ROSUVANOX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ROSUVANOX 5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ROSUVANOX 10mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ROSUVANOX 20mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

5mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχο ροσουβαστατίνη). Κάθε δισκίο των 5mg περιέχει 47,291mg μονοϋδρικής λακτόζης.

10mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχο ροσουβαστατίνη). Κάθε δισκίο των 10mg περιέχει 94,581mg μονοϋδρικής λακτόζης.

20mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχο ροσουβαστατίνη). Κάθε δισκίο των 20mg περιέχει 189,162mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

5mg, 10mg και 20mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Δισκία στρογγυλά, λευκού χρώματος.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών ή μεγαλύτερα με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου ΙΙa, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας) ή μικτή δυσλιπιδαιμία (τύπου ΙΙb), ως συμπλήρωμα της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση στην δίαιτα και άλλες μη φαρμακευτικές θεραπευτικές αγωγές (π.χ. άσκηση, μείωση του σωματικού βάρους) δεν είναι επαρκείς.

Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών ή μεγαλύτερα με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας και άλλων θεραπευτικών αγωγών που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. αφαίρεση της LDL) ή όταν αυτές οι θεραπείες δεν είναι κατάλληλες.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Πρόληψη των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς που εκτιμάται ότι είναι υψηλού κινδύνου για το πρώτο καρδιαγγειακό σύμβαμα (βλ. παράγραφο 5.1), ως συμπλήρωμα της διόρθωσης άλλων παραγόντων κινδύνου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, ο ασθενής θα πρέπει να τεθεί στην καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης , την οποία πρέπει να συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τον στόχο της θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενή, χρησιμοποιώντας τις ισχύουσες συναινετικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Το ROSUVANOX μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 ή 10mg από του στόματος άπαξ ημερησίως τόσο για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με στατίνες όσο και για τους ασθενείς που αλλάζουν από άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Για την επιλογή της δόσης έναρξης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη το επίπεδο χοληστερόλης κάθε ασθενή και ο μελλοντικός καρδιαγγειακός κίνδυνος καθώς και ο ενδεχόμενος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. πιο κάτω).

Προσαρμογή της δόσης στο επόμενο επίπεδο δόσης μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες, εάν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 5.1.). Λόγω του αυξημένου ποσοστού αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών με την δόση των 40mg σε σύγκριση με τις χαμηλότερες δόσεις (βλ. παράγραφο. 4.8), μια τελική τιτλοποίηση στη μέγιστη δόση των 40mg θα πρέπει να εξετάζεται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (ιδιαίτερα σε εκείνους με οικογενή υπερχοληστερολαιμία) οι οποίοι δεν επιτυγχάνουν το στόχο της θεραπείας τους με 20mg, και στους οποίους θα πρέπει να πραγματοποιείται τακτική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4). Συνιστάται η επίβλεψη ειδικού κατά την έναρξη της δόσης των 40mg.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Στη μελέτη μείωσης του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, η δόση που χρησιμοποιήθηκε ήταν 20mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρική χρήση θα πρέπει να διεξάγεται μόνο από ειδικούς.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως 17 ετών (Tanner Stage <II-V)

Ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία Σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνήθης δόση έναρξης είναι 5mg ημερησίως.

• Σε παιδιά ηλικίας 6 έως 9 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, το σύνηθες εύρος δόσης είναι 5-10mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 10mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

• Σε παιδιά ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, το σύνηθες εύρος δόσης είναι 5-20mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 20mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Η τιτλοποίηση θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με την ατομική απόκριση και την ανεκτικότητα των παιδιατρικών ασθενών, όπως προτείνεται από τις συστάσεις της παιδιατρικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να τίθενται στην καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν από την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η δίαιτα αυτή θα πρέπει να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.

Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία Σε παιδιά 6 έως 17 ετών με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνιστώμενη μέγιστη δόση είναι 20mg άπαξ ημερησίως.

Συνιστάται δόση έναρξης των 5 έως 10mg άπαξ ημερησίως ανάλογα με την ηλικία, το βάρος και την προηγούμενη χρήση στατινών. Η τιτλοποίηση στην μέγιστη δόση των 20mg άπαξ ημερησίως θα πρέπει να διεξάγεται ανάλογα με την ατομική απόκριση και την ανεκτικότητα των παιδιατρικών ασθενών, όπως προτείνεται από τις συστάσεις της παιδιατρικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να τίθενται στην καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν από την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η δίαιτα αυτή θα πρέπει να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με δόσεις εκτός των 20mg σε αυτόν τον πληθυσμό.

Το δισκίο των 40mg δεν είναι κατάλληλο για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Παιδιά μικρότερα από 6 ετών Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης σε παιδιά μικρότερα των 6 ετών δεν έχει μελετηθεί. Ως εκ τούτου, το ROSUVANOX δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά μικρότερα των 6 ετών.

Χορήγηση σε ηλικιωμένους Συνιστάται δόση έναρξης 5mg για τους ασθενείς ηλικίας >70 ετών (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται άλλη προσαρμογή της δοσολογίας σε σχέση με την ηλικία.

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min) είναι 5mg. Η δόση των 40mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση του ROSUVANOX σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν υπήρξε αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Εντούτοις παρατηρήθηκε αυξημένη συστηματική έκθεση σε άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh 8 και 9 (βλ. παράγραφο 5.2). Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν υπάρχει εμπειρία σε άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh άνω του 9. Το ROSUVANOX αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).

Φυλή Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση σε Ασιάτες (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5mg για ασθενείς Ασιατικής καταγωγής. Η δόση των 40mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς.

Γενετικοί πολυμορφισμοί Οι γονότυποι SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC και ABCG2 (BCRP) c.421AA έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με αύξηση της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Για ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν τον γονότυπο c.521CC ή c.421AA, συνιστάται η μισή από την συνήθως συνιστώμενη δόση και μια μέγιστη δόση των 20mg άπαξ ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

Δοσολογία σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια είναι 5mg (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η δόση των 40mg αντενδείκνυται σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη θεραπεία Η ροσουβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ. OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος μυοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) είναι αυξημένος όταν το ROSUVANOX χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω αλληλεπιδράσεων με αυτές τις πρωτεΐνες μεταφορείς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τικαγρελόρη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεασών, συμπεριλαμβανομένων συνδυασμών ριτοναβίρης με αταζαναβίρη, λοπιναβίρη, και/ή τιπραναβίρη, βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5). Όποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές φαρμακευτικές αγωγές και, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με ROSUVANOX. Σε καταστάσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το ROSUVANOX είναι αναπόφευκτη, το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και οι δοσολογικές προσαρμογές του ROSUVANOX θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.5).

4.3 Αντενδείξεις

Το ROSUVANOX αντενδείκνυται :

- σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη ροσουβαστατίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

- σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων, επίμονων αυξήσεων των τρανσαμινασών στον ορό και οποιασδήποτε αύξησης των τρανσαμινασών στον ορό που υπερβαίνει 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN).

- σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min).

- σε ασθενείς με μυοπάθεια.

- σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συνδυασμό σοφοσμπουβίρης/βελπατασβίρης/βοξιλαπρεβίρης (βλ.παράγραφο 4.5)

- σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη.

- κατά τη διάρκεια της κύησης και γαλουχίας και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Η δόση των 40mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς περιλαμβάνονται:

- μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min)

- υποθυρεοειδισμός

- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

- προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη

- κατάχρηση αλκοόλ

- καταστάσεις όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα

- Ασιάτες ασθενείς

- ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών (βλ. παραγράφους. 4.4, 4.5 και 5.2).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Επίδραση στους νεφρούς Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick) και που είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδίως 40mg, όπου ήταν παροδική ή διαλείπουσα στις περισσότερες περιπτώσεις .

Η πρωτεϊνουρία δεν έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί προγνωστικό οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.8). Το ποσοστό αναφοράς για σοβαρά νεφρικά συμβάματα κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40mg. Θα πρέπει να εξετάζεται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της συνήθους παρακολούθησης των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με τη δόση 40mg.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μυς Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και σπάνια ραβδομυόλυση, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις >20 mg. Πολύ σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης έχουν αναφερθεί με τη χρήση εζετιμίμπης σε συνδυασμό με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.5) και θα πρέπει να δίνεται προσοχή με τη συνδυασμένη χρήση τους.

Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το ποσοστό αναφοράς της ραβδομυόλυσης που σχετίζεται με τα δισκία ροσουβαστατίνης κατά την χρήση τους μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40mg.

Μέτρηση της κρεατινικής κινάσης Η κρεατινική κινάση (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, η οποία μπορεί να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία τους αποτελέσματος. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5xULN) θα πρέπει να διενεργηθεί επιβεβαιωτικός έλεγχος εντός 5-7 ημερών. Εάν ο επαναληπτικός έλεγχος επιβεβαιώσει τιμή της CK κατά την έναρξη > 5 x ULN, δε θα πρέπει να αρχίσει θεραπεία.

Πριν τη θεραπεία Το ROSUVANOX, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς συμπεριλαμβάνονται:

• νεφρική δυσλειτουργία

• υποθυρεοειδισμός

• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη

• κατάχρηση αλκοόλ

• ηλικία > 70 ετών

• καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (βλ.

παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2)

• ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών Σε αυτούς τους ασθενείς ο κίνδυνος της θεραπεία; θα πρέπει να εκτιμάται σε σχέση με το πιθανό όφελος και ενώ συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN), η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό πόνο, αδυναμία ή κράμπες, ιδιαίτερα αν σχετίζεται με αίσθημα κακουχίας ή πυρετό. Τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης (CK) θα πρέπει να μετρώνται σε αυτούς τους ασθενείς. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN) ή εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι ≤ 5xULN). Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επανέλθουν στο φυσιολογικό , τότε θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο επανέναρξης του ROSUVANOX ή εναλλακτικού αναστολέα της HMG- CoA αναγωγάσης στη χαμηλότερη δόση και με στενή παρακολούθηση. Η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων CK σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν δικαιολογείται. Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσοδιαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΙΜΝΜ) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης. Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (IMNM) χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένη κρεατινική κινάση στον ορό, που επιμένουν ακόμα και μετά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε κλινικές μελέτες, σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν δόση ροσουβαστατίνης και ταυτόχρονη θεραπεία, δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων στους σκελετικούς μυς. Ωστόσο, παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης μυοσίτιδας και μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν άλλους αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα ινικού οξέος, συμπεριλαμβανομένων της γεμφιβροζίλης, με κυκλοσπορίνη, του νικοτινικού οξέος, των αντιμυκητιασικών αζόλης, των αναστολέων πρωτεάσης και των μακρολιδικών αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με κάποιους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.

Συνεπώς ο συνδυασμός ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλης δε συνιστάται. Το όφελος από περαιτέρω μεταβολές των επιπέδων των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση της ροσουβαστατίνης με φιβράτες ή νιασίνη θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι των δυνητικών κινδύνων αυτών των συνδυασμών. H δόση των 40mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χορήγηση φιβράτης (βλ.

παραγράφους 4.5 και 4.8).

Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια των οφθαλμών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Crestor πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Το ROSUVANOX δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από την διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5.) Θα πρέπει να συνίσταται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας. Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται η παρατεταμένη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος, πχ για την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων,

η ανάγκη για συγχορήγηση ROSUVANOX με φουσιδικό οξύ θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Tο ROSUVANOX δε πρέπει να χορηγείται σε κανέναν ασθενή με οξεία, σοβαρή κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει σε ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας, ως επακόλουθο ραβδομυόλυσης (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζων χειρουργική επέμβαση, τραύμα, σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινολογικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή μη-ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις).

Σοβαρές Δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες θα μπορούσαν να είναι απειλητικές για τη ζωή η θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με τη ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτή την αντίδραση, το ROSUVANOX θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση όπως SJS ή DRESS με τη χρήση του ROSUVANOX, δεν πρέπει να ξεκινήσει ποτέ ξανά θεραπεία με ROSUVANOX σε αυτόν τον ασθενή.

Επιδράσεις στο ήπαρ Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το ROSUVANOX πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικά μεγάλες ποσότητες αλκοόλ ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν από, και 3 μήνες μετά, την έναρξη της θεραπείας. Το ROSUVANOX θα πρέπει να διακόπτεται ή η δόση να μειώνεται εάν το επίπεδο των τρανσαμινασών στον ορό είναι μεγαλύτερο από 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο. Το ποσοστό αναφοράς των σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίστανται κυρίως σε αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) κατά τη χρήση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40mg.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία που προκαλείται από υποθυρεοειδισμού ή νεφρωσικό σύνδρομο, η υποκείμενη νόσος θα πρέπει να αντιμετωπίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με ROSUVANOX.

Φυλή Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Αναστολείς πρωτεασών Αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί σε άτομα που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεασών σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Θα πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος από τη μείωση των λιπιδίων με τη χρήση του ROSUVANOX σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεασών, όσο και το ενδεχόμενο αυξημένων συγκεντρώσεων ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και την ανοδική τιτλοποίηση των δόσεων του ROSUVANOX σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών. Η ταυτόχρονη χρήση με ορισμένους από τους αναστολείς πρωτεασών δεν συνιστάται, εκτός εάν προσαρμόζεται η δόση του ROSUVANOX (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.5)

Δυσανεξία στη Λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Διάμεση πνευμονοπάθεια Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδίως με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικότερης υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης Διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Ωστόσο, αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και επομένως, δεν θα πρέπει να αποτελεί αιτία για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 με 6,9mmol/L, ΔΜΣ > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά, σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στην μελέτη JUPITER η αναφερόμενη συνολική συχνότητα του σακχαρώδη διαβήτη ήταν 2,8% στη ροσουβαστατίνη και 2,3% στο εικονικό φάρμακο, κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 με 6,9 mmol/L.

Η αξιολόγηση της γραμμικής αύξησης (ύψος), του βάρους, του ΔΜΣ (δείκτης μάζας σώματος) και δευτερευόντων χαρακτηριστικών σεξουαλικής ωρίμανσης με σταδιοποίηση κατά Tanner σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη περιορίζεται σε χρονική περίοδο δύο ετών. Μετά από δύο έτη θεραπείας της μελέτης, δεν ανιχνεύτηκε καμία επίδραση στην ανάπτυξη, το βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. παράγραφο 5.1).

Σε μία κλινική δοκιμή παιδιών και εφήβων που έλαβαν ροσουβαστατίνη για 52 εβδομάδες, αυξήσεις της CK > 10 x ULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν συχνότερα σε σύγκριση με τις παρατηρήσεις σε κλινικές δοκιμές σε ενήλικες (βλ.

παράγραφο 4.8).

Λακτόζη Το Rosuvanox των 5mg, 10mg και 20mg περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη ροσουβαστατίνη Αναστολείς πρωτεϊνών μεταφορέων: Η ροσουβατατίνη είναι υπόστρωμα ορισμένων πρωτεϊνών μεταφορέων, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η ταυτόχρονη χορήγηση του ROSUVANOX με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα 1).

Κυκλοσπορίνη: Κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με ROSUVANOX και κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες σε σχέση με αυτές που

παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (βλ. Πίνακα 1). Το ROSUVANOX αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Αναστολείς πρωτεασών: Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέα πρωτεάσης μπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλέπε Πίνακα 1). Για παράδειγμα, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10mg ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεάσης (300mg αταζαναβίρης / 100mg ριτοναβίρης) σε υγιείς εθελοντές συσχετίστηκε με τριπλάσια και επταπλάσια περίπου αύξηση στην AUC και την C της ροσουβαστατίνης, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση του max ROSUVANOX και ορισμένων συνδυασμών αναστολέων της πρωτεάσης, μπορεί να εξεταστεί μετά από προσεκτική εκτίμηση προσαρμογών της δόσης του ROSUVANOX με βάση την αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα 1).

Τικαγρελόρη: Η τικαγρελόρη αναστέλλει τον μεταφορέα BCRP, προκαλώντας αύξηση 2,6 φορές στην AUC της ροσουβαστατίνης, που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη της πρόληψης σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων με τη χρήση της ροσουβαστατίνης και οι κίνδυνοι από τις αυξημένες συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα.

Γεμφιβροζίλη και άλλα προϊόντα μείωσης των λιπιδίων: Η ταυτόχρονη χρήση ROSUVANOX και γεμφιβροζίλης είχε ως αποτέλεσμα διπλασιασμό της C και της AUC της ροσουβαστατίνης (βλ.

max παράγραφο 4.4).

Με βάση τα δεδομένα από ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων, δεν αναμένεται σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη φαινοφιβράτη, ωστόσο, μπορεί να εμφανιστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιβράτη, άλλες φιβράτες και δόσεις νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που μειώνουν τα λιπίδια (> ή ίσες με 1 g/ημέρα), αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς διότι μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία. Η δόση των 40mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να ξεκινούν με δόση 5mg.

Εζετιμίμπη: Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης 10mg και εζετιμίμπης 10mg είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της ροσουβαστατίνης κατά 1,2 φορές σε υπερχοληστερολαιμικά άτομα (Πίνακας 1).

Δεν μπορεί να αποκλειστεί η φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ του ROSUVANOX και της εζετιμίμπης (Βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης με αντιόξινο εναιώρημα που περιείχε υδροξείδιο του αργιλίου και του μαγνησίου, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της συγκέντρωσης της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά περίπου 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει μελετηθεί.

Ερυθρομυκίνη: Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και ερυθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC κατά 20% και τη μείωση της C της ροσουβαστατίνης κατά 30%. Η max αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οφείλεται στην αύξηση της κινητικότητας του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.

Ένζυμα του κυτοχρώματος P450: Τα αποτελέσματα από in vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη είναι «πτωχό» υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις ως αποτέλεσμα του μεταβολισμού που διαμεσολαβείται από το κυτόχρωμα P450. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της φλουκοναζόλης (αναστολέας των CYP2C9 και CYP3A4) ή της κετοκοναζόλης (αναστολέας των CYP2A6 και CYP3A4).

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης (βλ. επίσης Πίνακα 1): Όταν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση ROSUVANOX με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση σε ροσουβαστατίνη, θα πρέπει να γίνει προσαρμογή των δόσεων του ROSUVANOX. Ξεκινήστε με μία δόση 5mg ROSUVANOX άπαξ ημερησίως εάν η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου 2πλάσια ή μεγαλύτερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση του ROSUVANOX θα πρέπει να προσαρμόζεται έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη ροσουβαστατίνη να μην είναι πιθανόν να υπερβαίνει εκείνη της ημερήσιας δόσης 40mg του ROSUVANOX που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα, για παράδειγμα, μια δόση 20mg ROSUVANOX με γεμφιβροζίλη (αύξηση κατά 1,9 φορές), και μια δόση 10mg ROSUVANOX με συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (αύξηση κατά 3,1 φορές).

Εάν παρατηρηθεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν αυξάνει την ΑUC της ροσουβαστατίνης λιγότερο από 2 φορές, η δόση έναρξης δεν χρειάζεται να μειωθεί, αλλά πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή εάν αυξάνεται η δόση της ροσουβαστατίνης πάνω από 20mg.

* Τα δεδομένα που δίνονται ως μεταβολή κατά x-φορές αντιπροσωπεύουν μια απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της μονοθεραπείας με ροσουβαστατίνη. Τα δεδομένα που αναφέρονται ως % μεταβολή αντιπροσωπεύουν την επί τοις εκατό (%) διαφορά σε σχέση με τη μονοθεραπεία με ροσουβαστατίνη.

Η αύξηση σημειώνεται με το σύμβολο “”, η μείωση με το “”.

** Έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες αλληλεπιδράσεων σε διαφορετικές δοσολογίες ροσουβαστατίνης, ο πίνακας παρουσιάζει την πιο σημαντική αναλογία AUC = επιφάνεια κάτω από την καμπύλη, OD = μια φορά την ημέρα; BID = δυο φορές την ημέρα;

TID = τρεις φορές την ημέρα; QID = τέσσερις φορές την ημέρα; QOD = κάθε δεύτερη μέρα.

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα/συνδυασμοί δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην αναλογία AUC της ροσουβαστατίνης κατά την συγχορήγηση:

Αλεγλιταζάρη 0.3mg χορήγηση δόσης για 7 ημέρες, Φαινοφιβράτη 67mg χορήγηση δόσης TID για 7 ημέρες, Φλουκοναζόλη 200mg χορήγηση δόσης OD για 11 ημέρες, Φοσαμπρεναβίρη 700mg/Ριτοναβίρη 100mg χορήγηση δόσης BID για 8 ημέρες, Κετοκοναζόλη 200mg χορήγηση δόσης BID για 7 ημέρες, Ριφαμπικίνη 450 χορήγηση δόσης OD για 7 ημέρες, Σιλυμαρίνη 140mg χορήγηση δόσης TID για 5 ημέρες.

Επίδραση της ροσουβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας με ή η ανοδική τιτλοποίηση της δοσολογίας του ROSUVANOX σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό) μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (International Normalised Ratio - INR). Η διακοπή ή η καθοδική τιτλοποίηση του ROSUVANOX μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μείωση του INR. Σε τέτοιες καταστάσεις, είναι επιθυμητή η κατάλληλη παρακολούθηση του INR.

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΗRT): Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης και της νοργεστρέλης κατά 26% και 34% αντίστοιχα. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα όταν επιλέγονται οι δόσεις των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα ροσουβαστατίνη και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT), συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί παρόμοια επίδραση. Ωστόσο, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές μελέτες και ήταν καλά ανεκτός.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Διγοξίνη: Με βάση δεδομένα από ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων, δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με τη διγοξίνη.

Φουσιδικό οξύ: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ροσουβαστατίνη και φουσιδικό οξύ.

Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης και της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της

αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με ROSUVANOX θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη την διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων σε παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

To ROSUVANOX αντενδείκνυται στην κύηση και τη γαλουχία.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Κύηση Δεδομένου ότι η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο ενδεχόμενος κίνδυνος από την αναστολή της HMG- CoA αναγωγάσης αντισταθμίζει το πλεονέκτημα της θεραπείας κατά τη διάρκεια της κύησης.

Μελέτες σε ζώα παρέχουν περιορισμένες ενδείξεις αναπαραγωγικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της χρήσης αυτού του προϊόντος, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Γαλουχία Περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη υπάρχει στο μητρικό γάλα. Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων. Λόγω του μηχανισμού δράσης του ROSUVANOX, υπάρχει πιθανός κίνδυνος για ανεπιθύμητες ενέργειες στο βρέφος. Το ROSUVANOX αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν γνωστές επιδράσεις στη γονιμότητα μετά τη χρήση της ροσουβαστατίνης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης του ROSUVANOX στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, με βάση τις φαρμακοδυναμικές του ιδιότητες, το ROSUVANOX δεν είναι πιθανό να επηρεάζει αυτή την ικανότητα. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με το ROSUVANOX είναι συνήθως ήπιες και παροδικές.

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, λιγότερο από το 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δισκία ροσουβαστατίνης αποχώρησαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Με βάση τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ο κάτωθι πίνακας παρουσιάζει το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρονται παρακάτω ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC).

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση:

Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

1 Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, ΔΜΣ > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick), και είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δισκία ροσουβαστατίνης. Μεταβολές στην πρωτεΐνη στα ούρα από μηδενική ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο, παρατηρήθηκαν στο <1% των ασθενών κάποια στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας με 10mg και 20mg και περίπου στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 40mg. Μια μικρή αύξηση στη μεταβολή από μηδενική ή ίχνη σε + παρατηρήθηκε με τη δόση των 20mg. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία μειώνεται ή εξαφανίζεται αυθόρμητα κατά τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Η ανασκόπηση των δεδομένων κλινικών δοκιμών και η εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά μέχρι σήμερα δεν έχει εντοπίσει αιτιολογική συσχέτιση ανάμεσα στην πρωτεϊνουρία και την οξεία ή εξελισσόμενη νεφρική νόσο.

Αιματουρία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δισκία ροσουβαστατίνης και τα δεδομένα κλινικών δοκιμών δείχνουν ότι η εμφάνιση είναι χαμηλή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας) και, σπάνια, ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δισκία ροσουβαστατίνης με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις > 20mg.

Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα CK έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Στην πλειοψηφία των περιστατικών ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στο Ήπαρ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, δοσοεξαρτώμενη αύξηση των τρανσαμινασών παρατηρήθηκε σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές.

Έχουν αναφερθεί τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα με ορισμένες στατίνες:

Σεξουαλική δυσλειτουργία Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα ποσοστά αναφοράς της ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων και σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών) είναι υψηλότερα στη δόση των 40mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10 x ULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μία κλινική δοκιμή 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους σε σχέση με τους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4). Από άλλες απόψεις, το προφίλ ασφάλειας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο σε παιδιά και εφήβους συγκριτικά με τους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 21 32040337. Ιστότοπος:

http://www.eof.gr. http://www.kitrinikarta.com

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά και να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει να παρακολουθούνται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης (CK). Η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να επιφέρει κάποιο όφελος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, Κωδικός ATC: C10A A07

Μηχανισμός δράσης Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoΑ αναγωγάσης, του ενζύμου που περιορίζει και μετατρέπει το 3-υδροξυ-3 μεθυλ-γλουταρυλικό συνένζυμο Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία της χοληστερόλης. Η κύρια θέση δράσης της ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος για τη μείωση της χοληστερόλης.

Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL και αναστέλλει την ηπατική σύνθεση της VLDL, μειώνοντας έτσι τον συνολικό αριθμό των σωματιδίων VLDL και LDL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Τα δισκία ροσουβαστατίνης μειώνουν την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνουν την HDL-χοληστερόλη. Μειώνουν επίσης την απολιποπρωτεΐνη Β (ΑpoB), non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG και αυξάνουν την Apo A-I (βλέπε Πίνακα 3). Τα δισκία ροσουβαστατίνης μειώνουν επίσης τις αναλογίες LDL -C/HDL-C, ολική C/HDL-C, non HDL- C/HDL-C και ApoB/ApoA-I.

Πίνακας 3 Δοσολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa και IIb) (προσαρμοσμένη μέση ποσοστιαία μεταβολή από τις αρχικές τιμές).

Η θεραπευτική επίδραση επιτυγχάνεται εντός 1 εβδομάδας μετά την έναρξη της θεραπείας και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2 εβδομάδες. Η μέγιστη ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέχρι τις 4 εβδομάδες και στη συνέχεια διατηρείται.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η ροσουβαστατίνη είναι αποτελεσματική σε ενήλικες με υπερχοληστερολαιμία, με ή χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία, ανεξάρτητα από φυλή, φύλο ή ηλικία και σε ειδικούς πληθυσμούς όπως διαβητικοί, ή ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Από συγκεντρωτικά στοιχεία μελετών φάσης III, η ροσουβαστατίνη αποδείχθηκε ότι είναι αποτελεσματική θεραπεία για την πλειοψηφία των ασθενών με υπερχοληστερολαιμία τύπου ΙIa και IΙb (μέση τιμή LDL-C κατά την έναρξη της θεραπείας περίπου 4,8mmol/l) σύμφωνα με τους αναγνωρισμένους στόχους των κατευθυντήριων οδηγιών της European Atherosclerosis Society (EAS, 1998). Σε περίπου 80% των ασθενών που έλαβαν 10mg επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS για τα επίπεδα LDL-C (<3 mmol/l).

Σε μια μεγάλη μελέτη, 435 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έλαβαν ροσουβαστατίνη από 20mg έως 80mg σύμφωνα με ένα σχεδιασμό υποχρεωτικής τιτλοποίησης της δόσης. Όλες οι δόσεις παρουσίασαν ευεργετική επίδραση στις παραμέτρους των λιπιδίων και στους στόχους της θεραπείας. Μετά την τιτλοποίηση σε ημερήσια δόση 40mg (12 εβδομάδες θεραπείας) η LDL-C μειώθηκε κατά 53%. Στο τριάντα τρία τοις εκατό (33%) των ασθενών επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS για τα επίπεδα LDL-C (<3mmol/l).

Σε μία υποχρεωτικής τιτλοποίησης, ανοιχτής επισήμανσης δοκιμή, 42 ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 8 παιδιατρικών ασθενών) με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αξιολογήθηκαν για την ανταπόκρισή τους σε δόσεις ροσουβαστατίνης 20 - 40mg. Στο συνολικό πληθυσμό, η μέση μείωση της LDL-C ήταν 22%.

Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό ασθενών, η ροσουβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι έχει πρόσθετη αποτελεσματικότητα στη μείωση των τριγλυκεριδίων, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φαινοφιμπράτη και στην αύξηση των επιπέδων HDL- χοληστερόλης, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με νιασίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (METEOR), 984 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 45 και 70 ετών και με χαμηλό κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (οριζόμενος ως 10ετής κίνδυνος κατά Framingham 10%), με μέση LDL-C 4,0mmol/L (154,5mg/dL), αλλά με υποκλινική αθηροσκλήρωση (εντοπιζόμενη από το πάχος του έσω μέσου χιτώνα της καρωτίδος CIMT), τυχαιοποιήθηκαν σε 40mg ροσουβαστατίνης άπαξ ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο για 2 έτη. Η ροσουβαστατίνη ελάττωσε σημαντικά το ρυθμό εξέλιξης του μέγιστου CIMT για τα 12 σημεία της καρωτίδας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο κατά –0,0145mm/έτος [95% διάστημα εμπιστοσύνης –0,0196, -0,0093, p 0,0001]. Η αλλαγή από την έναρξη ήταν –0,0014mm / έτος (-0,12%/έτος (μη σημαντική)) για την ροσουβαστατίνη συγκριτικά με μία πρόοδο +0,0131mm / έτος (1,12% / έτος (p<0,0001)) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν έχει καταδειχθεί άμεση συσχέτιση ανάμεσα στη μείωση του CIMT και στη μείωση του κινδύνου για καρδιοαγγειακά συμβάματα. Ο πληθυσμός που μελετήθηκε στην METEOR είναι χαμηλού κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο και δεν εκπροσωπεί τον πληθυσμό στόχο των δισκίων ροσουβαστατίνης 40mg. Η δόση των 40mg πρέπει να συνταγογραφείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (βλέπε παράγραφο 4.2).

Στη μελέτη JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), η επίδραση της ροσουβαστατίνης στην εμφάνιση μείζονων συμβαμάτων αρτηριοσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου αξιολογήθηκε σε 17.802 άντρες (≥50 ετών) και γυναίκες (≥60 ετών).

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη κατανεμήθηκαν τυχαία για το εικονικό φάρμακο (n=8901) ή ροσουβαστατίνη 20mg άπαξ ημερησίως (n=8901) και ήταν υπό παρακολούθηση για μία μέση διάρκεια 2 χρόνων.

Η συγκέντρωση της LDL χοληστερόλης ήταν μειωμένη κατά 45% (p<0,001) στην ομάδα της ροσουβαστατίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Σε μία post-hoc ανάλυση μίας υποομάδας ατόμων υψηλού κινδύνου με αρχική βαθμολογία κινδύνου κατά Framingham >20% (1558 άτομα) υπήρξε σημαντική μείωση στο συνδυασμένο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου (p=0,028) στη θεραπεία με ροσουβαστατίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η μείωση του απόλυτου κινδύνου στο ποσοστό συμβαμάτων ανά 1000 ασθενείς-έτη ήταν 8,8. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη στην ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,193). Σε μία post-hoc ανάλυση μιας υποομάδας υψηλού κινδύνου (συνολικά 9302 άτομα) με αρχική τιμή κινδύνου SCORE ≥5% (υπολογίστηκε να συμπεριληφθούν άτομα άνω των 65 ετών), υπήρχε σημαντική μείωση στο συνδυασμένο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου (p=0,0003) στη θεραπεία με ροσουβαστατίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η μείωση του απόλυτου κινδύνου στο ποσοστό συμβαμάτων ήταν 5,1 ανά 1000 ασθενείς-έτη. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη στην ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,076).

Στη δοκιμή JUPITER υπήρξαν 6,6% των ατόμων με ροσουβαστατίνη και 6,2% των ατόμων με εικονικό φάρμακο που σταμάτησαν την χρήση της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης λόγω κάποιου ανεπιθύμητου συμβάματος. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν: μυαλγία (0,3% ροσουβαστατίνη, 0,2% εικονικό φάρμακο), κοιλιακό άλγος (0,03% ροσουβαστατίνη, 0,02% εικονικό φάρμακο) και εξάνθημα (0,02% ροσουβαστατίνη, 0,03% εικονικό φάρμακο). Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο με το εικονικό φάρμακο ήταν: ουρολοίμωξη (8,7% ροσουβαστατίνη, 8,6% εικονικό φάρμακο), ρινοφαρυγγίτιδα (7,6% ροσουβαστατίνη, 7,2% εικονικό φάρμακο), πόνος στην πλάτη (7,6% ροσουβαστατίνη, 6,9% εικονικό φάρμακο) και μυαλγία (7,6% ροσουβαστατίνη, 6,6% εικονικό φάρμακο).

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 12 εβδομάδων μελέτη (n=176, 97 άρρενες και 79 θήλεις) ακολουθούμενη από μία 40 εβδομάδων (n=173, 96 άρρενες και 77 θήλεις), ανοιχτής επισήμανσης, φάση τιτλοποίησης της δόσης ροσουβαστατίνης, ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών (Tanner stage II-V, θήλεις τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την εμμηναρχή) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία λάμβαναν 5, 10 ή 20mg ροσουβαστατίνης ή εικονικό φάρμακο ημερησίως για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια όλοι λάμβαναν ροσουβαστατίνη ημερησίως για 40 εβδομάδες. Κατά την εισαγωγή στη μελέτη, περίπου το 30% των ασθενών ήταν 10 έως 13 ετών και περίπου το 17%, 18%, 40% και 25% ήταν Tanner stage ΙΙ, ΙΙΙ, IV και V, αντιστοίχως.

Η LDL-C μειώθηκε κατά 38,3%, 44,6% και 50,0% με 5, 10 και 20mg ροσουβαστατίνης, αντιστοίχως, σε σύγκριση με το 0,7% με το εικονικό φάρμακο.

Στο τέλος της 40 εβδομάδων, ανοιχτής επισήμανσης, με τιτλοποίηση της δόσης έως την επίτευξη του στόχου, αύξηση της δόσης στο μέγιστο των 20mg άπαξ ημερησίως, 70 από τους 173 ασθενείς (40,5%) πέτυχαν το στόχο της LDL-C, η οποία ήταν λιγότερο από 2,8mmol/L.

Μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας της μελέτης, δεν διαπιστώθηκε καμία επίδραση στην ανάπτυξη, το βάρος, τον ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτή η δοκιμή (n=176) δεν ήταν κατάλληλη για σύγκριση των σπάνιων ανεπιθύμητων συμβαμάτων.

Η ροσουβαστατίνη μελετήθηκε επίσης σε μια 2 ετών, ανοικτής επισήμανσης, με τιτλοποίηση της δόσης έως την επίτευξη του στόχου μελέτη, σε 198 παιδιά με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 6 έως 17 ετών (88 άρρενες και 110 θήλεις, Tanner stage < II - V). Η δόση έναρξης για όλους τους ασθενείς ήταν 5mg ροσουβαστατίνης άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς ηλικίας 6 με 9 ετών (n=64), μπορούσαν να τιτλοποιηθούν στη μέγιστη δόση των 10mg άπαξ ημερησίως και οι ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών (n=134) στη μέγιστη δόση των 20mg άπαξ ημερησίως.

Μετά από 24 μήνες θεραπείας με ροσουβαστατίνη, η μέση εκατοστιαία μείωση LS από την αρχική τιμή της LDL-χοληστερόλης ήταν -43 % (Αρχική τιμή: 236mg/dL, Μήνας 24: 133mg/dL). Για κάθε ηλικιακή ομάδα, οι μέσες εκατοστιαίες μειώσεις LS από τις αρχικές τιμές της LDL- C ήταν -43% (Αρχική Τιμή: 234mg/dL, Μήνας 24 : 124mg/dL), -45 % (Αρχική Τιμή: 234mg/dL, Μήνας 24:

124mg/dL) και -35% (Αρχική Τιμή: 241mg/dL, Μήνας 24: 153mg/dL) στις ηλικιακές ομάδες 6 έως <10, 10 έως <14, και 14 έως <18 ετών, αντίστοιχα.

Η ροσουβαστατίνη 5mg, 10mg και 20mg πέτυχε επίσης στατιστικά σημαντικές μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή για τις ακόλουθες δευτερεύουσες μεταβλητές λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών : HDL-C, TC, non-HDL- C, LDL C/HDL-C, TC/HDL-=C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ΑpοΒ, ΑpοΒ/ΑpοΑ-1. Οι μεταβολές αυτές ήταν η καθεμία στην κατεύθυνση των βελτιωμένων ανταποκρίσεων των λιπιδίων και διατηρήθηκαν για 2 χρόνια.

Δεν διαπιστώθηκε καμία επίδραση στην ανάπτυξη, το βάρος, τον ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση μετά από 24 μήνες θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ροσουβαστατίνη μελετήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική, διασταυρούμενη μελέτη με 20mg άπαξ ημερησίως έναντι εικονικού φαρμάκου σε 14 παιδιά και εφήβους (ηλικίας 6-17 ετών) με ομόζυγo οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Η μελέτη περιλάμβανε μία ενεργή διατροφική εισαγωγική φάση 4 εβδομάδων, κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη 10mg, μία διασταυρούμενη φάση που αποτελείτο από μία περίοδο θεραπείας 6 εβδομάδων με ροσουβαστατίνη 20mg, της οποίας προηγείτο ή ακολουθούσε μία περίοδος θεραπείας 6 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο, και μία φάση συντήρησης 12 εβδομάδων, κατά τη διάρκεια της οποίας όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη 20mg. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη υπό θεραπεία με εζετιμίμπη ή υπό θεραπεία αφαίρεσης, συνέχισαν τη θεραπεία καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης.

Παρατηρήθηκε μία στατιστικά σημαντική (p = 0,005) μείωση της LDL- C (22,3%, 85,4mg/dL ή 2,2mmol/L) μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας με ροσουβαστατίνη 20mg έναντι του εικονικού φαρμάκου. Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές μειώσεις της Ολικής- C (20,1%, ρ = 0,003), της non-HDL-C (22,9%, p = 0,003) και της ΑροΒ (17,1%, p = 0,024). Παρατηρήθηκαν επίσης μειώσεις των TG, LDL-C/HDL-C, Ολική-C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, και ΑροΒ/ΑροΑ-1 μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας με ροσουβαστατίνη 20mg έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η μείωση της LDL-C μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας με ροσουβαστατίνη 20mg ακολουθούμενη από 6 εβδομάδες θεραπείας με εικονικό φάρμακο διατηρήθηκε για 12 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας. Ένας ασθενής είχε περαιτέρω μείωση των LDL-C (8.0%), Ολική-C (6.7%) και non-HDL-C (7,4%) ακολουθούμενες από 6 εβδομάδες θεραπείας με 40mg μετά την ανοδική τιτλοποίηση.

Κατά τη διάρκεια μιας εκτεταμένης ανοιχτής επισήμανσης θεραπείας σε 9 από αυτούς τους ασθενείς με 20mg ροσουβαστατίνη για έως και 90 εβδομάδες, η μείωση της LDL-C διατηρήθηκε στο εύρος από -12.1% έως -21.3%.

Στα 7 αξιολογήσιμα παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 8 έως 17 ετών), με ομόζυγo οικογενή υπερχοληστερολαιμία από την αναγκαστικής τιτλοποίησης της δόσης, ανοικτής επισήμανσης μελέτη (βλέπε παραπάνω), η ποσοστιαία μείωση της LDL- C (21,0%), της Ολικής- C (19,2%) και της non- HDL-C (21,0%) από την έναρξη έπειτα από 6 εβδομάδες θεραπείας με ροσουβαστατίνη 20mg ήταν σύμφωνη με αυτήν που παρατηρήθηκε στην προαναφερθείσα μελέτη σε παιδιά και εφήβους με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ροσουβαστατίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, της πρωτοπαθούς συνδυασμένης (μικτής) δυσλιπιδαιμίας και για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ.

παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση: Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%.

Κατανομή: Η ροσουβαστατίνη προσλαμβάνεται εκτενώς από το ήπαρ, η οποία είναι η κύρια θέση σύνθεσης της χοληστερόλης και κάθαρσης της LDL-C. Ο όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι περίπου 134 L. Περίπου το 90% της ροσουβαστατίνης είναι προσδεμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως τη λευκωματίνη.

Μεταβολισμός: H ροσουβαστατίνη υφίσταται περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%). Ιn vitro μελέτες μεταβολισμού με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων υποδεικνύουν ότι η ροσουβαστατίνη είναι πτωχό υπόστρωμα του μεταβολισμού που βασίζεται στο κυτόχρωμα P450. Το CYP2C9 ήταν το κυρίως ισοένζυμο που εμπλεκόταν, με τα 2C19, 3A4 και 2D6 να εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που προσδιορίζονται είναι ο Ν- δεσμεθυλ μεταβολίτης και οι λακτονικοί μεταβολίτες. Ο Ν- δεσμεθυλ μεταβολίτης είναι κατά περίπου 50% λιγότερο δραστικός από την ροσουβαστατίνη, ενώ η λακτονική μορφή θεωρείται κλινικά αδρανής. Η ροσουβαστατίνη αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 90% της ανασταλτικής δραστικότητας της κυκλοφορούσης HMG CoA αναγωγάσης.

Απέκκριση: Περίπου 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα κόπρανα (αποτελούμενη από απορροφημένη και μη απορροφημένη δραστική ουσία) και το υπόλοιπο μέρος απεκκρίνεται στα ούρα. Περίπου το 5% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 19 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής δεν

αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. H γεωμετρική μέση κάθαρση είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής μεταβλητότητας 21,7%). Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η ηπατική πρόσληψη της ροσουβαστατίνης περιλαμβάνει τον μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Ο μεταφορέας αυτός είναι σημαντικός για την ηπατική αποβολή της ροσουβαστατίνης.

Γραμμικότητα :Η συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνει αναλογικά με τη δόση. Δεν υπάρχουν μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο: Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική επίδραση της ηλικίας ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης σε ενήλικες. Η έκθεση της ροσουβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία φαίνεται να είναι παρόμοια ή χαμηλότερη από αυτή των ενηλίκων ασθενών με δυσλιπιδαιμία (βλ. «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω).

Φυλή: Φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν περίπου διπλάσια αύξηση στη διάμεση AUC και C σε max Ασιάτες (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους, Βιετναμέζους και Κορεάτες) συγκριτικά με τους Καυκάσιους. Οι Ασιάτες – Ινδοί παρουσιάζουν αύξηση κατά περίπου 1,3 φορές στη διάμεση AUC και C . Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν αποκάλυψε κλινικά σχετικές διαφορές max στη φαρμακοκινητική μεταξύ των ομάδων Καυκασίων και Μαύρων.

Νεφρική ανεπάρκεια: Σε μία μελέτη σε άτομα με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν επηρέασε τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης ή του Ν- δεσμεθυλ μεταβολίτη στο πλάσμα. Άτομα με σοβαρή δυσλειτουργία (CrCl<30ml/min) είχαν τριπλάσια αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα και 9πλάσια αύξηση της συγκέντρωσης του Ν- δεσμεθυλ μεταβολίτη σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Οι συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση ήταν περίπου 50% μεγαλύτερες συγκριτικά με υγιείς εθελοντές.

Ηπατική ανεπάρκεια: Σε μία μελέτη σε άτομα με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας, δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολογία 7 ή μικρότερη στην κλίμακα Child-Pugh.. Ωστόσο, δύο άτομα βαθμολογία 8 και 9 στην κλίμακα Child-Pugh παρουσίασαν αύξηση στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον διπλάσια συγκριτικά με άτομα με χαμηλότερη βαθμολογία στην κλίμακα Child-Pugh. Δεν υπάρχει εμπειρία σε άτομα με βαθμολογία άνω του 9 στην κλίμακα Child-Pugh.

Γενετικοί πολυμορφισμοί: Η διάθεση των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης, περιλαμβάνει τις πρωτεΐνες μεταφορείς OATP1B1 και BCRP που κωδικοποιούνται από το γονίδιο SLCO1B1 (OATP1B1) και το γονίδιο ABCG2 (BCRP).

Ορισμένες παραλλαγές αυτών των γονιδίων, όπως το SLCO1B1 c.521CC και το ABCG2 c.421AA σχετίζονται με κατά προσέγγιση 1,6 φορές υψηλότερη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC) ή 2,4 φορές υψηλότερη έκθεση, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC γονότυπους. Για τους ασθενείς οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν αυτούς τους γονότυπους (SLCO1B1 c.521CC ή ABCG2 c.421AA), συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση ροσουβαστατίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με ροσουβαστατίνη (χορηγούμενη ως δισκία) σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 10 έως 17 ή 6 έως17 ετών (214 ασθενείς συνολικά) κατέδειξαν ότι η έκθεση στους παιδιατρικούς ασθενείς φαίνεται να είναι συγκρίσιμη ή χαμηλότερη από εκείνη σε ενήλικες ασθενείς. Η έκθεση στη ροβουβαστατίνη ήταν προβλέψιμη αναφορικά με την δόση και τον χρόνο σε περίοδο 2 ετών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Ειδικές δοκιμασίες για επιδράσεις στο γονίδιο hERG δεν έχουν αξιολογηθεί. Οι ανεπιθύμητες

ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες αλλά παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης ήταν οι ακόλουθες: Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικές μεταβολές του ήπατος, πιθανόν λόγω της φαρμακολογικής δράσης της ροσουβαστατίνης, σε ποντικούς, επίμυες και σε μικρότερο βαθμό με επιδράσεις στη χοληδόχο κύστη σε σκύλους, αλλά όχι σε πιθήκους. Επιπρόσθετα, τοξικότητα των όρχεων παρατηρήθηκε σε πιθήκους και σκύλους σε υψηλότερες δοσολογίες. Η αναπαραγωγική τοξικότητα ήταν έκδηλη σε επίμυες, με μειωμένο μέγεθος, βάρος και επιβίωση των νεογνών να παρατηρείται σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα, όπου η οι συστηματικές εκθέσεις ήταν αρκετές φορές πάνω από το επίπεδο θεραπευτικής έκθεσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Δισκία 5mg, 10mg, 20mg Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Οξείδιον του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο Κροσποβιδόνη Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη Διοξείδιου του τιτανίου Ε171 Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 30οC. Να φυλάσσεται στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

5mg, 10mg, 20mg: κυψέλες Alu-Alu ή PCTFE/Vinyl-alu των 10 δισκίων Το προϊόν διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 30 ή 100 δισκία.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Medicair Bioscience Laboratories CY LTD Ελευθερίας 75, 3042 Λεμεσός, Κύπρος Τηλ.: + 35725350356 Tοπικός αντιπρόσωπος για την Ελλάδα Medicair Bioscience Laboratories S.A.

Λαρίσης 10, Παλλήνη 15351, Ελλάδα Τηλ.: 210 6669603

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Rosuvanox, f.c. tabs, 5mg/tab: 93872/07-08-2024 Rosuvanox, f.c. tabs, 10mg/tab: 94886/07-08-2024 Rosuvanox, f.c. tabs, 20mg/tab: 97244/07-08-2024

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Rosuvanox, f.c. tabs, 5mg/tab: 13-03-2019 Rosuvanox, f.c. tabs, 10mg/tab: 13-03-2019 Rosuvanox, f.c. tabs, 20mg/tab: 13-03-2019

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ