήθηκαν επίσης και τα τελικά επίπεδα iPTH εντός επιθυμητού εύρους τιμών (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4. Μεταβολές στα επίπεδα της iPTH από την Aρχική τιμή στην Παιδιατρική Μελέτη για τη Χρόνια Νεφρική Νόσο Σταδίων 3 και 4

Κατά τη διάρκεια της τυφλής φάσης, η μεταξύ των ομάδων διαφορά της μέσης μεταβολής των επίπεδων της iPTH κατά την έναρξη και μετά από κάθε επίσκεψη ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,05).

Ομοίως, η μεταξύ των ομάδων διαφορά της μέσης ποσοστιαίας μεταβολής κατά την έναρξη και μετά από κάθε επίσκεψη ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,05). Καμία από τις άλλες δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας δεν παρουσίαζε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων.

Χρόνια Νεφρική Νόσος, Σταδίου 5

Πιλοτική Μελέτη σε Ενήλικες Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας τουλάχιστον δύο συνεχόμενων μειώσεων ≥30% από τα αρχικά επίπεδα της iPTH επιτεύχθηκε στο 88% των ασθενών υπό θεραπεία με καψάκια παρικαλσιτόλης και στο 13% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p<0,001).

Παιδιατρικά κλινικά στοιχεία με ενέσιμο διάλυμα παρικαλσιτόλης (IV)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας παρικαλσιτόλης εξετάστηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή- τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων 29 παιδιατρικών ασθενών, ηλικίας 5- 19 ετών, με τελικό στάδιο νεφρικής νόσου υπό αιμοκάθαρση. Οι έξι νεότεροι ασθενείς υπό θεραπεία με ενδοφλέβια παρικαλσιτόλη στη μελέτη ήταν 5-12 ετών. Η αρχική δόση της ενδοφλέβιας παρικαλσιτόλης ήταν0,04 μικρογραμμάρια/kg 3 φορές την εβδομάδα, βάσει αρχικού επιπέδου iPTH μικρότερου από 500 pg/ml ή 0,08 μικρογραμμάρια/kg 3 φορές την εβδομάδα βάσει αρχικού επιπέδου iPTH  500 pg/ml, αντιστοίχως. Η δόση της ενδοφλέβιας παρικαλσιτόλης ρυθμίστηκε σε αυξήσεις των 0,04 μικρογραμμαρίων/kg βάσει των επιπέδων στον ορό της iPTH, του ασβεστίου, και του γινομένου Ca x P. To 67% των ασθενών υπό θεραπεία με ενδοφλέβια παρικαλσιτόλη IV και το 14% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο ολοκλήρωσαν τη δοκιμή. Το 60% των ατόμων στην ομάδα της ενδοφλέβιας παρικαλσιτόλης είχαν 2 επακόλουθες μειώσεις από τα αρχικά επίπεδα iPTH της τάξεως του 30%, συγκρινόμενο με το 21% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Το 71% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας υπερβολικών αυξήσεων στα επίπεδα iPTH. Δεν υπήρξαν άτομα είτε από την ομάδα της ενδοφλέβιας παρικαλσιτόλης ή από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου οι οποίοι να ανέπτυξαν υπερασβεστιαμία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς ηλικίας κάτω των 5 ετών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η παρικαλσιτόλη απορροφάται ικανοποιητικά. Σε υγιή ενήλικα άτομα, μετά την από του στόματος χορήγηση της παρικαλσιτόλης στα 0,24 μικρογραμμάρια/kg, η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 72%˙ η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) ήταν 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) σε max 3 ώρες και η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη χρόνου – συγκέντρωσης (AUC0-(cid:0));ήταν 5.25ng x h/ml (12,60 pmol(cid:0)h/ml). Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της παρικαλσιτόλης σε ασθενείς κατά την αιμοκάθαρση (HD) και κατά την περιτοναϊκή διύλυση (PD) είναι 79% και 86% αντίστοιχα, με το ανώτερο όριο του 95% διαστήματος εμπιστοσύνης 93% και 112%, αντίστοιχα. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης με τροφή σε υγιή άτομα έδειξε ότι η Cmax και η AUC0-(cid:0) παρέμειναν αμετάβλητες όταν χορηγήθηκε παρικαλσιτόλη με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά συγκριτικά με συνθήκες νηστείας. Επομένως τα καψάκια της παρικαλσιτόλης μπορούν να λαμβάνονται ανεξαρτήτως τροφής.

Οι C και AUC της παρικαλσιτόλης αυξήθηκαν αναλογικά εντός του εύρους δόσης των 0,06 έως 0,48 max 0- μικρογραμμαρίων/kg σε υγιή άτομα. Μετά από πολλαπλή δοσολογία, είτε ημερησίως ή τρεις φορές την εβδομάδα σε υγιή άτομα, η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε εντός επτά ημερών.

Κατανομή Η παρικαλσιτόλη δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99%). Η αναλογία της συγκέντρωσης παρικαλσιτόλης στο αίμα προς τη συγκέντρωση παρικαλσιτόλης στο πλάσμα υπολογίστηκε κατά μέσο όρο σε 0,54 εντός του εύρους συγκέντρωσης των 0,01 έως 10 ng/ml (0,024 έως 24 pmol/ml) υποδεικνύοντας ότι πολύ μικρή ποσότητα φαρμάκου συνδέεται με τα ερυθροκύτταρα. Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής μετά από χορήγηση παρικαλσιτόλης δόσης 0,24 μικρογραμμαρίων/kg σε υγιή ενήλικα άτομα ήταν 34 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Μετά την από του στόματος χορήγηση δόσης 0,48 μικρογραμμαρίων/kg 3H-παρικαλσιτόλης, το μητρικό φάρμακο μεταβολίστηκε εκτενώς, με μόνο περίπου το 2% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα και δεν βρέθηκε καθόλου μητρικό φάρμακο στα ούρα. Περίπου το 70% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα και το 18% ανακτήθηκε στα ούρα. Η μεγαλύτερη ποσότητα της συστηματικής έκθεσης ήταν από το μητρικό φάρμακο. Δύο ήσσονος σημασίας μεταβολίτες, σχετιζόμενοι με την παρικαλσιτόλη, ανιχνεύτηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα. Ένας μεταβολίτης ανιχνεύτηκε ως 24(R)-υδρoξυ παρικαλσιτόλη, ενώ ο άλλος μεταβολίτης δεν ανιχνεύτηκε. Η 24(R)- υδροξυ παρικαλσιτόλη είναι λιγότερο δραστική από την παρικαλσιτόλη σε in vivo μοντέλα καταστολής της PTH σε ποντίκια.

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η παρικαλσιτόλη μεταβολίζεται από πολλαπλά ηπατικά και μη ηπατικά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένου του μιτοχονδριακού CYP24, όπως και των CYP3A4 και UGT1A4. Οι μεταβολίτες που ανιχνεύτηκαν περιλαμβάνουν το προϊόν της 24(R)-υδροξυλίωσης, όπως και της 24,26- και 24,28- διυδροξυλίωσης και της απευθείας γλυκορουνιδίωσης.

Αποβολή Η παρικαλσιτόλη απεκκρίνεται κυρίως μέσω της ηπατοχολικής απέκκρισης.

Σε υγιή άτομα, ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής της παρικαλσιτόλης είναι πέντε έως επτά ώρες εντός του μελετηθέντος δοσολογικού εύρους των 0,06 έως 0,48 μικρογραμμαρίων/kg. Ο βαθμός συσσώρευσης ήταν σε συμφωνία με τον χρόνο ημιζωής και τη συχνότητα της δοσολογίας. Η διαδικασία αιμοκάθαρσης δεν είχε πρακτικά καμία επίδραση στην αποβολή της παρικαλσιτόλης.

Ειδικοί Πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης δεν έχει διερευνηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Η φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 3 μικρογραμμαρίων παρικαλσιτόλης χαρακτηρίστηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 3 (n=6) και Σταδίου 4 (n=6), ηλικίας 10 έως 16 ετών. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 3, η C ήταν 0,12 ± 0,06 ng/mL και η AUC ήταν 2,63 ± 0,76 max 0-∞ ngh/mL. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 4, η C ήταν max 0,14 ± 0,05 ng/mL και η AUC ήταν 3,12 ± 0,91 ngh/mL. Ο χρόνος ημιζωής (t ) της 0-∞ 1/2 παρικαλσιτόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 3 και 4 ήταν 13,3 ± 4,3 ώρες και 15,2 ± 4,4 ώρες, αντίστοιχα.

Οι τιμές C , AUC και t της παρικαλσιτόλης ήταν παρόμοιες μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών με max 1/2 ΧΝΝ Σταδίου 3 και Σταδίου 4, ηλικίας 10-16 ετών.

Φύλο Η φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσεων εντός εύρους δόσης των 0,06 έως 0,48 μικρογραμμαρίων/kg ήταν ανεξάρτητη του φύλου.

Ηπατική Δυσλειτουργία Σε μελέτη η οποία πραγματοποιήθηκε με παρικαλσιτόλη χορηγούμενη ενδοφλεβίως, η διάθεση της παρικαλσιτόλης (0,24 μικρογραμμάρια/kg) συγκρίθηκε σε ασθενείς με ήπια (n=5) και μέτρια (n=5)

ηπατική δυσλειτουργία (σύμφωνα με τη μέθοδο Child-Pugh) και σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=10). Η φαρμακοκινητική της αδέσμευτης παρικαλσιτόλης ήταν παρόμοια σε όλο το εύρος της ηπατικής λειτουργίας που αξιολογήθηκε σε αυτή τη μελέτη. Δεν απαιτείται προσαρμογή

της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης δεν έχει αξιολογηθεί.

Νεφρική Δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της παρικαλσιτόλης μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης, χαρακτηρίστηκε σε ασθενείς με XNΝ Σταδίου 3 ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (n = 15, GFR = 36,9 έως 59,1 ml/min/1,73 m2), ΧΝΝ Σταδίου 4 ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n = 14, GFR = 13,1 έως 29,4 ml/min/1,73 m2) και ΧΝΝ 5 ή τελικό στάδιο νεφρικής νόσου [n = 14 σε αιμοκάθαρση (HD) και n = 8 σε περιτοναϊκή διύλιση (PD)]. Όμοια με την ενδογενή 1,25(OH) D , η φαρμακοκινητική της 2 3 παρικαλσιτόλης μετά την από του στόματος χορήγηση επηρεάστηκε σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5. Συγκριτικά με τα αποτελέσματα που προέκυψαν από υγιή άτομα, οι ασθενείς με ΧΝΝ Σταδίου 3, 4 και 5 έδειξαν μειωμένη CL/F και αυξημένο χρόνο ημιζωής.

Πίνακας 5. Σύγκριση των Μέσων ± SD Φαρμακοκινητικών Παραμέτρων σε Διαφορετικά Στάδια Νεφρικής Δυσλειτουργίας έναντι Υγιών Ατόμων

* Μετρήθηκε σε συγκέντρωση παρικαλσιτόλης 15 nM.

Μετά την από του στόματος χορήγηση καψακίων παρικαλσιτόλης, το φαρμακοκινητικό προφίλ της παρικαλσιτόλης για τους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, Σταδίων 3 έως 5 ήταν συγκρίσιμο.

Επομένως, δεν απαιτούνται ειδικές προσαρμογές της δοσολογίας πέραν των συνιστώμενων (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα κυριότερα ευρήματα στις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε τρωκτικά και σε σκύλους γενικά αποδόθηκαν στην ασβεστιαιμική δράση της παρικαλσιτόλης. Οι επιδράσεις που δε σχετίζονταν σαφώς με την υπερασβεστιαιμία περιλάμβαναν μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων σε σκύλους, ατροφία του θύμου αδένα σε σκύλους και μεταβολή των τιμών του APTT (αύξηση σε σκύλους, μείωση σε αρουραίους). Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές του αριθμού των λευκοκυττάρων στις κλινικές δοκιμές με παρικαλσιτόλη.

Η παρικαλσιτόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα σε αρουραίους και δεν υπήρξε ένδειξη τερατογόνου δράσης σε αρουραίους ή κουνέλια. Υψηλές δόσεις άλλων σκευασμάτων βιταμίνης D τα οποία χορηγήθηκαν σε ζώα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδήγησαν σε τερατογένεση. Η παρικαλσιτόλη έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει τη βιωσιμότητα του εμβρύου, καθώς και ότι προκαλεί σημαντική αύξηση στην περιγεννητική και μεταγεννητική θνησιμότητα των νεογέννητων αρουραίων, όταν χορηγείται σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα.

Η παρικαλσιτόλη δεν επέδειξε δυναμικό γονοτοξικότητας σε ένα σύνολο δοκιμασιών γονοτοξικότητας in-vitro και in-vivo.

Μελέτες καρκινογόνου δράσης σε τρωκτικά δεν υπέδειξαν τυχόν ειδικούς κινδύνους για ανθρώπινη χρήση.

Οι χορηγηθείσες δόσεις και/ή συστηματικές εκθέσεις στην παρικαλσιτόλη ήταν ελαφρά υψηλότερες από τις θεραπευτικές δόσεις/συστηματικές εκθέσεις.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενα καψακίου:

Αιθανόλη Βουτυλυδροξυτολουένιο Τριγλυκερίδια μέσης αλυσίδας Κέλυφος καψακίου 1 μικρογραμμάριο 2 μικρογραμμάρια Ζελατίνη Ζελατίνη Γλυκερόλη Άνυδρος γλυκερόλη Διοξείδιο του τιτανίου Διοξείδιο του τιτανίου Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη με επίστρωση PVC/PE/PVDC και αλουμινίου [AquaBa160 / Alu] .

Κάθε καρτέλα περιέχει 7, 28 ή 30 καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM A.E.B.E, Κορίνθου 12, Ν. Ψυχικό 15451, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ: 210 6776550-1

8 ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

1 mcg/cap: 78930/31-10-2016 2 mcg/cap: 78931/31-10-2016

9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 31-10-2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Οκτώβριος 2022