RIVAROXABAN-PHARMAZAC — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rivaroxaban/Pharmazac 2.5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2.5 mg ριβαροξαμπάνης.

Έκδοχo με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 23.25 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική), βλ. παράγραφο 4.4.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Στρογγυλά δισκία ανοικτού κίτρινου χρώματος με διάμετρο 6.1 χιλ.,επισημασμένα με τον αριθμό “2.5” στη μία όψη και σκέτα στην άλλη όψη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Rivaroxaban/Pharmazac, συγχορηγούμενο με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) μόνο ή με ΑΣΟ συν κλοπιδογρέλη ή τικλοπιδίνη, ενδείκνυται για την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) με αυξημένους καρδιακούς βιοδείκτες (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Το Rivaroxaban/Pharmazac, συγχορηγούμενο με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ), ενδείκνυται για την πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) ή συμπτωματική περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ) σε υψηλό κίνδυνο ισχαιμικών επεισοδίων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι 2.5 mg δύο φορές ημερησίως.

• ΟΣΣ Οι ασθενείς που παίρνουν Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg δύο φορές ημερησίως πρέπει επίσης να παίρνουν μια ημερήσια δόση 75 – 100 mg ΑΣΟ ή μια ημερήσια δόση 75 – 100 mg ΑΣΟ επιπρόσθετα είτε μιας ημερήσιας δόσης 75 mg κλοπιδογρέλης είτε μιας τυπικής ημερήσιας δόσης τικλοπιδίνης.

Η θεραπεία θα πρέπει να αξιολογείται συχνά στον ασθενή σταθμίζοντας τον κίνδυνο ισχαιμικών συμβάντων έναντι των κινδύνων αιμορραγίας. Επέκταση της θεραπείας μετά το πέρας των 12 μηνών θα πρέπει να γίνεται μεμονωμένα για κάθε ασθενή, αφού υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για αγωγή έως τους 24 μήνες (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία με Rivaroxaban/Pharmazac πρέπει να αρχίσει το συντομότερο δυνατόν μετά τη σταθεροποίηση του επεισοδίου ΟΣΣ (συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών επαναγγείωσης),

το νωρίτερο 24 ώρες μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο και κατά το χρόνο που θα πρέπει κανονικά να διακοπεί η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή.

• ΣΝ / ΠΑΝ Οι ασθενείς που παίρνουν Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg δύο φορές ημερησίως πρέπει επίσης να παίρνουν μια ημερήσια δόση 75 – 100 mg ΑΣΟ.

Σε ασθενείς μετά από επιτυχή επέμβαση επαναγγείωσης κάτω άκρου (χειρουργική ή ενδοαγγειακή, συμπεριλαμβανομένων των υβριδικών επεμβάσεων) λόγω συμπτωματικής ΠΑΝ, η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίζει μέχρι να επιτευχθεί αιμόσταση (βλ. παράγραφο 5.1).

Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να καθορίζεται για κάθε ασθενή ξεχωριστά με βάση τακτικές αξιολογήσεις και πρέπει να λαμβάνει υπόψη τον κίνδυνο θρομβωτικών συμβάντων έναντι των κινδύνων αιμορραγίας.



• ΟΣΣ, ΣΝ/ΠΑΝ Συγχορήγηση με αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Σε ασθενείς με οξύ θρομβωτικό συμβάν ή αγγειακή επέμβαση και ανάγκη για διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, η συνέχιση του Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg δύο φορές ημερησίως πρέπει να αξιολογείται ανάλογα με τον τύπο του συμβάντος ή της επέμβασης και της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία έχουν μελετηθεί σε ασθενείς

• με πρόσφατο ΟΣΣ σε συνδυασμό με ΑΣΟ συν κλοπιδογρέλη/τικλοπιδίνη (βλ. παράγραφο 4.1), και

• μετά από πρόσφατη επέμβαση επαναγγείωσης κάτω άκρου λόγω συμπτωματικής ΠΑΝ σε συνδυασμό με ΑΣΟ και, εάν εφαρμόζεται, βραχυχρόνια χρήση κλοπιδογρέλης (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.1)

Δόση που παραλείφθηκε Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει με την κανονική δόση, όπως συνιστάται κατά τον επόμενο προγραμματισμένο χρόνο. Η δόση δεν πρέπει να διπλασιαστεί για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.

Αλλαγή από ανταγωνιστές της βιταμίνης K (ΑΒΚ) στο Rivaroxaban/Pharmazac Όταν οι ασθενείς αλλάζουν από ΑΒΚ στο Rivaroxaban/Pharmazac, οι τιμές Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (International Normalized Ratio-INR) μπορεί να είναι ψευδώς αυξημένες μετά την πρόσληψη του Rivaroxaban/Pharmazac. Η τιμή INR δεν είναι έγκυρη για τη μέτρηση της αντιπηκτικής δράσης του Rivaroxaban/Pharmazac και, συνεπώς, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ. παράγραφο 4.5).

Αλλαγή από το Rivaroxaban/Pharmazac σε ανταγωνιστές της βιταμίνης K (ΑΒΚ)

Υπάρχει πιθανότητα ανεπαρκούς αντιπηκτικότητας κατά τη μετάβαση από το Rivaroxaban/Pharmazac σε ΑΒΚ. Η συνεχής επαρκής αντιπηκτικότητα πρέπει να διασφαλίζεται κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε μετάβασης σε ένα εναλλακτικό αντιπηκτικό. Πρέπει να σημειωθεί ότι το Rivaroxaban/Pharmazac μπορεί να συνεισφέρει σε αυξημένη τιμή INR.

Σε ασθενείς που αλλάζουν από το Rivaroxaban/Pharmazac σε ΑΒΚ, οι ΑΒΚ πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα μέχρι η τιμή INR να είναι ≥ 2,0. Για τις πρώτες δύο ημέρες της μεταβατικής περιόδου, πρέπει να χρησιμοποιηθεί η τυπική αρχική δοσολογία των ΑΒΚ, ακολουθούμενη τις επόμενες ημέρες από τη δοσολογία ΑΒΚ, όπως υποδεικνύεται από τις εξετάσεις INR. Ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν παράλληλα Rivaroxaban/Pharmazac και ΑΒΚ, η τιμή INR δεν πρέπει να ελέγχεται νωρίτερα από 24 ώρες μετά από την προηγούμενη δόση αλλά πριν από την επόμενη δόση του Rivaroxaban/Pharmazac. Όταν το Rivaroxaban/Pharmazac διακοπεί, οι εξετάσεις INR μπορούν να γίνουν αξιόπιστα τουλάχιστον 24 ώρες μετά από την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Αλλαγή από παρεντερικά αντιπηκτικά στο Rivaroxaban/Pharmazac Για ασθενείς που λαμβάνουν ένα παρεντερικό αντιπηκτικό, διακόψτε το παρεντερικό αντιπηκτικό και ξεκινήστε το Rivaroxaban/Pharmazac 0 έως 2 ώρες πριν από το χρόνο που θα εχορηγείτο η επόμενη δόση

του παρεντερικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. ηπαρίνες μικρού μοριακού βάρους) ή κατά το χρόνο της διακοπής ενός συνεχώς χορηγούμενου παρεντερικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. ενδοφλέβια μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη).

Αλλαγή από το Rivaroxaban/Pharmazac σε παρεντερικά αντιπηκτικά Χορηγήστε την πρώτη δόση του παρεντερικού αντιπηκτικού κατά το χρόνο που θα έπρεπε να ληφθεί η επόμενη δόση του Rivaroxaban/Pharmazac.

Ειδικοί πληθυσμοί Περιορισμένα κλινικά δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 – 29 ml/min) υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά. Συνεπώς, το Rivaroxaban/Pharmazac πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους συγκεκριμένους ασθενείς. Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 – 80 ml/min) ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 49 ml/min) (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Το Rivaroxaban/Pharmazac αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας συμπεριλαμβανομένων των κιρρωτικών ασθενών με Child Pugh B και C (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2)

Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνει με την αυξανόμενη ηλικία (βλ. παράγραφο 4.4).

Σωματικό βάρος Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ παραγράφους 4.4 και 5.2).

Φύλο Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των δισκίων Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Συνεπώς, τα δισκία Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg δεν συνιστώνται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Τρόπος χορήγησης Το Rivaroxaban/Pharmazac είναι για από στόματος χρήση.

Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Θρυμματισμός δισκίων Για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, το δισκίο Rivaroxaban/Pharmazac μπορεί να θρυμματιστεί και να αναμειχθεί με νερό ή πολτό μήλου αμέσως πριν τη χρήση και να χορηγηθεί από του στόματος.

Το θρυμματισμένο δισκίο μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω γαστρικών σωλήνων (βλ.

παραγράφους 5.2 και 6.6).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία.

Βλάβη ή κατάσταση, εάν θεωρείται ότι αποτελεί σημαντικό κίνδυνο για σοβαρή αιμορραγία. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει παρούσα ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοηθών νεοπλασμάτων σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση του εγκεφάλου ή της σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμών, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστούς οισοφαγικούς κιρσούς ή υπόνοια ύπαρξής τους, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή σοβαρές ενδορραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές ανωμαλίες.

Η ταυτόχρονη θεραπεία μαζί με άλλα αντιπηκτικά π.χ. μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ), ηπαρίνες μικρού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη κτλ.), παράγωγα ηπαρίνης (φονταπαρινούξη κτλ.), από στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, απιξαμπάνη κτλ.) δεν συνιστάται εκτός ειδικών συνθηκών αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2) ή όταν η ΜΚΗ δίνεται σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ενός ανοικτού κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη θεραπεία του ΟΣΣ με αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία σε ασθενείς με προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA) (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ταυτόχρονη θεραπεία της ΣΝ/ΠΑΝ με ΑΣΟ σε ασθενείς με προηγούμενο αιμορραγικό ή κενοχωριώδες αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή οποιοδήποτε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο εντός ενός μηνός (βλ.

παράγραφο 4.4).

Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας συμπεριλαμβανομένων των κιρρωτικών ασθενών με Child Pugh B και C (βλ. παράγραφο 5.2).

Κύηση και θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σε ασθενείς με ΟΣΣ, η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg δύο φορές ημερησίως έχουν ερευνηθεί σε συνδυασμό με τις αντιαιμοπεταλιακές ουσίες ΑΣΟ μόνο ή ΑΣΟ συν κλοπιδογρέλη/τικλοπιδίνη.

Σε ασθενείς με ΣΝ / ΠΑΝ με υψηλό κίνδυνο ισχαιμικών συμβάντων, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg δύο φορές ημερησίως έχουν ερευνηθεί με ΑΣΟ.

Σε ασθενείς μετά από πρόσφατη επέμβαση επαναγγείωσης κάτω άκρου λόγω συμπτωματικής ΠΑΝ, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg δύο φορές ημερησίως έχουν διερευνηθεί σε συνδυασμό με τον αντιαιμοπεταλιακό παράγοντα ΑΣΟ μόνο ή ΑΣΟ συν βραχυχρόνια κλοπιδογρέλη. Εάν απαιτείται, η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία με κλοπιδογρέλη πρέπει να είναι βραχυχρόνια· η μακροχρόνια διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία σε συνδυασμό με άλλες αντιαιμοπεταλιακές ουσίες, π.χ. πρασουγρέλη ή τικαγρελόρη, δεν έχει μελετηθεί και δεν συνιστάται.

Συνιστάται κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με την αντιπηκτική πρακτική καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Κίνδυνος αιμορραγίας Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν Rivaroxaban/Pharmazac θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνιστάται η προσεκτική χρήση σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση του Rivaroxaban/Pharmazac θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρουσιαστεί σοβαρή αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.9).

Στις κλινικές μελέτες αιμορραγίες των βλεννογόνων (δηλαδή επίσταξη, από τα ούλα, το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό συμπεριλαμβανομένης μη φυσιολογικής κολπικής αιμορραγίας ή αυξημένης έμμηνου ρύσης) και αναιμία παρατηρήθηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με ριβαροξαμπάνη επιπρόσθετα μιας αντιαιμοπεταλιακής αγωγής ενός ή δύο παραγόντων. Συνεπώς, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική παρατήρηση, η εργαστηριακή εξέταση της αιμοσφαιρίνης / αιματοκρίτη θα μπορούσε να έχει αξία για την ανίχνευση

λανθάνουσας αιμορραγίας και την ποσοτικοποίηση της κλινικής σημασίας της έκδηλης αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο.

Ορισμένες υποομάδες ασθενών, όπως αναγράφεται παρακάτω, έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνεπώς, η χρήση του Rivaroxaban/Pharmazac σε συνδυασμό με αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δύο παραγόντων σε ασθενείς με γνωστό αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας πρέπει να σταθμίζεται έναντι του οφέλους όσον αφορά την πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων. Επιπλέον, αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα αιμορραγικών επιπλοκών και αναιμίας μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Οποιαδήποτε ανεξήγητη πτώση της αιμοσφαιρίνης ή της αρτηριακής πίεσης πρέπει να οδηγήσει σε διερεύνηση για αιμορραγική εστία.

Αν και η θεραπεία με ριβαροξαμπάνη δεν απαιτεί παρακολούθηση της έκθεσης ως εξέταση ρουτίνας, η μέτρηση των επιπέδων ριβαροξαμπάνης με μια βαθμονομημένη ποσοτική εξέταση μέτρησης της δραστικότητας έναντι του παράγοντα Xa μπορεί να είναι χρήσιμη σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν η γνώση της έκθεσης στη ριβαροξαμπάνη μπορεί να βοηθήσει στη λήψη κλινικών αποφάσεων, π.χ. υπερδοσολογία και επείγουσα εγχείρηση (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), τα επίπεδα της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σημαντικά (1,6 φορές κατά μέσο όρο), οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Το Rivaroxaban/Pharmazac πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 – 29 ml/min. Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 49 ml/min) στους οποίους συγχορηγούνται άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα το Rivaroxaban/Pharmazac θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).

Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η χρήση του Rivaroxaban/Pharmazac δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp και συνεπώς μπορούν να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε κλινικά σχετιζόμενο βαθμό (2,6 φορές κατά μέσο όρο), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (βλ.

παράγραφο 4.5).

Απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση, όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ), ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) και αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων ή εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) και αναστολείς επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης-σεροτονίνης (SNRI). Για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ελκωτικής γαστρεντερικής νόσου, μπορεί να εξεταστεί μια κατάλληλη προφυλακτική θεραπεία (βλ.

παραγράφους 4.5 και 5.1).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Rivaroxaban/Pharmazac και αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες πρέπει να λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με ΜΣΑΦ μόνο εάν το όφελος υπερισχύει του κινδύνου αιμορραγίας.

Άλλοι παράγοντες αιμορραγικού κινδύνου Όπως και άλλοι αντιθρομβωτικοί παράγοντες, η ριβαροξαμπάνη δε συνιστάται σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, όπως:

• συγγενείς ή επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές

• μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση

• άλλη γαστρεντερική νόσος χωρίς ενεργό εξέλκωση, η οποία δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε

επιπλοκές αιμορραγίας ( π.χ. φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα και γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος).

• αγγειακή αμφιβληστροειδοπάθεια

• βρογχεκτασία ή ιστορικό πνευμονικής αιμορραγίας Πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ΟΣΣ και σε ασθενείς με ΣΝ/ΠΑΝ:

• ηλικίας ≥ 75 ετών εάν συγχορηγείται με ΑΣΟ μόνο ή με ΑΣΟ συν κλοπιδογρέλη ή τικλοπιδίνη.

Η σχέση οφέλους-κινδύνου της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογείται εξατομικευμένα σε τακτική βάση.

• με χαμηλότερο βάρος σώματος (< 60 kg) εάν συγχορηγείται με ΑΣΟ μόνο ή με ΑΣΟ συν κλοπιδογρέλη ή τικλοπιδίνη.

• Ασθενείς με ΣΝ και σοβαρή συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια. Δεδομένα κλινικής μελέτης δείχνουν ότι τέτοιοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν λιγότερο από τη θεραπεία με ριβαροξαμπάνη (βλ. παράγραφο 5.1).

Ασθενείς με καρκίνο Οι ασθενείς με κακοήθη νόσο μπορεί ταυτόχρονα να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αιμορραγίας και θρόμβωσης. Το εξατομικευμένο όφελος της αντιθρομβωτικής θεραπείας πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου αιμορραγίας σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο και εξαρτάται από τη θέση του όγκου, την αντινεοπλασματική θεραπεία και το στάδιο της νόσου.

Οι όγκοι που εντοπίζονται στο γαστρεντερικό ή στο ουροποιογεννητικό σύστημα έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη.

Σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, η χρήση της ριβαροξαμπάνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες Η ριβαροξαμπάνη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί πρόσφατα σε διακαθετηριακή αντικατάσταση αορτικής βαλβίδας (TAVR). Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Rivaroxaban/Pharmazac δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Ως εκ τούτου, δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι το Rivaroxaban/Pharmazac παρέχει επαρκή αντιπηκτική δράση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Η θεραπεία με Rivaroxaban/Pharmazac δεν συνιστάται για τους συγκεκριμένους ασθενείς.

Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Τα άμεσα δρώντα από του στόματος αντιπηκτικά (DOACs), συμπεριλαμβανομένης της ριβαροξαμπάνης δεν συνιστώνται σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης με διαγνωσμένο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Πιο συγκεκριμένα σε ασθενείς που είναι θετικοί και στις τρεις δοκιμασίες ελέγχου (αντιπηκτικό του λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και αντισώματα έναντι της β2 -γλυκοπρωτεΐνης Ι), η θεραπεία με DOACs ενδέχεται να συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υποτροπιαζόντων θρομβωτικών επεισοδίων, σε σύγκριση με θεραπεία των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ.

Ασθενείς με προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή/και TIA Ασθενείς με ΟΣΣ To Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg αντενδείκνυται για τη θεραπεία του ΟΣΣ σε ασθενείς με προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή TIA (βλ. παράγραφο 4.3). Έχουν μελετηθεί λίγοι ασθενείς με ΟΣΣ με προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή TIA, αλλά τα περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας που είναι διαθέσιμα υποδεικνύουν ότι αυτοί οι ασθενείς δεν ωφελούνται από τη θεραπεία.

Ασθενείς με ΣΝ ή ΠΑΝ Ασθενείς με ΣΝ/ΠΑΝ με προηγούμενο αιμορραγικό ή κενοχωριώδες αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή ισχαιμικό, μη κενοχωριώδες αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο εντός του προηγούμενου μηνός δεν μελετήθηκαν (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς μετά από πρόσφατες επεμβάσεις επαναγγείωσης κάτω άκρου λόγω συμπτωματικής ΠΑΝ με προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή TIA δεν μελετήθηκαν. Η θεραπεία με

Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg θα πρέπει να αποφεύγεται σε εκείνους τους ασθενείς που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.

Ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία ή παρακέντηση Όταν χρησιμοποιείται νευραξονική αναισθησία (ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία) ή ραχιαία/επισκληρίδιος παρακέντηση, οι ασθενείς που θεραπεύονται με αντιθρομβωτικούς παράγοντες για την πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών διατρέχουν τον κίνδυνο ανάπτυξης επισκληρίδιου ή ενδορραχιαίου αιματώματος, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνια ή μόνιμη παράλυση. Ο κίνδυνος αυτών των συμβάντων μπορεί να αυξηθεί από την μετεγχειρητική χρήση επισκληρίδιων καθετήρων ή από την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να αυξηθεί από τραυματική ή επαναλαμβανόμενη επισκληρίδιο ή ραχιαία παρακέντηση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής δυσλειτουργίας (π.χ.

αιμωδία ή αδυναμία των ποδιών, δυσλειτουργία των εντέρων ή της ουροδόχου κύστεως). Εάν παρατηρηθούν νευρολογικές επιπτώσεις, απαιτείται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία. Πριν από την νευραξονική επεμβατική διαδικασία, ο γιατρός πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο όφελος έναντι του κινδύνου σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή ή σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε αντιπηκτική αγωγή για θρομβοπροφύλαξη.

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε τέτοιες καταστάσεις στη χρήση Rivaroxaban/Pharmazac 2,5 mg μαζί με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες. Οι αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων θα πρέπει να διακόπτονται όπως προτείνεται από τις συνταγογραφικές πληροφορίες του παρασκευαστή.

Για τη μείωση πιθανού κινδύνου αιμορραγίας σχετιζόμενης με την ταυτόχρονη χρήση της ριβαροξαμπάνης και νευραξονικής αναισθησίας (ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία) ή ραχιαίας παρακέντησης, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το φαρμακοκινητικό προφίλ της ριβαροξαμπάνης. Η τοποθέτηση ή η αφαίρεση ενός επισκληρίδιου καθετήρα ή η ραχιαία παρακέντηση διενεργείται καλύτερα όταν η αντιπηκτική δράση της ριβαροξαμπάνης εκτιμάται ότι είναι χαμηλή (βλ.

παράγραφο 5.2). Ωστόσο, δεν είναι γνωστός ο ακριβής χρόνος για την επίτευξη μιας επαρκώς χαμηλής αντιπηκτικής δράσης σε κάθε ασθενή.

Δοσολογικές συστάσεις πριν και μετά από επεμβατικές διαδικασίες και χειρουργική παρέμβαση Εάν απαιτείται επεμβατική διαδικασία ή χειρουργική παρέμβαση, το Rivaroxaban/Pharmazac 2,5mg πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 12 ώρες πριν την παρέμβαση, εάν είναι δυνατόν, και με βάση την κλινική κρίση του ιατρού. Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση και δεν είναι επιθυμητή η αντιαιμοπεταλιακή δράση, οι αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων πρέπει να διακοπούν όπως υποδεικνύεται από τις πληροφορίες συνταγογράφησης του παρασκευαστή.

Εάν η διαδικασία δεν μπορεί να καθυστερήσει, ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να αξιολογηθεί έναντι του επείγοντος της παρέμβασης.

Το Rivaroxaban/Pharmazac πρέπει να αρχίσει ξανά το συντομότερο δυνατόν μετά την επεμβατική διαδικασία ή τη χειρουργική παρέμβαση, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει δημιουργηθεί επαρκής αιμόσταση όπως καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό (βλ.

παράγραφο 5.2).

Η αυξημένη ηλικία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Δερματολογικές αντιδράσεις Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις σε συσχέτιση με τη χρήση της ριβαροξαμπάνης, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση και φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) (βλ.

παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς φαίνεται να είναι στον υψηλότερο κίνδυνο για αυτές τις αντιδράσεις πρώιμα μετά την έναρξη της θεραπείας: η εμφάνιση των αντιδράσεων παρουσιάζεται μέσα στις πρώτες εβδομάδες θεραπείας στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Η ριβαροξαμπάνη θα πρέπει να διακόπτεται στην πρώτη εμφάνιση ενός σοβαρού δερματικού εξανθήματος (π.χ. επεκτείνεται, είναι έντονο και/ή έχει φυσαλιδώδη αντίδραση) ή κάποιου άλλου σημείου υπερευαισθησίας σε συνδυασμό με βλάβες στους βλεννογόνους.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Το Rivaroxaban/Pharmazac περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δοσολογική μονάδα, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp Η συγχορήγηση της ριβαροξαμπάνης με κετοκοναζόλη (400 mg εφάπαξ ημερησίως) ή ριτοναβίρη (600 mg δύο φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 2,6 φορές / 2,5 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,7 φορές / 1,6 φορές της μέσης Cmax της ριβαροξαμπάνης, με σημαντικές αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές δράσεις, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνεπώς, η χρήση του Rivaroxaban/Pharmazac δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική αγωγή με αντιμυκητιασικές αζόλες όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV. Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp (βλ. παράγραφο 4.4).

Δραστικές ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά μόνο μία από τις οδούς απομάκρυνσης της ριβαροξαμπάνης, είτε του CYP3A4 είτε της P-gp, αναμένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Η κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές την ημέρα), για παράδειγμα, η οποία θεωρείται ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και μέτριος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορά της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και κατά 1,4 φορά της Cmax. Η αλληλεπίδραση με την κλαριθρομυκίνη δε θεωρείται κλινικά σχετιζόμενη στους περισσότερους ασθενείς αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. (Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: βλ.

παράγραφο 4.4).

Η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την ημέρα), η οποία αναστέλλει μετρίως το CYP 3A4 και την P-gp, οδήγησε σε μια αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης AUC και Cmax της ριβαροξαμπάνης. Η αλληλεπίδραση με την ερυθρομυκίνη δε θεωρείται κλινικά σχετιζόμενη στους περισσότερους ασθενείς αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.

Σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την ημέρα)

οδήγησε σε μια αύξηση κατά 1,8 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και κατά 1,6 φορές της Cmax σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη οδήγησε σε μια αύξηση κατά 2,0 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και κατά 1,6 φορές της Cmax σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η επίδραση της ερυθρομυκίνης είναι αθροιστική σε εκείνη της νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Η φλουκοναζόλη (400 mg εφάπαξ ημερησίως), η οποία θεωρείται ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και σε μια αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης Cmax. Η αλληλεπίδραση με την φλουκοναζόλη δε θεωρείται κλινικά σχετιζόμενη στους περισσότερους ασθενείς αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. (Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: βλ. παράγραφο 4.4)

Δεδομένων των περιορισμένων διαθέσιμων κλινικών στοιχείων με τη δρονεδαρόνη, ο συνδυασμός με τη ριβαροξαμπάνη θα πρέπει να αποφεύγεται.

Αντιπηκτικά Μετά από τη συνδυασμένη χορήγηση της ενοξαπαρίνης (40 mg άπαξ δόση) με τη ριβαροξαμπάνη (10 mg άπαξ δόση) παρατηρήθηκε μια αθροιστική δράση στη δραστικότητα έναντι του παράγοντα Xa χωρίς επιπρόσθετες επιδράσεις στις δοκιμασίες πήξης (PT, aPTT). Η

ενοξαπαρίνη δεν επηρέασε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ριβαροξαμπάνης.

Λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

ΜΣΑΦ/αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετιζόμενη παράταση του χρόνου ροής μετά από τη συγχορήγηση ριβαροξαμπάνης (15 mg) και 500 mg ναπροξένης. Εντούτοις, ενδέχεται να υπάρχουν άτομα με περισσότερο εκσεσημασμένη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η ριβαροξαμπάνη συγχορηγήθηκε με 500 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Η κλοπιδογρέλη (300 mg δόση εφόδου συνοδευόμενη από 75 mg δόση συντήρησης) δεν έδειξε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη ριβαροξαμπάνη (15 mg), αλλά παρατηρήθηκε μια σχετική αύξηση στο χρόνο ροής σε μία υποομάδα ασθενών, η οποία δεν συσχετιζόταν με το βαθμό συσσώρευσης αιμοπεταλίων, τα επίπεδα P-σελεκτίνης ή τα επίπεδα των υποδοχέων της GPIIb/IIIa.

Απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος) και αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων, διότι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα τυπικά αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

SSRI/SNRI Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, μπορεί να υπάρχει η πιθανότητα οι ασθενείς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας σε περίπτωση συγχορήγησης με SSRI ή SNRI λόγω της αναφερθείσας επίδρασής τους στα αιμοπετάλια. Όταν χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα στο κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης , αριθμητικά υψηλότερα ποσοστά σοβαρής ή μη σοβαρής κλινικά αξιολογήσιμης αιμορραγίας παρατηρήθηκαν σε όλες τις ομάδες θεραπείας.

Βαρφαρίνη Η μετάβαση των ασθενών από τον ανταγωνιστή της βιταμίνης K βαρφαρίνη (INR 2,0 έως 3,0)

σε ριβαροξαμπάνη (20 mg) ή από τη ριβαροξαμπάνη (20 mg) σε βαρφαρίνη (INR 2,0 έως 3,0)

αύξησε το χρόνο προθρομβίνης/INR (Νεοπλαστίνη) περισσότερο από αθροιστικά (μπορεί να παρατηρηθούν μεμονωμένες τιμές INR έως και 12), ενώ οι επιδράσεις στο aPTT, στην αναστολή της δραστηριότητας του παράγοντα Xa και στο ενδογενές δυναμικό θρομβίνης ήταν αθροιστικές.

Εάν είναι επιθυμητός ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της ριβαροξαμπάνης κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου, μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι δοκιμασίες δραστηριότητας αντι-παράγοντα Xa, PiCT και Heptest, καθώς αυτές οι δοκιμασίες δεν επηρεάστηκαν από τη βαρφαρίνη. Κατά την τέταρτη ημέρα μετά την τελευταία δόση της βαρφαρίνης, όλες οι δοκιμασίες (συμπεριλαμβανομένου του PT, aPTT, αναστολής της δραστηριότητας του παράγοντα Xa και ETP) αντιπροσώπευαν μόνο την επίδραση της ριβαροξαμπάνης.

Εάν είναι επιθυμητός ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου, η μέτρηση INR μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο C της trough ριβαροξαμπάνης (24 ώρες μετά την προηγούμενη λήψη της ριβαροξαμπάνης) καθώς αυτή η δοκιμασία επηρεάζεται ελάχιστα από τη ριβαροξαμπάνη σε αυτό το χρονικό σημείο.

Δεν παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της βαρφαρίνης και της ριβαροξαμπάνης.

Επαγωγείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση της ριβαροξαμπάνης με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 ριφαμπικίνη οδήγησε σε κατά προσέγγιση 50 % μείωση στη μέση AUC της ριβαροξαμπάνης, με παράλληλες μειώσεις στις φαρμακοδυναμικές του δράσεις. Η ταυτόχρονη χρήση της ριβαροξαμπάνης με άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό (βαλσαμόχορτο, Hypericum perforatum) μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν ο ασθενής παρακολουθείται στενά για σημεία και συμπτώματα θρόμβωσης.

Άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η ριβαροξαμπάνη συγχορηγήθηκε με μιδαζολάμη (υπόστρωμα του CYP3A4), διγοξίνη (υπόστρωμα της P-gp), ατορβαστατίνη (υπόστρωμα του CYP3A4 και της P- gp) ή ομεπραζόλη (αναστολέας της αντλίας πρωτονίων). Η ριβαροξαμπάνη ούτε αναστέλλει ούτε επάγει οποιεσδήποτε κύριες ισομορφές του CYP όπως το CYP3A4.

Δεν έχει παρατηρηθεί κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με την τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).

Εργαστηριακές παράμετροι Οι παράμετροι πήξης (π.χ. PT, aPTT, HepTest) επηρεάζονται όπως είναι αναμενόμενο από τον τρόπο δράσης της ριβαροξαμπάνης (βλ. παράγραφο 5.1).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Rivaroxaban/Pharmazac δεν έχουν τεκμηριωθεί στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Λόγω της ενδεχόμενης τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα, του ενδογενούς κινδύνου αιμορραγίας και της απόδειξης ότι η ριβαροξαμπάνη διέρχεται τον πλακούντα, το Rivaroxaban/Pharmazac αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη.

Θηλασμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Rivaroxaban/Pharmazac δεν έχουν τεκμηριωθεί σε γυναίκες που θηλάζουν. Τα στοιχεία από ζώα δείχνουν ότι η ριβαροξαμπάνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Συνεπώς το Rivaroxaban/Pharmazac αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία.

Γονιμότητα Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες με τη ριβαροξαμπάνη στους ανθρώπους για την αξιολόγηση των επιδράσεων στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη για τη γονιμότητα αρρένων και θηλέων σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Rivaroxaban/Pharmazac έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες όπως συγκοπή (συχνότητα: όχι συχνή)

και ζάλη (συχνότητα: συχνή) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Η ασφάλεια της ριβαροξαμπάνης αξιολογήθηκε σε δεκατρείς βασικές μελέτες φάσης III (βλ. Πίνακα 1).

Συνολικά, 69.608 ενήλικες ασθενείς σε δεκαεννέα μελέτες φάσης ΙΙΙ και 488 παιδιατρικοί ασθενείς σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ και δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ εκτέθηκαν στη ριβαροξαμπάνη.

Πίνακας 1: Αριθμός ασθενών που μελετήθηκαν, συνολική ημερήσια δόση και μέγιστη διάρκεια θεραπείας στις μελέτες φάσης III σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς

* Ασθενείς που εκτέθηκαν τουλάχιστον σε μία δόση ριβαροξαμπάνης ** Από τη μελέτη VOYAGER PAD Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη ήταν αιμορραγίες (Πίνακας 2) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4. και «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω). Οι πιο συχνά αναφερόμενες αιμορραγίες ήταν επίσταξη (4,5 %) και αιμορραγία από το γαστρεντερικό σύστημα (3,8 %).

Πίνακας 2. Ποσοστά αιμορραγικών επεισοδίων* και αναιμίας σε ασθενείς που εκτέθηκαν στη ριβαροξαμπάνη σε όλες τις ολοκληρωμένες μελέτες φάσης III σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς

* Για όλες τις μελέτες με τη ριβαροξαμπάνη, όλα τα αιμορραγικά επεισόδια συλλέγονται, αναφέρονται και κατακυρώνονται.

** Στη μελέτη COMPASS, υπάρχει χαμηλή επίπτωση αναιμίας καθώς εφαρμόστηκε μια επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων *** Εφαρμόστηκε μια επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων # Από τη μελέτη VOYAGER PAD Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το Rivaroxaban/Pharmazac σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς συνοψίζονται στον Πίνακα 3 παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA) και ανά συχνότητα.

Οι συχνότητες ορίζονται ως:

πολύ συχνές (≥ 1/10)

συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)

σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)

πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Πίνακας 3: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε ενήλικες ασθενείς σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ ή μέσω χρήσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου* και σε δύο μελέτες φάσης II και δύο φάσης III σε παιδιατρικούς ασθενείς

έκκριση από τραύμαA A: παρατηρήθηκε στην πρόληψη της ΦΘΕ σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου B: παρατηρήθηκε στη θεραπεία για την ΕΒΦΘ και ΠΕ και στην πρόληψη της υποτροπής ως πολύ συχνή σε γυναίκες ηλικίας < 55 ετών Γ: παρατηρήθηκε ως όχι συχνή στην πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ασθενείς μετά απο Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (μετά από διαδερμική στεφανιαία επέμβαση))

* Εφαρμόστηκε μια προκαθορισμένη επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων σε επιλεγμένες μελέτες φάσης III. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν αυξήθηκε και δεν αναγνωρίστηκε καμία νέα ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου μετά την ανάλυση αυτών των μελετών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Λόγω του φαρμακολογικού τρόπου δράσης, η χρήση του Rivaroxaban/Pharmazac μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας ή έκδηλης αιμορραγίας από οποιονδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να προκαλέσει μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, συμπτώματα και η σοβαρότητα (που συμπεριλαμβάνει θανατηφόρα έκβαση) ποικίλλουν ανάλογα με την εστία, το βαθμό ή την έκταση της αιμορραγίας ή/και αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.9 ‘Αντιμετώπιση της αιμορραγίας’). Σε κλινικές μελέτες αιμορραγία των βλεννογόνων (δηλαδή επίσταξη, από τα ούλα, το γαστρεντερικό, το ουρο γεννητικό συμπεριλαμβανομένης μη φυσιολογικής κολπικής αιμορραγίας ή αυξημένης έμμηνου ρύσης) και αναιμία έχουν παρατηρηθεί πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με ριβαροξαμπάνη σε σύγκριση με θεραπεία Ανταγωνιστών Βιταμίνης Κ (ΑΒΚ). Συνεπώς, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική παρατήρηση, η εργαστηριακή εξέταση της αιμοσφαιρίνης / αιματοκρίτη θα μπορούσε να έχει αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας και την ποσοτικοποίηση της κλινικής σημασίας της έκδηλης αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο.

Ο κίνδυνος αιμορραγιών μπορεί να είναι αυξημένος σε ορισμένες ομάδες ασθενών, π.χ. σε εκείνους τους ασθενείς με μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση ή/και συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή η οποία επηρεάζει την αιμόσταση (βλ. παράγραφο 4.4 ‘Κίνδυνος αιμορραγίας’). Η έμμηνος ρύση μπορεί να αυξηθεί και/ή να παραταθεί. Οι αιμορραγικές επιπλοκές μπορεί να εμφανιστούν ως αδυναμία, ωχρότητα, ζάλη, κεφαλαλγία ή ανεξήγητο οίδημα, δύσπνοια και ανεξήγητο σοκ. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ως συνέπεια της αναιμίας, έχουν παρατηρηθεί συμπτώματα καρδιακής ισχαιμίας, όπως θωρακικός πόνος ή στηθάγχη.

Για το Rivaroxaban/Pharmazac έχουν αναφερθεί επιπλοκές οι οποίες είναι γνωστό ότι μπορούν να συμβούν μετά από σοβαρή αιμορραγία, όπως σύνδρομο διαμερίσματος και νεφρική ανεπάρκεια λόγω μειωμένης αιμάτωσης ή νεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικά . Συνεπώς, κατά την αξιολόγηση της κατάστασης οποιουδήποτε ασθενούς υπό αντιπηκτική θεραπεία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αιμορραγίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες για την Ελλάδα μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σπάνιες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έως και 1.960 mg έχουν αναφερθεί. Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για τυχόν αιμορραγικές επιπλοκές ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο «Αντιμετώπιση της αιμορραγίας»). Λόγω περιορισμένης απορρόφησης, αναμένεται ένα φαινόμενο οροφής χωρίς περαιτέρω αύξηση της μέσης έκθεσης στο πλάσμα σε υπερθεραπευτικές δόσεις των 50 mg ριβαροξαμπάνης ή ανώτερες.

Yπάρχει διαθέσιμος ειδικός παράγοντας αναστροφής (andexanet alfa) που ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική δράση της ριβαροξαμπάνης (ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος του andexanet alfa).

Μπορεί να εξεταστεί η χρήση ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησης σε περίπτωση υπερδοσολογίας της ριβαροξαμπάνης.

Αντιμετώπιση της αιμορραγίας Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγικής επιπλοκής σε ασθενή που παίρνει ριβαροξαμπάνη, η επόμενη χορήγηση της ριβαροξαμπάνης πρέπει να καθυστερήσει ή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί, ως αρμόζει.

Η ριβαροξαμπάνη έχει ημιζωή περίπου 5 έως 13 ωρών (βλ. παράγραφο 5.2). Η αντιμετώπιση πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με τη σοβαρότητα και τη θέση της αιμορραγίας. Κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ανάλογα με τις ανάγκες, όπως μηχανική συμπίεση (π.χ. για σοβαρή επίσταξη), χειρουργική αιμόσταση με διαδικασίες ελέγχου της αιμορραγίας, αναπλήρωση υγρών και αιμοδυναμική υποστήριξη, παράγωγα αίματος

(συμπεπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια ή φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα, ανάλογα με τη σχετιζόμενη αναιμία ή διαταραχή πήξης) ή αιμοπετάλια.

Σε περίπτωση που μια αιμορραγία δεν μπορεί να ελεγχθεί με τα ανωτέρω μέτρα, πρέπει να εξεταστεί είτε η χορήγηση ενός ειδικού παράγοντα αναστροφής (andexanet alfa) αναστολέα του παράγοντα Xa, που ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική δράση της ριβαροξαμπάνης, ή ενός ειδικού προπηκτικού παράγοντα, όπως το συμπύκνωμα συμπλόκου προθρομβίνης (PCC), συμπύκνωμα ενεργοποιημένου συμπλόκου προθρομβίνης (APCC) ή ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa (r-FVIIa). Εντούτοις, υπάρχει μέχρι σήμερα πολύ περιορισμένη κλινική εμπειρία από τη χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων σε άτομα που παίρνουν ριβαροξαμπάνη. Η σύσταση βασίζεται επίσης σε περιορισμένα μη κλινικά δεδομένα. Πρέπει να εξεταστεί η επαναδοσολόγηση του ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa και να τιτλοποιηθεί ανάλογα με τη βελτίωση της αιμορραγίας. Ανάλογα με την τοπική διαθεσιμότητα, θα πρέπει να εξετάζεται η συμβουλή ενός γιατρού εξειδικευμένου σε διαταραχές της πήξης του αίματος σε περίπτωση σοβαρών αιμορραγιών (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θειική πρωταμίνη και η βιταμίνη K δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αντιπηκτική δράση της ριβαροξαμπάνης.Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το τρανεξαμικό οξύ και καθόλου εμπειρία με το αμινοκαπροϊκό οξύ και την απροτινίνη σε άτομα που παίρνουν ριβαροξαμπάνη. Δεν υπάρχει ούτε επιστημονικό σκεπτικό για το όφελος ούτε εμπειρία με τη χρήση του συστηματικού αιμοστατικού δεσμοπρεσίνη σε άτομα που παίρνουν ριβαροξαμπάνη. Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος, η ριβαροξαμπάνη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF01 Μηχανισμός δράσης Η ριβαροξαμπάνη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa με από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Η αναστολή του παράγοντα Xa διακόπτει την ενδογενή και εξωγενή οδό του καταρράκτη της πήξης του αίματος, αναστέλλοντας τη δημιουργία θρομβίνης και την ανάπτυξη θρόμβων. Η ριβαροξαμπάνη δεν αναστέλλει τη θρομβίνη (ενεργοποιημένος παράγοντας II) και δεν έχει καταδειχθεί καμία επίδραση στα αιμοπετάλια.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa στον άνθρωπο. Ο χρόνος προθρομβίνης (PT) επηρεάζεται από τη ριβαροξαμπάνη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με στενή συσχέτιση ως προς τις συγκεντρώσεις πλάσματος (τιμή r ισούται με 0,98) εάν χρησιμοποιείται Νεοπλαστίνη για τη δοκιμασία. Άλλα αντιδραστήρια θα μπορούσαν να δώσουν διαφορετικά αποτελέσματα. Η ένδειξη για PT πρέπει να παραχθεί σε δευτερόλεπτα, διότι το INR έχει βαθμονομηθεί και επικυρωθεί μόνο για τα κουμαρινικά αντιπηκτικά και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό.

Σε μία κλινική φαρμακολογική μελέτη για την αντιστροφή της φαρμακοδυναμικής δράσης της ριβαροξαμπάνης σε υγιή ενήλικα άτομα (n = 22), αξιολογήθηκαν οι δράσεις των εφάπαξ δόσεων (50 IU / kg) από δύο διαφορετικούς τύπους PCCs, ενός PCC 3 παραγόντων (παράγοντες II, IX και Χ) και ενός PCC 4 παραγόντων (παράγοντες II, VII, IX και Χ). Το PCC 3 παραγόντων μείωσε τις μέσες τιμές Νεοπλαστίνης ΡΤ κατά περίπου 1,0 δευτερόλεπτο μέσα σε 30 λεπτά, σε σύγκριση με τη μείωση των περίπου 3,5 δευτερόλεπτων που παρατηρήθηκε με το PCC 4 παραγόντων. Σε αντίθεση, το PCC 3 παραγόντων είχε μεγαλύτερη και ταχύτερη συνολική επίδραση στην αντιστροφή της δράσης στην ενδογενή παραγωγή θρομβίνης από το PCC 4 παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.9).

Ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και HepTest παρατείνονται επίσης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο, δεν συνιστώνται για την εκτίμηση της φαρμακοδυναμικής δράσης της ριβαροξαμπάνης. Δεν υπάρχει ανάγκη παρακολούθησης των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη ριβαροξαμπάνη στην καθημερινή κλινική πρακτική. Ωστόσο, εάν ενδείκνυται κλινικά, τα επίπεδα της ριβαροξαμπάνης μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες μετρήσεις της αντι-Xa δραστικότητας (βλ.

παράγραφο 5.2).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ΟΣΣ Το κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης για την πρόληψη του καρδιαγγειακού (CV) θανάτου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) ή του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με πρόσφατο ΟΣΣ (έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST [STEMI], έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του ST [NSTEMI] ή ασταθής στηθάγχη [UA]).

Στη βασική διπλά-τυφλή μελέτη ATLAS ΟΣΣ 2 TIMI 51, 15.526 ασθενείς εκχωρήθηκαν τυχαία με τρόπο 1:1:1 σε μία από τρεις ομάδες θεραπείας: ριβαροξαμπάνη 2,5 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως, 5 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο δύο φορές ημερησίως που συγχορηγήθηκε μόνο με ΑΣΟ ή με ΑΣΟ μαζί με μια θειενοπυριδίνη (κλοπιδογρέλη ή τικλοπιδίνη). Ασθενείς με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο ηλικίας κάτω των 55 ετών έπρεπε να έχουν είτε σακχαρώδη διαβήτη ή ιστορικό ΜΙ. Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία ήταν 13 μήνες και η συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν μέχρι σχεδόν 3 χρόνια. 93,2 % των ασθενών έλαβαν ΑΣΟ ταυτόχρονα με θεραπεία με θειενοπυριδίνη και 6,8 % ΑΣΟ μόνο. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δύο παραγόντων, 98,8 % έλαβαν κλοπιδογρέλη, 0,9 % έλαβαν τικλοπιδίνη και 0,3 % έλαβαν πρασουγρέλη. Οι ασθενείς έλαβαν την πρώτη δόση της ριβαροξαμπάνης τουλάχιστον 24 ώρες και έως και 7 ημέρες (μέση τιμή 4,7 ημέρες) μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο, αλλά το συντομότερο δυνατόν μετά τη σταθεροποίηση του επεισοδίου ΟΣΣ, συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών επαναγγείωσης και όταν θα έπρεπε κανονικά να διακοπεί η παρεντερική αντιπηκτική αγωγή.

Και οι δύο αγωγές ριβαροξαμπάνης των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως και των 5 mg δύο φορές ημερησίως ήταν αποτελεσματικές στην περαιτέρω μείωση της επίπτωσης των CV επεισοδίων σε ένα υπόβαθρο τυπικής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Η αγωγή των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως μείωσε τη θνησιμότητα, και υπάρχουν ενδείξεις ότι η χαμηλότερη δόση είχε χαμηλότερους κινδύνους αιμορραγίας, συνεπώς συνιστάται ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως συγχορηγούμενη με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) μόνο ή με ΑΣΟ συν κλοπιδογρέλη ή τικλοπιδίνη για την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς μετά από ΟΣΣ με αυξημένους καρδιακούς βιοδείκτες.

Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, η ριβαροξαμπάνη μείωσε σημαντικά το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο του CV θανάτου, MI ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Το όφελος προέκυψε κυρίως από μια μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου και του MI και εμφανίστηκε νωρίς, με διαρκές θεραπευτικό αποτέλεσμα σε όλη τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου (βλ. Πίνακα 4 και Σχέδιο 1). Επίσης, το πρώτο δευτερεύον τελικό σημείο (θάνατος από όλα τα αίτια, MI ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) μειώθηκε σημαντικά. Μια αναδρομική πρόσθετη ανάλυση κατέδειξε μια ονομαστικά σημαντική μείωση των ποσοστών επίπτωσης θρόμβωσης στο στεντ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 4). Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μη σχετιζόμενα με αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα (CABG) σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια κατά TIMI) ήταν υψηλότερα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριβαροξαμπάνη από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 6). Ωστόσο, τα ποσοστά επίπτωσης ήταν ισορροπημένα μεταξύ της ριβαροξαμπάνης και του εικονικού φαρμάκου για τα συστατικά του σύνθετου τελικού σημείου:

θανατηφόρα αιμορραγικά επεισόδια, υπόταση που απαιτεί θεραπεία με ενδοφλέβιους ινοτρόπους παράγοντες και χειρουργική παρέμβαση για συνεχιζόμενη αιμορραγία.

Στον Πίνακα 5 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCΙ). Τα αποτελέσματα ασφάλειας σε αυτή την υποομάδα ασθενών που υποβλήθηκαν σε PCI ήταν συγκρίσιμα με τα γενικά αποτελέσματα ασφάλειας.

Ασθενείς με αυξημένους βιοδείκτες (τροπονίνη ή CK-MB) και χωρίς ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού/ ΤΙΑ αποτελούσαν το 80 % του πληθυσμού της μελέτης. Τα αποτελέσματα αυτού του πληθυσμού ασθενών ήταν επίσης σύμφωνα με τα γενικά αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη φάσης III ATLAS ΟΣΣ 2 TIMI 51 Ασθενείς με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο α)

α. τροποποιημένη ανάλυση πρόθεσης θεραπείας (ανάλυση πρόθεσης θεραπείας στο ολοκληρωμένο σύνολο ανάλυσης για θρόμβωση στεντ)

β. έναντι εικονικού φαρμάκου, τιμή p Log-Rank * στατιστικά ανώτερο ** ονομαστικά σημαντικό Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη φάσης III ATLAS TIMI 51 σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε PCI

α. τροποποιημένη ανάλυση πρόθεσης θεραπείας (ανάλυση πρόθεσης θεραπείας στο ολοκληρωμένο σύνολο ανάλυσης για θρόμβωση στεντ)

β. έναντι εικονικού φαρμάκου, τιμή p Log-Rank ** ονομαστικά σημαντικό

Πίνακας 6: Αποτελέσματα ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III ATLAS ΟΣΣ 2 TIMI 51 Ασθενείς με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο α)

α. πληθυσμός ασφάλειας, υπό θεραπεία β. έναντι εικονικού φαρμάκου, τιμή p Log-Rank * στατιστικά σημαντικό

Εικόνα 1: Χρόνος για την πρώτη εμφάνιση του πρωτεύοντος τελικού σημείου αποτελεσματικότητας (Καρδιαγγειακός θάνατος, ΜΙ ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο)

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 Αριθμός Ασθενών σε κίνδυνο Ημέρες από την τυχαιοποίηση Rivaroxaban 5114 4431 3943 3199 2609 2005 1425 878 415 89 Εικονικό 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878 421 87 Φάρμακο ΣΝ / ΠΑΝ Η μελέτη φάσης III COMPASS (27.395 ασθενείς, 78,0 % άνδρες, 22,0 % γυναίκες) κατέδειξε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ριβαροξαμπάνης για την πρόληψη ενός σύνθετου τελικού σημείου CV θανάτου, MI και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με ΣΝ ή συμπτωματική ΠΑΝ σε υψηλό κίνδυνο ισχαιμικών επεισοδίων. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για διάμεσο χρονικό διάστημα 23 μηνών και μέγιστο χρονικό διάστημα 3,9 ετών.

Άτομα χωρίς συνεχή ανάγκη για θεραπεία με αναστολέα της αντλίας πρωτονίων τυχαιοποιήθηκαν σε παντοπραζόλη ή εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 σε ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως/ΑΣΟ 100 mg άπαξ ημερησίως, σε ριβαροξαμπάνη 5 mg δύο φορές ημερησίως, ή ΑΣΟ 100 mg άπαξ ημερησίως μόνο, και τα αντίστοιχα εικονικά φάρμακα.

Οι ασθενείς με ΣΝ είχαν πολυαγγειακή ΣΝ ή/και προηγούμενο MI. Για ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, ήταν απαραίτητη η ύπαρξη αθηροσκλήρωσης που περιλάμβανε τουλάχιστον δύο διαφορετικά τμήματα του αγγειακού δικτύου (συστήματος) ή τουλάχιστον δύο πρόσθετους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι ασθενείς με ΠΑΝ είχαν προηγούμενες παρεμβάσεις όπως χειρουργική επέμβαση παράκαμψης ή διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική ή ακρωτηριασμό σκέλους ή άκρου ποδός για αρτηριακή αγγειακή νόσο ή διαλείπουσα χωλότητα με σφυροβραχιόνιο δείκτη < 0,90 ή/και σημαντική περιφερική αρτηριακή στένωση ή προηγούμενη επαναγγείωση καρωτίδων ή ασυμπτωματική καρωτιδική στένωση ≥ 50 %.

Τα κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν την ανάγκη για διπλή αντιαιμοπεταλιακή ή άλλη εκτός ΑΣΟ αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία ή από του στόματος αντιπηκτική θεραπεία και ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, ή καρδιακή ανεπάρκεια με κλάσμα εξώθησης < 30 % ή κατηγορία III ή IV κατά New York Heart Association, ή οποιοδήποτε ισχαιμικό, μη κενοχωριώδες αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο εντός 1 μηνός ή οποιοδήποτε ιστορικό αιμορραγικού ή κενοχωριώδους αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Η ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ΑΣΟ 100 mg άπαξ ημερησίως ήταν ανώτερο του ΑΣΟ 100 mg, στη μείωση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου του CV θανάτου, MI, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. (βλ. Πίνακα 7 και Εικόνα 2).

Παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της κύριας έκβασης ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά επεισόδια ότσοσοΠ όκιτσιορθΑ νωτνάβμυΣ )%(

σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια ISTH) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ΑΣΟ 100 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ΑΣΟ 100 mg (βλ. Πίνακα 8).

Για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας, το παρατηρούμενο όφελος της ριβαροξαμπάνης 2,5 mg δύο φορές ημερησίως συν ΑΣΟ 100 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με ΑΣΟ 100 mg άπαξ ημερησίως είχε HR 0,89 (95 % CI 0,7 – 1,1) σε ασθενείς ≥ 75 ετών (επίπτωση: 6,3 % έναντι 7,0 %)

και HR = 0,70 (95 % CI 0,6 – 0,8) σε ασθενείς < 75 ετών (3,6 % έναντι 5,0 %). Για μείζονα αιμορραγία σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια ISTH, η παρατηρούμενη αύξηση του κινδύνου είχε HR 2,12 (95 % CI 1,5 – 3,0) σε ασθενείς ≥ 75 ετών (5,2 % έναντι 2,5 %) και HR = 1,53 (95 % CI 1,2 – 1,9) σε ασθενείς < 75 ετών (2,6 % έναντι 1,7 %).

Η χρήση της παντοπραζόλης 40mg άπαξ ημερησίως επιπροσθέτως της αντιθρομβωτικής φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης σε ασθενείς χωρίς την κλινική ανάγκη για αναστολέα αντλίας πρωτονίων δεν έδειξε κανένα όφελος στην πρόληψη των συμβάντων του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος (δηλ. του σύνθετου σημείου της αιμορραγίας του ανώτερου γαστρεντερικού, του έλκους του ανώτερου γαστρεντερικού ή της απόφραξης ή διάτρησης του ανώτερου γαστρεντερικού). Η συχνότητα εμφάνισης των συμβάντων του ανώτερου γασντρεντερικού ήταν 0,39 / 100 έτη ασθενών στην ομάδα παντοπραζόλης 40mg άπαξ ημερησίως και 0,44 / 100 έτη ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου άπαξ ημερησίως.

Table 7: Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη φάσης III COMPASS

α. σύνολο ανάλυσης σύμφωνα με τη θεραπευτική πρόθεση, κύριες αναλύσεις β. έναντι ΑΣΟ 100 mg, τιμή p Log-Rank * Η μείωση στην κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν στατιστικά ανώτερη.

bid: δύο φορές ημερησίως, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, KM %: εκτιμήσεις Kaplan-Meier του αθροιστικού κινδύνου επίπτωσης υπολογισμένου στις 900 ημέρες, CV: καρδιαγγειακός, MI: έμφραγμα του μυοκαρδίου, od:

άπαξ ημερησίως

Πίνακας 8: Αποτελέσματα ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III COMPASS Ασθενείς με ΣΝ/ΠΑΝ α)

α. σύνολο ανάλυσης σύμφωνα με τη θεραπευτική πρόθεση, κύριες αναλύσεις β. έναντι ΑΣΟ 100 mg, τιμή p Log-Rank bid: δύο φορές ημερησίως, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, αθρ. κίνδυνος: αθροιστική επίπτωση κινδύνου (εκτιμήσεις Kaplan-Meier) στους 30 μήνες, ISTH: Διεθνής Ένωση Θρόμβωσης και Αιμόστασης, od:

άπαξ ημερησίως

Εικόνα 2: Χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιαγγειακός θάνατος) στην COMPASS b i d :

δ ύ ο φ ορές ημερησίως, od: άπαξ ημερησίως, CI: διάστημα εμπιστοσύνης Ασθενείς μετά από πρόσφατη επέμβαση επαναγγείωσης κάτω άκρου λόγω συμπτωματικής ΠΑΝ.

Στη βασική, διπλά τυφλή δοκιμή φάσης ΙΙΙ VOYAGER PAD, 6.564 ασθενείς μετά από πρόσφατη επιτυχή επέμβαση επαναγγείωσης κάτω άκρου (χειρουργική ή ενδοαγγειακή, συμπεριλαμβανομένων υβριδικών επεμβάσεων) λόγω συμπτωματικής ΠΑΝ, εκχωρήθηκαν τυχαία σε μία από δύο ομάδες αντιθρομβωτικής θεραπείας:

ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ΑΣΟ 100 mg μία φορά ημερησίως ή ΑΣΟ 100 mg μία φορά ημερησίως, με αναλογία 1:1. Οι ασθενείς επιτρεπόταν να λαμβάνουν επιπροσθέτως την τυπική δόση κλοπιδογρέλης μία φορά ημερησίως για έως και 6 μήνες. Ο στόχος της μελέτης ήταν να καταδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ριβαροξαμπάνης συν ΑΣΟ για την πρόληψη του εμφράγματος του μυοκαρδίου, του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, του CV θανάτου, της οξείας ισχαιμίας των άκρων ή του μείζονος ακρωτηριασμού αγγειακής αιτιολογίας σε ασθενείς μετά από πρόσφατες επιτυχείς επεμβάσεις επαναγγείωσης κάτω άκρου λόγω συμπτωματικής ΠΑΝ. Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας ≥ 50 ετών με τεκμηριωμένη μέτρια έως σοβαρή συμπτωματική αθηροσκληρωτική ΠΑΝ των κάτω άκρων που αποδεικνύεται από όλα τα ακόλουθα: κλινικά (δηλ. λειτουργικοί περιορισμοί), ανατομικά (δηλ. απεικονιστικά στοιχεία ΠΑΝ περιφερικά της έξω λαγόνιας αρτηρίας) και αιμοδυναμικά (σφυροβραχιόνιος δείκτης [ABI] ≤ 0,80 ή δακτυλοβραχιόνιος δείκτης [TBI] ≤ 0,60 για ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό επαναγγείωσης άκρου ή ABI ≤ 0,85 ή TBI ≤ 0,65 για ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό επαναγγείωσης άκρου). Οι ασθενείς που χρειάζονταν διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία για > 6 μήνες, ή οποιαδήποτε πρόσθετη αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία εκτός από ΑΣΟ και κλοπιδογρέλη, ή από του στόματος αντιπηκτική θεραπεία, καθώς και οι ασθενείς με ιστορικό ενδοκρανιακής αιμορραγίας, εγκεφαλικού επεισοδίου ή TIA, ή οι ασθενείς με eGFR < 15 ml/min αποκλείστηκαν.

Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 24 μήνες και η μέγιστη διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4,1 έτη. Η μέση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν ήταν τα 67 έτη και το 17% του πληθυσμού των ασθενών ήταν > 75 ετών. Ο διάμεσος χρόνος από την επέμβαση επαναγγείωσης αναφοράς έως την έναρξη της θεραπείας της μελέτης ήταν 5 ημέρες στον συνολικό πληθυσμό (6 ημέρες μετά από χειρουργική και 4 ημέρες μετά από ενδοαγγειακή επαναγγείωση συμπεριλαμβανομένων των υβριδικών επεμβάσεων). Συνολικά, το 53,0% των ασθενών έλαβαν βραχυχρόνια θεραπεία υπόβαθρου με κλοπιδογρέλη με διάμεση διάρκεια 31 ημέρες. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, η θεραπεία θα μπορούσε να αρχίσει το συντομότερο δυνατόν, αλλά όχι αργότερα από 10 ημέρες μετά από μια επιτυχή κατάλληλη επέμβαση επαναγγείωσης και αφού είχε διασφαλιστεί η αιμόσταση.

Η ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ΑΣΟ 100 mg μία φορά ημερησίως ήταν ανώτερη στη μείωση της κύριας σύνθετης έκβασης του εμφράγματος του μυοκαρδίου, του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, του CV θανάτου, της οξείας ισχαιμίας των άκρων και του μείζονος ακρωτηριασμού αγγειακής αιτιολογίας σε σύγκριση με το ΑΣΟ μόνο(βλ. Πίνακα 9). Η κύρια έκβαση ασφάλειας των μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων κατά ΤΙΜΙ αυξήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη και ΑΣΟ, χωρίς αύξηση των θανατηφόρων ή ενδοκρανιακών αιμορραγιών (βλ. Πίνακα 10).

Οι δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας ελέγχθηκαν με προκαθορισμένη ιεραρχική σειρά (βλ.Πίνακα 9).

Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την VOYAGER PAD φάσης III

α) σύνολο ανάλυσης σύμφωνα με τη θεραπευτική πρόθεση, κύριες αναλύσεις· κατακυρωμένο από ICAC β) σύνθετο του MI, ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, CV θανάτου (CV θάνατος και άγνωστη αιτία θανάτου), ALI και μείζων ακρωτηριασμός αγγειακής αιτιολογίας γ) λαμβάνεται υπόψη μόνο η πρώτη εμφάνιση του υπό ανάλυση συμβάντος έκβασης εντός του πεδίου εφαρμογής των δεδομένων από έναν συμμετέχοντα δ) Η HR (95% CI) βασίζεται στο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox διαστρωματωμένο ανάλογα με τον τύπο της επέμβασης και τη χρήση κλοπιδογρέλης με τη θεραπεία ως τη μοναδική συμμεταβλητή.

ε) Η μονόπλευρη τιμή p βασίζεται στη δοκιμασία log-rank διαστρωματωμένη ανάλογα με τον τύπο της επέμβασης και τη χρήση κλοπιδογρέλης με τη θεραπεία ως παράγοντα.

στ) Η οξεία ισχαιμία των άκρων ορίζεται ως αιφνίδια σημαντική επιδείνωση της αιμάτωσης των άκρων, είτε με νέο έλλειμμα σφυγμού είτε με ανάγκη θεραπευτικής παρέμβασης (δηλ. θρομβόλυση ή θρομβεκτομή ή επείγουσα επαναγγείωση) και η οποία οδηγεί σε νοσηλεία * Η μείωση στην έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν στατιστικά ανώτερη.

ALI: οξεία ισχαιμία των άκρων, bid: δύο φορές ημερησίως, od: άπαξ ημερησίως, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, MI: έμφραγμα του μυοκαρδίου, CV: καρδιαγγειακός, ICAC: Ανεξάρτητη Κλινική Επιτροπή Τεκμηρίωσης

Πίνακας 10: Αποτελέσματα ασφάλειας από την VOYAGER PAD φάσης III

α) Σύνολο ανάλυσης ασφάλειας (όλοι οι τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες με τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης), ICAC: Ανεξάρτητη Κλινική Επιτροπή Τεκμηρίωσης β) n = αριθμός συμμετεχόντων με συμβάντα, N = αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο, % = 100 * n/N, n/100p-yrs = λόγος του αριθμού συμμετεχόντων με παρεμπίπτοντα συμβάντα / αθροιστικός χρόνος σε κίνδυνο γ) Η HR (95% CI) βασίζεται στο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox διαστρωματωμένο ανάλογα με τον τύπο της επέμβασης και τη χρήση κλοπιδογρέλης με τη θεραπεία ως τη μοναδική συμμεταβλητ δ) Η αμφίπλευρη τιμή p βασίζεται στη δοκιμασία log-rank διαστρωματωμένη ανάλογα με τον τύπο της επέμβασης και τη χρήση κλοπιδογρέλης με τη θεραπεία ως παράγοντα

CAD with heart failure The COMMANDER HF study included 5,022 patients with heart failure and significant coronary artery disease (CAD) following a hospitalisation of decompensated heart failure (HF) which were randomly assigned into one of the two treatment groups: rivaroxaban 2.5 mg twice daily (N=2,507) or matching placebo (N=2,515), respectively. The overall median study treatment duration was 504 days.

Patients must have had symptomatic HF for at least 3 months and left ventricular ejection fraction (LVEF) of ≤40% within one year of enrollment. At baseline, the median ejection fraction was 34% (IQR: 28%-38%) and 53% of subjects were NYHA Class III or IV.

Ασθενείς με ΣΝ και καρδιακή ανεπάρκεια Η μελέτη COMMANDER HF συμπεριέλαβε 5.022 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σημαντική στεφανιαία νόσο (ΣΝ) μετά από νοσηλεία για μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε μια από τις δυο ομάδες θεραπείας: ριβαροξαμπάνη 2,5mg δυο φορές ημερησίως (N = 2.507) ή πανομοιότυπο εικονικό φάρμακο (Ν = 2.215) αντίστοιχα. Η συνολική διάμεση διάρκεια θεραπείας της μελέτης ήταν 504 ημέρες. Οι ασθενείς θα έπρεπε να είχαν συμπτωματική ΚΑ για τουλάχιστον 3 μήνες και κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≤ 40% το τελευταίο έτος προ της ένταξής τους. Κατά την έναρξη, το διάμεσο κλάσμα εξώθησης ήταν 34% (IQR: 28 % – 38 %) και το 53 % των ασθενών της μελέτης είχαν καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙΙ ή ΙV κατά NYHA.

Η πρωτεύουσα ανάλυση αποτελεσματικότητας (δηλαδή το σύνθετο θνησιμότητας από όλα τα αίτια, MI ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου), δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης 2,5mg δυο φορές ημερησίως και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου με HR = 0,94 (95 % CI 0,84 – 1,05), p = 0,270. Για την ολική θνησιμότητα, δεν υπήρξε διαφορά ανάμεσα στη ριβαροξαμπάνη και στο εικονικό φάρμακο ως προς τον αριθμό των συμβάντων (αναλογία συμβάντων ανά 100 έτη ασθενών, 11,41 έναντι 11,63, HR: 0,98; 95 % CI: 0,87 έως 1,10; P = 0,743). Οι αναλογίες των συμβάντων για το ΜΙ ανά 100 έτη ασθενών (ριβαροξαμπάνη έναντι εικονικού φάρμακου) ήταν 2,08 έναντι 2,52 (HR 0,83; 95 % CI: 0,63 έως 1,08; p = 0,165) και για το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο οι αναλογίες συμβάντων ανά 100 έτη ασθενών ήταν 1,08 έναντι 1,62 (HR: 0,66; 95 % CI: 0,47 έως 0,95; p = 0,023). Το πρωτεύον σημείο ασφάλειας (δηλαδή το σύνθετο θανατηφόρου αιμορραγίας ή αιμορραγίας σε κρίσιμη θέση με δυνητικά μόνιμη αναπηρία), προέκυψε σε 18 (0,7 %) ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης 2,5 mg δυο φορές ημερησίως και σε 23 (0,9 %) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα (HR=0,80; 95 % CI 0,43 – 1,49; P = 0,484). Υπήρξε μια στατιστικά σημαντική αύξηση στη μείζονα αιμορραγία σύμφωνα με τα κριτήρια της ISTH στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (αναλογία συμβάντων ανά 100 έτη ασθενών: 2,04 έναντι 1,21, HR 1,68; 95 % CI: 1,18 έως 2,39; p = 0,003).

Στην υποομάδα της μελέτης COMPASS με ασθενείς με ήπια και μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια, οι επιδράσεις της θεραπείας ήταν παρόμοιες με εκείνες στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης (βλ.

παράγραφο ΣΝ/ΠΑΝ).

Ασθενείς με τριπλό θετικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υψηλού κινδύνου Σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη χρηματοδοτούμενη από τον ερευνητή με τυφλοποιημένη αξιολόγηση τελικού σημείου, η ριβαροξαμπάνη συγκρίθηκε με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, διαγνωσμένων με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και υψηλού κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια (βρέθηκαν θετικοί και στις τρεις δοκιμασίες ελέγχου αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων). Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα μετά την ένταξη 120 ασθενών, λόγω αυξημένου αριθμού θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς στο σκέλος της ριβαροξαμπάνης. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 569 ημέρες. Πενήντα εννέα (59) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ριβαροξαμπάνη 20 mg (15 mg για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 mL/min) και εξήντα ένας (61) σε βαρφαρίνη (INR 2,0 – 3,0). Θρομβοεμβολικά επεισόδια σημειώθηκαν σε 12 % των ασθενών τυχαιοποιημένων σε ριβαροξαμπάνη (4 ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και 3 εμφράγματα μυοκαρδίου). Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη βαρφαρίνη δεν αναφέρθηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια. Επεισόδιο μείζονος αιμορραγίας σημειώθηκε σε 4 ασθενείς (7 %) της ομάδας της ριβαροξαμπάνης και σε 2 ασθενείς (3 %) της ομάδας της βαρφαρίνης.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει παράταση στην υποχρέωση υποβολής των

αποτελεσμάτων των μελετών με το Rivaroxaban/Pharmazac σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την πρόληψη των συμβάντων θρομβοεμβολής (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ριβαροξαμπάνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (C ) να εμφανίζονται 2 – 4 ώρες μετά max τη λήψη του δισκίου.

Η από στόματος απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης είναι σχεδόν πλήρης και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι υψηλή (80 – 100 %) για τη δόση δισκίου των 2,5 mg και των 10 mg, ανεξάρτητα από την κατάσταση νηστείας ή μετά το γεύμα. Η πρόσληψη μαζί με τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή την C της max ριβαροξαμπάνης στη δόση των 2,5 mg και των 10 mg. Το δισκίο ριβαροξαμπάνης 2,5 mg και 10 mg μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ριβαροξαμπάνης είναι περίπου γραμμικές μέχρι περίπου 15 mg άπαξ ημερησίως. Σε υψηλότερες δόσεις, η ριβαροξαμπάνη εμφανίζει απορρόφηση που περιορίζεται από τη διαλυτότητά της, με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και μειωμένο ρυθμό απορρόφησης με αυξανόμενη δόση. Αυτό είναι εντονότερο στην κατάσταση νηστείας από ό,τι στην κατάσταση μετά το γεύμα. Η διακύμανση στη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης είναι μέτρια, με διακύμανση μεταξύ των ατόμων (CV %) από 30 % έως 40 %.

Η απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από τη θέση απελευθέρωσής του στο γαστρεντερικό σύστημα.

Μια μείωση κατά 29 % και 56 % στην AUC και στην C σε σύγκριση με το δισκίο αναφέρθηκε όταν η max ριβαροξαμπάνη υπό μορφή κοκκίων απελευθερώνεται στο εγγύς λεπτό έντερο. Η έκθεση είναι περαιτέρω μειωμένη όταν η ριβαροξαμπάνη απελευθερώνεται στο περιφερικό λεπτό έντερο ή στο ανιόν κόλον. Συνεπώς, η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης περιφερικά του στομάχου πρέπει να αποφεύγεται διότι αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη απορρόφηση και σχετική έκθεση της ριβαροξαμπάνης.

Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC και C ) ήταν συγκρίσιμη για 20 mg ριβαροξαμπάνης χορηγούμενης από του max στόματος ως θρυμματισμένο δισκίο αναμεμειγμένο με πολτό μήλου, ή εναιωρημένο σε νερό και χορηγούμενο μέσω γαστρικού σωλήνα ακολουθούμενο από ένα υγρό γεύμα, σε σύγκριση με ένα ολόκληρο δισκίο. Δεδομένου του προβλέψιμου, δοσοεξαρτώμενου φαρμακοκινητικού προφίλ της ριβαροξαμπάνης, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τη μελέτη αυτή είναι πιθανό να εφαρμόζονται σε χαμηλότερες δόσεις της ριβαροξαμπάνης.

Κατανομή Η δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι υψηλή, σε ποσοστό περίπου 92% έως 95 %, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί το κύριο δεσμευτικό συστατικό. Ο όγκος κατανομής είναι μέτριος, με Vss περίπου 50 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Από τη χορηγούμενη δόση της ριβαροξαμπάνης, περίπου τα 2/3 υπόκεινται σε μεταβολική αποδόμηση, με το μισό από αυτό να απεκκρίνεται κατόπιν μέσω της νεφρικής οδού και το άλλο μισό μέσω των κοπράνων. Το τελικό 1/3 της χορηγούμενης δόσης υπόκειται σε άμεση νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα, κυρίως μέσω ενεργού νεφρικής απέκκρισης.

Η ριβαροξαμπάνη μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4, του CYP2J2 και μηχανισμών ανεξάρτητων των CYP. Η οξειδωτική αποδόμηση του μορίου μορφολινόνης και η υδρόλυση των αμιδικών δεσμών, αποτελούν τα κύρια σημεία βιομετατροπής. Με βάση τις in vitro έρευνες, η ριβαροξαμπάνη είναι ένα υπόστρωμα των πρωτεϊνών μεταφορέων P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη) και Bcrp (πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού).

Η αμετάβλητη ριβαροξαμπάνη είναι η σημαντικότερη ένωση στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία μειζόνων ή ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Με συστηματική κάθαρση περίπου 10 l/h, η ριβαροξαμπάνη μπορεί να ταξινομηθεί ως ουσία χαμηλής κάθαρσης. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 1 mg, η ημίσεια ζωή απέκκρισης είναι περίπου 4,5 ώρες. Μετά την από στόματος χορήγηση, η απέκκριση περιορίζεται από το ρυθμό απορρόφησης. Η απέκκριση της ριβαροξαμπάνης από το πλάσμα λαμβάνει χώρα με τελικές ημιζωές από 5 έως 9 ώρες σε νεαρά άτομα, και με τελικές ημιζωές από 11 έως 13 ώρες στους ηλικιωμένους.

Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετιζόμενες διαφορές στις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος από ό,τι οι νεότεροι ασθενείς, με μέσες τιμές AUC περίπου 1,5 φορές υψηλότερες, κυρίως λόγω της μειωμένης (φαινόμενης) ολικής και νεφρικής κάθαρσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Διαφορετικές κατηγορίες βάρους Ακραίες τιμές σωματικού βάρους (< 50 kg ή > 120 kg) είχαν μόνο μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα (λιγότερο από 25 %). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Διαφυλετικές διαφορές Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετιζόμενες διαφυλετικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, μαύρων Αμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών όσον αφορά στις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της ριβαροξαμπάνης.

Ηπατική δυσλειτουργία Κιρρωτικοί ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Α κατά Child Pugh) εμφάνισαν μόνο μικρές μεταβολές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ριβαροξαμπάνης (αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC της ριβαροξαμπάνης κατά μέσο όρο), σχεδόν συγκρίσιμες με τις αντίστοιχες για την ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων.

Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Β κατά Child Pugh), η μέση AUC της ριβαροξαμπάνης αυξήθηκε σημαντικά κατά 2,3 φορές σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η AUC του μη δεσμευμένου φαρμάκου αυξήθηκε κατά 2,6 φορές. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς είχαν επίσης μειωμένη νεφρική απέκκριση της ριβαροξαμπάνης, όμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Η αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa αυξήθηκε κατά ένα συντελεστή 2,6 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT αυξήθηκε ομοίως κατά ένα συντελεστή 2,1. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περισσότερο ευαίσθητοι στη ριβαροξαμπάνη με αποτέλεσμα μια μεγαλύτερη κλίση στη σχέση PK/PD μεταξύ συγκέντρωσης και PT.

Η ριβαροξαμπάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των κιρρωτικών ασθενών με Child Pugh B και C (βλ. παράγραφο 4.3).

Παρατηρήθηκε μια αύξηση της έκθεσης στη ριβαροξαμπάνη σε συσχέτιση με μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως αξιολογήθηκε μέσω μετρήσεων κάθαρσης κρεατινίνης. Σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 50 – 80 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 49 ml/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης 15 – 29 ml/min)

νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της ριβαροξαμπάνης (AUC) αυξήθηκαν κατά 1,4, 1,5 και 1,6 φορές αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές δράσεις ήταν εντονότερες. Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η γενική αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa αυξήθηκε κατά ένα συντελεστή 1,5, 1,9 και 2,0 αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT αυξήθηκε ομοίως κατά ένα συντελεστή 1,3, 2,2 και 2,4 αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min.

Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος, η ριβαροξαμπάνη δεν αναμένεται ότι μπορεί να είναι αιμοδιυλίσιμο.

Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min. Η ριβαροξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 – 29 ml/min (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς Σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως για την πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ασθενείς με ΟΣΣ, ο γεωμετρικός μέσος συγκέντρωσης (90% προβλέψιμο διάστημα) 2 – 4 ώρες και περίπου 12 ώρες μετά τη δόση (αντιπροσωπεύει περίπου τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια του διαστήματος της δόσης) ήταν 47 (13 – 123) και 9,2 (4,4 – 18) mcg/l, αντίστοιχα.

Σχέση φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων Η σχέση φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων (PK/PD) μεταξύ της συγκέντρωσης της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα και διαφόρων τελικών σημείων PD (αναστολή παράγοντα Xa, PT, aPTT, Heptest)

αξιολογήθηκε μετά από τη χορήγηση ενός μεγάλου εύρους δόσεων (5 – 30 mg δύο φορές ημερησίως). Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ριβαροξαμπάνης και της δραστηριότητας του παράγοντα Xa περιγράφηκε καλύτερα από ένα μοντέλο Emax. Για το PT, το μοντέλο γραμμικής παρεμβολής γενικά περιέγραψε καλύτερα τα δεδομένα. Ανάλογα με τα διαφορετικά αντιδραστήρια PT που χρησιμοποιήθηκαν, η κλίση διέφερε σημαντικά.

Όταν χρησιμοποιήθηκε Νεοπλαστίνη PT, η αρχική τιμή PT ήταν περίπου 13 δευτερόλεπτα (s) και η κλίση ήταν περίπου 3 έως 4 s/(100 mcg/l). Τα αποτελέσματα των αναλύσεων PK/PD στη φάση II και III ήταν συνακόλουθα με τα δεδομένα που τεκμηριώθηκαν σε υγιή άτομα.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί για τις ενδείξεις ΟΣΣ και ΣΝ/ΠΑΝ για παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών.

5.2 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας μίας δόσης, φωτοτοξικότητας, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και νεανικής τοξικότητας.

Οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων οφείλονταν κυρίως στην εκσεσημασμένη φαρμακοδυναμική δραστηριότητα της ριβαροξαμπάνης.

Στους αρουραίους, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα IgG και IgA στο πλάσμα σε κλινικά σχετικά επίπεδα έκθεσης.

Στους αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σχετιζόμενη με τον φαρμακολογικό τρόπο δράσης της ριβαροξαμπάνης (π.χ. αιμορραγικές επιπλοκές). Εμβρυϊκή - νεογνική τοξικότητα (αποβολή μετά την εμφύτευση, καθυστερημένη/προχωρημένη οστεοποίηση, πολλαπλά ηπατικά ανοικτόχρωμα στίγματα) καθώς και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης κοινών διαμαρτιών και μεταβολών του πλακούντα παρατηρήθηκαν σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις πλάσματος. Στην προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη στους αρουραίους, παρατηρήθηκε μειωμένη βιωσιμότητα των απογόνων σε δόσεις που ήταν τοξικές για τα θήλεα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη PH102(E460)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη M200(E460)

Κροσκαρμελλόζη νατριούχος (E468)

Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη HPMC 2910(E464)

Νάτριο λαουρυλοθειικό Μαγνήσιο στεατικό φυτικό (E470b)

Επικάλυψη δισκίου:

Μακρογόλη (E1521)

Υπρομελλόζη HPMC 2910 (E464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E 172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Θρυμματισμένα δισκία Τα θρυμματισμένα δισκία ριβαροξαμπάνης είναι σταθερά στο νερό και στον πολτό μήλου έως και 4 ώρες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές συνθήκες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτιά που περιέχουν 10, 14 ή 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε PVC/PVDC/Alu κυψέλες αλουμινίου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Θρυμματισμός δισκίων Τα δισκία ριβαροξαμπάνης μπορούν να θρυμματιστούν και να εναιωρηθούν σε 50 ml νερού και να χορηγηθούν μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή σωλήνα γαστρικής σίτισης μετά από επιβεβαίωση της τοποθέτησης του σωλήνα εντός του στομάχου. Στη συνέχεια ο σωλήνας πρέπει να ξεπλένεται με νερό. Δεδομένου ότι η απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από τη θέση της απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας, η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης άπω του στομάχου πρέπει να αποφεύγεται, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη απορρόφηση και κατ' αυτόν τον τρόπο μειωμένη έκθεση στην δραστική ουσία. Δεν απαιτείται εντερική σίτιση αμέσως μετά τη χορήγηση των δισκίων των 2,5 mg.

Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΖΑΚ AΝΩΝΥΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ EΜΠΟΡΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ δ.τ. PHARMAZAC AE Ναούσης 31, 104 47 Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: +30 210 3418889-97

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

80349/27-7-2023

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27-7-2023 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ