RISPERDAL ΠΧΠ — πλήρες κείμενο

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

RISPERDAL 1 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία RISPERDAL 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία RISPERDAL 3 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία RISPERDAL 4 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία RISPERDAL 6 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία RISPERDAL 1 mg/ml πόσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1 mg ρισπεριδόνης Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2 mg ρισπεριδόνης Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 3 mg ρισπεριδόνης Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 4 mg ρισπεριδόνης Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 6 mg ρισπεριδόνης Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο του 1 mg περιέχει 131 mg μονοϋδρικής λακτόζης Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 2 mg περιέχει 130 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 0,05 mg κίτρινου E110 Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 3 mg περιέχει 195 mg μονοϋδρικής λακτόζης Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 4 mg περιέχει 260 mg μονοϋδρικής λακτόζης Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 6 mg περιέχει 115 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 0,01 mg κίτρινου E110 Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

Πόσιμο διάλυμα 1 ml πόσιμου διαλύματος περιέχει 1 mg ρισπεριδόνης Έκδοχα με γνωστή δράση 1 ml πόσιμου διαλύματος περιέχει 2 mg βενζοϊκού οξέος (Ε210).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

• 1 mg ρισπεριδόνης ως λευκού χρώματος, με διαχωριστική γραμμή, επιμήκη, αμφίκυρτα δισκία των 10,5 mm x 5 mm

• 2 mg ρισπεριδόνης ως πορτοκαλί χρώματος, με διαχωριστική γραμμή, επιμήκη, αμφίκυρτα δισκία των 10,5 mm x 5 mm

• 3 mg ρισπεριδόνης ως κίτρινου χρώματος, με διαχωριστική γραμμή, επιμήκη, αμφίκυρτα δισκία των 13,5 mm x 6,5 mm

• 4 mg ρισπεριδόνης ως πράσινου χρώματος, με διαχωριστική γραμμή, επιμήκη, αμφίκυρτα δισκία των 15 mm x 6,5 mm

• 6 mg ρισπεριδόνης ως κίτρινου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία των 8 mm.

Η διαχωριστική γραμμή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση για διευκόλυνση της κατάποσης και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι χαραγμένα στη μία πλευρά με την ένδειξη Ris 1, Ris 2, Ris 3, Ris 4 και Ris 6, αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, JANSSEN μπορεί να είναι χαραγμένο στην άλλη

πλευρά.

Πόσιμο διάλυμα Το πόσιμο διάλυμα είναι διαυγές και άχρωμο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το RISPERDAL ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

Το RISPERDAL ενδείκνυται για τη θεραπεία των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων που σχετίζονται με τη διπολική διαταραχή.

Το RISPERDAL ενδείκνυται για τη βραχυχρόνια θεραπεία (έως 6 εβδομάδες) της επίμονης επιθετικότητας σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια τύπου Alzheimer, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται σε μη φαρμακολογικές προσεγγίσεις και όταν υπάρχει κίνδυνος βλάβης για τον ίδιο τον ασθενή ή για άλλους.

Το RISPERDAL ενδείκνυται για τη βραχυχρόνια συμπτωματική θεραπεία (έως 6 εβδομάδες) της επίμονης επιθετικότητας σε διαταραχές της διαγωγής σε παιδιά ηλικίας από 5 ετών και εφήβους με διανοητική λειτουργία κάτω του μέσου όρου ή με νοητική υστέρηση που έχουν διαγνωσθεί σύμφωνα με τα κριτήρια DSM-IV, στους οποίους η σοβαρότητα των επιθετικών ή άλλων διασπαστικών συμπεριφορών απαιτούν φαρμακολογική θεραπεία. Η φαρμακολογική θεραπεία πρέπει να είναι αναπόσπαστο μέρος ενός πιο ολοκληρωμένου θεραπευτικού προγράμματος, που περιλαμβάνει ψυχοκοινωνική και εκπαιδευτική παρέμβαση. Συνιστάται να συνταγογραφείται η ρισπεριδόνη από ιατρό εξειδικευμένο στην παιδική νευρολογία και στην ψυχιατρική παιδιών και εφήβων ή από ιατρούς που είναι πολύ εξοικειωμένοι με τη θεραπεία των διαταραχών διαγωγής σε παιδιά και εφήβους.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Σχιζοφρένεια Ενήλικες Το RΙSΡΕRDΑL μπορεί να χορηγείται μία φορά ημερησίως ή δύο φορές ημερησίως.

Οι ασθενείς πρέπει να ξεκινήσουν με 2 mg/ημέρα ρισπεριδόνης. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί τη δεύτερη ημέρα σε 4 mg. Κατόπιν, εάν χρειασθεί, η δοσολογία μπορεί να διατηρηθεί αμετάβλητη, ή να εξατομικευθεί περαιτέρω. Οι περισσότεροι ασθενείς θα ωφεληθούν από ημερήσιες δόσεις μεταξύ 4 και 6 mg. Σε μερικούς ασθενείς, μπορεί να είναι κατάλληλη μία βραδύτερη φάση τιτλοποίησης και μία χαμηλότερη δόση έναρξης και συντήρησης.

Δόσεις άνω των 10 mg/ημέρα δεν έχουν καταδείξει ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με τις χαμηλότερες δόσεις και μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη επίπτωση εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων.

Η ασφάλεια δόσεων άνω των 16 mg/ημέρα δεν έχει αξιολογηθεί, και επομένως, δε συνιστώνται.

Ηλικιωμένοι Συνιστάται δόση έναρξης των 0,5 mg, δύο φορές ημερησίως. Αυτή η δοσολογία μπορεί να προσαρμοσθεί για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά με αυξήσεις των 0,5 mg δύο φορές ημερησίως στα 1 έως 2 mg δύο φορές ημερησίως.

Η ρισπεριδόνη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με σχιζοφρένεια λόγω

έλλειψης δεδομένων για την αποτελεσματικότητα.

Μανιακά επεισόδια σε διπολική διαταραχή Ενήλικες Το RISPERDAL πρέπει να χορηγείται με πρόγραμμα μία φορά ημερησίως, ξεκινώντας με 2 mg ρισπεριδόνης. Προσαρμογές στη δοσολογία, εάν ενδείκνυνται, πρέπει να γίνονται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 24 ωρών και με αυξήσεις στη δοσολογία κατά 1 mg ανά ημέρα. Η ρισπεριδόνη μπορεί να χορηγηθεί σε ευέλικτες δόσεις σε ένα εύρος από 1 έως 6 mg ανά ημέρα προκειμένου να βελτιστοποιηθεί το επίπεδο αποτελεσματικότητας και ανοχής του κάθε ασθενή. Ημερήσιες δόσεις άνω των 6 mg ρισπεριδόνης δεν έχουν διερευνηθεί σε ασθενείς με μανιακά επεισόδια.

Όπως με όλες τις συμπτωματικές θεραπείες, η συνεχής χρήση του RISPERDAL πρέπει να αξιολογείται και να δικαιολογείται σε συνεχή βάση.

Ηλικιωμένοι Συνιστάται δόση έναρξης των 0,5 mg δύο φορές ημερησίως. Η δοσολογία αυτή μπορεί να προσαρμοσθεί για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά με αυξήσεις των 0,5 mg δύο φορές ημερησίως στα 1 έως 2 mg δύο φορές ημερησίως. Δεδομένου ότι είναι περιορισμένη η κλινική εμπειρία σε ηλικιωμένους, πρέπει να δίνεται προσοχή.

Η ρισπεριδόνη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με διπολική μανία λόγω έλλειψης δεδομένων για την αποτελεσματικότητα.

Επίμονη επιθετικότητα σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια τύπου Alzheimer Συνιστάται μία δόση έναρξης 0,25 mg πόσιμου διαλύματος δύο φορές ημερησίως. Το πόσιμο διάλυμα είναι η συνιστώμενη φαρμακοτεχνική μορφή για τη χορήγηση 0,25 mg. Αυτή η δοσολογία, αν χρειασθεί, μπορεί να προσαρμοσθεί για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά με αυξήσεις των 0,25 mg δύο φορές ημερησίως, όχι συχνότερα από κάθε δεύτερη ημέρα (ημέρα παρά ημέρα). Η βέλτιστη δόση για τους περισσότερους ασθενείς είναι 0,5 mg δύο φορές ημερησίως. Μερικοί ασθενείς, παρόλα αυτά, μπορεί να ωφεληθούν από δόσεις έως και 1 mg δύο φορές ημερησίως.

Το RISPERDAL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για περισσότερο από 6 εβδομάδες σε ασθενείς με επίμονη επιθετικότητα στην άνοια τύπου Alzheimer. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται συχνά και τακτικά, και να επανεκτιμάται η ανάγκη συνέχισης της θεραπείας.

Διαταραχές διαγωγής Παιδιά και έφηβοι ηλικίας από 5 έως 18 ετών Για άτομα > 50 kg, συνιστάται μία δόση έναρξης των 0,5 mg μία φορά ημερησίως. Αυτή η δοσολογία, αν χρειασθεί, μπορεί να προσαρμοσθεί για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά με αυξήσεις των 0,5 mg μία φορά ημερησίως, όχι συχνότερα από κάθε δεύτερη ημέρα (ημέρα παρά ημέρα). Η βέλτιστη δόση για τους περισσότερους ασθενείς είναι 1 mg μία φορά ημερησίως. Μερικοί ασθενείς, παρόλα αυτά, μπορεί να ωφεληθούν από 0,5 mg μία φορά ημερησίως, ενώ άλλοι μπορεί να χρειαστούν 1,5 mg μία φορά ημερησίως. Για άτομα < 50 kg, συνιστάται μία δόση έναρξης των 0,25 mg πόσιμου διαλύματος μία φορά ημερησίως. Το πόσιμο διάλυμα είναι η συνιστώμενη φαρμακοτεχνική μορφή για τη χορήγηση 0,25 mg. Αυτή η δοσολογία, αν χρειασθεί, μπορεί να προσαρμοσθεί για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά με αυξήσεις των 0,25 mg μία φορά ημερησίως, όχι συχνότερα από κάθε δεύτερη ημέρα (ημέρα παρά ημέρα). Η βέλτιστη δόση για τους περισσότερους ασθενείς είναι 0,5 mg μία φορά ημερησίως. Μερικοί ασθενείς, παρόλα αυτά, μπορεί να ωφεληθούν από 0,25 mg μία φορά ημερησίως, ενώ άλλοι μπορεί να χρειαστούν 0,75 mg πόσιμου διαλύματος μία φορά ημερησίως. Το πόσιμο διάλυμα είναι η συνιστώμενη φαρμακοτεχνική μορφή για τη χορήγηση 0,75 mg.

Όπως με όλες τις συμπτωματικές θεραπείες, η συνεχής χρήση του RISPERDAL πρέπει να

αξιολογείται και να δικαιολογείται σε συνεχή βάση.

Το RISPERDAL δε συνιστάται για παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών, καθώς δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών με αυτή τη διαταραχή.

Νεφρική δυσλειτουργία και έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν μικρότερη ικανότητα αποβολής του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος από τους ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία έχουν αυξήσεις της συγκέντρωσης του ελεύθερου κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα.

Ανεξάρτητα από την ένδειξη, η δόση έναρξης και οι ακόλουθες δόσεις πρέπει να μειωθούν κατά το ήμισυ, και η τιτλοποίηση της δόσης πρέπει να είναι πιο αργή για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.

Το RISPERDAL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτές τις ομάδες ασθενών.

Η χαμηλότερη μετρήσιμη δόση του πόσιμου διαλύματος RISPERDAL είναι 0,25 mg.

Τρόπος χορήγησης Το RISPERDAL προορίζεται για από στόματος χρήση. Η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφηση του RISPERDAL.

Κατά τη διακοπή, συνιστάται βαθμιαία απόσυρση. Έχουν πολύ σπάνια περιγραφεί οξέα συμπτώματα από απόσυρση φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων ναυτίας, εμέτου, εφίδρωσης και αϋπνίας, ύστερα από την απότομη διακοπή υψηλών δόσεων αντιψυχωσικών φαρμάκων (βλ. παράγραφο 4.8). Μπορεί επίσης να παρουσιασθούν υποτροπιάζοντα ψυχωσικά συμπτώματα, και έχει αναφερθεί η εμφάνιση διαταραχών ακούσιων κινήσεων (όπως ακαθησία, δυστονία και δυσκινησία).

Αλλαγή από άλλα αντιψυχωσικά.

Όταν είναι ιατρικώς κατάλληλο, συνιστάται βαθμιαία διακοπή της προηγούμενης θεραπείας κατά την έναρξη της θεραπείας με RISPERDAL. Επίσης, εάν είναι ιατρικώς κατάλληλο, όταν μετατάσσονται ασθενείς από μακράς διαρκείας (depot) αντιψυχωσικά, να γίνεται η έναρξη της θεραπείας με RISPERDAL στη θέση της επόμενης προγραμματισμένης ένεσης. Η ανάγκη για συνέχιση υφιστάμενων αντι-Παρκισνονικών φαρμάκων πρέπει να επαναξιολογείται περιοδικά.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια Αυξημένη θνησιμότητα σε ηλικιωμένα άτομα με άνοια Σε μία μετα-ανάλυση 17 ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών με άτυπα αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένου του RΙSΡΕRDΑL, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια που ακολούθησαν θεραπεία με άτυπα αντιψυχωσικά παρουσίασαν μία αυξημένη θνησιμότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo). Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές με από στόματος RΙSΡΕRDΑL σε αυτόν τον πληθυσμό, η επίπτωση θνησιμότητας ήταν 4,0% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με RΙSΡΕRDΑL σε σύγκριση με το 3,1% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο λόγος πιθανοτήτων (odds ratio – 95% ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν 1,21 (0,7, 2,1). Η μέση ηλικία (εύρος) των ασθενών που απεβίωσαν ήταν 86 έτη (εύρος 67-100).

Δεδομένα από δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι τα ηλικιωμένα άτομα με άνοια που λαμβάνουν θεραπεία με συμβατικά αντιψυχωσικά έχουν επίσης μικρό αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τα άτομα που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να δοθεί μία σαφής εκτίμηση του ακριβούς μεγέθους του κινδύνου και τα αίτια του αυξημένου κινδύνου δεν είναι γνωστά. Δεν είναι σαφής η έκταση στην οποία τα ευρήματα της αυξημένης θνησιμότητας σε μελέτες παρατήρησης μπορούν να αποδοθούν στο αντιψυχωσικό φάρμακο σε αντίθεση με ορισμένο(α)

χαρακτηριστικό(ά) των ασθενών.

Ταυτόχρονη χρήση με φουροσεμίδη Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές του RISPERDAL σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση θνησιμότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουροσεμίδη μαζί με ρισπεριδόνη (7,3%, μέση ηλικία 89 έτη, εύρος 75-97 έτη) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με ρισπεριδόνη (3,1%, μέση ηλικία 84 έτη, εύρος 70-96 έτη) ή μόνο με φουροσεμίδη (4,1%, μέση ηλικία 80 έτη, εύρος 67-90 έτη). Η αύξηση της θνησιμότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουροσεμίδη μαζί με ρισπεριδόνη παρατηρήθηκε σε δύο από τις τέσσερις κλινικές δοκιμές. Ταυτόχρονη χρήση ρισπεριδόνης με άλλα διουρητικά (κυρίως θειαζιδικά διουρητικά που χρησιμοποιούνται σε μικρές δόσεις) δεν σχετίστηκε με παρόμοια ευρήματα.

Δεν έχει αναγνωρισθεί κανένας παθοφυσιολογικός μηχανισμός που να εξηγεί αυτό το εύρημα, και δεν παρατηρήθηκε κανένα σταθερό μοτίβο για την αιτία θανάτου. Παρόλα αυτά, πρέπει να δίδεται προσοχή και οι κίνδυνοι και τα οφέλη αυτού του συνδυασμού ή της συγχορήγησης με άλλα ισχυρά διουρητικά πρέπει να εξετάζονται πριν από την απόφαση χρήσης τους. Δεν εμφανίστηκε αυξημένη επίπτωση θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν άλλα διουρητικά ως ταυτόχρονη θεραπεία με τη ρισπεριδόνη. Ανεξαρτήτως θεραπείας, η αφυδάτωση ήταν ένας συνολικός παράγοντας κινδύνου θνησιμότητας και, για το λόγο αυτό, πρέπει να αποφεύγεται προσεκτικά σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια.

Αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα συμβάματα (CVAE)

Σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές στον πληθυσμό με άνοια, παρατηρήθηκε περίπου 3 φορές αυξημένος κίνδυνος αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά. Τα συγκεντρωτικά δεδομένα (pooled data) από έξι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με RISPERDAL σε ηλικιωμένους κυρίως ασθενείς (ηλικίας > 65 ετών) με άνοια, έδειξαν ότι τα αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα συμβάματα (σοβαρά και όχι σοβαρά, μαζί) παρουσιάσθηκαν στο 3,3% (33/1.009) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρισπεριδόνη και στο 1,2% (8/712) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο λόγος πιθανοτήτων (odds ratio – 95% ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν 2,96 (1,34,7,50). Ο μηχανισμός για τον αυξημένο αυτόν κίνδυνο δεν είναι γνωστός. Ο αυξημένος κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Το RΙSΡΕRDΑL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Ο κίνδυνος για αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα συμβάματα ήταν σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς με μικτού ή αγγειακού τύπου άνοια σε σύγκριση με την άνοια τύπου Alzheimer. Συνεπώς, οι ασθενείς με άλλους τύπους άνοιας εκτός από Alzheimer δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ρισπεριδόνη.

Συνιστάται στους ιατρούς να αξιολογούν τους κινδύνους και τα οφέλη από τη χρήση του RISPERDAL σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, λαμβάνοντας υπόψη τα προγνωστικά κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε κάθε ασθενή ξεχωριστά. Πρέπει να εφιστάται η προσοχή στους ασθενείς και στους φροντιστές τους να αναφέρουν αμέσως σημεία και συμπτώματα πιθανών αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων, όπως αιφνίδια αδυναμία ή αιμωδία στο πρόσωπο, στα χέρια ή στα πόδια, και προβλήματα στο λόγο ή στην όραση. Πρέπει να εξετασθούν χωρίς καθυστέρηση όλες οι θεραπευτικές επιλογές, συμπεριλαμβανομένης και της διακοπής της ρισπεριδόνης.

Το RISPERDAL πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο βραχυχρόνια για επίμονη επιθετικότητα σε ασθενείς

με μέτρια έως σοβαρή άνοια τύπου Alzheimer προκειμένου να συμπληρώσει μη φαρμακολογικές προσεγγίσεις, οι οποίες είχαν περιορισμένη ή καθόλου αποτελεσματικότητα και όταν υπάρχει δυνητικός κίνδυνος βλάβης για τον ίδιο τον ασθενή ή για άλλους.

Οι ασθενείς πρέπει να επαναξιολογούνται τακτικά, και να επανεκτιμάται η ανάγκη συνέχισης της θεραπείας.

Ορθοστατική υπόταση Εξαιτίας της δράσης αποκλεισμού της ρισπεριδόνης στους α-υποδοχείς, μπορεί να εμφανισθεί (ορθοστατική) υπόταση, ειδικά κατά την αρχική περίοδο τιτλοποίησης της δόσης. Κλινικώς σημαντική υπόταση έχει παρατηρηθεί μετά την κυκλοφορία του προϊόντος με την ταυτόχρονη χρήση ρισπεριδόνης και αντιυπερτασικής θεραπείας. Το RISPERDAL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο (π.χ., καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, διαταραχές της αγωγιμότητας, αφυδάτωση, υποογκαιμία ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο), και η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται σταδιακά, όπως συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης εάν εμφανισθεί υπόταση.

Λευκοπενία, ουδετεροπενία, και ακοκκιοκυτταραιμία Έχουν αναφερθεί περιστατικά λευκοπενίας, ουδετεροπενίας και ακοκκιοκυτταραιμίας με αντιψυχωσικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του RISPERDAL. Ακοκκιοκυτταραιμία έχει αναφερθεί πολύ σπάνια (<1/10.000 ασθενείς) κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικού χαμηλού αριθμού λευκοκυττάρων (WBC) ή φαρμακοεπαγώμενης λευκοπενίας/ουδετεροπενίας πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας και πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του RISPERDAL μόλις παρατηρηθεί το πρώτο σημείο κλινικά σημαντικής μείωσης του WBC απουσία άλλων αιτιολογικών παραγόντων.

Ασθενείς με κλινικά σημαντική ουδετεροπενία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πυρετό ή άλλα συμπτώματα ή σημεία λοίμωξης και να λαμβάνουν θεραπεία άμεσα εάν παρουσιαστούν τέτοια συμπτώματα ή σημεία. Ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1 x 109/l) πρέπει να διακόπτουν το RISPERDAL και να υποβάλλονται σε παρακολούθηση του WBC τους μέχρι να αποκατασταθεί.

Όψιμη δυσκινησία/εξωπυραμιδικά συμπτώματα (TD/EPS)

Φάρμακα που διαθέτουν ιδιότητες ανταγωνισμού των υποδοχέων της ντοπαμίνης έχουν συσχετιστεί με την πρόκληση όψιμης δυσκινησίας που χαρακτηρίζεται από ρυθμικές, ακούσιες κινήσεις, κυρίως της γλώσσας και/ή του προσώπου. Η έναρξη εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων αποτελεί παράγοντα κινδύνου για όψιμη δυσκινησία. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής όλων των αντιψυχωσικών.

Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ψυχοδιεγερτικά (π.χ. μεθυλφαινιδάτη)

και ρισπεριδόνη, καθώς θα μπορούσαν να εμφανιστούν εξωπυραμιδικά συμπτώματα κατά την προσαρμογή ενός ή και των δύο φαρμακευτικών αγωγών. Συνιστάται η σταδιακή διακοπή της θεραπείας με διεγερτικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS)

Το Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS), το οποίο χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης του ορού, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται με τα αντιψυχωσικά.

Επιπρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική

ανεπάρκεια. Σε αυτή την περίπτωση, πρέπει να διακοπούν όλα τα αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένου του RISPERDAL.

Νόσος του Πάρκινσον και άνοια με σωμάτια Lewy Οι ιατροί πρέπει να σταθμίζουν τους κινδύνους έναντι των οφελών όταν συνταγογραφούν αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένου του RISPERDAL, σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον ή άνοια με σωμάτια Lewy (DLB). Η νόσος του Πάρκινσον μπορεί να επιδεινωθεί με τη ρισπεριδόνη. Και οι δύο ομάδες μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου, καθώς και να εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στα αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς αυτοί εξαιρέθηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Οι εκδηλώσεις αυτής της αυξημένης ευαισθησίας μπορεί να περιλαμβάνουν, επιπλέον των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, σύγχυση, θόλωση της συνείδησης, αστάθεια θέσης του σώματος με συχνές πτώσεις.

Υπεργλυκαιμία και σακχαρώδης διαβήτης Έχουν αναφερθεί υπεργλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, και παρόξυνση προϋπάρχοντος διαβήτη κατά τη διάρκεια θεραπείας με RISPERDAL. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία μπορεί να είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί συσχέτιση με κετοξέωση και σπάνια με διαβητικό κώμα. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με τις χρησιμοποιούμενες αντιψυχωσικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιοδήποτε άτυπο αντιψυχωσικό, συμπεριλαμβανομένου του RISPERDAL, πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης.

Αύξηση σωματικού βάρους Έχει αναφερθεί σημαντική αύξηση σωματικού βάρους με τη χρήση του RISPERDAL. Το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Υπερπρολακτιναιμία Η υπερπρολακτιναιμία είναι μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με RISPERDAL. Η αξιολόγηση των επιπέδων της προλακτίνης στο πλάσμα συνιστάται σε ασθενείς με ενδείξεις πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την προλακτίνη (π.χ., γυναικομαστία, διαταραχές εμμήνου ρύσης, ανωορρηξία, διαταραχή γονιμότητας, μειωμένη σεξουαλική επιθυμία, στυτική δυσλειτουργία και γαλακτόρροια).

Μελέτες καλλιέργειας ιστών υποδηλώνουν ότι η κυτταρική ανάπτυξη στους όγκους των ανθρώπινων μαστών μπορεί να διεγείρεται από την προλακτίνη. Αν και μέχρι στιγμής δεν έχει καταδειχθεί σαφής συσχετισμός με τη χορήγηση αντιψυχωσικών σε κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σχετικό ιατρικό ιστορικό. Το RISPERDAL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπερπρολακτιναιμία και σε ασθενείς με πιθανούς όγκους εξαρτώμενους από την προλακτίνη.

Παράταση του QT Η παράταση του QT έχει αναφερθεί πολύ σπάνια μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, πρέπει να δίδεται προσοχή όταν η ρισπεριδόνη συνταγογραφείται σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, με οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT, βραδυκαρδία, ή με διαταραχές των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία), καθώς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιογόνων επιδράσεων, και κατά την ταυτόχρονη χρήση με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT.

Επιληπτικές κρίσεις

Το RISPERDAL πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή άλλων καταστάσεων που δυνητικά ελαττώνουν τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων.

Πριαπισμός Μπορεί να εμφανισθεί πριαπισμός με τη θεραπεία με RISPERDAL εξαιτίας των επιδράσεων αποκλεισμού στους α-αδρενεργικούς υποδοχείς.

Ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος Η διαταραχή της ικανότητας του σώματος να μειώνει την κεντρική του θερμοκρασία έχει αποδοθεί σε αντιψυχωσικά φάρμακα. Συνιστάται η κατάλληλη φροντίδα όταν συνταγογραφείται το RISPERDAL σε ασθενείς που θα βιώσουν καταστάσεις, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν σε αύξηση της κεντρικής θερμοκρασίας του σώματος, π.χ., πολύ έντονη σωματική άσκηση, έκθεση σε σε πολύ υψηλές θερμοκρασίες, ταυτόχρονη λήψη θεραπείας με αντιχολινεργική δράση, ή αφυδάτωση.

Αντιεμετική δράση Σε προκλινικές μελέτες με ρισπεριδόνη, παρατηρήθηκε αντιεμετική δράση. Αυτή η δράση, εάν εμφανιστεί σε ανθρώπους, μπορεί να καλύψει τα σημεία και τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας με ορισμένα φάρμακα ή καταστάσεων, όπως η εντερική απόφραξη, το σύνδρομο Reye και o όγκος του εγκεφάλου.

Νεφρική δυσλειτουργία και έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν μικρότερη ικανότητα να αποβάλλουν το ενεργό αντιψυχωσικό κλάσμα σε σχέση με τους ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία εμφανίζουν αυξήσεις της συγκέντρωσης του ελεύθερου κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.2).

Φλεβική θρομβοεμβολή Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) με αντιψυχωσικά φάρμακα.

Δεδομένου ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά, παρουσιάζουν συχνά επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, πρέπει να εντοπίζονται όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με RISPERDAL και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Διεγχειρητικό σύνδρομο χαλαρής ίριδας Διεγχειρητικό Σύνδρομο Χαλαρής Ίριδας (IFIS) έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης καταρράκτη σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα με ανταγωνιστική δράση στους άλφα1α-αδρενεργικούς υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένου του RISPERDAL (βλ. παράγραφο 4.8).

Το IFIS ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο οφθαλμικών επιπλοκών κατά τη διάρκεια της επέμβασης και μετά από αυτή. Πριν από την επέμβαση, θα πρέπει να αναφέρεται στο χειρουργό οφθαλμίατρο εάν χρησιμοποιούνται επί του παρόντος ή έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν φάρμακα με ανταγωνιστική δράση στους άλφα1α-αδρενεργικούς υποδοχείς. Το δυνητικό όφελος από τη διακοπή της θεραπείας με αποκλειστές των άλφα1-αδρενεργικών υποδοχέων πριν από τη χειρουργική επέμβαση καταρράκτη δεν έχει τεκμηριωθεί και πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου από τη διακοπή της αντιψυχωσικής θεραπείας.

Πριν συνταγογραφηθεί ρισπεριδόνη σε ένα παιδί ή έναν έφηβο με διαταραχή διαγωγής, πρέπει να

γίνει πλήρης αξιολόγηση για τα σωματικά και τα κοινωνικά αίτια της επιθετικής συμπεριφοράς, όπως ο πόνος ή οι ακατάλληλες απαιτήσεις από το περιβάλλον.

Οι κατασταλτικές επιδράσεις της ρισπεριδόνης πρέπει να παρακολουθούνται στενά στον πληθυσμό αυτό λόγω των πιθανών συνεπειών στην ικανότητα μάθησης. Η αλλαγή στην ώρα χορήγησης της ρισπεριδόνης θα μπορούσε να βελτιώσει την επίδραση της καταστολής στις δραστηριότητες των παιδιών και των εφήβων που απαιτούν προσοχή.

Η ρισπεριδόνη έχει συσχετισθεί με μέσες αυξήσεις του σωματικού βάρους και του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ). Συνιστάται η μέτρηση της αρχικής τιμής του βάρους πριν από τη θεραπεία και η τακτική παρακολούθηση του βάρους. Οι μεταβολές στο ύψος σε μακροχρόνιες ανοικτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης ήταν εντός των αναμενόμενων ανάλογα με την ηλικία προτύπων. Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με ρισπεριδόνη στη σεξουαλική ωρίμανση και το ύψος δεν έχει μελετηθεί επαρκώς.

Λόγω των δυνητικών επιδράσεων της παρατεταμένης υπερπρολακτιναιμίας στην ανάπτυξη και στη σεξουαλική ωρίμανση σε παιδιά και εφήβους, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο τακτικής κλινικής αξιολόγησης της ενδοκρινολογικής κατάστασης, συμπεριλαμβανομένων μετρήσεων του ύψους, του βάρους, της σεξουαλικής ωρίμανσης, της παρακολούθησης της έμμηνης λειτουργίας, και άλλων επιδράσεων που πιθανά να σχετίζονται με την προλακτίνη.

Τα αποτελέσματα από μια μικρή μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έδειξαν ότι τα εκτεθειμένα άτομα σε ρισπεριδόνη ηλικίας 8-16 ετών ήταν κατά μέσο όρο περίπου 3,0 έως 4,8 cm ψηλότερα από όσα έλαβαν άλλες άτυπες αντιψυχωσικές φαρμακευτικές αγωγές. Η μελέτη αυτή δεν ήταν επαρκής για να προσδιοριστεί εάν η έκθεση σε ρισπεριδόνη είχε οποιαδήποτε επίπτωση στο τελικό ενήλικο ύψος, ή εάν το αποτέλεσμα οφείλεται στην άμεση επίδραση της ρισπεριδόνης στην ανάπτυξη των οστών, ή στην επίδραση της ίδιας της υποκείμενης νόσου στην ανάπτυξη των οστών, ή ήταν αποτέλεσμα καλύτερου ελέγχου της υποκείμενης νόσου με επακόλουθη αύξηση της γραμμικής ανάπτυξης.

Κατά τη διάρκεια θεραπείας με ρισπεριδόνη, πρέπει να διενεργείται επίσης τακτική εξέταση για εξωπυραμιδικά συμπτώματα και άλλες διαταραχές της κίνησης.

Για τις ειδικές δοσολογικές συστάσεις σε παιδιά και εφήβους, βλ. παράγραφο 4.2.

Έκδοχα Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο. (Αφορά μόνο στα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.)

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Περιέχει κίτρινο (E110). Μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. (Αφορά μόνο στα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 2 mg και των 6 mg.)

Το πόσιμο διάλυμα περιέχει βενζοϊκό οξύ (Ε 210). Αύξηση της χολερυθρίνης λόγω της εκτόπισής της από την αλβουμίνη μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο στα νεογνά, ο οποίος μπορεί να εξελιχθεί σε πυρηνικό (μη συζευγμένη απόθεση χολερυθρίνης στον ιστό του εγκεφάλου).

Το πόσιμο διάλυμα περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με τη φαρμακοδυναμική Φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT Όπως συμβαίνει και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται η ρισπεριδόνη με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, όπως αντιαρρυθμικά (π.χ., κινιδίνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, προπαφαινόνη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη), τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (δηλ., αμιτριπτυλίνη), τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά (δηλ., μαπροτιλίνη), ορισμένα αντιισταμινικά, άλλα αντιψυχωσικά, ορισμένα ανθελονοσιακά (δηλ., κινίνη και μεφλοκίνη), και με φάρμακα που προκαλούν διαταραχή ισορροπίας των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία), βραδυκαρδία, ή με εκείνα που αναστέλλουν τον ηπατικό μεταβολισμό της ρισπεριδόνης. Ο κατάλογος αυτός είναι ενδεικτικός και όχι πλήρης.

Κεντρικής δράσης φάρμακα και αλκοόλ Η ρισπεριδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλες ουσίες κεντρικής δράσης, συμπεριλαμβανομένων ιδίως της αλκοόλης, των οπιούχων, των αντιισταμινικών και των βενζοδιαζεπινών, λόγω αυξημένου κινδύνου καταστολής.

Αγωνιστές της λεβοντόπα και της ντοπαμίνης Το RISPERDAL μπορεί να ανταγωνιστεί τη δράση της λεβοντόπα και άλλων αγωνιστών της ντοπαμίνης. Εάν αυτός ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, ιδίως σε τελικά στάδια της νόσου του Πάρκινσον, πρέπει να συνταγογραφείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση κάθε θεραπείας.

Φάρμακa με υποτασική επίδραση Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχει παρατηρηθεί κλινικώς σημαντική υπόταση με ταυτόχρονη χρήση ρισπεριδόνης και αντιυπερτασικής θεραπείας.

Ψυχοδιεγερτικά Η συνδυασμένη χρήση ψυχοδιεγερτικών (π.χ. μεθυλφαινιδάτη) με ρισπεριδόνη μπορεί να οδηγήσει σε εξωπυραμιδικά συμπτώματα κατά την αλλαγή της μίας ή και των δύο θεραπειών (βλ. παράγραφο 4.4).

Παλιπεριδόνη Η ταυτόχρονη χρήση του από στόματος RISPERDAL με παλιπεριδόνη δεν συνιστάται, καθώς η παλιπεριδόνη είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης και ο συνδυασμός των δύο ενδέχεται να οδηγήσει σε προσθετική έκθεση στο ενεργό αντιψυχωσικό κλάσμα.

Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με τη φαρμακοκινητική Η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφηση του RISPERDAL.

Η ρισπεριδόνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP2D6, και σε μικρότερο βαθμό μέσω του CYP3A4. Αμφότερες η ρισπεριδόνη και ο ενεργός μεταβολίτης της, 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη, είναι υποστρώματα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Οι ουσίες που τροποποιούν τη δράση του CYP2D6, ή οι ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά ή επάγουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 και/ή της P-gp, ενδέχεται να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης.

Ισχυροί αναστολείς του CYP2D6 Η συγχορήγηση του RISPERDAL με ισχυρό αναστολέα του CYP2D6 ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά λιγότερο αυτές του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος. Υψηλότερες δόσεις ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2D6 ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης (π.χ., παροξετίνη, βλ.

παρακάτω). Αναμένεται ότι άλλοι αναστολείς του CYP2D6, όπως η κινιδίνη, ενδέχεται να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα με παρόμοιο τρόπο. Κατά την έναρξη ή διακοπή ταυτόχρονης θεραπείας με παροξετίνη, κινιδίνη, ή άλλο ισχυρό αναστολέα του CYP2D6, ειδικά σε υψηλότερες δόσεις, ο ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει τη δόση του RISPERDAL.

Αναστολείς του CYP3A4 και/ή της P-gp Η συγχορήγηση του RISPERDAL με ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 και/ή της P-gp ενδέχεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα. Κατά την έναρξη ή διακοπή ταυτόχρονης θεραπείας με ιτρακοναζόλη ή άλλο ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 και/ή της P-gp, ο ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει τη δόση του RISPERDAL.

Επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-gp Η συγχορήγηση του RISPERDAL με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 και/ή της P-gp ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα.

Κατά την έναρξη ή διακοπή ταυτόχρονης θεραπείας με καρβαμαζεπίνη ή άλλο ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 και/ή της P-gp, ο ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει τη δόση του RISPERDAL. Οι επαγωγείς του CYP3A4 ασκούν την επίδρασή τους με χρονοεξαρτώμενο τρόπο, και ενδέχεται να χρειαστούν τουλάχιστον 2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί μέγιστη επίδραση μετά από την εισαγωγή.

Αντίστροφα, κατά τη διακοπή, για την επαγωγή του CYP3A4 ενδέχεται να χρειαστούν τουλάχιστον 2 εβδομάδες μέχρι να μειωθεί.

Φάρμακα με υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών Όταν το RISPERDAL λαμβάνεται μαζί με φάρμακα με υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών, δεν υπάρχει κλινικά σχετική εκτόπιση εκάστου φαρμάκου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Κατά τη χρήση ταυτόχρονης φαρμακευτικής αγωγής, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την αντίστοιχη επισήμανση για πληροφορίες σχετικά με την οδό μεταβολισμού και την πιθανή ανάγκη προσαρμογής της δόσης.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η σχετικότητα των αποτελεσμάτων από αυτές τις μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι άγνωστη.

Η συνδυασμένη χρήση ψυχοδιεγερτικών (π.χ., μεθυλφαινιδάτης) με RISPERDAL σε παιδιά και εφήβους δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική και την αποτελεσματικότητα του RISPERDAL.

Παραδείγματα Παραδείγματα φαρμάκων που ενδέχεται δυνητικά να αλληλεπιδράσουν ή που αποδείχθηκε ότι δεν αλληλεπιδρούν με τη ρισπεριδόνη αναφέρονται στη συνέχεια:

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης Αντιβακτηριακά:

• Η ερυθρομυκίνη, ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας της P-gp, δεν μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης και του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

• Η ριφαμπικίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και επαγωγέας της P-gp, μείωσε τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος στο πλάσμα.

Αντιχολινεστεράσες:

• Η δονεπεζίλη και η γκαλανταμίνη, αμφότερα υποστρώματα των CYP2D6 και CYP3A4, δεν παρουσιάζουν κλινικώς σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης και του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

Αντιεπιληπτικά:

• Η καρβαμαζεπίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και επαγωγέας της P-gp, έχει δείξει ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα. Παρόμοιες επιδράσεις μπορεί να παρατηρηθούν με π.χ., φαινυτοΐνη και φαινοβαρβιτάλη, οι οποίες επίσης επάγουν το ηπατικό ένζυμο CYP3A4, καθώς και την Ρ- γλυκοπρωτεΐνη.

• Η τοπιραμάτη μείωσε μετρίως τη βιοδιαθεσιμότητα της ρισπεριδόνης, αλλά όχι αυτή του

ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος. Επομένως, αυτή η αλληλεπίδραση είναι απίθανο να έχει κλινική σημασία.

Αντιμυκητιασικά:

• Η ιτρακοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας της P-gp, στη δοσολογία των 200 mg/ημέρα, αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος στο πλάσμα κατά περίπου 70%, σε δόσεις ρισπεριδόνης από 2 έως 8 mg/ημέρα.

• Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας της P-gp, στη δοσολογία των 200 mg/ημέρα, αύξησε τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα και μείωσε τις συγκεντρώσεις της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης στο πλάσμα.

Αντιψυχωσικά:

• Οι φαινοθειαζίνες ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά όχι αυτές του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

Αντιιικά:

• Αναστολείς πρωτεάσης: Δεν διατίθενται επίσημα δεδομένα μελέτης. Ωστόσο, καθώς η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και ασθενής αναστολέας του CYP2D6, η ριτοναβίρη και οι ενισχυμένοι με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης δυνητικά αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης.

Βήτα-αποκλειστές:

• Ορισμένοι β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά όχι αυτές του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου:

• Η βεραπαμίλη, ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας της P-gp, αυξάνει τη συγκέντρωση της ρισπεριδόνης και του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος στο πλάσμα.

Φάρμακα για το γαστρεντερικό:

• Ανταγωνιστές του Η -υποδοχέα: Η σιμετιδίνη και η ρανιτιδίνη, αμφότεροι ασθενείς αναστολείς των CYP2D6 και CYP3A4, αύξησαν τη βιοδιαθεσιμότητα της ρισπεριδόνης, αλλά μόνο οριακά αυτή του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

SSRIs και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά:

• Η φλουοξετίνη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6, αυξάνει τη συγκέντρωση της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά λιγότερο αυτή του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

• Η παροξετίνη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6, αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά σε δοσολογίες έως και 20 mg/ημέρα, αυξάνει λιγότερο αυτές του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος. Ωστόσο, οι υψηλότερες δόσεις παροξετίνης ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης.

• Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά όχι αυτές του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος. Η αμιτριπτυλίνη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης ή του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

• Η σερτραλίνη, ένας ασθενής αναστολέας του CYP2D6, και η φλουβοξαμίνη, ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A4, σε δοσολογίες έως και 100 mg/ημέρα, δεν σχετίζονται με κλινικά σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης. Ωστόσο, δόσεις υψηλότερες των 100 mg/ημέρα σερτραλίνης ή φλουβοξαμίνης ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης.

Επίδραση της ρισπεριδόνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Αντιεπιληπτικά:

• Η ρισπεριδόνη δεν επιδεικνύει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού ή της τοπιραμάτης.

Αντιψυχωσικά:

• Η αριπιπραζόλη, ένα υπόστρωμα των CYP2D6 και CYP3A4: Τα δισκία ή οι ενέσεις ρισπεριδόνης δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική του αθροίσματος της αριπιπραζόλης και του ενεργού μεταβολίτη της, της δεϋδροαριπιπραζόλης.

Γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας:

• Η ρισπεριδόνη δεν επιδεικνύει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης.

Λίθιο:

• Η ρισπεριδόνη δεν επιδεικνύει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του λιθίου.

Ταυτόχρονη χρήση ρισπεριδόνης με φουροσεμίδη

• Βλ. παράγραφο 4.4 αναφορικά με την αυξημένη θνησιμότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια που λαμβάνουν ταυτόχρονα φουροσεμίδη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της ρισπεριδόνης σε έγκυες γυναίκες. Η ρισπεριδόνη δεν ήταν τερατογόνος σε μελέτες σε ζώα, αλλά έχουν παρατηρηθεί άλλοι τύποι τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένου του RISPERDAL) κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης, διατρέχουν κίνδυνο για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης, που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια, ή διαταραχή σίτισης. Συνεπώς, τα νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Το RISPERDAL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός και εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν απαιτείται διακοπή κατά τη διάρκεια της κύησης, αυτή δεν πρέπει να γίνει απότομα.

Θηλασμός Σε μελέτες σε ζώα, η ρισπεριδόνη και η 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη απεκκρίνονται στο γάλα. Έχει καταδειχθεί ότι η ρισπεριδόνη και η 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη απεκκρίνονται επίσης στο μητρικό γάλα του ανθρώπου σε μικρές ποσότητες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ανεπιθύμητες ενέργειες σε βρέφη που θηλάζουν. Επομένως, το όφελος του θηλασμού πρέπει να σταθμίζεται έναντι των δυνητικών κινδύνων για το παιδί.

Γονιμότητα Όπως και με άλλα φάρμακα που ανταγωνίζονται τους D -υποδοχείς της ντοπαμίνης, το RISPERDAL αυξάνει τα επίπεδα της προλακτίνης. Η υπερπρολακτιναιμία μπορεί να καταστείλει την GnRH στον υποθάλαμο, με αποτέλεσμα τη μειωμένη έκκριση των γοναδοτροπινών από την υπόφυση. Αυτό, με τη σειρά του, μπορεί να αναστείλει την αναπαραγωγική λειτουργία επηρεάζοντας τη στεροειδογένεση των γονάδων τόσο σε θήλεις όσο και σε άρρενες ασθενείς.

Δεν έχουν παρατηρηθεί σχετικές επιδράσεις σε μη κλινικές μελέτες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το RISPERDAL μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων λόγω των πιθανών επιδράσεων στο νευρικό σύστημα και στην όραση (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του κάθε ατόμου.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (επίπτωση  10%) είναι:

Παρκινσονισμός, καταστολή/υπνηλία, κεφαλαλγία, και αϋπνία.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που εμφανίστηκαν ως δοσοεξαρτώμενες συμπεριλάμβαναν

παρκινσονισμό και ακαθησία.

Ακολουθούν όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της ρισπεριδόνης ανά κατηγορία συχνότητας, όπως εκτιμήθηκαν από τις κλινικές δοκιμές του RISPERDAL. Χρησιμοποιούνται οι ακόλουθοι όροι και συχνότητες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία οργανικού συστήματος	Ανεπιθύμητες Ενέργειες Φαρμάκου
	Συχνότητα
	Πολύ Συχνές	Συχνές	Όχι Συχνές	Σπάνιες	Πολύ Σπάνιες	Μη Γνωστής Συχνότητα ς
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις		πνευμονία, βρογχίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, παραρρινοκολπίτιδ α, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, λοίμωξη του ωτός, γρίπη	λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, κυστίτιδα, λοίμωξη του οφθαλμού, αμυγδαλίτιδα, ονυχομυκητίαση, κυτταρίτιδα, εντοπισμένη λοίμωξη, ιογενής λοίμωξη, δερματίτιδα από ακάρεα	λοίμωξη
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος			ουδετεροπενία, μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων, θρομβοπενία, αναιμία, μειωμένος αιματοκρίτης, αυξημένος αριθμός ηωσινόφιλων	ακοκκιοκυτταραιμί αγ
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος			υπερευαισθησία	αναφυλακτική αντίδρασηγ
Ενδοκρινικές διαταραχές		υπερπρολακτιναιμί αα		απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης, παρουσία γλυκόζης στα ούρα
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές		αυξημένο σωματικό βάρος, αυξημένη όρεξη, μειωμένη όρεξη	σακχαρώδης διαβήτηςβ, υπεργλυκαιμία, πολυδιψία, μειωμένο σωματικό βάρος, ανορεξία, αυξημένη χοληστερόλη αίματος	δηλητηρίαση με νερόγ, υπογλυκαιμία, υπερινσουλιναιμία γ, αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος	διαβητική κετοξέωση
Ψυχιατρικές διαταραχές	αϋπνίαδ	διαταραχή του ύπνου, διέγερση, κατάθλιψη, άγχος	μανία, συγχυτική κατάσταση, μειωμένη σεξουαλική επιθυμία, νευρικότητα,	κατατονία, υπνοβασία, σχετιζόμενη με τον ύπνο διαταραχή στη λήψη τροφής, αμβλύ

νευρικότητα, αμβλύ

			εφιάλτης	συναίσθημα, ανοργασμία
Διαταραχές νευρικού συστήματος	καταστολή/υπν ηλία, παρκινσονισμό ςδ, κεφαλαλγία	ακαθησίαδ, δυστονίαδ, ζάλη, δυσκινησίαδ, τρόμος	όψιμη δυσκινησία, εγκεφαλική ισχαιμία, απουσία ανταπόκρισης σε ερεθίσματα, απώλεια συνείδησης, μειωμένο επίπεδο συνείδησης, σπασμόςδ, συγκοπή, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητ α, διαταραχή ισορροπίας, μη φυσιολογικός συντονισμός, ορθοστατική ζάλη, διαταραχή στην προσοχή, δυσαρθρία, δυσγευσία, υπαισθησία, παραισθησία	κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, διαταραχή των αγγείων του εγκεφάλου, διαβητικό κώμα, τρόμος κεφαλής
Διαταραχές του οφθαλμού		όραση θαμπή, επιπεφυκίτιδα	φωτοφοβία, ξηροφθαλμία, δακρύρροια αυξημένη, υπεραιμία του οφθαλμού	γλαύκωμα, διαταραχή κινητικότητας του οφθαλμού, συστροφή του οφθαλμικού βολβού, εφελκίδα στο χείλος του βλεφάρου, σύνδρομο χαλαρής ίριδας (διεγχειρητικό)γ
Διαταραχές του ωτός και του λαβύρινθου			ίλιγγος, εμβοές, ωταλγία
Καρδιακές διαταραχές		ταχυκαρδία	κολπική μαρμαρυγή, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, διαταραχή αγωγιμότητας, παρατεταμένο QT στο ηλεκτροκαρδιογρά φημα, βραδυκαρδία, μη φυσιολογικό ηλεκτροκαρδιογρά φημα, αίσθημα παλμών	φλεβοκομβική αρρυθμία
Αγγειακές διαταραχές		υπέρταση	υπόταση, ορθοστατική υπόταση, ερυθρίαση	πνευμονική εμβολή, φλεβική θρόμβωση

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου	δύσπνοια, φαρυγγολαρυγγικό άλγος, βήχας, επίσταξη, ρινική συμφόρηση	πνευμονία από εισρόφηση, πνευμονική συμφόρηση, συμφόρηση αναπνευστικής οδού, ρόγχοι, συριγμός, δυσφωνία, αναπνευστική διαταραχή	σύνδρομο υπνικής άπνοιας, υπεραερισμός
Γαστρεντερικές διαταραχές	κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, δυσπεψία, ξηροστομία, οδονταλγία	ακράτεια κοπράνων, κοπράνωμα, γαστρεντερίτιδα, δυσφαγία, μετεωρισμός	παγκρεατίτιδα, εντερική απόφραξη, διογκωμένη γλώσσα, χειλίτιδα	ειλεός
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	εξάνθημα, ερύθημα	κνίδωση, κνησμός, αλωπεκία, υπερκεράτωση, έκζεμα, ξηροδερμία, αποχρωματισμός δέρματος, ακμή, σμηγματογενής δερματίτιδα, διαταραχή δέρματος, δερματική βλάβη	φαρμακευτικό εξάνθημα, πιτυρίδα	αγγειοοίδη μα	σύνδρομο Stevens- Johnson/το ξική επιδερμική νεκρόλυση γ
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	μυϊκοί σπασμοί, μυοσκελετικό άλγος, οσφυαλγία, αρθραλγία	αυξημένη κρεατινοφωσφοκιν άση αίματος, στάση σώματος μη φυσιολογική, δυσκαμψία άρθρωσης, διόγκωση άρθρωσης, μυϊκή αδυναμία, αυχεναλγία	ραβδομυόλυση
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	ακράτεια ούρων	πολλακιουρία, κατακράτηση ούρων, δυσουρία
Καταστάσεις κατά την κύηση, τη λοχεία και την περιγεννητική περίοδο			σύνδρομο από απόσυρση φαρμάκου των νεογνώνγ
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού		στυτική δυσλειτουργία, διαταραχή εκσπερμάτισης, αμηνόρροια, διαταραχές εμμήνου ρύσηςδ, γυναικομαστία, γαλακτόρροια, σεξουαλική δυσλειτουργία, μαστοδυνία, δυσανεξία μαστού, κολπικό έκκριμα	πριαπισμόςγ, έμμηνος ρύση καθυστερημένη, διόγκωση μαστού, μεγέθυνση μαστού, έκκριμα από το μαστό

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης		οίδημαδ, πυρεξία, θωρακικό άλγος, εξασθένιση, κόπωση, άλγος	οίδημα προσώπου, ρίγη, αυξημένη θερμοκρασία σώματος, μη φυσιολογικό βάδισμα, δίψα, θωρακική δυσφορία, αίσθημα κακουχίας, μη φυσιολογική αίσθηση, δυσφορία	υποθερμία, μειωμένη θερμοκρασία σώματος, περιφερική ψυχρότητα, σύνδρομο από απόσυρση φαρμάκου, σκληρίαγ
Ηπατοχολικές διαταραχές			αυξημένες τρανσαμινάσες, αυξημένη γ- γλουταμυλτρανφερ άση, αυξημένα ηπατικά ένζυμα	ίκτερος
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών		πτώση	άλγος από ιατρική πράξη

α Η υπερπρολακτιναιμία μπορεί σε μερικές περιπτώσεις να οδηγήσει σε γυναικομαστία, διαταραχές εμμήνου ρύσης, αμηνόρροια, ανωορρηξία, γαλακτόρροια, διαταραχή γονιμότητας, μειωμένη σεξουαλική επιθυμία, στυτική δυσλειτουργία.

β Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, αναφέρθηκε σακχαρώδης διαβήτης στο 0,18% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ρισπεριδόνη σε σύγκριση με ποσοστό 0,11% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η συνολική επίπτωση από όλες τις κλινικές δοκιμές ήταν 0,43% σε όλα τα άτομα που έλαβαν θεραπεία με ρισπεριδόνη.

γ Δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με RISPERDAL, αλλά παρατηρήθηκαν σε συνθήκες μετά την κυκλοφορία με ρισπεριδόνη.

δ Μπορεί να συμβεί εξωπυραμιδική διαταραχή. Παρκινσονισμός (υπερέκκριση σιέλου, μυοσκελετική δυσκαμψία, παρκινσονισμός, ακούσια ροή σιέλου από το στόμα, σημείο οδοντωτού τροχού, βραδυκινησία, υποκινησία, μειωμένη έκφραση του προσώπου, μυϊκό σφίξιμο, ακινησία, αυχενική ακαμψία, μυϊκή ακαμψία, παρκινσονικό βάδισμα, και αντανακλαστικό μεσόφρυου μη φυσιολογικό, παρκινσονικός τρόμος ηρεμίας), ακαθησία (ακαθησία, ανησυχία, υπερκινησία, και σύνδρομο ανήσυχων ποδών), τρόμος, δυσκινησία (δυσκινησία, μυϊκές δεσμιδώσεις, χορειοαθέτωση, αθέτωση, και μυόκλονος), δυστονία. Η δυστονία περιλαμβάνει δυστονία, υπερτονία, ραιβόκρανο, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, μυϊκή σύσπαση, βλεφαρόσπασμο, περιστροφή οφθαλμικών βολβών, παράλυση γλώσσας, σπασμό προσώπου, λαρυγγόσπασμο, μυοτονία, οπισθότονο, σπασμό στοματοφάρυγγα, πλαγιότονο, σπασμό της γλώσσας, και τρισμό. Πρέπει να σημειωθεί ότι έχει περιληφθεί ένα ευρύτερο φάσμα συμπτωμάτων, τα οποία δεν έχουν απαραίτητα εξωπυραμιδική προέλευση. Η αϋπνία περιλαμβάνει: αρχική αϋπνία, αϋπνία κατά τη μέση του ύπνου. Ο σπασμός περιλαμβάνει: σπασμό γενικευμένης επιληψίας. Η διαταραχή εμμήνου ρύσης περιλαμβάνει: ακανόνιστη έμμηνο ρύση, ολιγομηνόρροια. Το οίδημα περιλαμβάνει: γενικευμένο οίδημα, περιφερικό οίδημα, οίδημα με εντύπωμα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που σημειώθηκαν με σκευάσματα παλιπεριδόνης Η παλιπεριδόνη είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης, συνεπώς, τα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών των ενώσεων (συμπεριλαμβανομένων τόσο των από στόματος όσο και των ενέσιμων σκευασμάτων) σχετίζονται μεταξύ τους. Επιπλέον των προαναφερθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σημειώθηκαν με τη χρήση προϊόντων παλιπεριδόνης και είναι αναμενόμενο να εμφανιστούν και με το RISPERDAL.

Καρδιακές διαταραχές Σύνδρομο ορθοστατικής ταχυκαρδίας Επιδράσεις κατηγορίας Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του QT έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία της ρισπεριδόνης. Άλλες καρδιακές επιδράσεις που σχετίζονται με αυτή την κατηγορία, και έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά, τα οποία παρατείνουν το διάστημα QT, περιλαμβάνουν κοιλιακή αρρυθμία, κοιλιακή μαρμαρυγή, κοιλιακή ταχυκαρδία, αιφνίδιο θάνατο, καρδιακή ανακοπή και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointes).

Φλεβική θρομβοεμβολή Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων πνευμονικής εμβολής

και περιπτώσεων εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα (μη γνωστή συχνότητα).

Αύξηση σωματικού βάρους Τα ποσοστά των ενήλικων ασθενών με σχιζοφρένεια που έλαβαν θεραπεία με RISPERDAL και εικονικό φάρμακο και οι οποίοι πληρούσαν το κριτήριο αύξησης βάρους κατά ≥ 7% του σωματικού βάρους, συγκρίθηκαν στο σύνολο των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών διάρκειας 6 έως 8 εβδομάδων, αποκαλύπτοντας μία στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη επίπτωση αύξησης σωματικού βάρους για το RISPERDAL (18%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (9%). Σε ένα σύνολο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 3 εβδομάδων σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η επίπτωση αύξησης σωματικού βάρους  7% στο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν συγκρίσιμη στην ομάδα του RISPERDAL (2,5%) και του εικονικού φαρμάκου (2,4%), και ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ενεργή ομάδα ελέγχου (3,5%).

Σε έναν πληθυσμό παιδιών και εφήβων με διαταραχές διαγωγής και άλλες διαταραχές διασπαστικής συμπεριφοράς, σε μακροχρόνιες μελέτες, το σωματικό βάρος αυξήθηκε κατά μέσο όρο 7,3 kg ύστερα από 12 μήνες θεραπείας. Η αναμενόμενη αύξηση του σωματικού βάρους για φυσιολογικά παιδιά ηλικίας 5-12 ετών είναι 3 έως 5 kg ανά έτος. Από την ηλικία των 12-16 ετών, αυτό το μέγεθος αύξησης του σωματικου βάρους των 3 έως 5 kg ανά έτος διατηρείται για τα κορίτσια, ενώ τα αγόρια αυξάνουν το σωματικό βάρος κατά περίπου 5 kg ανά έτος.

Επιπλέον πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Παρακάτω περιγράφονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με επίπτωση υψηλότερη από αυτή σε ενήλικους πληθυσμούς:

Ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές με συχνότητα 1,4% και 1,5%, αντίστοιχα, σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια. Επιπροσθέτως, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν με συχνότητα  5% σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια και με τουλάχιστον διπλάσια συχνότητα από αυτή που παρατηρείται σε άλλους ενήλικους πληθυσμούς: ουρολοίμωξη, περιφερικό οίδημα, λήθαργος και βήχας.

Γενικά, ο τύπος των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένεται να είναι παρόμοιος με εκείνον που παρατηρείται στους ενήλικες.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου αναφέρθηκαν με συχνότητα  5% σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως 17 ετών) και με τουλάχιστον διπλάσια συχνότητα από αυτή που παρατηρείται σε κλινικές δοκιμές σε ενηλίκους: υπνηλία/καταστολή, κόπωση, κεφαλαλγία, αυξημένη όρεξη, έμετος, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινική συμφόρηση, κοιλιακό άλγος, ζάλη, βήχας, πυρεξία, τρόμος, διάρροια, και ενούρηση.

Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με ρισπεριδόνη στη σεξουαλική ωρίμανση και το ύψος δεν έχει μελετηθεί επαρκώς (βλ. παράγραφο 4.4, υποενότητα «Παιδιατρικός πληθυσμός»).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284,

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Γενικά, τα σημεία και συμπτώματα που έχουν αναφερθεί είναι αυτά που προέκυψαν από την επαύξηση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεων της ρισπεριδόνης. Αυτά περιλαμβάνουν υπνηλία και καταστολή, ταχυκαρδία και υπόταση, και εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Σε υπερδοσολογία, έχουν αναφερθεί παράταση του διαστήματος QΤ και σπασμοί. Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) έχει αναφερθεί σε σχέση με τη συνδυασμένη υπερδοσολογία RISPERDAL και παροξετίνης.

Σε περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα συμμετοχής πολλών φαρμάκων.

Θεραπεία Πρέπει να εξασφαλιστεί και να διατηρηθεί βατός αεραγωγός και να διασφαλιστεί επαρκής οξυγόνωση και αερισμός. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μαζί με καθαρτικά θα πρέπει να εξετάζεται μόνο όταν η λήψη του φαρμάκου έγινε λιγότερο από μία ώρα πριν. Πρέπει να αρχίσει αμέσως καρδιαγγειακή παρακολούθηση και πρέπει να περιλαμβάνει συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφικό έλεγχο για την ανίχνευση πιθανών αρρυθμιών.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για το RΙSΡΕRDΑL. Πρέπει να εφαρμόζονται, συνεπώς, κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Υπόταση και κυκλοφορική κατάρρευση πρέπει να αντιμετωπισθούν με κατάλληλα μέτρα, όπως είναι τα ενδοφλέβια υγρά και/ή οι συμπαθομιμητικοί παράγοντες. Σε περίπτωση σοβαρών εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, πρέπει να χορηγηθεί κάποιο αντιχολινεργικό φαρμακευτικό προϊόν. Η στενή ιατρική επίβλεψη και η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζονται μέχρι ο ασθενής να ανακάμψει.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντιψυχωσικά, κωδικός ATC: N05AX08.

Μηχανισμός δράσης Η ρισπεριδόνη είναι ένας εκλεκτικός μονοαμινεργικός ανταγωνιστής με μοναδικές ιδιότητες. Έχει μεγάλη συγγένεια για τους 5-ΗΤ σεροτονινεργικούς και D ντοπαμινεργικούς υποδοχείς. Η 2 2 ρισπεριδόνη συνδέεται επίσης με τους άλφα -αδρενεργικούς υποδοχείς και, με χαμηλότερη συγγένεια, με τους Η -ισταμινεργικούς και άλφα -αδρενεργικούς υποδοχείς. Η ρισπεριδόνη δεν έχει καμία 1 2 χημική συγγένεια για τους χολινεργικούς υποδοχείς. Αν και η ρισπεριδόνη είναι ισχυρός D ανταγωνιστής, ο οποίος θεωρείται ότι βελτιώνει τα θετικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, προκαλεί μικρότερου βαθμού καταστολή της κινητικής δραστηριότητας και επαγωγή της καταληψίας από τα κλασικά αντιψυχωσικά. Εξισορροπημένος κεντρικός ανταγωνισμός της σεροτονίνης και της ντοπαμίνης μπορεί να μειώσει την προδιάθεση για εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες και να επεκτείνει τη θεραπευτική δράση στα αρνητικά συμπτώματα και στα συναισθηματικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Κλινική αποτελεσματικότητα

Σχιζοφρένεια Η αποτελεσματικότητα της ρισπεριδόνης στη βραχείας διάρκειας θεραπεία της σχιζοφρένειας διαπιστώθηκε σε τέσσερις μελέτες, διάρκειας 4 έως 8 εβδομάδων, στις οποίες έλαβαν μέρος πάνω από 2.500 ασθενείς, οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV για τη σχιζοφρένεια. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 6 εβδομάδων που περιλάμβανε την τιτλοποίηση της δόσης ρισπεριδόνης έως τα 10 mg/ημέρα, χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως, η ρισπεριδόνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στη συνολική βαθμολογία στην Κλίμακα Σύντομης Ψυχιατρικής Εκτίμησης (Brief Psychiatric Rating Scale - BPRS). Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 8 εβδομάδων που περιλάμβανε τέσσερις σταθερές δόσεις ρισπεριδόνης (2, 6, 10 και 16 mg/ημέρα, χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως), και οι τέσσερις ομάδες ρισπεριδόνης ήταν ανώτερες του εικονικού φαρμάκου στη συνολική βαθμολογία στην Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS). Σε μία συγκριτική δοκιμή δόσης διάρκειας 8 εβδομάδων που περιλάμβανε πέντε σταθερές δόσεις ρισπεριδόνης (1, 4, 8, 12 και 16 mg/ημέρα, χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως), οι ομάδες δόσης ρισπεριδόνης των 4, 8 και 16 mg/ημέρα ήταν ανώτερες από την ομάδα ρισπεριδόνης του 1 mg/ημέρα στη συνολική βαθμολογία στην Κλίμακα PANSS. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο συγκριτική δοκιμή δόσης διάρκειας 4 εβδομάδων που περιλάμβανε δύο σταθερές δόσεις ρισπεριδόνης (4 και 8 mg/ημέρα μία φορά ημερησίως), και οι δύο ομάδες δόσης ρισπεριδόνης ήταν ανώτερες του εικονικού φαρμάκου σε αρκετές μετρήσεις PANSS, συμπεριλαμβανομένης της συνολικής PANSS και της μέτρησης απόκρισης (>20% μείωση στη συνολική βαθμολογία της PANSS). Σε μία μακροχρόνια δοκιμή, οι ενήλικες εξωτερικοί ασθενείς που κατά κύριο λόγο πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV για τη σχιζοφρένεια και οι οποίοι ήταν κλινικώς σταθεροί για τουλάχιστον 4 εβδομάδες όντες υπό θεραπεία με ένα αντιψυχωσικό φαρμακευτικό προϊόν, τυχαιοποιήθηκαν σε ρισπεριδόνη 2 έως 8 mg/ημέρα ή σε αλοπεριδόλη για την παρατήρηση υποτροπής σε διάστημα 1 έως 2 ετών. Οι ασθενείς που λάμβαναν ρισπεριδόνη παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο μέχρι την υποτροπή κατά τη χρονική αυτή περίοδο σε σύγκριση με αυτούς που λάμβαναν αλοπεριδόλη.

Μανιακά επεισόδια στη διπολική διαταραχή Η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με ρισπεριδόνη στη θεραπεία οξέων μανιακών επεισοδίων σχετιζόμενων με διπολική διαταραχή τύπου Ι καταδείχθηκε σε τρεις διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες μονοθεραπείας σε περίπου 820 ασθενείς, οι οποίοι είχαν διπολική διαταραχή τύπου Ι, βάσει των κριτηρίων DSM-IV. Στις τρεις μελέτες, η ρισπεριδόνη των 1 έως 6 mg/ημέρα (δόση έναρξης 3 mg στις δύο μελέτες και 2 mg στη μία μελέτη) έδειξε ότι είναι σημαντικά ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στο προκαθορισμένο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, δηλ., στη μεταβολή από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας εκτίμησης μανίας Young (Young Mania Rating Scale - YMRS) την εβδομάδα 3. Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας ήταν σε γενικές γραμμές σύμφωνα προς το πρωτεύον αποτέλεσμα. Το ποσοστό των ασθενών με μία μείωση  50% στη συνολική βαθμολογία της YMRS από την έναρξη στο καταληκτικό σημείο των 3 εβδομάδων ήταν σημαντικά υψηλότερο για τη ρισπεριδόνη από ό,τι για το εικονικό φάρμακο. Μία από τις τρεις μελέτες περιλάμβανε ένα σκέλος αλοπεριδόλης και μία διπλά- τυφλή φάση συντήρησης διάρκειας 9 εβδομάδων. Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ’ όλη την περίοδο της θεραπείας συντήρησης των 9 εβδομάδων. Η μεταβολή από την έναρξη στη συνολική YMRS έδειξε συνεχιζόμενη βελτίωση και την εβδομάδα 12 ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της ρισπεριδόνης και της αλοπεριδόλης.

Η αποτελεσματικότητα της ρισπεριδόνης επιπροσθέτως των σταθεροποιητών διάθεσης στη θεραπεία της οξείας μανίας έχει καταδειχθεί σε μία από τις δύο διπλά-τυφλές μελέτες διάρκειας 3 εβδομάδων σε περίπου 300 ασθενείς, οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV για διπολική διαταραχή τύπου Ι.

Σε μία μελέτη 3 εβδομάδων, η ρισπεριδόνη των 1 έως 6 mg/ημέρα με δόση έναρξης τα 2 mg/ημέρα επιπρόσθετα του λιθίου ή του βαλπροϊκού ήταν ανώτερη του λιθίου ή του βαλπροϊκού μόνο, στο προκαθορισμένο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, δηλ., στη μεταβολή από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία της YMRS την εβδομάδα 3. Σε μία δεύτερη μελέτη διάρκειας 3 εβδομάδων, η ρισπεριδόνη των 1 έως 6 mg/ημέρα με δόση έναρξης τα 2 mg/ημέρα, συνδυασμένη με λίθιο, βαλπροϊκό, ή καρβαμαζεπίνη, δεν ήταν ανώτερη του λιθίου, του βαλπροϊκού ή της καρβαμαζεπίνης μόνο, στη μείωση της συνολικής βαθμολογίας της YMRS. Μία πιθανή εξήγηση για την αποτυχία αυτής της μελέτης ήταν η επαγομένη από την καρβαμαζεπίνη κάθαρση της ρισπεριδόνης και της 9-

υδροξυ-ρισπεριδόνης, η οποία οδηγούσε σε υποθεραπευτικά επίπεδα ρισπεριδόνης και 9-υδροξυ- ρισπεριδόνης. Όταν η ομάδα της καρβαμαζεπίνης αποκλείσθηκε σε μία post-hoc ανάλυση, η ρισπεριδόνη συνδυασμένη με λίθιο ή βαλπροϊκό ήταν ανώτερη του λιθίου ή του βαλπροϊκού μόνο, στη μείωση της συνολικής βαθμολογίας της YMRS.

Επίμονη επιθετικότητα κατά την άνοια Η αποτελεσματικότητα της ρισπεριδόνης στη θεραπεία Συμπεριφορικών και Ψυχολογικών Συμπτωμάτων της Άνοιας (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD), τα οποία περιλαμβάνουν διαταραχές της συμπεριφοράς, όπως επιθετικότητα, διέγερση, ψύχωση, δραστηριότητα και συναισθηματικές διαταραχές, καταδείχθηκε σε τρεις διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε 1.150 ηλικιωμένους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια. Η μία μελέτη περιλάμβανε σταθερές δόσεις ρισπεριδόνης των 0,5, 1 και 2 mg/ημέρα. Δύο μελέτες ευέλικτων δόσεων περιλάμβαναν ομάδες δόσης ρισπεριδόνης στο εύρος 0,5 έως 4 mg/ημέρα και 0,5 έως 2 mg/ημέρα, αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα της ρισπεριδόνης δείχθηκε ότι είναι στατιστικά και κλινικά σημαντική στη θεραπεία της επιθετικότητας και λιγότερο συνεπής στη θεραπεία της διέγερσης και της ψύχωσης σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια (όπως μετρείται από την Κλίμακα Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease [BEHAVE-AD]) και το Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ρισπεριδόνη ήταν ανεξάρτητο από τη βαθμολογία στην κλίμακα Βραχείας Εξέτασης Νοητικής Κατάστασης (Mini-Mental State Examination - MMSE) (και συνεπακόλουθα από τη σοβαρότητα της άνοιας), των κατασταλτικών ιδιοτήτων της ρισπεριδόνης, της παρουσίας ή της απουσίας ψύχωσης, και του τύπου της άνοιας, Alzheimer, αγγειακής ή μικτής (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Διαταραχές διαγωγής Η αποτελεσματικότητα της ρισπεριδόνης στη βραχυχρόνια θεραπεία διασπαστικών συμπεριφορών έχει καταδειχθεί σε δύο διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε περίπου 240 ασθενείς ηλικίας 5 έως 12 ετών με DSM-IV διάγνωση διαταραχών διασπαστικής συμπεριφοράς (DBD) και οριακή διανοητική λειτουργία ή ήπια ή μέτρια διανοητική καθυστέρηση/διαταραχή μάθησης. Στις δύο μελέτες, η ρισπεριδόνη των 0,02 έως 0,06 mg/kg/ημέρα ήταν σημαντικά ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στο προκαθορισμένο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, δηλ., στη μεταβολή από την έναρξη στην υποκλίμακα Προβλημάτων Διαγωγής της Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) την εβδομάδα 6.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το RISPERDAL πόσιμο διάλυμα είναι βιοϊσοδύναμο με το RISPERDAL επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Η ρισπεριδόνη μεταβολίζεται στην 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη, η οποία έχει παρόμοια φαρμακολογική δράση με τη ρισπεριδόνη (βλ. Βιομετασχηματισμός και Αποβολή).

Απορρόφηση Η ρισπεριδόνη απορροφάται πλήρως μετά από από στόματος χορήγηση, φθάνοντας τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εντός 1 έως 2 ωρών. Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ρισπεριδόνης είναι 70% (CV=25%). Η σχετική από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ρισπεριδόνης από ένα δισκίο είναι 94% (CV=10%) συγκριτικά με ένα διάλυμα. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την τροφή και επομένως η ρισπεριδόνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς γεύματα. Η σταθερή κατάσταση της ρισπεριδόνης επιτυγχάνεται στους περισσότερους ασθενείς εντός 1 ημέρας. Η σταθερή κατάσταση της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης επιτυγχάνεται εντός 4-5 ημερών από τη χορήγηση.

Κατανομή Η ρισπεριδόνη κατανέμεται ταχέως. Ο όγκος κατανομής είναι 1-2 l/kg. Στο πλάσμα, η ρισπεριδόνη συνδέεται με την λευκωματίνη και την άλφα -οξυγλυκοπρωτεΐνη. Το ποσοστό της σύνδεσης της

ρισπεριδόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 90%, και της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης είναι 77%.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Η ρισπεριδόνη μεταβολίζεται από το CYP2D6 σε 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη, η οποία έχει παρόμοια φαρμακολογική δράση με την ρισπεριδόνη. Η ρισπεριδόνη μαζί με την 9-υδροξυ-ρισπεριδόνη αποτελούν το ενεργό αντιψυχωσικό κλάσμα. Το CYP2D6 υπόκειται σε γενετικό πολυμορφισμό.

Άτομα με εκτενή μεταβολική ικανότητα προς το CYP2D6 μετατρέπουν ταχέως τη ρισπεριδόνη σε 9- υδροξυ-ρισπεριδόνη, ενώ άτομα με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα προς το CYP2D6 τη μετατρέπουν πολύ πιο αργά. Παρότι τα άτομα με εκτενή μεταβολική ικανότητα έχουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις ρισπεριδόνης και υψηλότερες συγκεντρώσεις 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης από ό,τι τα άτομα με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα, η συνδυασμένη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης και της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης (δηλ., του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος), ύστερα από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις, είναι παρόμοια στα άτομα με εκτενή και περιορισμένη μεταβολική ικανότητα προς το CYP2D6.

Μία άλλη οδός μεταβολισμού της ρισπεριδόνης είναι η Ν-αποαλκυλίωση. In vitro μελέτες σε μικροσωμάτια του ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι η ρισπεριδόνη, σε κλινικώς σχετικές συγκεντρώσεις, δεν αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 και CYP3A5. Μία εβδομάδα μετά τη χορήγηση, το 70% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και το 14% στα κόπρανα. Στα ούρα, η ρισπεριδόνη μαζί με την 9-υδροξυ- ρισπεριδόνη αντιπροσωπεύουν το 35-45% της δόσης. Το υπόλοιπο είναι ανενεργοί μεταβολίτες. Μετά από στόματος χορήγηση σε ψυχωσικούς ασθενείς, η ρισπεριδόνη αποβάλλεται με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 3 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης και του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος είναι 24 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Οι συγκεντρώσεις ρισπεριδόνης στο πλάσμα είναι ανάλογες της δόσης εντός του θεραπευτικού δοσολογικού εύρους.

Ηλικιωμένοι, έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και νεφρική δυσλειτουργία Μία φαρμακοκινητική μελέτη εφάπαξ δόσης με από στόματος ρισπεριδόνη έδειξε κατά μέσο όρο 43% υψηλότερες συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος στο πλάσμα, 38% μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και μειωμένη κάθαρση του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος κατά 30% σε ηλικιωμένους.

Σε ενήλικες με μέτρια νεφρική νόσο, η κάθαρση του ενεργού τμήματος ήταν ~48% της κάθαρσης σε νεαρούς υγιείς ενήλικες. Σε ενήλικες με σοβαρή νεφρική νόσο, η κάθαρση του ενεργού τμήματος ήταν ~31% της κάθαρσης σε νεαρούς υγιείς ενήλικες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του ενεργού τμήματος ήταν 16,7 ώρες σε νεαρούς ενήλικες, 24,9 ώρες σε ενήλικες με μέτρια νεφρική νόσο (ή ~1,5 φορές απ' ό,τι σε νεαρούς ενήλικες), και 28,8 ώρες σε εκείνους με σοβαρή νεφρική νόσο (ή ~1,7 φορές απ' ό,τι σε νεαρούς ενήλικες). Οι συγκεντρώσεις ρισπεριδόνης στο πλάσμα ήταν φυσιολογικές σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, αλλά το μέσο ελεύθερο κλάσμα της ρισπεριδόνης στο πλάσμα ήταν αυξημένο κατά 37,1%.

Η από στόματος κάθαρση και ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της ρισπεριδόνης και του ενεργού τμήματος σε ενήλικες με μέτρια και σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές από εκείνες τις παραμέτρους σε νεαρούς υγιείς ενήλικες.

Η φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης, της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης και του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος σε παιδιά είναι παρόμοια με εκείνη σε ενήλικες.

Φύλο, φυλή και κάπνισμα Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού αποκάλυψε ότι δεν υπάρχει καμία εμφανής επίδραση του φύλου, της φυλής ή του καπνίσματος στη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης ή του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες (υπό)χρόνιας τοξικότητας, στις οποίες η δοσολογία άρχισε σε σεξουαλικά ανώριμους αρουραίους και σκύλους, παρουσιάστηκαν δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις στο γεννητικό σύστημα των αρσενικών και των θηλυκών και στον μαστικό αδένα. Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονταν με τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης στον ορό, που ήταν αποτέλεσμα της δράσης αποκλεισμού της ρισπεριδόνης στους D -υποδοχείς της ντοπαμίνης. Επιπλέον, μελέτες καλλιέργειας ιστού υποδηλώνουν ότι η ανάπτυξη των κυττάρων στους όγκους του ανθρώπινου μαστού μπορεί να διεγερθεί από την προλακτίνη. Η ρισπεριδόνη δεν ήταν τερατογόνος στον αρουραίο και στο κουνέλι.

Σε μελέτες αναπαραγωγής με ρισπεριδόνη στον αρουραίο, παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη συμπεριφορά ζευγαρώματος των γεννητόρων, και στο βάρος γέννησης και στην επιβίωση των απογόνων. Σε αρουραίους, η ενδομήτρια έκθεση σε ρισπεριδόνη συνδέθηκε με γνωστικά ελλείμματα στην ενήλικη ζωή. Άλλοι ανταγωνιστές της ντοπαμίνης, όταν χορηγήθηκαν σε κυοφορούντα ζώα, προκάλεσαν αρνητικές επιδράσεις στη μάθηση και στην κινητική ανάπτυξη των απογόνων. Σε μία μελέτη τοξικότητας σε νεαρούς αρουραίους, παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα στα νεογνά και καθυστέρηση στη σωματική ανάπτυξη. Σε μία μελέτη 40 εβδομάδων με νεαρούς σκύλους, υπήρξε καθυστέρηση στη σεξουαλική ωρίμανση. Με βάση την AUC, η ανάπτυξη των μακρών οστών δεν επηρεάστηκε σε σκύλους με 3,6 φορές τη μέγιστη ανθρώπινη έκθεση σε εφήβους (1,5 mg/ημέρα), ενώ παρατηρήθηκαν επιδράσεις στα μακρά οστά και τη σεξουαλική ωρίμανση με έκθεση 15 φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη ανθρώπινη έκθεση σε εφήβους.

Η ρισπεριδόνη δεν ήταν γονοτοξική σε μία σειρά δοκιμασιών. Σε μελέτες καρκινογένεσης με από στόματος ρισπεριδόνη σε αρουραίους και ποντικούς, εμφανίστηκαν αυξήσεις στα αδενώματα της υπόφυσης (ποντίκια), στα αδενώματα της ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος (αρουραίοι) και στα αδενώματα των μαστικών αδένων (και στα δύο είδη). Οι όγκοι αυτοί μπορεί να σχετίζονται με τον παρατεταμένο ανταγωνισμό της ντοπαμίνης στους D -υποδοχείς και στην υπερπρολακτιναιμία. Η σχέση αυτών των όγκων που ευρέθησαν στα τρωκτικά σχετικά με τον κίνδυνο στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. In vitro και in vivo μοντέλα ζώων δείχνουν ότι σε υψηλότερες δόσεις η ρισπεριδόνη μπορεί να προκαλέσει παράταση του διαστήματος QT, η οποία έχει σχετισθεί με έναν θεωρητικά αυξημένο κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointes) σε ασθενείς.