ROSUBEN-PLUS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rosuben Plus 5 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Rosuben Plus 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Rosuben Plus 20 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Rosuben Plus 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Rosuben Plus 5 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχος) και 10 mg εζετιμίμπης.

Rosuben Plus 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχος) και 10 mg εζετιμίμπης.

Rosuben Plus 20 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχος) και 10 mg εζετιμίμπης.

Rosuben Plus 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχος) και 10 mg εζετιμίμπης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Rosuben Plus 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg περιέχει 200,5 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 1,669 mg νατρίου.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Rosuben Plus 40 mg/10 mg περιέχει 205,9 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 1,669 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Rosuben Plus 5 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία ανοιχτού κίτρινου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με διάμετρο 10 mm περίπου και χαραγμένο το “B2” στη μια πλευρά.

Rosuben Plus 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία μπεζ χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με διάμετρο 10 mm περίπου και χαραγμένο το “B3” στη μια πλευρά.

Rosuben Plus 20 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία κίτρινου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με διάμετρο 10 mm περίπου και χαραγμένο το “B4” στη μια πλευρά.

Rosuben Plus 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία άσπρου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με διάμετρο 10 mm περίπου και χαραγμένο το “B5” στη μια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία Το Rosuben Plus ενδείκνυται ως συμπλήρωμα στη δίαιτα για την αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες που χορηγούνται ταυτόχρονα, στο ίδιο επίπεδο δόσης με το σταθερό δοσολογικό συνδυασμό αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

Πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων Το Rosuben Plus ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) και ιστορικό οξείας στεφανιαίας νόσου (ACS), οι οποίοι ελέγχονται επαρκώς με τις μεμονωμένες ουσίες που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης όπως στο σταθερού συνδυασμού δόσεων, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ο ασθενής θα πρέπει να ακολουθεί κατάλληλη δίαιτα για τη μείωση λιπιδίων και θα πρέπει να τη συνεχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Rosuben Plus.

Το Rosuben Plus δεν είναι κατάλληλο για την έναρξη της αγωγής. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και η μετάβαση στον σταθερό συνδυασμό δόσης στην κατάλληλη περιεκτικότητα είναι δυνατή μόνον μετά τον καθορισμό των κατάλληλων δόσεων.

Οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν την περιεκτικότητα που αντιστοιχεί στην προηγούμενη θεραπεία τους. Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο ημερησίως.

Συγχορήγηση με σκευάσματα που δεσμεύουν τα χολικά οξέα Το Rosuben Plus θα πρέπει να λαμβάνεται είτε ≥ 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ρυθμιστικού χολικού οξέος.

ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Χρήση σε ηλικιωμένους Δόση έναρξης 5 mg ροσουβαστατίνης συστήνεται για τους ασθενείς ηλικίας 70 ετών (βλέπε παράγραφο 4.4). Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για την έναρξη της αγωγής. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και η μετάβαση στον σταθερό συνδυασμό δόσης στην κατάλληλη ισχύ είναι δυνατή μόνον μετά τον καθορισμό των κατάλληλων δόσεων.

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min). Ο σταθερός συνδυασμός δόσης δεν είναι κατάλληλος για έναρξη της αγωγής. Για την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της δόσης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα ενός συστατικού.

Η χρήση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται τροποποίηση δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία στην κλίμακα Child Pugh 5 έως 6). Η θεραπεία με Rosuben Plus δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία Child Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία Child Pugh > 9) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Το Rosuben Plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική πάθηση (βλ.

παράγραφο 4.3).

Φυλή Σε ασθενείς από τη Ασία έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστημική έκθεση σε ροσουβαστατίνη (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg για ασθενείς με ασιατική καταγωγή. Ο σταθερός συνδυασμός δόσης δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Για την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της δόσης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σκευάσματα ενός συστατικού.

Γενετικοί πολυμορφισμοί Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών είναι γνωστό ότι μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση σε ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 5.2). Για ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν συγκεκριμένους τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη καθημερινή δόση του Rosuben Plus.

Δοσολογία σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4). Το Rosuben Plus 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη θεραπεία Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα διαφόρων μεταφορικών πρωτεϊνών (π.χ. OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος μυοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) είναι αυξημένος όταν το Rosuben Plus χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω των αλληλεπιδράσεων με αυτές τις μεταφορικές πρωτεΐνες (π.χ. η κυκλοσπορίνη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεάσης, συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών της ριτοναβίρης με την αταζαναβίρη, τη λοπιναβίρη ή/και την τιπραναβίρη. Βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5).

Όπου αυτό είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές φαρμακευτικές επιλογές και, εφόσον είναι απαραίτητο, να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Rosuben Plus. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Rosuben Plus δεν μπορεί να αποφευχθεί, το όφελος και ο κίνδυνος της συγχορήγησης και οι τροποποιήσεις της δόσης της ροσουβαστατίνης θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

Το Rosuben Plus θα πρέπει να λαμβάνεται άπαξ ημερησίως την ίδια ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο μαζί με νερό.

4.3 Αντενδείξεις

Το Rosuben Plus αντενδείκνυται:

• σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες (ροσουβαστατίνη, εζετιμίμπη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, που συμπεριλαμβάνει ανεξήγητες, εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών ορού και κάθε αύξηση των τρανσαμινασών ορού που υπερβαίνει κατά 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) (βλ. παράγραφο 4.4).

• στη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού και στις γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6).

• σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min min) (βλ.

παράγραφο 5.2).

• σε ασθενείς με μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4).

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη (βλέπε παράγραφο 4.5)

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Η δόση των 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση.

Στους παράγοντες αυτούς συμπεριλαμβάνονται:

• μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min)

• υποθυρεοειδισμός

• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτης

• κατάχρηση αλκοόλ

• καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων του πλάσματος

• χορήγηση σε Ασιάτες ασθενείς

• ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένου συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS)

και αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή, έχουν αναφερθεί με τη ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη συνταγογράφηση οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτή την αντίδραση, το Rosuben Plus θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικής θεραπείας.

Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση όπως SJS ή DRESS με τη χρήση Rosuben Plus, δεν πρέπει να ξεκινήσει ποτέ ξανά θεραπεία με Rosuben Plus σε αυτόν τον ασθενή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και, σπανίως, ραβδομυόλυση, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη σε όλες τις δόσεις και ιδίως σε δόσεις 20 mg. Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα αναφοράς της ραβδομυόλυσης που σχετίζεται με τη ροσουβαστατίνη κατά την χρήση του μετά την κυκλοφορία είναι μεγαλύτερη με τη δόση των 40 mg.

Στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία για την εζετιμίμπη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Ωστόσο, η ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με τη μονοθεραπεία της εζετιμίμπης και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας βάσει μυϊκών συμπτωμάτων ή εάν επιβεβαιώνεται από το επίπεδο της κρεατινικής κινάσης, η εζετιμίμπη, κάθε στατίνη και κάθε ένας εκ των παραγόντων που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης, τους οποίους ο ασθενής λαμβάνει ταυτοχρόνως, θα πρέπει να διακοπούν αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία θα πρέπει να λάβουν οδηγία να αναφέρουν εγκαίρως κάθε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του Rosuben Plus πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Μέτρηση κρεατινικής κινάσης Η κρεατινική κινάση (CK) δεν θα πρέπει να μετράται έπειτα από εντατική άσκηση ή παρουσία πιθανής εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, που θα μπορούσε να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία των

αποτελεσμάτων.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (5xULN) θα πρέπει να διενεργηθεί εξέταση επιβεβαίωσης εντός 5-7 ημερών. Εάν η επαναληπτική εξέταση επιβεβαιώσει αρχική CK5xULN, δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.

Πριν από τη θεραπεία Το Rosuben Plus, όπως και οι λοιποί αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν:

 νεφρική δυσλειτουργία  υποθυρεοειδισμό  προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών  προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη  κατάχρηση οινοπνεύματος  ηλικία 70 ετών  καταστάσεις όπου ενδέχεται να επέλθει αύξηση στα επίπεδα στο πλάσμα (βλ. Παράγραφο 4.2, 4.5 και 5.2).

 συγχορήγηση φιβρατών.

Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετασθεί ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με το πιθανό όφελος και συστήνεται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (5xULN) δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.

Στη διάρκεια της θεραπείας Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν ανεξήγητους μυϊκούς πόνους, αδυναμία ή κράμπες αμέσως, ιδίως εάν σχετίζονται με αδιαθεσία ή πυρετό. Τα επίπεδα της CK θα πρέπει να μετρώνται σε αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (5xULN) ή εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία (ακόμη και εάν τα επίπεδα της CK είναι 5xULN). Εάν τα συμπτώματα παρέλθουν και τα επίπεδα CK υποχωρήσουν στις φυσιολογικές τιμές, τότε μπορεί να εξετασθεί η επανέναρξη της ροσουβαστατίνης ή εναλλακτικού αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης στη χαμηλότερη δόση και με στενή παρακολούθηση. Δεν δικαιολογείται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων CK σε ασυμπτωματικούς ασθενείς.

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης. Η ΙΜΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένη κρεατινική κινάση ορού, που επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε κλινικές μελέτες δεν υπήρχαν στοιχεία αυξημένης επίδρασης σε σκελετικούς μύες στον μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δόση ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί αύξηση στην επίπτωση της μυοσίτιδας και της μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα του ινικού οξέος συμπεριλαμβανομένης της γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, νικοτινικού οξέος, αντιμυκητιασικά αζόλης, αναστολείς πρωτεάσης και μακρολιδικά αντιβιοτικά. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.

Συνεπώς, ο συνδυασμός του Rosuben Plus και της γεμφιβροζίλης δεν συνιστάται. Το όφελος περαιτέρω μεταβολών στα επίπεδα των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση του Rosuben Plus με τις φιβράτες ή τη νιασίνη θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι των πιθανών κινδύνων αυτών των συνδυασμών. H δόση των 40 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χορήγηση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Το Rosuben Plus δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε οποιονδήποτε ασθενή με οξεία, σοβαρή πάθηση που καταδεικνύει μυοπάθεια ή προδιαθέτει για την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας δευτεροπαθούς σε ραβδομυόλυση (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζονα χειρουργική επέμβαση, τραυματισμό, σοβαρές μεταβολικές και ενδοκρινολογικές διαταραχές, διαταραχές ηλεκτρολυτών ή μη ελεγχόμενες κρίσεις).

Επιδράσεις στο ήπαρ Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη μαζί με στατίνη, έχουν

παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις τρανσαμινασών (≥ 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]).

Συστήνεται να διενεργούνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση εάν το επίπεδο των τρανσαμινασών στον ορό είναι μεγαλύτερο από 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο. H συχνότητα αναφοράς των σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών) κατά την χρήση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία είναι μεγαλύτερη στη δόση των 40 mg.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία που προκαλείται από υποθυρεοειδισμό ή νεφρωσικό σύνδρομο, θα πρέπει να αντιμετωπισθεί η υποκείμενη νόσος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rosuben Plus.

Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, δεν συνιστάται το Rosuben Plus (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική νόσος και αλκοόλ Το Rosuben Plus θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικές ποσότητες οινοπνεύματος ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Επιδράσεις στους νεφρούς Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται μέσω εξέτασης με dipstick και κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδίως 40 mg, όπου ήταν παροδική ή διαλείπουσα στις περισσότερες περιπτώσεις. Η πρωτεϊνουρία δεν έχει καταδειχθεί ότι αποτελεί προγνωστικό παράγοντα οξείας ή επιδεινούμενης νεφρικής νόσου (βλ.

παράγραφο 4.8). Η συχνότητα αναφοράς σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων που σχετίζεται με τη ροσουβαστατίνη κατά τη χρήση της μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερη στη δόση των 40 mg.

Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να εξετάζεται στα πλαίσια των περιοδικών ελέγχων των ασθενών που λαμβάνουν δόση 40 mg.

Διάμεση πνευμονοπάθεια Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με ορισμένες στατίνες, ιδίως με τη μακροπρόθεσμη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία διάμεσης πνευμονοπάθειας σε κάποιον ασθενή, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μελλοντικού διαβήτη, ενδέχεται να παραγάγουν επίπεδο υπεργλυκαιμίας στο οποίο ενδείκνυται η τυπική φροντίδα για διαβήτη. Ο κίνδυνος αυτός, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τις στατίνες και συνεπώς δεν θα πρέπει να αποτελεί λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMΙ>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στη μελέτη JUPITER, η αναφερόμενη συνολική συχνότητα του σακχαρώδους διαβήτη ήταν 2,8% με τη ροσουβαστατίνη και 2,3% με το εικονικό φάρμακο, κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.

Αντιπηκτικά Εάν το Rosuben Plus προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουινδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλ.

παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη: Βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5.

Φιβράτες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης σε συγχορήγηση με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παραπάνω και ενότητες 4.3 και 4.5).

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Rosuben Plus και φαινοφιβράτη, ενδείκνυνται διερευνητικές εξετάσεις στη χολή και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλ. ενότητες

4.5 και 4.8).

Φουσιδικό οξύ Το Rosuben Plus δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή να χορηγείται εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστημικού φουσιδικού οξέος κρίνεται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ραβδομυόλυσης (ορισμένες από τις οποίες οδήγησαν σε θάνατο) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε αυτοί να αναζητούν αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσουν συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας. Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να επαναληφθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, κατά τις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική αγωγή με φουσιδικό οξύ (π.χ. για τη θεραπεία λοιμώξεων βαριάς μορφής), το ενδεχόμενο συγχορήγησης Rosuben Plus και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

Αναστολείς πρωτεασών Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστημική έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεάσης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Θα πρέπει να εξετάζεται το όφελος στη μείωση των λιπιδίων από τη χρήση του Rosuben Plus σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης και η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και αύξηση της δόσης της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. Η ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ορισμένης πρωτεάσης δεν συστήνεται εκτός και εάν προσαρμοσθεί η δόση του Rosuben Plus (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Φυλή Μελέτες φαρμακοκινητικής της ροσουβαστατίνης υποδεικνύουν αύξηση της έκθεσης σε ασθενείς με ασιατική προέλευση σε σύγκριση με ασθενείς καυκάσιας προέλευσης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

ακόμα τεκμηριωθεί, συνεπώς η χρήση του δεν συστήνεται για αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Το Rosuben Plus περιέχει λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το Rosuben Plus περιέχει νάτριο Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείξεις Κυκλοσπορίνη: Η συγχορήγηση του Rosuben Plus με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται εξαιτίας της ροσουβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Στη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με ροσουβαστατίνη και κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες από τις τιμές που παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών έπειτα από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία μονή δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) στη μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνον εζετιμίμπη, από άλλη μελέτη (n=17). Σε μία άλλη μελέτη, ένας

ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού, με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, ο οποίος ελάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φάρμακα, παρουσίασε μεγαλύτερη κατά 12 φορές έκθεση στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους ταυτόχρονους μάρτυρες που ελάμβαναν μόνον εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιείς συμμετέχοντες, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες μαζί με μονή δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση κατά 15% στην AUC κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση)

σε σύγκριση με τη μονή δόση 100-mg μόνον κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διενεργηθεί ελεγχόμενη μελέτη για την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί Αναστολείς πρωτεάσης: Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέα πρωτεάσης ενδέχεται να αυξήσει σε μεγάλο βαθμό την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. Πίνακα στην παράγραφο 4.5). Επί παραδείγματι, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και ένα συνδυασμένο προϊόν δύο αναστολέων πρωτεάσης (300 mg αταζαναβίρης / 100 mg ριτοναβίρης) σε υγιείς εθελοντές συσχετίστηκε με αύξηση περίπου κατά τρεις φορές και κατά επτά φορές στην AUC και Cmax της ροσουβαστατίνης, αντιστοίχως. Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης και ορισμένων συνδυασμών αναστολέων πρωτεάσης μπορεί να εξετασθεί έπειτα από προσεκτική εξέταση των τροποποιήσεων της δόσης της ροσουβαστατίνης βάσει της αναμενόμενης αύξησης της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και Πίνακα στην 4.5).

Αναστολείς μεταφορικής πρωτεΐνης: Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα για ορισμένες μεταφορικές πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα απορρόφησης φαρμάκων BCRP. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Rosuben Plus με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των μεταφορικών πρωτεϊνών ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. Παραγράφους 4.2, 4.4 και Πίνακα στην 4.5).

Γεμφιβροζίλη και άλλα προϊόντα μείωσης λιπιδίων: Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της C και της AUC της ροσουβαστατίνης κατά 2 max φορές (βλ. παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης αύξησε σε μέτριο βαθμό τις συγκεντρώσεις συνολικής εζετιμίμπης (περίπου 1,7 φορές). Βάσει δεδομένων από συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν αναμένεται σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη φαινοφιβράτη, ωστόσο ενδέχεται να υπάρξει φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης αύξησε σε μέτριο βαθμό τις συγκεντρώσεις συνολικής εζετιμίμπης (περίπου 1,5 φορές).

Η φαινοφιβράτη και οι λοιπές φιβράτες αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανόν διότι μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνες τους.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και εζετιμίμπη, οι ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν τον πιθανό κίνδυνο χολολιθίασης και πάθησης στη χολή (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8). Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη, ενδείκνυνται διερευνητικές εξετάσεις στη χολή και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλ. ενότητα 4.8). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί. Οι φιβράτες ενδέχεται να αυξήσουν την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή, προκαλώντας χολολιθίαση. Σε μελέτες σε ζώα, η εζετιμίμπη ορισμένες φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή, αλλά όχι σε όλα τα είδη (βλ. παράγραφο 5.3). Χολολιθογενετικός κίνδυνος σχετιζόμενος με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η χορήγηση δόσης 40mg/10mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χορήγηση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4)

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση του συστημικού φουσιδικού οξέος με τις στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός ή φαρμακοκινητικός ή και τα δύο) παραμένει άγνωστος. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ραβδομυόλυσης (ορισμένες από τις οποίες οδήγησαν σε θάνατο) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστημικό φουσιδικό οξύ είναι αναγκαία, η θεραπεία με ροσουβαστατίνη θα πρέπει

να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.

Λοιπές αλληλεπιδράσεις Τικαγρελόρη: Η τικαγρελόρη μπορεί να προκαλέσει νεφρική ανεπάρκεια και ενδέχεται να επηρεάσει τη νεφρική απέκκριση της ροσουβαστατίνης, αυξάνοντας τον κίνδυνο συσσώρευσης της ροσουβαστατίνης.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, η συγχορήγηση τικαγρελόρης και ροσουβαστατίνης οδήγησε σε μείωση της νεφρικής λειτουργίας, αυξημένα επίπεδα CPK και ραβδομυόλυση. Συνιστάται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και της CPK κατά την ταυτόχρονη χρήση τικαγρελόρης και ροσουβαστατίνης.

Αντιόξινο: Η ταυτόχρονη χορήγηση δόσης ροσουβαστατίνης με αντιόξινο εναιώρημα που περιέχει υδροξείδιο αλουμινίου ή μαγνησίου είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά περίπου 50%. Αυτό το αποτέλεσμα μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική σχετικότητα αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινου μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Ερυθρομυκίνη: Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης και της ερυθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 20% στην AUC και κατά 30% στη C της ροσουβαστατίνης. Αυτή η αλληλεπίδραση 0-t max ενδέχεται να προκαλείται από την αύξηση στην κινητικότητα του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.

Ένζυμα κυτοχρώματος P450: Αποτελέσματα από μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450.

Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη αποτελεί κακό υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Συνεπώς, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που απορρέουν από τον διαμεσολαβούμενο από το κυτόχρωμα P450 μεταβολισμό. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της φλουκοναζόλης (αναστολέα του CYP2C9 και του CYP3A4) ή της κετοκοναζόλης (αναστολέα του CYP2A6 και CYP3A4).

Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα φαρμακομεταβολικά ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4 ή τη N-ακετυλοτρανσφεράση.

Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ: Όπως και με τους υπόλοιπους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας ή η αύξηση της δόσης της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλου κουμαρινικό αντιπηκτικό) ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (INR). Η διακοπή ή η μείωση της δόσης της ροσουβαστατίνης ενδέχεται να προκαλέσει μείωση του INR. Σε τέτοιες περιπτώσεις, είναι επιθυμητή η κατάλληλη παρακολούθηση του INR.

Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg άπαξ ημερησίως) δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη σε δώδεκα υγιείς ενήλικες άνδρες. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την εμπορική κυκλοφορία για αυξημένο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) σε ασθενείς στους οποίους έγινε προσθήκη της εζετιμίμπης στη βαρφαρίνη και τη φλουινδιόνη. Εάν το Rosuben Plus προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουινδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλ. παράγραφο 4.4).

Από του στόματος αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT): Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και από του στόματος αντισυλληπτικού είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της αιθινυλοιστραδιόλης και της νοργεστρέλης κατά 26% και 34%, αντίστοιχα. Αυτά τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα θα πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την επιλογή των δόσεων των από του στόματος αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ροσουβαστατίνη και θεραπεία HRT και συνεπώς δεν μπορεί να αποκλειστεί μία παρόμοια επίδραση.

Ωστόσο, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές δοκιμές και ήταν καλά ανεκτός.

Σε μελέτες κλινικής αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική των από του στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη).

Χολεστυραμίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) κατά περίπου 55%. Η σταδιακή μείωση της χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης εζετιμίμπης στη χολεστυραμίνης μπορεί να μειωθεί εξ αιτίας αυτής της αλληλεπίδρασης (βλ.

παράγραφο 4.2).

Εζετιμίμπη/ροσουβαστατίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα 1,2 φορές αύξηση της AUC της ροσουβαστατίνης σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς (βλ. Πίνακα παρακάτω). Δεν μπορεί να αποκλειστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της εζετιμίμπης (βλ. Παράγραφο 4.4).

Λοιπά φαρμακευτικά προϊόντα: Βάσει δεδομένων από συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ ροσουβαστατίνης και διγοξίνης.

Σε μελέτες κλινικής αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, δεξτρομεθορφάνης, διγοξίνης, γλιπιζίδης, τολβουταμίδης ή μιδαζολάμης, κατά τη συγχορήγηση. Η σιμετιδίνη, κατά τη συγχορήγησή της με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογή της δόσης της ροσουβαστατίνης (βλ. επίσης τον παρακάτω Πίνακα): Όταν είναι απαραίτητο να συγχορηγηθεί ροσουβαστατίνη με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση στη ροσουβαστατίνη, θα πρέπει να γίνεται προσαρμογή δόσεων. Ξεκινήστε με δόση 5 mg ροσουβαστατίνης άπαξ ημερησίως εάν η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου 2 φορές παραπάνω ή υψηλότερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση θα πρέπει να προσαρμοσθεί έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη ροσουβαστατίνη να μην είναι πιθανόν να υπερβεί αυτήν της ημερήσιας δόσης 40 mg ροσουβαστατίνης που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα, επί παραδείγματι μία δόση 20 mg ροσουβαστατίνης με γεμφιβροζίλη (αύξηση κατά 1,9 φορές) και δόση 10 mg ροσουβαστατίνης σε συνδυασμό με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη (αύξηση κατά 3,1 φορές).

Εάν παρατηρηθεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν αυξάνει την AUC της ροσουβαστατίνης λιγότερο από 2 φορές, η δόση έναρξης δεν χρειάζεται να μειωθεί, αλλά πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή εάν η δόση του Rosuben Plus αυξάνεται πάνω από 20 mg.

Πίνακας 1. Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση ροσουβαστατίνης (AUC, σε φθίνουσα σειρά μεγέθους) από δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές

*Τα δεδομένα που δίδονται ως μεταβολή x φορές αντιπροσωπεύουν μία απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της ροσουβαστατίνης χωριστά. Τα δεδομένα που δίδονται ως μεταβολή % αντιπροσωπεύουν την ποσοστιαία διαφορά σχετικά με τη ροσουβαστατίνη χωριστά.

Η αύξηση υποδεικνύεται από το «↑», η μη μεταβολή ως «↔», η μείωση ως «↓»

**Διάφορες μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί σε διαφορετικές δόσεις ροσουβαστατίνης, στον πίνακα εμφανίζεται η σημαντικότερη αναλογία AUC = επιφάνεια κάτω από την καμπύλη, OD = άπαξ ημερησίως, BID = δις ημερησίως, TID = τρις ημερησίως, QID = τετράκις ημερησίως

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Το Rosuben Plus αντενδείκνυται στη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Εγκυμοσύνη Ροσουβαστατίνη:

Καθώς η χοληστερόλη και λοιπά προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο δυνητικός κίνδυνος της αναστολής της HMG-CoA αναγωγάσης αντισταθμίζει το πλεονέκτημα της θεραπείας στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Εάν μία ασθενής καταστεί έγκυος στη διάρκεια της χρήσης του Rosuben Plus, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Εζετιμίμπη:

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση εζετιμίμπης στις έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα για τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση επιζήμια επίδραση στην κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου, τον τοκετό ή την μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Ροσουβαστατίνη:

Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα στους επίμυες. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της ροσουβαστατίνης στο ανθρώπινο γάλα (βλ. παράγραφο 4.3).

Εζετιμίμπη:

Μελέτες σε επίμυες υποδεικνύουν ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη απεκκρίνετται στο ανθρώπινο γάλα.

Γονιμότητα Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρρένων ή θηλέων επίμυων, η ροσουβαστατίνη σε υψηλότερς δόσεις έδειξε τοξικότητα των όρχεων σε πιθήκους και σκύλους (βλ.

ενότητα 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Rosuben Plus δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες για τον καθορισμό της επίδρασης της ροσουβαστατίνης ή/και της εζετιμίμπης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων και τον χειρισμό μηχανημάτων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να επέλθει ζάλη στη διάρκεια της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν με ροσουβαστατίνη είναι συνήθως ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, λιγότερο από το 4% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ροσουβαστατίνη αποσύρθηκαν λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδες, χορηγήθηκε εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως μόνη της σε 2396 ασθενείς ή μαζί με στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή μαζί με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. Η συνολική επίπτωση των παρενεργειών ήταν παρόμοια στην εζετιμίμπη και στο εικονικό φάρμακο. Παρομοίως, το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων εμπειριών ήταν συγκρίσιμο στην εζετιμίμπη και στο εικονικό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες της εζετιμίμπης (ως μονοθεραπεία ή συγχορηγούμενο με μία στατίνη) ή αναφέρθηκαν κατά τη χρήση εζετιμίμπης μετά την κυκλοφορία είτε χορηγούμενης μόνο της είτε με μία στατίνη, παρατίθενται στον Πίνακα 2. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα.

Περιληπτικός πίνακας ανεπιθύμητων αντιδράσεων Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων αντιδράσεων κατατάσσονται ως ακολούθως: Συχνές (1/100 έως 1/10), Όχι συχνές (1/1.000 έως 1/100), Σπάνιες (1/10.000 έως 1/1.000), Πολύ σπάνιες (1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

συστήματος απώλεια διαταραχές μνήμης2 ύπνου (συμπεριλαμβάνεται αϋπνία καιεφιάλτες) 2 ζάλη5, Μυασθένεια gravis2

Η συχνότητα θα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης) – για τη ροσουβαστατίνη.

2 Προφίλ ανεπιθύμητων αντιδράσεων για τη ροσουβαστατίνη βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά την εμπορική κυκλοφορία.

3 Εζετιμίμπη σε μονοθεραπεία. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (N=2396) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ότι το εικονικό φάρμακο (N=1159).

4 Εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη. Παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς κατά τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με στατίνη (Ν=11308) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ότι με τη χορήγηση μόνο της στατίνης (Ν=9361).

5 Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες αντιδράσεις εζετιμίμπης, αναφερόμενες κατά την εμπειρία μετά την εμπορική κυκλοφορία. Λόγω του ότι αυτές οι ανεπιθύμητες εμπειρίες έχουν αναφερθεί με αυθόρμητη αναφορά, οι πραγματικές τους συχνότητες δεν είναι γνωστές και δεν μπορούν να εκτιμηθούν.

Όπως και με τους λοιπούς αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών στο φάρμακο τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται μέσω εξέτασης με dipstick και κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη.

Μεταβολές στην πρωτεΐνη στα ούρα από μηδενική ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο, παρατηρήθηκαν στο 1% των ασθενών κάποια στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας με 10 και 20 mg και περίπου στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 40 mg. Με τη δόση 20 mg παρατηρήθηκε μία ελάχιστη αύξηση στη

μεταβολή από μηδενική ή ίχνη σε +. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία μειώνεται ή εξαφανίζεται αυθόρμητα με τη συνέχιση της θεραπείας. Ανασκόπηση δεδομένων από κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την εμπορική κυκλοφορία δεν έχει εντοπίσει αιτιακή συσχέτιση μεταξύ της πρωτεϊνουρίας και της οξείας ή επιδεινούμενης νεφρικής νόσου.

Σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί αιματουρία και τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η εμφάνισή της είναι χαμηλή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας) και, σπανίως, ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη σε όλες τις δόσεις και ιδίως σε δόσεις 20 mg.

Έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα της CK σε ασθενείς που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές. Εάν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα (5xULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στο ήπαρ: Όπως και με τους λοιπούς αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση των τρανσαμινασών σε μικρό αριθμό ασθενών που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με τη μακροπρόθεσμη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα αναφερόμενα ποσοστά ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών ενεργειών και σοβαρών ηπατικών ενεργειών (που αποτελούνται κυρίως από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) είναι υψηλότερα με τη δόση 40 mg ροσουβαστατίνης.

Εργαστηριακές τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες μονοθεραπείας, η επίπτωση των κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών ορού (ALT ή/και AST ≥ 3X ULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια για την εζετιμίμπη (0,5%)

και το εικονικό φάρμακο (0,3%). Σε μελέτες συγχορήγησης, η επίπτωση ήταν 1,3% για τους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία εζετιμίμπης συγχορηγούμενη με στατίνη και 0,4% για τους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία μόνο με στατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικώς ασυμπτωματικές, μη σχετιζόμενες με χολόσταση και επέστρεψαν στις αρχικές τιμές έπειτα από τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνέχεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες, αναφέρθηκε CPK >10X ULN για 4 από 1.674 (0,2%) ασθενείς που ελάμβαναν μόνο εζετιμίμπη έναντι 1 από 786 (0,1%) ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο και για 1 από 917 (0,1%) ασθενείς που ελάμβαναν συγχορηγούμενη εζετιμίμπη με στατίνη έναντι 4 από 929 (0,4%)

ασθενείς που ελάμβαναν μόνο στατίνη. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση μυοπάθειας ή ραβδομυόλυσης σχετιζόμενης με την εζετιμίμπη σε σύγκριση με το αντίστοιχο σκέλος ελέγχου (εικονικό φάρμακο ή μόνο στατίνη) (βλ. παράγραφο 4.4).

ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Ροσουβαστατίνη: Παρατηρήθηκαν συχνότερες αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10xULN και μυϊκά συμπτώματα έπειτα από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα σε μία κλινική δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με ενήλικες. Κατά τα άλλα, το προφίλ ασφαλείας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο στα παιδιά και τους εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Εζετιμίμπη:

Σε μια μελέτη με παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγη οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=138), παρατηρήθηκε αύξηση της ALT ή/και της AST (≥ 3X ULN σε διαδοχικές μετρήσεις) σε ποσοστό 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών υπό εζετιμίμπη, έναντι 0% στην

ομάδα εικονικού φαρμάκου. Δεν παρατηρήθηκε καμία αύξηση της CPK (≥ 10X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Σε μια χωριστή μελέτη που αφορούσε σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 10 ως 17 ετών) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ή/και της AST (≥ 3X ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που ελάμβαναν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας σιμβαστατίνης. Οι αριθμοί αυτή ήταν αντίστοιχα 2% (2 ασθενείς) και 0% για την αύξηση της CPK (≥ 10X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτές οι κλινικές δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για τη σύγκριση σπανίων ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο φάρμακο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εφαρμοσθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση της εζετιμίμπης 50mg/ημερησίως, σε 15 υγιή άτομα έως 14 ημέρες ή 40 mg/ημερησίως σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία έως και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Στα ζώα δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ δόσεις χορηγούμενες από το στόμα των 5.000 mg/kg εζετιμίμπη σε αρουραίους και σε ποντίκια και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας με εζετιμίμπη. Οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές.

Ροσουβαστατίνη Θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα ηπατικής λειτουργίας και CK. Η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να προσδώσει κάποιο όφελος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, αναστολείς HMG CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με λοιπούς παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, ροσουβαστατίνη και εζετιμίμπη, κωδικός ATC: C10BA06 Το Rosuben Plus περιέχει εζετιμίμπη και ροσουβαστατίνη, δυο δραστικές ουσίες που χαμηλώνουν τα επίπεδα λιπιδίων με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Το Rosuben Plus μειώνει τα αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης (total-C), LDL-C, απολιποπρωτεϊνης Β (Apo B), τριγλυκεριδίων (TG) και μη υψηλού μοριακού βάρους χοληστερόλης (non-HDL-C) και αυξάνει την υψηλού μοριακού βάρους χοληστερόλη (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και της σύνθεσης της χοληστερόλης.

Ροσουβαστατίνη Μηχανισμός δράσης Η ροσουβαστατίνη είναι επιλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου μείωσης ρυθμού που μετατρέπει το 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλο συνένζυμο Α σε άλας

μεβαλονικού οξέος, τον πρόδρομο της χοληστερόλης. Το κυρίως σημείο δράσης της ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος για τη μείωση της χοληστερόλης.

Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών υποδοχέων της LDL στην κυτταρική επιφάνεια, βελτιώνοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL και αναστέλλει την ηπατική σύνθεση VLDL, μειώνοντας, έτσι, τον συνολικό αριθμό σωματιδίων VLDL και LDL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η ροσουβαστατίνη μειώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη. Επίσης, μειώνει την απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB), την μη HDL-χοληστερόλη, την VLDL-χοληστερόλη, τα VLDL-τριγλυκερίδια και αυξάνει την ApoA-I (βλ.

Πίνακα 1). Η ροσουβαστατίνη μειώνει, επίσης, τις αναλογίες LDL-χοληστερόλη/HDL-χοληστερόλη, ολική χοληστερόλη/HDL-χοληστερόλη, μη HDL- χοληστερόλη/HDL-χοληστερόλη και ApoB/ApoA-I.

Ανταπόκριση στη δόση σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa και IIb)

(προσαρμοσμένη μέση ποσοστιαία μεταβολή από αρχική τιμή)

Θεραπευτική επίδραση λαμβάνεται εντός 1 εβδομάδας μετά την έναρξη της θεραπείας και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2 εβδομάδες. Η μέγιστη ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται έως τις 4 εβδομάδες και διατηρείται στο εξής.

Μηχανισμός δράσης Η εζετιμίμπη ανήκει σε μία νέα κατηγορία ουσιών για τη μείωση των λιπιδίων που αναστέλλουν επιλεκτικά την απορρόφηση της χοληστερόλης και των σχετικών φυτικών στερολών στο έντερο. Η εζετιμίμπη είναι δραστική από του στόματος και διαθέτει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από τις λοιπές κατηγορίες ουσιών για τη μείωση της χοληστερόλης (π.χ. στατίνες, ρυθμιστικών χολικού οξέος [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στερόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, η πρωτεΐνη Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), η οποία είναι υπεύθυνη για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτικών στερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στη μικρολαχνωτή παρυφή του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, έχοντας ως αποτέλεσμα τη μείωση στην παροχή εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ και μαζί αυτοί οι διακριτοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική δράση για τη μείωση της χοληστερόλης. Σε κλινική μελέτη διάρκειας 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η Εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της χοληστερόλης στο έντερο κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Διενεργήθηκε μία σειρά προκλινικών μελετών για τον καθορισμό της επιλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]- χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα ποικίλει άμεσα σε σχέση με το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης και αντίστροφα σε σχέση με το επίπεδο της HDL-χοληστερόλης. Η χορήγηση εζετιμίμπης μαζί με στατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ).

Συγχορήγηση ροσουβαστατίνης-εζετιμίμπης Κλινική αποτελεσματικότητα Μια διάρκειας 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παραλλήλων ομάδων κλινική δοκιμή αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης (10 mg) που προστέθηκε σε σταθερή θεραπεία με ροσουβαστατίνη έναντι της αύξησης δόσης της ροσουβαστατίνης από 5 σε 10 mg ή από 10 σε 20 mg (n=440). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα κατέδειξαν ότι η προσθήκη της εζετιμίμπης σε σταθερή ροσουβαστατίνη 5 mg ή 10 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 21%. Αντιθέτως, ο διπλασιασμός της ροσουβαστατίνης σε 10 mg ή 20 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 5,7% (διαφορά μεταξύ ομάδων της τάξεως του 15,2%, p< 0,001). Μεμονωμένα, η εζετιμίμπη συν ροσουβαστατίνη 5 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη περισσότερο από ό,τι η ροσουβαστατίνη 10 mg (12,3% διαφορά, p<0,001) και η εζετιμίμπη συν ροσουβαστατίνη 10 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη περισσότερο από ό,τι η ροσουβαστατίνη 20 mg (17,5% διαφορά, p<0,001).

Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 12 εβδομάδων μελέτη διερεύνησε το επίπεδο μείωσης της LDL σε κάθε σκέλος θεραπείας (ροσουβαστατίνη 10 mg συν εζετιμίμπη 10 mg, ροσουβαστατίνη 20 mg/εζετιμίμπη 10 mg, σιμβαστατίνη 40/εζετιμίμπη 10 mg, σιμβαστατίνη 80/εζετιμίμπη 10 mg). Η μείωση από τις αρχικές τιμές με τους συνδυασμούς ροσουβαστατίνης χαμηλής δόσης ήταν 59,7%, σημαντικά υψηλότερο από τους συνδυασμούς σιμβαστατίνης χαμηλής δόσης, 55,2% (p<0,05). Η θεραπεία με τον συνδυασμό ροσουβαστατίνης υψηλής δόσης μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 63,5% σε σύγκριση με τη μείωση κατά 57,4% που επετεύχθη με τον συνδυασμό σιμβαστατίνης υψηλής δόσης (p < 0,001).

106 ασθενείς με σοβαρή στεφανιαία νόσο και υπερλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις δύο ομάδες: (1) εζετιμίμπη (10 mg, μία φορά τη νύχτα) και ροσουβαστατίνη (10 mg, μία φορά τη νύχτα) (n = 55) ή (2) ροσουβαστατίνη μόνο (10 mg, μία φορά τη νύχτα) (n = 51). Τα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα, υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP), ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και μεταλλοπρωτεϊνάσης-9 μήτρας (ΜΜΡ-9) μετρήθηκαν πριν από τη θεραπεία και σε ένα, έξι και 12 μήνες μετά τη θεραπεία. Ο συνδυασμός εζετιμίμπης και ροσουβαστατίνης μείωσε τη συνολική χοληστερόλη, την LDL-C, τα επίπεδα hsCRP, IL-6 και MMP-9 σε έξι και 12 μήνες μετά τη θεραπεία. Στους 12 μήνες, το αθηρωματικό φορτίο, η περιοχή διατομής πλάκας και το ποσοστό νεκρωτικής σύστασης πλάκας ήταν σημαντικά χαμηλότερα στην ομάδα συνδυασμού από ό, τι στην ομάδα μόνο ροσουβαστατίνης (Ρ <0,05).

Ο συνδυασμός εζετιμίμπης και ροσουβαστατίνης μειώνει προφανώς τα επίπεδα λιπιδίων και το φορτίο της πλάκας και βελτιώνει τη σταθερότητα της πλάκας, η οποία μπορεί να σχετίζεται με τα ισχυρά ανασταλτικά αποτελέσματα της εζετιμίμπης και της ροσουβαστατίνης στις φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Σε αυτή τη μελέτη, ο συνδυασμός εζετιμίμπη και ροσουβαστατίνη μείωσε αποτελεσματικά την εμφάνιση οξέος στεφανιαίου συνδρόμου.

Μια προοπτική τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη που στόχευε στη διερεύνηση της επίδρασης της θεραπείας μείωσης των λιπιδίων με μονοθεραπεία με στατίνη ή εντατικοποιημένη συνδυάζοντας στατίνη με εζετιμίμπη σε 12μηνη διάρκεια μετά από αγγειοχειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς διαχωρίστηκαν τυχαία να λάβουν ροσουβαστατίνη (RSV) 10 mg / ημέρα ή ροσουβαστατίνη 10 mg / ημέρα συν εζετιμίμπη (RSV / EZT) 10 mg / ημέρα, ξεκινώντας πριν από την προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Το κύριο τελικό σημείο ήταν το πρώτο σημαντικό καρδιαγγειακό συμβάν, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου από καρδιακές αιτίες, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και ασταθούς στηθάγχης. Συνολικά 136 ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη και 126 σε συνδυασμό ροσουβαστατίνης/εζετιμίμπης ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο μελέτης. Το 6,6% των ασθενών στην ομάδα της ροσουβαστατίνης εμφανίζουν σοβαρό καρδιαγγειακό συμβάν εντός 30 ημερών μετά τη χειρουργική επέμβαση έναντι 5,6% στην ομάδα ροσουβαστατίνης/εζετιμίμπης (P = 0,72). Από τον μήνα 1 έως 12 της περιόδου παρακολούθησης, παρατηρήθηκε το αρχικό τελικό σημείο (9 λαμβάνοντας ροσουβαστατίνη έναντι 2 στην ομάδα ροσουβαστατίνης-εζετιμίμπης [P = 0,04]). Η εντατική θεραπεία μείωσης των λιπιδίων με ροσουβαστατίνη-εζετιμίμπη συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας σε σύγκριση με τη ροσουβαστατίνη (75,87 + 31,64 έναντι 87,19 + 31,7, P = 0,004), ενώ δεν παρατηρήθηκε διαφορική επίδραση στα τριγλυκερίδια, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας ή στα επίπεδα C-αντιδραστικής πρωτεΐνης υψηλής ευαισθησίας μεταξύ ομάδων. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η θεραπεία με στατίνη που εντατικοποιήθηκε από την εζετιμίμπη μπορεί να μειώσει τη συχνότητα

εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων εντός των πρώτων 12 μηνών μετά την αγγειακή χειρουργική επέμβαση.

Τετρακόσια εξήντα εννέα ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και ιστορικό καρδιαγγειακών παθήσεων ή κλινικές ενδείξεις αθηροσκλήρωσης ή ισοδύναμου κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων (βαθμολογία κινδύνου 10 ετών CHD > 20%) διαχωρίστηκαν τυχαία και έλαβαν μόνο ροσουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη σε συνδυασμό με εζετιμίμπη για 6 εβδομάδες. Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν το στόχο χοληστερόλης LDL με βάση τους πίνακες θεραπείας ενηλίκων III (ATP III) (< 100 mg / dl) την έκτη εβδομάδα. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν άλλους ευρωπαϊκούς στόχους λιπιδίων ATP III και 2003, αλλαγές από την αρχική τιμή στα λιπίδια, τις λιποπρωτεΐνες και τις φλεγμονώδεις παραμέτρους και την ασφάλεια και την ανεκτικότητα. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη / εζετιμίμπη από ό, τι μόνο ροσουβαστατίνη πέτυχαν τον στόχο ATP III LDL χοληστερόλης (<100 mg / dl, 94,0% έναντι 79,1%, p < 0,001) και τον προαιρετικό στόχο χοληστερόλης LDL (<70 mg / dl) τους ασθενείς υψηλού κινδύνου (79,6% έναντι 35,0%, p < 0,001). Ο συνδυασμός ροσουβαστατίνης / εζετιμίμπης μείωσε τη χοληστερόλη LDL στατιστικά σημαντικά από τη μονοθεραπεία ροσουβαστατίνης (-69,8% έναντι - 57,1%, ρ < 0,001). Άλλοι παράμετροι του προφίλ λιπιδίων / λιποπρωτεϊνών βελτιώθηκαν επίσης στατιστικά σημαντικά (ρ < 0,001) με τον συνδυασμό ροσουβαστατίνη / εζετιμίμπη. Ο συνδυασμός ροσουβαστατίνης με εζετιμίμπη 10 mg επέτρεψε μεγαλύτερες μειώσεις της LDL χοληστερόλης και επέτρεψε σε περισσότερους ασθενείς να επιτύχουν στόχους LDL χοληστερόλης. Συμπερασματικά, η ροσουβαστατίνη και εζετιμίμπη μπορεί να βελτιώσει τη διαχείριση ασθενών υψηλού κινδύνου με στεφανιαία νόσο, οι οποίοι δεν μπορούν να επιτύχουν στόχο με τη μέγιστη μονοθεραπεία στατίνης.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rosuben Plus σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία αυξημένης χοληστερόλης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Συνδυασμένη θεραπεία ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης 10 mg και εζετιμίμπης 10 mg είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 1,2 φορές της AUC της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της εζετιμίμπης.

Ροσουβαστατίνη Απορρόφηση: Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%.

Κατανομή: Η ροσουβαστατίνη απορροφάται εκτεταμένα στο ήπαρ, το οποίο είναι το κύριο σημείο σύνθεσης της χοληστερόλης και της κάθαρσης της LDL-χοληστερόλης. Ο όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι κατά προσέγγιση 134 L. Περίπου το 90% της ροσουβαστατίνης δεσμεύεται σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στη λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός: Η ροσουβαστατίνη υπόκειται σε περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%).

Μελέτες In vitro μεταβολισμού με χρήση ανθρώπινων ηπατικών κυττάρων υποδεικνύουν ότι η ροσουβαστατίνη είναι κακό υπόστρωμα για μεταβολισμό που διαμεσολαβείται από το κυτόχρωμα P450.

Το CYP2C9 ήταν το κύριο εμπλεκόμενο ισοένζυμο, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6 εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που εντοπίστηκαν ήταν οι μεταβολίτες Ν-δεσμεθυλο- και λακτόνης. Ο Ν-δεσμεθυλο- μεταβολίτης είναι περίπου κατά 50% λιγότερο ενεργός από τη ροσουβαστατίνη ενώ η μορφή της λακτόνης θεωρείται κλινικά ανενεργή. Η ροσουβαστατίνη ευθύνεται για περισσότερο από το 90% της δραστηριότητας αναστολής της κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης.

Αποβολή: Περίπου το 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα (αποτελούμενο από απορροφημένη και μη απορροφημένη δραστική ουσία) και το υπόλοιπο

απεκκρίνεται στα ούρα.

Περίπου το 5% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 19 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής δεν αυξάνεται σε μεγαλύτερες δόσεις. Η γεωμετρική μέση κάθαρση πλάσματος είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής μεταβλητότητας 21,7%). Όπως και με τους λοιπούς αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης, η ηπατική πρόσληψη της ροσουβαστατίνης εμπλέκει τον μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Αυτός ο μεταφορέας είναι σημαντικός για την ηπατική απέκκριση της ροσουβαστατίνης.

Γραμμικότητα: Η συστημική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνει ανάλογα με τη δόση. Δεν υπάρχουν μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους έπειτα από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο: Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική επίδραση για ηλικία ή φύλο στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης σε ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ήταν παρόμοια με αυτήν των ενήλικων εθελοντών (βλ.

«Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω).

Φυλή: Φαρμακοκινητικές μελέτες υποδεικνύουν μία αύξηση κατά περίπου 2 φορές στην AUC και C max σε Ασιάτες ασθενείς (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιπινέζους, Βιετναμέζους και Κορεάτες) σε σύγκριση με τους Καυκάσιους. Οι Ασιάτες με προέλευση από την Ινδία επιδεικνύουν αύξηση κατά 1,3 φορές στη μέση AUC και C .

max Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν κατέδειξε κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ομάδων με καυκάσια και αφρικανική καταγωγή.

Νεφρική ανεπάρκεια: Σε μία μελέτη σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς νεφρικής ανεπάρκειας, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε καμία επίδραση στη συγκέντρωση ροσουβαστατίνης στο πλάσμα ή στον Ν-δεσμεθυλο- μεταβολίτη. Οι ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια (Cr (cid:0)30 ml/min) είχαν αύξηση Cl της συγκέντρωσης στο πλάσμα κατά 3 φορές και αύξηση της συγκέντρωσης Ν-δεσμεθυλο- μεταβολίτη κατά 9 φορές σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Οι συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα σε ασθενείς σε σταθερή κατάσταση που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση ήταν κατά 50% υψηλότερες σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.

Ηπατική ανεπάρκεια: Σε μία μελέτη σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς ηπατικής ανεπάρκειας δεν υπήρχαν στοιχεία αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη σε ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh 7 ή παρακάτω. Ωστόσο, δύο ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh 8 και 9 εμφάνισαν αύξηση στη συστημική έκθεση κατά τουλάχιστον 2 φορές σε σύγκριση με ασθενείς με χαμηλότερη βαθμολογία Child-Pugh.

Δεν υπάρχει εμπειρία με ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh άνω του 9.

Γενετικοί πολυμορφισμοί: Η διάθεση των αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης, εμπλέκει τις μεταφορικές πρωτεΐνες OATP1B1 και BCRP. Σε ασθενείς με γενετικούς πολυμορφισμούς SLCO1B1 (OATP1B1) ή/και ABCG2 (BCRP) υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Οι μεμονωμένοι πολυμορφισμοί των SLCO1B1 c.521CC και ABCG2 c.421AA σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC) σε σύγκριση με τους γονότυπους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC. Αυτός ο συγκεκριμένος προσδιορισμός γονότυπων δεν έχει καταδειχθεί στην κλινική πρακτική, αλλά για ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν αυτούς τους συγκεκριμένους τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη δόση Rosuben Plus.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Δύο μελέτες φαρμακοκινητικής με τη ροσουβαστατίνη (χορηγούμενη σε μορφή δισκίων) σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 10 - 17 ή 6 - 17 ετών (συνολικά 214 ασθενείς), έδειξαν ότι η έκθεση των παιδιατρικών ασθενών φαίνεται συγκρίσιμη ή χαμηλότερη από την έκθεση των ενηλίκων ασθενών. Η έκθεση στη ροσουβαστατίνη ήταν προβλέψιμη ως προς τη δόση και τον χρόνο επί μια περίοδο 2 ετών.

Απορρόφηση: Μετά την από στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και γίνεται εκτεταμένη σύζευξή της σε φαρμακολογικά δραστικό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επέρχονται εντός 1 έως 2 ωρών για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ωρών για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα

της εζετιμίμπης δεν μπορεί να καθοριστεί καθώς η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδαρή μέσα κατάλληλα προς έγχυση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα υψηλά σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης από στόματος. Η εζετιμίμπη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή: Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντιστοίχως.

Βιομετασχηματισμός: Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το ήπαρ μέσω σύζευξης με γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) και επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια συστατικά παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα και αποτελούν περίπου το 10 με 20% και το 80 με 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με στοιχεία σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Αποβολή: Μετά την από του στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους ασθενείς, η συνολική εζετιμίμπη ευθυνόταν για περίπου το 93% της ολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανέκυπτε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα, σε μία περίοδο συλλογής 10 ημερών. Έπειτα από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο: Οι συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL- χοληστερόλης και το προφίλ ασφαλείας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νέων ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για τους ηλικιωμένους.

Οι συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%)

στις γυναίκες από ό,τι στους άντρες. Η μείωση της LDL-χοληστερόλης και το προφίλ ασφαλείας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ανδρών και γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης βάσει φύλου.

Νεφρική ανεπάρκεια: Έπειτα από μονή δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8, μέση κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] ≤ 30 ml/min/1,73m2), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη είχε αυξηθεί κατά 1,5 φορά, σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές (n=9). Αυτό το αποτέλεσμα δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτήν τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και λήψη πολλαπλών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης κυκλοσπορίνης) εμφάνιζε έκθεση στη συνολική εζετιμίμπη αυξημένη κατά 12 φορές.

Ηπατική ανεπάρκεια: Έπειτα από μονή δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη αυξήθηκε κατά περίπου 1,7 φορές σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιείς συμμετέχοντες. Σε μία μελέτη διάρκειας 14 ημερών, πολλαπλών δόσεων (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child Pugh 7 έως 9), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη ήταν αυξημένη κατά προσέγγιση κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για τους ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child Pugh >9), δεν συνιστάται το Rosuben Plus για αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός: Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια σε παιδιά ηλικίας ≥ 6 ετών και στους ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής για τον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 6 ετών. Η κλινική εμπειρία από τους παιδιατρικούς και τους εφήβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) και σιτοστερολαιμία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συγχορήγησης εζετιμίμπης με στατίνες οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά τυπικά συσχετιζόμενες με τις στατίνες. Ορισμένες από τις τοξικές επιδράσεις ήταν πιο έντονες από όσες παρατηρήθηκαν στη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό οφείλεται στις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της συγχορηγούμενης θεραπείας. Δεν επήλθαν τέτοιες αλληλεπιδράσεις στις κλινικές μελέτες. Μυοπάθειες εμφανίστηκαν σε επίμυες μόνον μετά την έκθεση σε δόσεις αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση σε ανθρώπους (περίπου 20 φορές ανώτερη του επιπέδου AUC για τις στατίνες και 500 έως 2.000 φορές ανώτερη του επιπέδου AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες).

Σε μία σειρά δοκιμών in vivo και in vitro η εζετιμίμπη, χορηγούμενη μόνη της ή συγχορηγούμενη με στατίνες, δεν κατέδειξε γονοτοξική ικανότητα. Οι μακροπρόθεσμες εξετάσεις καρκινογόνου δράσης για την εζετιμίμπη ήταν αρνητικές.

Η συγχορήγηση εζετιμίμπης και στατινών δεν είχε τερατογόνο δράση στους επίμυες. Σε κυοφορούντες κόνικλους, παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών ανωμαλιών (σύμφυση θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων).

Ροσουβαστατίνη: Προκλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους βάσει συμβατικών μελετών φαρμακολογίας ασφαλείας, ικανότητας γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δράσης. Δεν έχουν αξιολογηθεί συγκεκριμένες εξετάσεις για την επίδραση στo hERG. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά εμφανίστηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα κλινικής έκθεσης είχαν ως ακολούθως: σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικές ηπατικές μεταβολές που πιθανόν να οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της ροσουβαστατίνης σε ποντικούς, επίμυες και σε μικρότερο βαθμό με επίδραση στην χοληδόχο κύστη σε κύνες, αλλά όχι σε πιθήκους. Επιπροσθέτως, σε πιθήκους και κύνες παρατηρήθηκε τοξικότητα στους όρχεις σε μεγαλύτερες δόσεις. Η αναπαραγωγική τοξικότητα ήταν εμφανής σε επίμυες, με μειωμένους αριθμούς νεογνών ανά κύηση, βάρος νεογνών και επιβίωση νεογνών που παρατηρήθηκαν σε τοξικές δόσεις στη μητέρα, ενώ οι συστημικές εκθέσεις ήταν υψηλότερες κατά αρκετές φορές άνω του επιπέδου θεραπευτικής έκθεσης.

Εζετιμίμπη: Οι μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν κατέδειξαν όργανα στόχους για τοξική επίδραση. Σε κύνες που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη για τέσσερις εβδομάδες (≥ 0,03 mg/kg/ημέρα) η συγκέντρωση της χοληστερόλης στην κυστική χολή αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μελέτη διάρκειας ενός έτους σε κύνες χορηγήθηκαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση χολολιθίασης ή άλλων επιδράσεων στο ήπαρ και στις χοληφόρους οδούς. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους παραμένει άγνωστη.

Χολολιθογενετικός κίνδυνος σχετιζόμενος με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων επίμυων, ούτε βρέθηκε ότι έχει τερατογόνο δράση στους επίμυες ή κονίκλους ούτε και επηρέασε την προγεννητική και μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπερνούσε τον πλακουντιακό φραγμό σε κυοφορούντες επίμυες και κονίκλους που ελάμβαναν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με λοβαστατίνη είχε ως αποτέλεσμα εμβρυοτοξικές επιδράσεις.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Νατριούχος διασταυρούμενη καρμελόζη (Ε468)

Ποβιδόνη Νάτριο λαουρυλοθειικό (Ε487)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη 102 Υπρομελλόζη 2910 (Ε464)

Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο (Ε470)

Επικάλυψη δισκίου Rosuben Plus 5mg/10mg – Opadry Yellow 02F220026 που αποτελείται από:

Υπρομελλόζη 2910 (Ε464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (Ε1521)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Τάλκης (Ε553b)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)

Rosuben Plus 10mg/10mg – Opadry Beige 02F270003 που αποτελείται από:

Υπρομελλόζη 2910 (Ε464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (Ε1521)

Τάλκης (Ε553b)

Rosuben Plus 20mg/10mg – VIVACOAT PC-2P-308 που αποτελείται από:

Υπρομελλόζη 6 (Ε464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Τάλκης (Ε553b)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (Ε1521)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Rosuben Plus 40mg/10mg – Opadry White OY-L-28900 που αποτελείται από:

Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη 2910 (Ε464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (Ε1521)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες θερμοκρασιακές συνθήκες φύλαξης.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες των 30 και 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλες (blisters)

OPA/Al/PVC//Al.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΕΝΝΕΤΤ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.

16ο χλμ Αθηνών-Λαμίας, 145 64 Κηφισιά, Ελλάδα T: 210 6254630 F: 210 6202305 e-mail: bennett@bennett.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Rosuben Plus (5+10) mg/tab: 2992/17-01-2023 Rosuben Plus (10+10) mg/tab: 2993/17-01-2023 Rosuben Plus (20+10) mg/tab: 2994/17-01-2023 Rosuben Plus (40+10) mg/tab: 4803/17-01-2023

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 24/06/2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ