ROLENIUM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rolenium (100+50) μικρογραμμάρια/δόση κόνις για εισπνοή, σε δόσεις Rolenium (250+50) μικρογραμμάρια/δόση κόνις για εισπνοή, σε δόσεις Rolenium (500+50) μικρογραμμάρια/δόση κόνις για εισπνοή, σε δόσεις

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε εφάπαξ δόση Rolenium παρέχει:

100 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης και 50 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης (ως ζιναφοϊκή σαλμετερόλη) ή 250 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης και 50 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης (ως ζιναφοϊκή σαλμετερόλη) ή 500 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης και 50 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης (ως ζιναφοϊκή σαλμετερόλη).

Έκδοχα με γνωστή δράση: Περιέχει λακτόζη (ως μονοϋδρική) 24,427-28,827 χιλιοστόγραμμα ανά δόση.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για εισπνοή σε δόσεις.

Πλαστική εισπνευστική συσκευή που περιέχει 30 ή 60 ειδικά σχεδιασμένες ταινίες μιας δόσης (κάθε ταινία φέρει δύο blisters με τα δύο φάρμακα).

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Rolenium ενδείκνυται ως τακτική θεραπεία του άσθματος, όπου η χρήση συνδυασμού (β διεγέρτη μακράς δράσης και εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς) είναι κατάλληλη.

- Σε ασθενείς οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και κατ’ επίκληση χρήση εισπνεόμενων β διεγερτών βραχείας δράσης ή

- Σε ασθενείς οι οποίοι ήδη ελέγχονται με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και β διεγέρτες μακράς δράσης.

Το Rolenium (100+50) mcg δεν είναι κατάλληλο για ενήλικες και παιδιά με σοβαρό άσθμα.

Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)

Το Rolenium ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία ασθενών με ΧΑΠ με FEV <60% της αναμενόμενης φυσιολογικής τιμής (προ βρογχοδιαστολής) και ιστορικό επανειλημμένων παροξυσμών που έχουν σημαντικά συμπτώματα παρά την τακτική βρογχοδιασταλτική θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Οδός χορήγησης: Χρήση διά εισπνοής

Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι, ότι το Rolenium θα πρέπει να χρησιμοποιείται καθημερινά για μέγιστο όφελος, ακόμα και αν είναι ασυμπτωματικοί.

Οι ασθενείς θα πρέπει να επανεξετάζονται τακτικά από τον ιατρό, έτσι ώστε η δόση του Rolenium που λαμβάνουν να παραμένει η καλύτερη δυνατή, και να αλλάζει μόνο μετά από ιατρική συμβουλή. Η δόση θα πρέπει να ρυθμίζεται έτσι ώστε να χορηγείται η μικρότερη δόση που επιτυγχάνει έλεγχο των συμπτωμάτων. Όταν επιτυγχάνεται ο έλεγχος των συμπτωμάτων με τη μικρότερη περιεκτικότητα του συνδυασμού χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα, τότε το επόμενο βήμα μπορεί να περιλαμβάνει τη δοκιμή μόνου του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς. Εναλλακτικά, οι ασθενείς που χρειάζονται ένα β διεγέρτη μακράς δράσης, μπορούν να ρυθμιστούν με Rolenium χορηγούμενο μια φορά την ημέρα αν κατά τη γνώμη του γιατρού είναι αρκετό για να διατηρήσει τον έλεγχο της νόσου. Στην περίπτωση χορήγησης του φαρμάκου μια φορά την ημέρα σε ασθενείς με ιστορικό νυχτερινών συμπτωμάτων, η δόση πρέπει να χορηγείται το βράδυ, ενώ αν ο ασθενής έχει ιστορικό κυρίως ημερήσιων συμπτωμάτων, η δόση πρέπει να χορηγείται το πρωί.

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν την περιεκτικότητα του Rolenium που περιέχει την κατάλληλη δόση προπιονικής φλουτικαζόνης που αντιστοιχεί στη βαρύτητα της νόσου τους. Σε περίπτωση που κάποιος ασθενής χρειάζεται δοσολογικό σχήμα πέρα από το συνιστώμενο, θα πρέπει να συνταγογραφηθούν οι κατάλληλες δόσεις β και/ή κορτικοστεροειδούς.

Συνιστώμενες Δόσεις:

Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας από 12 ετών και άνω:

- Μια εισπνοή 100 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης και 50 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης, δύο φορές την ημέρα,

- ήΜια εισπνοή 250 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης και 50 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης, δύο φορές την ημέρα,

- ήΜια εισπνοή 500 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης και 50 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης, δύο φορές την ημέρα.

Σε ενήλικες ή εφήβους με μέτριο επίμονο άσθμα (οριζόμενο ως εμφάνιση καθημερινών συμπτωμάτων, καθημερινή χρήση κατ’ επίκληση θεραπείας και μέτρια έως σοβαρή απόφραξη των αεραγωγών), για τους οποίους η επίτευξη γρήγορου ελέγχου του άσθματος θεωρείται ουσιώδης, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο δοκιμαστικής χορήγησης για μικρό διάστημα Rolenium ως αρχική θεραπεία συντήρησης.

Σε αυτές τις περιπτώσεις, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι μια εισπνοή 100 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης και 50 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης δύο φορές την ημέρα. Μόλις επιτευχθεί ο έλεγχος του άσθματος, η αγωγή θα πρέπει να επαναξιολογείται και να εξετάζεται το ενδεχόμενο οι ασθενείς να περάσουν σε μονοθεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές. Η τακτική παρακολούθηση των ασθενών κατά τη διάρκεια της μείωσης της θεραπείας είναι σημαντική.

Δεν έχει δειχθεί σαφές όφελος έναντι της χορήγησης μόνο εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης ως αρχική θεραπεία συντήρησης όταν λείπουν ένα ή δύο από τα κριτήρια βαρύτητας. Γενικά τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή παραμένουν η πρώτη γραμμή θεραπείας για τους περισσότερους ασθενείς.

Το Rolenium δεν προορίζεται για αρχική θεραπεία ελέγχου του ήπιου άσθματος.

Το Rolenium (100+50) mcg δεν είναι κατάλληλο για ενήλικες και παιδιά με σοβαρό άσθμα.

Σε ασθενείς με σοβαρό άσθμα, συνιστάται να επιβεβαιώνεται η κατάλληλη δοσολογία εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς πριν χρησιμοποιηθεί οποιοσδήποτε σταθερός συνδυασμός.

Παιδιά ηλικίας από 4 ετών και άνω:

Μια εισπνοή 100 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης και 50 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης, δύο φορές την ημέρα.

Η μέγιστη εγκεκριμένη δόση της προπιονικής φλουτικαζόνης που παρέχεται με το Rolenium σε παιδιά είναι 100 μικρογραμμάρια δύο φορές την ημέρα.

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση του Rolenium σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών.

ΧΑΠ Ενήλικες:

Μια εισπνοή 500 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης και 50 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης, δύο φορές την ημέρα.

Ειδικές ομάδες ασθενών:

Δεν υπάρχει ανάγκη ρύθμισης της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση του Rolenium σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Τρόπος Χορήγησης Βλ. στην παράγραφο 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός, τις ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Επιδείνωση της νόσου Το Rolenium δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την ανακούφιση από τα οξέα συμπτώματα του άσθματος, όπου απαιτείται ένα ταχείας και βραχείας διάρκειας δράσης βρογχοδιασταλτικό. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να έχουν πάντα μαζί τους τη συσκευή εισπνοών που χρησιμοποιούν για να τους ανακουφίζει άμεσα από μια οξεία κρίση άσθματος.

Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να αρχίζουν θεραπεία με Rolenium κατά τη διάρκεια ενός παροξυσμού, ή αν παρουσιάζουν σημαντική επιδείνωση ή οξεία επιδείνωση του άσθματος.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rolenium μπορεί να εμφανισθούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το άσθμα και παροξυσμοί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να συνεχίζουν τη θεραπεία αλλά και να αναζητούν ιατρική βοήθεια, εάν τα ασθματικά συμπτώματα παραμένουν μη ελεγχόμενα ή επιδεινώνονται μετά την έναρξη της θεραπείας με Rolenium.

Οι αυξανόμενες απαιτήσεις για χρήση ανακουφιστικών φαρμάκων (βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης), ή η μειωμένη ανταπόκριση σε ανακουφιστικά φάρμακα, υποδεικνύουν επιδείνωση του ελέγχου και οι ασθενείς θα πρέπει να επανεξετάζονται από γιατρό.

Αιφνίδια και προοδευτική επιδείνωση του ελέγχου του άσθματος είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή και ο ασθενής θα πρέπει να εξετασθεί άμεσα από ιατρό. Θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης των κορτικοστεροειδών.

Όταν ελεγχθούν τα ασθματικά συμπτώματα, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο σταδιακής μείωσης της δόσης του Rolenium. Κατά τη διάρκεια της μείωσης της δόσης είναι σημαντική η τακτική παρακολούθηση των ασθενών. Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση του Rolenium (βλ.

παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με ΧΑΠ που παρουσιάζουν παροξυσμούς, τυπικά ενδείκνυται θεραπεία με συστηματικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή, επομένως οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να επιζητούν ιατρική βοήθεια εάν τα συμπτώματα επιδεινώνονται με το Rolenium.

Η θεραπεία με Rolenium δεν θα πρέπει να διακόπτεται απότομα σε ασθενείς με άσθμα λόγω του κινδύνου παροξυσμού. Η θεραπεία θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά κάτω από ιατρική επίβλεψη. Σε ασθενείς με ΧΑΠ η διακοπή της θεραπείας είναι επίσης δυνατόν να σχετίζεται με συμπτωματική απορύθμιση της νόσου και πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη γιατρού.

Όπως με όλα τα εισπνεόμενα φάρμακα που περιέχουν κορτικοστεροειδή, το Rolenium θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργή ή ανενεργή πνευμονική φυματίωση και μυκητιασικές, ιογενείς ή άλλες λοιμώξεις των αεραγωγών. Θα πρέπει να ξεκινά αμέσως κατάλληλη θεραπεία, εάν ενδείκνυται.

Καρδιαγγειακές επιδράσεις Σπάνια, το Rolenium μπορεί να προκαλέσει καρδιακές αρρυθμίες π.χ. υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, εκτακτοσυστολές και κολπική μαρμαρυγή, καθώς και ήπια παροδική μείωση του καλίου στον ορό, σε υψηλές θεραπευτικές δόσεις. Το Rolenium θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ή διαταραχές του καρδιακού ρυθμού και σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, θυρεοτοξίκωση, μη αντιμετωπισθείσα υποκαλιαιμία ή σε ασθενείς με προδιάθεση για χαμηλά επίπεδα καλίου στον ορό.

Υπεργλυκαιμία Υπάρχουν πολύ σπάνιες αναφορές για αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος (βλ. παράγραφο 4.8) και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη.

Παράδοξος βρογχόσπασμος Όπως με άλλα εισπνεόμενα φάρμακα, μπορεί να εμφανισθεί παράδοξος βρογχόσπασμος με αιφνίδια αύξηση του συριγμού και λαχάνιασμα μετά από τη χορήγηση της δόσης. Ο παράδοξος βρογχόσπασμος ανταποκρίνεται σε ταχείας δράσης βρογχοδιασταλτικά και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως. Το Rolenium θα πρέπει να διακοπεί αμέσως, να εκτιμηθεί η κατάσταση του ασθενούς και αν χρειασθεί να χορηγηθεί εναλλακτική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με β αγωνιστές, όπως τρόμος, αίσθημα παλμών και κεφαλαλγία, έχουν αναφερθεί, αλλά τείνουν να είναι παροδικές και ελαττώνονται με τη συνήθη θεραπεία.

Έκδοχα Το Rolenium περιέχει μονοϋδρική λακτόζη 24,427-28,827 χιλιοστόγραμμα ανά δόση. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ανθρώπους που δεν ανέχονται τη λακτόζη. Το έκδοχο λακτόζη περιέχει μικρή ποσότητα πρωτεϊνών γάλακτος οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Συστηματικές δράσεις κορτικοστεροειδών Μπορεί να συμβούν συστηματικές επιδράσεις με οποιοδήποτε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, ιδιαίτερα αν λαμβάνεται σε υψηλές δόσεις για μεγάλα διαστήματα. Αυτές οι επιδράσεις είναι πολύ λιγότερο πιθανό να συμβούν από ότι με τα από του στόματος κορτικοστεροειδή. Πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, μείωση της οστικής πυκνότητας, καταρράκτη και γλαύκωμα και σπανιότερα, μία σειρά ψυχολογικών επιδράσεων ή επιδράσεων συμπεριφοράς συμπεριλαμβανομένων ψυχοκινητικής υπερδραστηριότητας, διαταραχών του ύπνου, άγχους, κατάθλιψης ή επιθετικότητας (ιδιαίτερα στα παιδιά) (βλ. υποκεφαλίδα «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω για πληροφορίες αναφορικά με τις συστηματικές επιδράσεις των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε παιδιά και εφήβους). Επομένως είναι σημαντικό ο ασθενής να παρακολουθείται τακτικά και η δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς να μειώνεται στη μικρότερη δόση που διατηρεί τον έλεγχο του άσθματος.

Παρατεταμένη θεραπεία με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών μπορεί να οδηγήσει σε επινεφριδιακή καταστολή και οξεία επινεφριδιακή κρίση. Πολύ σπάνια περιστατικά επινεφριδιακής καταστολής και οξείας επινεφριδιακής κρίσης έχουν επίσης περιγραφεί με δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης μεταξύ 500 και λιγότερο από 1.000 μικρογραμμάρια. Καταστάσεις που μπορεί δυνητικά να πυροδοτήσουν οξεία επινεφριδιακή κρίση περιλαμβάνουν τραύμα, χειρουργική επέμβαση, λοίμωξη ή οποιαδήποτε απότομη μείωση της δοσολογίας. Τα πρόδρομα συμπτώματα είναι γενικά ασαφή και μπορεί

να περιλαμβάνουν ανορεξία, κοιλιακό άλγος, απώλεια βάρους, κόπωση, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετο, υπόταση, μειωμένο επίπεδο συνείδησης, υπογλυκαιμία και σπασμούς. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης συστηματικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή κατά τις περιόδους καταπόνησης (stress) ή προγραμματισμένων χειρουργικών επεμβάσεων.

Τα οφέλη της θεραπείας με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη θα πρέπει να ελαχιστοποιήσουν την ανάγκη για κορτικοστεροειδή από το στόμα, ωστόσο ασθενείς που αλλάζουν από κορτικοστεροειδή από του στόματος, μπορεί να κινδυνεύουν από ανεπάρκεια των επινεφριδίων για μεγάλο χρονικό διάστημα. Ως εκ τούτου, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ιδιαίτερη προσοχή και να παρακολουθείται τακτικά η επινεφριδιακή λειτουργία. Ασθενείς οι οποίοι στο παρελθόν χρειάσθηκαν υψηλές δόσεις επείγουσας θεραπείας με κορτικοστεροειδή, μπορεί επίσης να βρίσκονται σε κίνδυνο. Η πιθανότητα υπολειπόμενης έκπτωσης της επινεφριδιακής λειτουργίας, θα πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπ’ όψη σε επείγουσες και προγραμματισμένες καταστάσεις οι οποίες είναι δυνατόν να προκαλέσουν καταπόνηση (stress) και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Ο βαθμός της επινεφριδιακής ανεπάρκειας μπορεί να απαιτεί συμβουλή από ειδικό, πριν από προγραμματισμένες επεμβάσεις.

Η ριτοναβίρη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα.

Επομένως η ταυτόχρονη χορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το δυνητικό όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου συστηματικών παρενεργειών από τα κορτικοστεροειδή. Υπάρχει επίσης αυξημένος κίνδυνος συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών όταν συνδυάζεται η προπιονική φλουτικαζόνη με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Πνευμονία σε ασθενείς με ΧΑΠ Αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης της πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας που απαιτεί νοσηλεία, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΧΑΠ που λαμβάνουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.

Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις αυξημένου κινδύνου πνευμονίας με την αύξηση της δόσης στεροειδών, αλλά αυτό δεν έχει αποδειχθεί με βεβαιότητα σε όλες τις μελέτες.

Δεν υπάρχουν οριστικές κλινικές ενδείξεις για διαφορές εντός της κατηγορίας ως προς το μέγεθος του κινδύνου πνευμονίας μεταξύ προϊόντων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών.

Οι γιατροί θα πρέπει να παραμένουν σε εγρήγορση για πιθανή ανάπτυξη πνευμονίας σε ασθενείς με ΧΑΠ καθώς τα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών των λοιμώξεων επικαλύπτονται με τα συμπτώματα των παροξύνσεων της ΧΑΠ.

Οι παράγοντες κινδύνου για πνευμονία σε ασθενείς με ΧΑΠ περιλαμβάνουν το κάπνισμα, τη μεγαλύτερη ηλικία, το χαμηλό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και τη σοβαρή ΧΑΠ.

Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 Η ταυτόχρονη χρήση κετοκοναζόλης χορηγούμενης συστηματικά αυξάνει σημαντικά τη συστηματική έκθεση στη σαλμετερόλη. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης συστηματικών συστηματικών δράσεων (π.χ. επιμήκυνση του διαστήματος QTc και αίσθημα παλμών). Επομένως, η ταυτόχρονη θεραπεία με κετοκοναζόλη ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν τα οφέλη αντισταθμίζουν τον δυνητικά αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη σαλμετερόλη (βλ. παράγραφο 4.5).

Οπτική διαταραχή Ενδέχεται να αναφερθεί οπτική διαταραχή με τη συστηματική και τοπική χρήση κορτικοστεροειδών. Εάν ένας ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα, όπως θαμπή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές, τότε θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιών που ενδέχεται να περιλαμβάνουν καταρράκτη, γλαύκωμα ή σπάνιες ασθένειες, όπως κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (ΚΟΧΑ) και που έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών.

Παιδιά και έφηβοι <16 ετών που λαμβάνουν υψηλές δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης (τυπικά >1.000 μικρογραμμάρια/ημέρα) μπορεί να βρίσκονται σε ιδιαίτερο κίνδυνο. Μπορεί να εμφανισθούν συστηματικές δράσεις, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις που χορηγούνται για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Πιθανές συστηματικές δράσεις περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, οξεία επινεφριδιακή κρίση και αναστολή της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους και σπανιότερα, μια σειρά ψυχολογικών επιδράσεων ή επιδράσεων συμπεριφοράς συμπεριλαμβανομένων ψυχοκινητικής υπερδραστηριότητας, διαταραχών του ύπνου, άγχους, κατάθλιψης ή επιθετικότητας. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του παιδιού ή του εφήβου σε παιδίατρο με ειδίκευση στο αναπνευστικό.

Συνιστάται όπως το ύψος των παιδιών που λαμβάνουν παρατεταμένη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή να παρακολουθείται τακτικά. Η δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς θα πρέπει να μειωθεί στη χαμηλότερη δυνατή δόση που είναι αποτελεσματική για τη διατήρηση του ελέγχου του άσθματος.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι β αδρενεργικοί αναστολείς μπορεί να εξασθενίσουν ή να ανταγωνιστούν τη δράση της σαλμετερόλης.

Θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση μη εκλεκτικών και εκλεκτικών βήτα-αναστολέων, εκτός αν άλλοι λόγοι επιβάλλουν τη χρήση τους. Μπορεί να προκληθεί δυνητικά σοβαρή υποκαλιαιμία από τη θεραπεία με β αγωνιστή. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε οξύ σοβαρό άσθμα καθώς αυτή η επίδραση μπορεί να ενισχυθεί από την ταυτόχρονη θεραπεία με παράγωγα της ξανθίνης, στεροειδή και διουρητικά.

Η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που περιέχουν άλλους β αδρενεργικούς διεγέρτες, μπορεί να έχει δυνητικά αθροιστική δράση.

Προπιονική Φλουτικαζόνη Κάτω από κανονικές συνθήκες, μετά από χορήγηση εισπνοών προπιονικής φλουτικαζόνης επιτυγχάνονται χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα, λόγω του αυξημένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και της υψηλής συστηματικής κάθαρσης που επιτυγχάνεται από το κυτόχρωμα CYP3A4 στο έντερο και το ήπαρ.

Επομένως κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με την προπιονική φλουτικαζόνη είναι απίθανο να εμφανισθούν.

Σε μια μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιή άτομα με ενδορρινική προπιονική φλουτικαζόνη, η ριτοναβίρη (ένας εξαιρετικά ισχυρός αναστολέας του κυτοχρώματος CYP3Α4) σε δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα αύξησε τις συγκεντρώσεις της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα αρκετές εκατοντάδες φορές, με αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στον ορό.

Πληροφορίες σχετικά με αυτή την αλληλεπίδραση για την εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη δεν υπάρχουν, αλλά αναμένεται σημαντική αύξηση στα επίπεδα της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου Cushing και επινεφριδιακής καταστολής. Ο συνδυασμός αυτός πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου παρενεργειών από τα συστηματικά κορτικοστεροειδή.

Σε μια μικρή μελέτη σε υγιείς εθελοντές, ο ελαφρά λιγότερο ισχυρός αναστολέας του CYP3A, η κετοκοναζόλη αύξησε την έκθεση σε προπιονική φλουτικαζόνη μετά από μια εισπνοή κατά 150%. Αυτό είχε σαν αποτέλεσμα μεγαλύτερη μείωση της κορτιζόλης στο πλάσμα συγκριτικά με τη μεμονωμένη χορήγηση προπιονικής φλουτικαζόνης. Η συγχορήγηση με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η ιτρακοναζόλη και προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη, και με μέτριους αναστολείς του CYP3A, όπως η ερυθρομυκίνη, αναμένεται επίσης να αυξήσει την συστηματική έκθεση σε προπιονική φλουτικαζόνη και τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι συνδυασμοί θα πρέπει να αποφεύγονται εκτός εάν το όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών των κορτικοστεροειδών, οπότε οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστεροειδών.

Σαλμετερόλη Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης (400 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως) και σαλμετερόλης (50 μικρογραμμάρια εισπνεόμενη δύο φορές την ημέρα) σε 15 υγιή άτομα για 7 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση στην έκθεση σαλμετερόλης στο πλάσμα (1,4 φορές στη C και 15 φορές στην AUC).

max Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης άλλων συστηματικών δράσεων από τη θεραπεία με σαλμετερόλη (π.χ. επιμήκυνση του διαστήματος QTc και αίσθημα παλμών) συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο σαλμετερόλης ή κετοκοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην πίεση του αίματος, τον καρδιακό ρυθμό, τα επίπεδα γλυκόζης και καλίου στο αίμα. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη δεν αύξησε το χρόνο ημίσειας ζωής απέκκρισης της σαλμετερόλης ή τη συγκέντρωση της σαλμετερόλης με επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν τα οφέλη αντισταθμίζουν τον δυνητικά αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη θεραπεία με σαλμετερόλη.

Είναι πιθανόν να υπάρχει παρόμοιος κίνδυνος αλληλεπίδρασης με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη, ριτοναβίρη).

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση ερυθρομυκίνης (500 mg από του στόματος τρεις φορές την ημέρα) και σαλμετερόλης (50 μικρογραμμάρια εισπνεόμενη δύο φορές την ημέρα) σε 15 υγιή άτομα για 6 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μικρή αλλά όχι στατιστικά σημαντική αύξηση της έκθεσης σε σαλμετερόλη (1,4 φορές στη C και 1,2 max φορές στην AUC). Η συγχορήγηση με ερυθρομυκίνη δεν συσχετίστηκε με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γονιμότητα Δε υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιδράσεις της σαλμετερόλης ή της προπιονικής φλουτικαζόνης στη γονιμότητα.

Κύηση Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 1.000 εκβάσεις εγκυμοσύνης)

δεν υποδεικνύουν δυσπλαστική ή περι/νεογνική τοξικότητα σχετιζόμενη με το Rolenium . Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα μετά τη χορήγηση β αδρενεργικών αγωνιστών και γλυκοκορτικοστεροειδών (βλ. παράγραφο 5.3).

Η χορήγηση του Rolenium σε εγκύους θα πρέπει να αποφασίζεται μόνο αν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα είναι μεγαλύτερο από οποιοδήποτε πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Για τη θεραπεία εγκύων γυναικών θα πρέπει να χορηγείται η μικρότερη αποτελεσματική δόση προπιονικής φλουτικαζόνης που απαιτείται για να διατηρηθεί επαρκής έλεγχος του άσθματος.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν οι μεταβολίτες της σαλμετερόλης και της προπιονικής φλουτικαζόνης εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Μελέτες έδειξαν ότι η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη και οι μεταβολίτες τους εκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν.

Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή η θεραπεία με Rolenium, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Rolenium δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Επειδή το Rolenium περιέχει προπιονική φλουτικαζόνη και σαλμετερόλη, μπορεί να αναμένεται το είδος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζεται με το κάθε συστατικό. Δεν υπάρχει επίπτωση επιπρόσθετων ανεπιθύμητων ενεργειών κατά την ταυτόχρονη χορήγηση των δύο φαρμάκων.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με τη προπιονική φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη δίδονται παρακάτω αναφερόμενες ανά οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), και μη γνωστές (δε μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι συχνότητες προέκυψαν από στοιχεία κλινικών δοκιμών. Η συχνότητα εμφάνισης στο εικονικό φάρμακο δεν λήφθηκε υπόψη.

Καρδιακές διαταραχές Αίσθημα παλμών Όχι συχνές

1 Αναφέρθηκαν συχνά με το εικονΜικυόα φλγάίραμ ακο Συχνές

2 Αναφέρθηκαν πολύ συχνά με το εικονικό φάρμακο

3 Αναφέρθηκαν στη διάρκεια 3 ετών σε μία μελέτη στη ΧΑΠ

4 Βλ. παράγραφο 4.4

5 Βλ. παράγραφο 5.1

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Οι φαρμακολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες των β αγωνιστών, όπως τρόμος, αίσθημα παλμών και κεφαλαλγία, έχουν αναφερθεί αλλά τείνουν να είναι παροδικές και να μειώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας.

Όπως και με άλλες εισπνεόμενες θεραπείες, ενδέχεται να εμφανιστεί παράδοξος βρογχόσπασμος με άμεση αύξηση του συριγμού και λαχάνιασμα μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο παράδοξος βρογχόσπασμος ανταποκρίνεται σε βρογχοδιασταλτικά ταχείας δράσης και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως. Το Rolenium θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα, ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογείται και, αν κριθεί απαραίτητο, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.

Λόγω του συστατικού προπιονική φλουτικαζόνη σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να εμφανισθεί βραχνάδα και καντιντίαση (άφθες) στο στόμα και το φάρυγγα και σπανίως στον οισοφάγο. Η βραχνάδα και η συχνότητα εμφάνισης της καντιντίασης στο στόμα και το φάρυγγα μπορεί να υποχωρήσουν με ξέπλυμα του στόματος με νερό και/ή με βούρτσισμα των δοντιών, μετά τη χρήση του προϊόντος. Η συμπτωματική καντιντίαση στο στόμα και το φάρυγγα θεραπεύεται με τοπικά αντιμυκητιασικά χωρίς να διακόπτεται η θεραπεία με το Rolenium.

Πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, καθυστέρηση της ανάπτυξης των παιδιών και εφήβων (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε παιδιά μπορούν επίσης να εμφανισθούν διαταραχές ύπνου και μεταβολές στη συμπεριφορά, συμπεριλαμβανομένης της υπερκινητικότητας και της ευερεθιστότητας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

ΕΛΛΑΔΑ Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 213 2040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr ΚΥΠΡΟΣ

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες της Κύπρου, Υπουργείο Υγείας, CY-1475, www.moh.phs.gov.cy/phs, Fax:

+357 22608649.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν δεδομένα υπερδοσολογίας με το Rolenium από τις κλινικές δοκιμές, όμως παρακάτω δίδονται δεδομένα υπερδοσολογίας και από τα δύο φάρμακα:

Τα σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας με σαλμετερόλη είναι ζάλη, αυξήσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης, τρόμος, κεφαλαλγία και ταχυκαρδία. Σε περίπτωση που η θεραπεία με Rolenium διακοπεί λόγω υπερδοσολογίας του β αγωνιστή του φαρμάκου, θα πρέπει να εξετασθεί η εξασφάλιση κατάλληλης θεραπείας υποκατάστασης με κορτικοστεροειδές. Επιπροσθέτως, μπορεί να εμφανισθεί υποκαλιαιμία και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα καλίου στον ορό. Θα πρέπει να εξετασθεί η χορήγηση συμπληρωμάτων καλίου.

Οξεία: Οξεία εισπνοή προπιονικής φλουτικαζόνης σε υπερβολικές δόσεις συγκριτικά με τις συνιστώμενες, μπορεί να οδηγήσει σε προσωρινή καταστολή της επινεφριδιακής λειτουργίας. Στην περίπτωση αυτή δεν χρειάζεται να γίνει καμία επείγουσα ενέργεια, επειδή η επινεφριδιακή λειτουργία θα επανέλθει σε μερικές ημέρες, όπως επιβεβαιώνεται από μετρήσεις της κορτιζόλης στο πλάσμα.

Χρόνια υπερδοσολογία με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη: Θα πρέπει να παρακολουθείται η επινεφριδιακή επάρκεια και μπορεί να απαιτείται θεραπεία με συστηματικό κορτικοστεροειδές. Μετά τη σταθεροποίηση, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές στη συνιστώμενη δόση. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4.: Κίνδυνος επινεφριδιακής καταστολής.

Σε περιπτώσεις οξείας και χρόνιας υπερδοσολογίας από τη προπιονική φλουτικαζόνη, η θεραπεία με το Rolenium θα πρέπει να συνεχισθεί, σε κατάλληλη δοσολογία για τον έλεγχο των συμπτωμάτων.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αδρενεργικά σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή ή άλλα φάρμακα, εξαιρουμένων των αντιχολινεργικώνΚωδικός ATC: R03AΚ06 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις:

Το Rolenium περιέχει σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη, οι οποίες έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης.

Οι αντίστοιχοι μηχανισμοί δράσης και των δύο φαρμάκων παρατίθενται παρακάτω:

Σαλμετερόλη:

Η σαλμετερόλη είναι ένας εκλεκτικός, παρατεταμένης δράσης (12 ώρες) β αδρενεργικός διεγέρτης, που διαθέτει μία μακριά πλευρική άλυσο, η οποία συνδέεται με το ειδικό τμήμα του υποδοχέα.

Η σαλμετερόλη προκαλεί μία μεγαλύτερης διάρκειας βρογχοδιαστολή η οποία διαρκεί τουλάχιστον 12 ώρες, συγκρινόμενη με τις συνιστώμενες δόσεις των συμβατικών β διεγερτών βραχείας διάρκειας δράσης.

Προπιονική φλουτικαζόνη:

Η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγούμενη σε εισπνοές στις συνιστώμενες δόσεις, έχει γλυκοκορτικοειδική αντιφλεγμονώδη δράση στους πνεύμονες, με αποτέλεσμα την μείωση των συμπτωμάτων και των εξάρσεων του άσθματος, με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκριτικά με τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Κλινικές μελέτες του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης και σαλμετερόλης σε άσθμα Μια μελέτη διάρκειας 12 μηνών (Eπιτυγχάνοντας τον βέλτιστο έλεγχο του άσθματος – Gaining Optimal Asthma Control, GOAL), σε 3.416 ενήλικες και εφήβους ασθενείς με επίμονο άσθμα, σύγκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης έναντι της μονοθεραπείας με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (προπιονική φλουτικαζόνη) με σκοπό να διερευνήσει εάν οι στόχοι της αντιμετώπισης του άσθματος είναι εφικτοί. Η θεραπεία αυξανόταν σταδιακά κάθε 12 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί ο πλήρης έλεγχος** ή μέχρι να χορηγηθεί η μεγαλύτερη δόση του υπό μελέτη φαρμάκου. Η μελέτη GOAL έδειξε ότι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης πέτυχαν τον έλεγχο του άσθματος συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές και αυτός ο έλεγχος επιτεύχθηκε με χαμηλότερη δόση κορτικοστεροειδούς.

Επαρκώς ελεγχόμενο άσθμα* επιτεύχθηκε γρηγορότερα με το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης- σαλμετερόλης από ότι μόνο με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές. Ο χρόνος θεραπείας για την επίτευξη της πρώτης ατομικής επαρκώς ελεγχόμενης εβδομάδας για το 50% των ασθενών ήταν 16 ημέρες για τον συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης συγκριτικά με 37 ημέρες για την ομάδα του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς. Στην υποομάδα των ασθματικών που δεν είχαν ξαναπάρει στεροειδή ο χρόνος για μια ατομική επαρκώς ελεγχόμενη εβδομάδα ήταν 16 ημέρες με θεραπεία συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης συγκριτικά με 23 ημέρες μετά από θεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές.

Τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν:

*θ Εεπρααρπκεώίαςς ελεγχόμενο άσθμα: λιγότερο από ή ίσο με 2 ημέρες με βαθμολογία συμπτωμάτων μεγαλύτερη του 1 (η βαθμολογία συμπτωμάτων 1 ορίζεται ως «συμπτώματα για μία μικρή περίοδο κατά τη διάρκεια της ημέρας»). Η χρήση β -διεγερτών βραχείας δράσης (SABA) για 2 ή λιγότερες ημέρες και 4 φορές/εβδομάδα ή λιγότερο, πρωινή μέγιστη εκπνευστική ροή μεγαλύτερη ή ίση του 80% της προβλεπόμενης, χωρίς νυχτερινές αφυπνίσεις, χωρίς παροξυσμούς και χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες που να οδηγούν σε αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής.

** Πλήρης έλεγχος του άσθματος: χωρίς συμπτώματα, χωρίς χρήση SABA, πρωινή μέγιστη εκπνευστική ροή μεγαλύτερη ή ίση με το 80% της προβλεπόμενης, χωρίς νυχτερινές αφυπνίσεις, χωρίς παροξυσμούς και χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες που να οδηγούν σε αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής.

Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής δείχνουν ότι σε ασθενείς με μέτριο επίμονο άσθμα για τους οποίους ο γρήγορος έλεγχος του άσθματος θεωρείται ουσιώδης, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης και σαλμετερόλης (100+50) mcg δύο φορές την ημέρα, ως αρχική θεραπεία συντήρησης (βλ. παράγραφο 4.2).

Μια διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, παραλλήλων ομάδων μελέτη σε 318 ασθενείς με επιμένον άσθμα, ηλικίας ≥ 18 ετών, αξιολόγησε την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της χορήγησης δύο εισπνοών δύο φορές

την ημέρα (διπλάσια δόση) του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης για δύο εβδομάδες. Η μελέτη έδειξε ότι ο διπλασιασμός των εισπνοών κάθε περιεκτικότητας του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης μέχρι και 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μια μικρή αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τους β-αγωνιστές (τρόμος: 1 ασθενής [1%] έναντι 0, αίσθημα παλμών: 6 [3%] έναντι 1 [<1%], μυϊκές κράμπες: 6 [3%] έναντι 1 [<1%]), καθώς και μια παρόμοια αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (π.χ. στοματική καντιντίαση: 6 [6%] έναντι 16 [8%], βράγχος φωνής: 2 [2%] έναντι 4 [2%]), συγκριτικά με τη χορήγηση μιας εισπνοής δυο φορές την ημέρα. Η μικρή αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τους β αγωνιστές θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν ο γιατρός εξετάζει το ενδεχόμενο διπλασιασμού της δόσης του Rolenium σε ενήλικες ασθενείς που χρειάζονται επιπρόσθετη βραχυχρόνια (μέχρι 14 ημέρες) θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή.

Κλινικές μελέτες του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης και σαλμετερόλης σε ΧΑΠ Η TORCH ήταν μία 3ετής μελέτη που αξιολόγησε την επίδραση της θεραπείας με συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (500+50) mcg δύο φορές την ημέρα, σαλμετερόλη 50 μικρογραμμάρια δύο φορές την ημέρα, προπιονική φλουτικαζόνη 500 mcg δύο φορές την ημέρα ή εικονικό φάρμακο στην ολική θνησιμότητα (θνησιμότητα από κάθε αιτία) σε ασθενείς με ΧΑΠ. Οι ασθενείς με ΧΑΠ με FEV1 <60% (προ βρογχοδιαστολής) της αναμενόμενης φυσιολογικής κατά την έναρξη της θεραπείας, τυχαιοποιήθηκαν σε διπλά τυφλή φαρμακευτική αγωγή. Κατά τη διάρκεια της μελέτης επιτράπηκε στους ασθενείς η συνήθης θεραπεία για ΧΑΠ με την εξαίρεση άλλων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, βρογχοδιασταλτικών μακράς δράσης και τη μακροχρόνια χορήγηση συστηματικών κορτικοστεροειδών. Η κατάσταση επιβίωσης στα 3 χρόνια υπολογίστηκε για όλους τους ασθενείς ανεξάρτητα από το αν αποσύρθηκαν από την φαρμακευτική αγωγή της μελέτης. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η μείωση της ολικής θνησιμότητας στα 3 χρόνια για το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης έναντι του εικονικού φαρμάκου.

1 Μη στατιστικά σημαντική τιμή p μετά την προσαρμογή για 2 ενδιάμεσες αναλύσεις στην αρχική σύγκριση αποτελεσματικότητας, από μία ανάλυση σε βάθος χρόνου, κατανεμημένη ανάλογα με τη συνήθεια καπνίσματος Υπήρξε μία τάση για μεγαλύτερη επιβίωση των ατόμων που έλαβαν το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε μία περίοδο 3 ετών, ωστόσο αυτό δεν πέτυχε το στατιστικά σημαντικό επίπεδο p≤0,05.

Το ποσοστό ασθενών που κατέληξαν εντός 3 ετών λόγω σχετιζόμενων με τη ΧΑΠ αιτίων ήταν 6,0% για το εικονικό φάρμακο, 6,1% για τη σαλμετερόλη, 6,9% για την προπιονική φλουτικαζόνη και 4,7% για το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης.

Ο μέσος αριθμός των μέτριων έως σοβαρών παροξυσμών ανά έτος μειώθηκε σημαντικά με το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης συγκριτικά με τη θεραπεία σαλμετερόλης, προπιονικής φλουτικαζόνης και εικονικού φαρμάκου (μέσο ποσοστό στην ομάδα του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης 0,85 συγκριτικά με 0,97 στην ομάδα της σαλμετερόλης, 0,93 στην ομάδα της προπιονικής φλουτικαζόνης και 1,13 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Αυτό μεταφράζεται σε μείωση του ποσοστού μέτριων έως σοβαρών παροξυσμών κατά 25% (95% CI: 19% έως 31%, p<0,001)

συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, 12% συγκριτικά με τη σαλμετερόλη (95% CI: 5% έως 19%, p=0,002)

και κατά 9% συγκριτικά με την προπιονική φλουτικαζόνη (95% CI: 1% έως 16%, p=0,024). Η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη μείωσαν σημαντικά τα ποσοστά παροξυσμών συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο κατά 15% (95% CI: 7% έως 22%; p<0,001) και 18% (95% CI: 11% έως 24%;

p<0,001) αντίστοιχα.

Η ποιότητα ζωής ως προς την υγεία, όπως μετρήθηκε με το Αναπνευστικό Ερωτηματολόγιο St George (SGRQ) βελτιώθηκε από όλα τα φαρμακευτικά σχήματα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η μέση βελτίωση στα τρία χρόνια για το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν -3,1 μονάδες (95% CI: -4,1 έως -2,1; p<0,001), συγκριτικά με τη σαλμετερόλη ήταν -2,2 μονάδες (p<0,001) και συγκριτικά με την προπιονική φλουτικαζόνη ήταν -1,2 μονάδες (p=0,017).

Μία μείωση 4 μονάδων θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.

Η προβλεπόμενη πιθανότητα εμφάνισης πνευμονίας στα 3 έτη που αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν 12,3% για το εικονικό φάρμακο, 13,3% για τη σαλμετερόλη, 18,3% για την προπιονική φλουτικαζόνη και 19,6% για το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (αναλογία κινδύνου για το συνδυασμό έναντι εικονικού φαρμάκου: 1,64, 95% CI: 1,33 έως 2,01, p<0,001). Δεν υπήρξε αύξηση των σχετιζόμενων με την πνευμονία θανάτων: Οι θάνατοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας που θεωρήθηκαν ως κυρίως οφειλόμενοι σε πνευμονία ήταν 7 για το εικονικό φάρμακο, 9 για τη σαλμετερόλη, 13 για την προπιονική φλουτικαζόνη και 8 για το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην πιθανότητα καταγμάτων (5,1% εικονικό φάρμακο, 5,1% σαλμετερόλη, 5,4% προπιονική φλουτικαζόνη και 6,3% συνδυασμός προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης. Αναλογία κινδύνου για το συνδυασμό έναντι εικονικού φαρμάκου: 1,22, 95% CI: 0,87 έως 1,72, p=0,248).

Κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διάρκειας 6 και 12 μηνών, έχουν δείξει ότι η τακτική χορήγηση συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (500+50) mcg βελτιώνει την πνευμονική λειτουργία και μειώνει την δύσπνοια και την χρήση ανακουφιστικής θεραπείας.

Οι δοκιμές SCO40043 και SCO100250 ήταν τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, παράλληλων ομάδων, πανομοιότυπες μελέτες, οι οποίες συνέκριναν τη δράση του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης- σαλμετερόλης (250+50) mcg δις ημερησίως (δόση που δεν είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία της ΧΑΠ στην Ευρωπαϊκή Ένωση) με σαλμετερόλη 50 μικρογραμμάρια δις ημερησίως, ως προς την ετήσια συχνότητα μέτριων/σοβαρών παροξυσμών σε άτομα με ΧΑΠ που έχουν FEV μικρότερο από 50% της προβλεπόμενης τιμής και ιστορικό παροξυσμών. Μέτριοι/σοβαροί παροξυσμοί ορίσθηκαν ως επιδείνωση συμπτωμάτων που απαιτούσαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή από το στόμα και/ ή αντιβιοτικά ή εισαγωγή του ασθενή σε νοσοκομείο.

Οι μελέτες είχαν μία περίοδο εισαγωγής 4 εβδομάδων, κατά τη διάρκεια της οποίας όλα τα άτομα έλαβαν φανερά συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (250+50) για να τυποποιηθεί η φαρμακοθεραπεία της ΧΑΠ και να σταθεροποιηθεί η νόσος πριν την τυχαιοποίηση στην τυφλή αγωγή της μελέτης για 52 εβδομάδες. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης- σαλμετερόλης (250+50) (συνολικός ΙΤΤ n=776) ή σαλμετερόλη (συνολικό ΙΤΤ n=778). Πριν την περίοδο εισαγωγής, τα άτομα διέκοψαν προηγούμενες θεραπείας για ΧΑΠ εκτός από βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης. Η ταυτόχρονη χρήση εισπνεόμενων βρογχοδιασταλτικών μακράς δράσης (β διεγέρτες και αντιχολινεργικά), συνδυασμών ιπρατρόπιου/σαλβουταμόλης, β διεγερτών από το στόμα και σκευασμάτων θεοφυλλίνης, δεν επιτράπηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Κορτικοστεροειδή από το στόμα και αντιβιοτικά επιτράπηκαν για την αντιμετώπιση παροξυσμών της ΧΑΠ με ειδικές οδηγίες για τη χρήση.

Τα άτομα χρησιμοποίησαν σαλβουταμόλη σε κατ’ επίκληση βάση κατά τη διάρκεια των μελετών.

Τα αποτελέσματα και των δύο δοκιμών έδειξαν ότι η θεραπεία με συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης- σαλμετερόλης (250+50) είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά χαμηλότερο ετήσιο ρυθμό μέτριων/σοβαρών

παροξυσμών ΧΑΠ συγκριτικά με την σαλμετερόλη (SCO40043: 1,06 και 1,53 ανά άτομο ετησίως, αντίστοιχα, αναλογία συχνότητας 0,70, 95% CI: 0,58 έως 0,83, p<0,001. SCO100250: 1,10 και 1,59 ανά άτομο ετησίως, αντίστοιχα, αναλογία συχνότητας 0,70, 95% CI: 0,58 έως 0,83, p<0,001). Τα ευρήματα για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (χρόνος για τον πρώτο μέτριο/σοβαρό παροξυσμό, ετήσια συχνότητα παροξυσμών που απαιτούν κορτικοστεροειδή από το στόμα και την προ δόσης πρωινή FEV ) ήταν σημαντικά υπέρ του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (250+50) mcg δις ημερησίως έναντι της σαλμετερόλης. Τα προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια με εξαίρεση την υψηλότερη συχνότητα πνευμονίας και γνωστών τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών (καντιντίαση και δυσφωνία) στην ομάδα του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης- σαλμετερόλης (250+50) mcg δις ημερησίως συγκριτικά με την σαλμετερόλη. Οι σχετιζόμενες με πνευμονία καταστάσεις αναφέρθηκαν σε 55 (7%) άτομα από την ομάδα του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (250+50) mcg δις ημερησίως και σε 25 (3%) από την ομάδα της σαλμετερόλης. Τα αυξημένα ποσοστά αναφορών πνευμονίας με το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (250+50) mcg δις ημερησίως φαίνεται να είναι παρόμοιου μεγέθους με την συχνότητα που αναφέρθηκε μετά από θεραπεία με συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (250+50) mcg δις ημερησίως στην TORCH.

Μελέτη SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

Η μελέτη SMART ήταν μια μελέτη 28 εβδομάδων στις ΗΠΑ που αξιολόγησε την ασφάλεια της σαλμετερόλης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως προσθήκη στη συνήθη θεραπεία σε ενήλικες και έφηβους. Παρότι δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο του συνδυασμένου αριθμού θανάτων που σχετίζονταν με το αναπνευστικό και των απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων που σχετίζονταν με την αναπνευστικό, η μελέτη έδειξε σημαντική αύξηση των θανάτων που σχετίζονταν με το άσθμα σε ασθενείς που έλαβαν σαλμετερόλη (13 θάνατοι από 13.176 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σαλμετερόλη έναντι 3 θανάτων από 13.179 ασθενείς με εικονικό φάρμακο). Η μελέτη δεν σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την επίδραση της ταυτόχρονης χρήσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και μόνο το 47% των ασθενών ανέφερε χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών κατά την έναρξη της μελέτης.

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στο άσθμα του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης έναντι μόνο προπιονικής φλουτικαζόνης Δύο πολυκεντρικές μελέτες διάρκειας 26 εβδομάδων διεξήχθησαν για να συγκριθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης έναντι μόνο της προπιονικής φλουτικαζόνης, μία σε ενήλικες και εφήβους (μελέτη AUSTRI) και η άλλη σε παιδιά ηλικίας 4-11 ετών (μελέτη VESTRI). Και στις δύο μελέτες, οι συμμετέχοντες είχαν μέτριο έως σοβαρό επίμονο άσθμα με ιστορικό νοσηλείας λόγω άσθματος ή κρίση άσθματος το προηγούμενο έτος. Ο πρωταρχικός στόχος κάθε μελέτης ήταν να καθοριστεί εάν η προσθήκη LABA στη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (προπιονική φλουτικαζόνη-σαλμετερόλη) ήταν μη κατώτερη σε σύγκριση με το εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (προπιονική φλουτικαζόνη) μόνο, όσον αφορά στον κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών ασθματικών συμβαμάτων (νοσηλεία σχετιζόμενη με άσθμα, ενδοτραχειακή διασωλήνωση και θάνατος). Ένας δευτερεύων στόχος αποτελεσματικότητας αυτών των μελετών ήταν να εκτιμηθεί κατά πόσον ο συνδυασμός ICS/LABA (προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης) ήταν ανώτερος από τη θεραπεία με ICS (προπιονική φλουτικαζόνη) μόνο, όσον αφορά στην σοβαρή ασθματική κρίση (που ορίζεται ως επιδείνωση του άσθματος που απαιτεί τη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 3 ημέρες ή νοσηλεία στο νοσοκομείο ή επίσκεψη στο τμήμα επειγόντων περιστατικών λόγω άσθματος που απαιτούσε συστηματικά κορτικοστεροειδή).

Συνολικά 11.679 και 6.208 άτομα τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία στις μελέτες AUSTRI και VESTRI, αντίστοιχα. Όσον αφορά στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας, επιτεύχθηκε η μη κατωτερότητα και στις δύο μελέτες (βλέπε Πίνακα παρακάτω).

Σοβαρά συμβάματα σχετιζόμενα με το άσθμα στις κλινικές μελέτες AUSTRI και VESTRI διάρκειας 26- εβδομάδων

δa ιΕαάσνω ληή πνρωοσκηύ πτουσα ανώτερη εκτίμηση 95% CI για τον σχετικό κίνδυνο ήταν μικρότερη από 2,0, τότε το συμπερασμα ήταν μη κατωτερότητα.

b Εάν η προκύπτουσα ανώτερη εκτίμηση 95% CI για τον σχετικό κίνδυνο ήταν μικρότερη από 2,675, τότε το συμπερασμα ήταν μη κατωτερότητα.

Για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, παρατηρήθηκε μείωση του χρόνου μέχρι την πρώτη κρίση άσθματος για το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης σε σχέση με την προπιονική φλουτικαζόνη και στις δύο μελέτες, ωστόσο μόνο η AUSTRI έδειξε στατιστική σημαντικότητα:

C I)

Στη μελέτη SAM101667, σε 158 παιδιά ηλικίας 6 έως 16 ετών με συμπτωματικό άσθμα, ο συνδυασμός προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης είναι εξίσου αποτελεσματικός με το διπλασιασμό της δόσης της προπιονικής φλουτικαζόνης αναφορικά με τον έλεγχο των συμπτωμάτων και της πνευμονικής λειτουργίας.

Αυτή η μελέτη δεν σχεδιάστηκε για τη διερεύνηση της επίδρασης στους παροξυσμούς.

Σε μία μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων σε παιδιά ηλικίας 4 έως 11 ετών [n=257] που αντιμετωπίστηκαν είτε με συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (100+50) mcg είτε με σαλμετερόλη 50 mcg + προπιονική φλουτικαζόνη 100 mcg δύο φορές την ημέρα, και τα δύο σκέλη θεραπείας εμφάνισαν 14% αύξηση της μέγιστης εκπνευστικής ροής καθώς επίσης και βελτιώσεις της βαθμολογίας συμπτωμάτων και

της χρήσης φαρμάκου διάσωσης (σαλβουταμόλη). Δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των 2 σκελών θεραπείας.

Δεν υπήρχαν διαφορές ως προς τις παραμέτρους ασφάλειας μεταξύ των 2 σκελών θεραπείας.

Ο κύριος στόχος μίας δοκιμής διάρκειας 12 εβδομάδων σε παιδιά ηλικίας 4 έως 11 ετών [n=203] με εμμένον άσθμα τυχαιοποιημένα σε μία μελέτη παράλληλων ομάδων και τα οποία ήταν συμπτωματικά υπό εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, ήταν η ασφάλεια. Τα παιδιά έλαβαν είτε συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (100+50) mcg είτε προπιονική φλουτικαζόνη (100 mcg) μόνο δύο φορές την ημέρα. Δύο παιδιά που έλαβαν συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης- σαλμετερόλης και 5 παιδιά που έλαβαν προπιονική φλουτικαζόνη αποσύρθηκαν λόγω επιδείνωσης του άσθματος. Μετά από 12 εβδομάδες κανένα παιδί και από τα δύο σκέλη θεραπείας δεν είχε μη φυσιολογικά χαμηλή 24-ωρη απέκκριση κορτιζόλης στα ούρα. Δεν υπήρχαν λοιπές διαφορές ως προς το προφίλ ασφάλειας μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Φάρμακα που περιέχουν προπιονική φλουτικαζόνη στο άσθμα κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης Μια επιδημιολογική αναδρομική μελέτη παρατήρησης κοόρτης που χρησιμοποίησε ηλεκτρονικά αρχεία υγείας από το Ηνωμένο Βασίλειο διεξήχθη για να εκτιμηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης Μείζονων Συγγενών Δυσπλασιών (ΜΣΔ) μετά την έκθεση κατά το πρώτο τρίμηνο σε εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη μόνο και σε συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης συγκριτικά με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή που δεν περιείχαν προπιονική φλουτικαζόνη. Δεν υπήρχε εικονικό φάρμακο σε αυτή τη μελέτη.

Εντός της ομάδας των 5.362 ασθματικών που έλαβαν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης, διαγνώστηκαν 131 ΜΣΔ. Από τους 1612 (30%) που εκτέθηκαν σε προπιονική φλουτικαζόνη ή σε συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης διαγνώστηκαν 42 ΜΣΔ. Η προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων για ΜΣΔ που διαγνώστηκαν κατά το 1ο έτος ήταν 1,1 (95% CI: 0,5 - 2,3) για γυναίκες με μέτριο άσθμα που είχαν εκτεθεί σε προπιονική φλουτικαζόνη έναντι αυτών που δεν εκτέθηκαν σε προπιονική φλουτικαζόνη και 1,2 (95% CI: 0,7 - 2,0) για γυναίκες με σημαντικό έως σοβαρό άσθμα. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο εμφάνισης ΜΣΔ μετά την έκθεση κατά το πρώτο τρίμηνο σε προπιονική φλουτικαζόνη μόνο έναντι του συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης. Οι απόλυτοι κίνδυνοι για ΜΣΔ σε όλα τα στάδια της βαρύτητας του άσθματος κυμαίνονταν από 2,0 έως 2,9 ανά 100 κυήσεις που εκτέθηκαν σε προπιονική φλουτικαζόνη και είναι συγκρίσιμα με τα αποτελέσματα που προέκυψαν από μελέτη 15.840 κυήσεων που δεν είχαν εκτεθεί σε θεραπεία άσθματος στην Ερευνητική Βάση Δεδομένων Γενικής Ιατρικής (2,8 περιπτώσεις ΜΣΔ ανά 100 κυήσεις).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Από φαρμακοκινητικής άποψης κάθε συστατικό μπορεί να εξετασθεί ξεχωριστά.

Σαλμετερόλη:

Η σαλμετερόλη δρα τοπικά στους πνεύμονες και επομένως οι στάθμες της στο πλάσμα δεν είναι ενδεικτικές της θεραπευτικής της δράσης. Επιπλέον τα υπάρχοντα στοιχεία φαρμακοκινητικής της σαλμετερόλης είναι περιορισμένα λόγω των τεχνικών δυσκολιών προσδιορισμού της στο πλάσμα εξ αιτίας των χαμηλών συγκεντρώσεων της που επιτυγχάνονται στο πλάσμα μετά από εισπνοές σε θεραπευτικές δόσεις (περίπου 200 picogram/ml ή λιγότερο).

Προπιονική φλουτικαζόνη:

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης της εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης σε υγιή άτομα ποικίλει μεταξύ περίπου 5 - 11% της αναγραφόμενης δόσης ανάλογα με τη συσκευή εισπνοών που χρησιμοποιείται. Σε ασθενείς με άσθμα ή ΧΑΠ έχει παρατηρηθεί μικρότερος βαθμός συστηματικής έκθεσης σε εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη.

Η συστηματική απορρόφηση λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω των πνευμόνων και είναι αρχικά ταχεία και στη συνέχεια παρατεταμένη. Το υπόλοιπο της εισπνεόμενης δόσης μπορεί να καταπίνεται αλλά συνεισφέρει

ελάχιστα στη συστηματική έκθεση λόγω χαμηλής υδατοδιαλυτότητας και προ συστηματικού μεταβολισμού με αποτέλεσμα βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος μικρότερη από 1%. Υπάρχει γραμμική αύξηση στη συστηματική έκθεση με την αύξηση της εισπνεόμενης δόσης.

Η κατανομή της προπιονικής φλουτικαζόνης χαρακτηρίζεται από υψηλή κάθαρση πλάσματος (1.150 ml/min), μεγάλο όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (περίπου 300 L) και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 8 ώρες.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 91%.

Η προπιονική φλουτικαζόνη αποβάλλεται πολύ γρήγορα από τη συστηματική κυκλοφορία. Η κύρια οδός αποβολής είναι ο μεταβολισμός σε έναν αδρανή μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος από το ενζυμικό σύστημα CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450. Άλλοι μη ταυτοποιημένοι μεταβολίτες βρέθηκαν επίσης στα κόπρανα.

Η νεφρική κάθαρση της προπιονικής φλουτικαζόνης είναι αμελητέα. Λιγότερο από 5% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως μεταβολίτες. Το κύριο μέρος της δόσης εκκρίνεται με τα κόπρανα ως μεταβολίτες και αμετάβλητο φάρμακο.

Σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από 9 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με διαφορετικές συσκευές (Diskus, inhaler καθορισμένων δόσεων), στις οποίες συμπεριλήφθηκαν 350 ασθενείς με άσθμα ηλικίας 4 έως 77 ετών (174 ασθενείς ηλικίας 4 έως 11 ετών) παρατηρήθηκε υψηλότερη συστηματική έκθεση στην προπιονική φλουτικαζόνη μετά από θεραπεία με συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης και σαλμετερόλης (100+50) mcg σε σύγκριση με μόνο προπιονική φλουτικαζόνη 100 mcg.

φλουτικαζόνη 100 mcg Η επίδραση της θεραπείας διάρκειας 21 ημερών με Συσκευή εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης 25/50 μικρογραμμάρια (2 εισπνοές δύο φορές την ημέρα με ή χωρίς αεροθάλαμο) ή με Συσκευή κόνεως για εισπνοή σε δόσεις Συνδυασμού προπιονικής

φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης 50/100 μικρογραμμάρια (1 εισπνοή δύο φορές την ημέρα) αξιολογήθηκε σε 31 παιδιά ηλικίας 4 έως 11 ετών με ήπιο άσθμα. Η συστηματική έκθεση στη σαλμετερόλη ήταν παρόμοια για τη Συσκευή εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης- σαλμετερόλης, τη Συσκευή εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης- σαλμετερόλης με αεροθάλαμο και τη Συσκευή κόνεως για εισπνοή σε δόσεις Συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (126 pg hr/mL [95% CI: 70, 225], 103 pg hr/mL [95% CI: 54, 200] και 110 pg hr/mL [95% CI: 55, 219], αντίστοιχα). Η συστηματική έκθεση στην προπιονική φλουτικαζόνη ήταν παρόμοια για τη Συσκευή εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης- σαλμετερόλης με αεροθάλαμο (107 pg hr/mL [95% CI: 45,7, 252,2]) και τη Συσκευή κόνεως για εισπνοή σε δόσεις Συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (138 pg hr/mL [95% CI: 69,3, 273,2]), αλλά χαμηλότερη για τη Συσκευή εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Συνδυασμού προπιονικής φλουτικαζόνης-σαλμετερόλης (24 pg hr/mL [95% CI: 9,6, 60,2]).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μόνα ζητήματα ασφάλειας για ανθρώπινη χρήση τα οποία απορρέουν από μελέτες σε ζώα με ξεχωριστή χορήγηση σαλμετερόλης και προπιονικής φλουτικαζόνης, ήταν επιδράσεις που συνδέονταν με μεγιστοποίηση των φαρμακολογικών δράσεων.

Σε μελέτες αναπαραγωγής στα ζώα, τα γλυκοκορτικοστεροειδή κατέδειξαν ότι προκαλούν διαμαρτίες της διάπλασης (υπερωϊοσχιστία, διαμαρτίες της σκελετικής διάπλασης). Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα των πειραμάτων στα ζώα δεν φαίνεται να σχετίζονται με τον άνθρωπο, στις συνιστώμενες δόσεις. Μελέτες σε ζώα με σαλμετερόλη κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα μόνο σε υψηλά επίπεδα έκθεσης. Μετά από συγχορήγηση, βρέθηκε αυξημένη συχνότητα μετατόπισης της ομφαλικής αρτηρίας και ατελής οστεοποίηση του ινιακού οστού, σε αρουραίους, σε δόσεις που σχετίζονταν με γνωστές διαμαρτίες της διάπλασης που προκαλούνται από τα γλυκοκορτικοστεροειδή. Ούτε η ζιναφοϊκή σαλμετερόλη ούτε η προπιονική φλουτικαζόνη έχουν δείξει πιθανότητες γενετικής τοξικότητας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Να μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κόνις για εισπνοή σε ταινίες μιας δόσης. Κάθε ταινία φέρει δύο blisters. Κάθε φάρμακο (προπιονική φλουτικαζόνη και σαλμετερόλη) συσκευάζεται χωριστά σε ένα από τα δύο blisters της ταινίας μιας δόσης.

Συσκευασία των 60 δόσεων.

Κουτί που φέρει 1 πλαστική εισπνευστική συσκευή Elpenhaler με 30 ταινίες alu-alu μιας δόσης (κάθε ταινία φέρει δύο blisters) και 1 εφεδρική πλαστική θήκη με 30 επιπλέον ταινίες alu-alu μιας δόσης (κάθε ταινία φέρει δύο blisters).

Ή Κουτί που περιέχει 1 πλαστική εισπνευστική συσκευή Elpenhaler με 60 ταινίες alu-alu μιας δόσης (κάθε ταινία φέρει δύο blisters).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Για την εξασφάλιση της ορθής χορήγησης του φαρμάκου, πρέπει ο γιατρός ή άλλο υγειονομικό προσωπικό να δείχνουν στον ασθενή πώς να χρησιμοποιήσει την εισπνευστική συσκευή.

OΔHΓIEΣ XPHΣHΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ THΣ ΣYΣKEYHΣ Elpenhaler Το Elpenhaler είναι μια συσκευή για την ταυτόχρονη λήψη δύο φαρμάκων, σε μορφή σκόνης, για εισπνοή σε δόσεις. Κάθε φάρμακο είναι συσκευασμένο χωριστά από το άλλο σε ένα από τα δύο blisters που φέρει η ειδικά σχεδιασμένη ταινία μιας δόσης, που είναι αποθηκευμένες στη συσκευή Elpenhaler. Κάθε ταινία περιέχει μια δόση του συνδυασμού των δύο φαρμάκων.

Η συσκευή Elpenhaler αποτελείται από 3 μέρη:

- Το στόμιο με το κάλυμμά του (1).

- Την επιφάνεια τοποθέτησης της ταινίας μιας δόσης (2).

- Το χώρο αποθήκευσης των ταινιών μιας δόσης (3).

Τα τρία μέρη συνδέονται μεταξύ τους και ανοίγουν ανεξάρτητα το ένα από το άλλο.

Η επιφάνεια τοποθέτησης της ταινίας μιας δόσης διαθέτει:

- Mια προεξοχή πρόσδεσης (2Α) της ταινίας μιας δόσης.

- Δύο κοιλότητες υποδοχής (2Β).

- Δύο οδηγούς (2C) οι οποίοι συγκρατούν την ταινία μιας δόσης στη σωστή θέση επάνω στην επιφάνεια τοποθέτησης.

Η ταινία μιας δόσης που φέρει τα δύο φάρμακα αποτελείται από:

- Δύο φύλλα αλουμινίου (4).

- Δύο blisters (5), καθένα από τα οποία περιέχει ένα από τα φάρμακα του συνδυασμού.

- Μια οπή (6).

ΤΡΟΠΟΣ ΧΡΗΣΗΣ Α. Ετοιμασία της συσκευής Ανοίξτε το χώρο αποθήκευσης, πάρτε μια ταινία μιας δόσης και κλείστε τον πάλι.

Ανασηκώστε πλήρως το κάλυμμα του στομίου.

Ξεκουμπώστε και σπρώξτε προς τα πίσω το στόμιο ώστε να αποκαλυφθεί η επιφάνεια τοποθέτησης της ταινίας μιας δόσης. Κρατήστε την ταινία μιας δόσης με τη γυαλιστερή της επιφάνεια προς τα πάνω, έτσι ώστε τα blisters και η πλευρά που αναγράφει τα στοιχεία του φαρμάκου να βρίσκονται προς τα κάτω. Βάλτε την οπή της ταινίας στην προεξοχή πρόσδεσης της επιφάνειας τοποθέτησης και πιέζοντας ελαφρά, βεβαιωθείτε ότι η ταινία έχει στερεωθεί καλά στην προεξοχή.

Τα δύο blisters της ταινίας θα εφαρμόσουν στις κοιλότητες υποδοχής της επιφάνειας τοποθέτησης και οι οδηγοί θα κατευθύνουν την ταινία στη σωστή θέση.

Κλείστε το στόμιο και τραβήξτε οριζόντια το άκρο της ταινίας που προεξέχει μέχρι να αποκολληθεί. Η δόση είναι τώρα έτοιμη να εισπνευστεί.

B. Εισπνοή της δόσης Κρατήστε τη συσκευή μακριά από το στόμα σας. Eκπνεύστε πλήρως. Προσέξτε να μην εκπνεύσετε στο στόμιο της συσκευής. Φέρετε το Elpenhaler στο στόμα σας και τοποθετήστε τα χείλη σας σφιχτά γύρω από το στόμιο.

Εισπνεύστε αργά και βαθιά από το στόμα (και όχι από τη μύτη) μέχρι να γεμίσουν οι πνεύμονές σας.

Kρατήστε την αναπνοή σας για περίπου 5 δευτερόλεπτα ή όσο περισσότερο χρόνο μπορείτε με άνεση και ταυτόχρονα απομακρύνετε τη συσκευή από το στόμα σας.

Εκπνεύστε και συνεχίστε να αναπνέετε κανονικά.

Ξεκουμπώστε το στόμιο.

Θα επιβεβαιώσετε ότι έχετε εισπνεύσει όλη τη σκόνη όταν τα blisters της ταινίας είναι άδεια.

Αφαιρέστε την άδεια ταινία και προχωρήστε στο στάδιο Γ.

Όπως συμβαίνει με όλες τις συσκευές εισπνοών, οι φροντιστές θα πρέπει να εξασφαλίζουν ότι τα παιδιά στα οποία τους έχει συνταγογραφηθεί το Elpenhaler, χρησιμοποιούν σωστή τεχνική εισπνοής, όπως περιγράφεται παραπάνω.

Γ. Καθαρισμός της συσκευής Μετά από κάθε χρήση σκουπίστε το στόμιο και την επιφάνεια τοποθέτησης της ταινίας με στεγνό ύφασμα ή στεγνό χαρτομάντιλο. Μην χρησιμοποιείτε νερό για τον καθαρισμό της συσκευής.

Κλείστε το στόμιο και τοποθετήστε το προστατευτικό κάλυμμα.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΕΛΛΑΔΑ ELPEN ΑΕ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφόρος Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής Τηλ: 210 6039326-9.

ΚΥΠΡΟΣ Κ. ΤΣΙΣΙΟΣ & ΣΙΑ ΛΤΔ, Τ.Θ. 56495 ΛΕΜΕΣΟΣ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΕΛΛΑΔΑ Rolenium (100+50) mcg κόνις για εισπνοή σε δόσεις: 101877/28-11-2014 Rolenium (250+50) mcg κόνις για εισπνοή σε δόσεις: 25842/14/16-9-2015 Rolenium (500+50) mcg κόνις για εισπνοή σε δόσεις: 25843/14/16-9-2015 ΚΥΠΡΟΣ

Rolenium (100+50) mcg κόνις για εισπνοή σε δόσεις: 21399 Rolenium (250+50) mcg κόνις για εισπνοή σε δόσεις: 20861 Rolenium (500+50) mcg κόνις για εισπνοή σε δόσεις: 20862

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα (250+50) mcg, (500+50) mcg: 16-9-2015 (Ανανέωση)

(100+50) mcg: 28-11-2014 (Αρχική έγκριση)

Κύπρος (250+50) mcg, (500+50) mcg: 17-1-2011 (100+50) mcg: 6-6-2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ