ROZOR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ROZOR 5 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ROZOR 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ROZOR 20 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ROZOR 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

ROZOR 5 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχο) και 10 mg εζετιμίμπης.

ROZOR 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχο) και 10 mg εζετιμίμπης.

ROZOR 20 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχο) και 10 mg εζετιμίμπης.

ROZOR 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ροσουβαστατίνης (ως ασβεστιούχο) και 10 mg εζετιμίμπης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

ROZOR 5 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ροζ χρώματος και μακρόστενου σχήματος επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μήκους 13 mm και πλάτους 8 mm, με ανάγλυφα τα διακριτικά «LL» στη μία όψη και χωρίς ένδειξη στην άλλη όψη.

ROZOR 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ροζ χρώματος και στρογγυλού σχήματος επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαμέτρου 10,1 mm, με ανάγλυφα τα διακριτικά «AL» στη μία όψη του και χωρίς ένδειξη στην άλλη όψη.

ROZOR 20 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ροζ χρώματος και στρογγυλού σχήματος επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαμέτρου 10,7 mm, χωρίς ένδειξη στις δύο όψεις του.

ROZOR 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ροζ χρώματος και οβάλ σχήματος επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μήκους 13 mm και πλάτους 11 mm, με ανάγλυφα τα διακριτικά «L7» στη μία όψη και χωρίς ένδειξη στην άλλη όψη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερχοληστερολαιμία Το ROZOR ενδείκνυται ως συμπλήρωμα στη δίαιτα για τη θεραπεία πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμία ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται

ικανοποιητικά με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες όταν αυτές χορηγούνται συνδυαστικά στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο στον συνδυασμό σταθερής δόσης, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα .

Πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων Το ROZOR ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ)

και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), που ελέγχονται ικανοποιητικά με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες όταν αυτές χορηγούνται συνδυαστικά στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο όπως στο φαρμακευτικό προϊόν σταθερού συνδυασμού, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε κατάλληλη διαιτητική αγωγή για τη μείωση των λιπιδίων και θα πρέπει να τη συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ROZOR.

Το ROZOR μπορεί να χορηγηθεί σε δόσεις των 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg έως 20 mg/10 mg ή 40 mg/10 mg. Η συνιστώμενη δόση είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο της συγκεκριμένης περιεκτικότητας την ημέρα, με ή χωρίς τροφής.

Το ROZOR δεν είναι κατάλληλο για την έναρξη της θεραπείας. Κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται αποκλειστικά τα μεμονωμένα συστατικά και εφόσον ρυθμιστούν οι κατάλληλες δόσεις μπορεί να γίνει μετάβαση στο σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Η αγωγή θα πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τα στοχευόμενα επίπεδα των λιπιδίων, το συνιστώμενο θεραπευτικό στόχο και την ανταπόκριση του ασθενή. Προσαρμογή της δόσης είναι εφικτή έπειτα από 4 εβδομάδες όπου απαιτείται.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ροσουβαστατίνης/εζετιμίμπης σε παιδιά κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηλικιωμένοι Συνιστάται δόση έναρξης 5 mg ροσουβαστατίνης σε ασθενείς ηλικίας > 70 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).

Ο σταθερός δοσολογικός συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για την έναρξη της θεραπείας. Κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται αποκλειστικά τα μεμονωμένα συστατικά και εφόσον ρυθμιστούν οι κατάλληλες δόσεις μπορεί να γίνει μετάβαση στο σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min) είναι 5 mg ροσουβαστατίνης. Ο σταθερός δοσολογικός συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για την έναρξη της θεραπείας. Κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται αποκλειστικά τα μεμονωμένα συστατικά και εφόσον ρυθμιστούν οι κατάλληλες δόσεις μπορεί να γίνει μετάβαση στο σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Η χρήση του ROZOR 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 4.3).

Η χρήση του ROZOR σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία κατά Child Pugh 5 έως 6). Δεν συνιστάται θεραπεία με ROZOR σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία κατά Child Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child Pugh > 9)

έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Η χρήση του ROZOR σε ασθενείς με ενεργή ηπατική νόσο αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Φυλή Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε άτομα Ασιατικής καταγωγής (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης ροσουβαστατίνης για ασθενείς Ασιατικής καταγωγής είναι 5 mg. Ο σταθερός δοσολογικός συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για την έναρξη της θεραπείας. Κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται αποκλειστικά τα μεμονωμένα συστατικά και εφόσον ρυθμιστούν οι κατάλληλες δόσεις μπορεί να γίνει μετάβαση στο σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Το ROZOR 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Γενετικοί πολυμορφισμοί Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών [Γονότυποι των SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC και ABCG2 (BCRP) c.421AA] είναι γνωστό ότι μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 5.2). Σε ασθενείς οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν τέτοιους ειδικούς τύπους πολυμορφισμών, το ROZOR συνιστάται σε χαμηλότερη ημερήσια δόση.

Δοσολογία σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για μυοπάθεια Η συνιστώμενη δόση έναρξης σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για μυοπάθεια είναι 5 mg ροσουβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Ο σταθερός δοσολογικός συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για την έναρξη της θεραπείας. Κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται αποκλειστικά τα μεμονωμένα συστατικά και εφόσον ρυθμιστούν οι κατάλληλες δόσεις μπορεί να γίνει μετάβαση στο σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Το ROZOR 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3).

Ταυτόχρονη θεραπεία Η ροσουβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ. OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) αυξάνεται όταν το ROZOR χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω αλληλεπιδράσεων με αυτές τις πρωτεΐνες μεταφορείς (π.χ. κυκλοσπορίνη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεασών συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών της ριτοναβίρης με αταζαναβίρη, λοπιναβίρη, και/ή τιπραναβίρη, βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Όποτε είναι δυνατόν, πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές φαρμακευτικές αγωγές, και, εάν είναι απαραίτητο, να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με το ROZOR. Σε καταστάσεις όπου είναι αναπόφευκτη η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το ROZOR, πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και η ρύθμιση της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με δεσμευτές χολικών οξέων Το ROZOR θα πρέπει να λαμβάνεται είτε ≥2 ώρες πριν είτε ≥4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός δεσμευτή χολικών οξέων (βλ. παράγραφο 4.5).

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση Το ROZOR θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα, με ή χωρίς τροφή.

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με νερό.

4.3 Αντενδείξεις

Το ROZOR αντενδείκνυται

– σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες (ροσουβαστατίνη, εζετιμίμπη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

– σε ασθενείς με ενεργή ηπατική νόσο συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων, εμμενουσών αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού και οποιασδήποτε αύξησης των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνει κατά 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) (βλ. παράγραφο 4.4).

– κατά την κύηση και τη γαλουχία και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).

– σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλ.

παράγραφο 5.2).

– σε ασθενείς με μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4).

– σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

– σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη (βλ.

παράγραφο 4.5)

Το ROZOR 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία αντενδείκνυνται σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν:

– μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min)

– υποθυρεοειδισμό

– ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

– προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη

– κατάχρηση οινοπνευματωδών

– καταστάσεις όπου μπορεί να εμφανιστεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα

– Ασιάτες ασθενείς

– ταυτόχρονη χρήση φιβρατών.

(βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και, σπανίως, ραβδομυόλυση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις >20 mg. Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το ποσοστό αναφοράς ραβδομυόλυσης που σχετίζεται με τη ροσουβαστατίνη κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά είναι υψηλότερο στη δόση των 40 mg.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλα σκευάσματα, που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση.

Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας βάσει των μυϊκών συμπτωμάτων ή έχει επιβεβαιωθεί μέσω των (CK)

επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης > 5 φορές το ULN, η εζετιμίμπη, οποιαδήποτε στατίνη και οποιοσδήποτε από τους παράγοντες αυτούς που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης και που λαμβάνονται ταυτόχρονα από τον ασθενή, θα πρέπει να διακόπτονται άμεσα.

Πρέπει να ζητείται από όλους τους ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να αναφέρουν αμέσως κάθε ανεξήγητο μυϊκό άλγος, ευαισθησία σε μύες ή μυϊκή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Μέτρηση της κινάσης της κρεατίνης Η κινάση της κρεατίνης (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή όταν συνυπάρχει μία εύλογη εναλλακτική αιτία αύξησης της CK που μπορεί να δημιουργήσει σύγχυση κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 x ULN) πρέπει να διενεργηθεί επιβεβαιωτικός έλεγχος εντός 5-7 ημερών. Εάν ο επαναληπτικός έλεγχος επιβεβαιώσει τιμή της CK κατά την έναρξη > 5 x ULN, δεν πρέπει να ξεκινά θεραπεία.

Πριν τη θεραπεία Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το ROZOR πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς περιλαμβάνονται:

– νεφρική δυσλειτουργία

– υποθυρεοειδισμός

– ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

– προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη

– κατάχρηση οινοπνευματωδών

– ηλικία > 70 ετών

– καταστάσεις όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2)

– ταυτόχρονη χρήση φιβρατών.

Σε αυτούς τους ασθενείς ο κίνδυνος από τη θεραπεία πρέπει να εκτιμάται σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 x ULN), η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό άλγος, μυϊκή αδυναμία ή κράμπες, ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό. Σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 x ULN) ή τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία (ακόμη και εάν τα επίπεδα CK είναι < 5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Τακτική παρακολούθηση των επιπέδων CK σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν καθίσταται αναγκαία.

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης. Η ΑΔΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.

Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων στους σκελετικούς μύες στο μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη ταυτοχρόνως με κάποια άλλη αγωγή. Εντούτοις, παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης μυοσίτιδας και μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα ινικού οξέος συμπεριλαμβανομένων της γεμφιβροζίλης, της κυκλοσπορίνης, του νικοτινικού οξέος, των αντιμυκητιασικών της ομάδας των αζολών, των αναστολέων πρωτεάσης και των μακρολιδικών αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Συνεπώς, ο συνδυασμός του ROZOR και της γεμφιβροζίλης δεν συνιστάται. Το όφελος των περαιτέρω μεταβολών στα επίπεδα των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση του ROZOR με φιβράτες ή νιασίνης πρέπει να σταθμίζεται με προσοχή έναντι του δυνητικού κινδύνου τέτοιων συνδυασμών.

Το ROZOR με τη δόση των 40 mg ροσουβαστατίνης αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Το ROZOR δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε οποιονδήποτε ασθενή που πάσχει από μία οξεία, σοβαρή κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια, ή προδιαθέτει για την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας, δευτεροπαθώς ως προς τη ραβδομυόλυση (π.χ. σηψαιμία, υπόταση, μείζον χειρουργείο, τραύμα, σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή μη ελεγχόμενες κρίσεις σπασμών).

Επιδράσεις στο ήπαρ Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη με στατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (≥ 3x το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]).

Συνιστάται να διεξάγονται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας πριν και 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Εάν το επίπεδο των τρανσαμινασών του ορού είναι 3 φορές

μεγαλύτερο από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, η χορήγηση της ροσουβαστατίνης πρέπει να διακόπτεται ή η δόση να μειώνεται. Το ποσοστό αναφοράς σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που αποτελούνται κυρίως από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) κατά την χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά είναι υψηλότερο στη δόση των 40 mg.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία που οφείλεται σε υποθυρεοειδισμό ή νεφρωσικό σύνδρομο, η υποκείμενη νόσος πρέπει να αντιμετωπιστεί πριν την έναρξη της θεραπείας με ROZOR.

Το ROZOR δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, διότι δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 5.2).

Ηπατική νόσος και οινόπνευμα Το ROZOR θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικές ποσότητες οινοπνευματωδών και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Επιδράσεις στους νεφρούς Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών εμβάπτισης και που είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδιαίτερα με 40 mg, όπου στις περισσότερες περιπτώσεις ήταν παροδική ή διαλείπουσα. Η πρωτεϊνουρία δεν έδειξε να αποτελεί προγνωστικό παράγοντα οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.8).

Το ποσοστό αναφοράς σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά είναι υψηλότερο στη δόση ροσουβαστατίνης 40 mg. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την τακτική παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με δόση ροσουβαστατίνης 40 mg.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και αντίδρασης σε φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή, έχουν αναφερθεί με τη ροσουβαστατίνη. Κατά τη συνταγογράφηση οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτή την αντίδραση, το ROZOR θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικής θεραπείας.

Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση όπως SJS ή DRESS με τη χρήση ROZOR, δεν πρέπει να ξεκινήσει ποτέ ξανά θεραπεία με ROZOR σε αυτόν τον ασθενή.

Φουσιδικό οξύ Το ROZOR δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικές φαρμακοτεχνικές μορφές φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση φουσιδικού οξέος μέσω συστηματικής οδού θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται για ολόκληρη τη διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων κάποιων περιπτώσεων που κατέληξαν σε θάνατο)

σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να αναζητούν άμεσα ιατρική συμβουλή εάν εκδηλώσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιστάσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση φουσιδικού οξέος μέσω συστηματικής οδού, π.χ., για την αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων, η αναγκαιότητα της συγχορήγησης του ROZOR με φουσιδικό οξύ πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Αναστολείς πρωτεασών Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε άτομα που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεασών σε συνδυασμό με ριτοναβίρη.

Πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος της μείωσης των λιπιδίων από τη χρήση ROZOR σε ασθενείς με

HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεασών καθώς και το ενδεχόμενο εμφάνισης αυξημένων συγκεντρώσεων ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και την προς τα πάνω τιτλοποίηση δόσεων ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών. Η συγχορήγηση με ορισμένους αναστολείς πρωτεασών δεν συνιστάται εκτός εάν ρυθμιστεί η δόση (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.5).

Φιβράτες Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με φιβράτες. Εάν υπάρχει υποψία χολολιθίασης σε κάποιον ασθενή που λαμβάνει ROZOR ταυτόχρονα με φαινοφιβράτη, ενδείκνυται η διενέργεια εξετάσεων στη χοληδόχο κύστη και η εν λόγω θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Η ταυτόχρονη χρήση του ROZOR με τη δόση των 40 mg ροσουβαστατίνης αντενδείκνυται με φιβράτη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το ROZOR προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, ο Διεθνής Κανονικοποιημένος Λόγος (INR) πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλ.

παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη: Βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5.

Φυλή Μελέτες φαρμακοκινητικής της ροσουβαστατίνης δείχνουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε σύγκριση με Καυκάσιους (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Έχουν αναφερθεί εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιον ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία της στατίνης θα πρέπει να διακόπτεται.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας, όπου ενδείκνυται η τυπική αγωγή για διαβήτη. Αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται ωστόσο από τη μείωση των αγγειακών κινδύνων με στατίνες και επομένως δεν θα πρέπει να αποτελεί την αιτία για τη διακοπή θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, ΔΜΣ > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να εξετάζονται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στη μελέτη JUPITER, η συνολική αναφερόμενη συχνότητα σακχαρώδη διαβήτη ήταν 2,8% για τη ροσουβαστατίνη και 2,3% για το εικονικό φάρμακο, κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.

Βαρεία μυασθένεια (μυασθένεια gravis)

Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα βαρεία μυασθένεια (μυασθένεια gravis) ή μυασθένεια του οφθαλμού (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του ROZOR πρέπει να διακόπτεται.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την επαναχορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ροσουβαστατίνης/εζετιμίμπης δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί σε παιδιά κάτω των 18 ετών και συνεπώς δε συνιστάται η χρήση του σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Έκδοχο:

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείξεις Κυκλοσπορίνη:

Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με ροσουβαστατίνη και κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν 7 φορές υψηλότερες σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (βλ. Πίνακα 1).

Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Το ROZOR αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 ως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες θεραπείες, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12 φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταυτόχρονα λάμβαναν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία δόση κυκλοσπορίνης 100 mg κατά την ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνο. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Φιβράτες:

Η δόση 40 mg ροσουβαστατίνης αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί Αναστολείς πρωτεασών:

Παρότι ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός, η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέα πρωτεάσης μπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Για παράδειγμα, σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η συγχορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεάσης (300 mg αταζαναβίρης/100 mg ριτοναβίρης)

σε υγιείς εθελοντές συσχετίστηκε με τριπλάσια και επταπλάσια περίπου αύξηση στην AUC και στη C της ροσουβαστατίνης, αντίστοιχα. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο ταυτόχρονης χρήσης της max ροσουβαστατίνης και ορισμένων συνδυασμών αναστολέων πρωτεάσης μετά από προσεκτική εξέταση της ρύθμισης της δόσης της ροσουβαστατίνης με βάση την αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα 1). Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για την έναρξη της θεραπείας.

Κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την προσαρμογή της δόσης εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να χορηγούνται αποκλειστικά τα μεμονωμένα συστατικά και εφόσον ρυθμιστούν οι κατάλληλες δόσεις μπορεί να γίνει μετάταξη στο σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφορέα:

Η ροσουβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα για ορισμένες πρωτεΐνες μεταφορείς συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η συγχορήγηση του ROZOR με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα).

Γεμφιβροζίλη και άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα:

Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλης επέφερε διπλάσια αύξηση στη C και max στην AUC της ροσουβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης και γεμφιβροζίλης αύξησε σε μέτριο βαθμό τις ολικές συγκεντρώσεις της εζετιμίμπης (περίπου 1,5 και 1,7 φορές, αντιστοίχως).

Με βάση τα δεδομένα από ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων δεν αναμένονται σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ροσουβαστατίνης και φαινοφιβράτης, ωστόσο μπορεί να παρατηρηθεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση.

Η γεμφιβροζίλη, φαινοφιβράτη καθώς και άλλες φιβράτες και υπολιπιδαιμικές δόσεις (> ή ίσο με 1 g/ημέρα) νιασίνης (νικοτινικό οξύ) αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανόν λόγω του ότι μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία. Η χορήγηση του ROZOR με δόση 40 mg ροσουβαστατίνης αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να ξεκινήσουν με δόση 5 mg.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαινοφιβράτη και εζετιμίμπη, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να λάβουν υπόψη τον πιθανό κίνδυνο χολολιθίασης και νόσου της χοληδόχου κύστης (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8). Εάν υπάρχει υποψία χολολιθίασης σε κάποιον ασθενή που λαμβάνει εζετιμίμπη ταυτόχρονα με φαινοφιβράτη, ενδείκνυται η διενέργεια εξετάσεων στη χοληδόχο κύστη και η εν λόγω θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.8). Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί. Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στη χολή με αποτέλεσμα την εμφάνιση χολολιθίασης. Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα, η εζετιμίμπη μερικές φορές αύξησε τη συγκέντρωση της χοληστερόλης στη χολή, όχι όμως σε όλα τα είδη ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που συνδέεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.

Φουσιδικό οξύ:

Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό το συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστηματικά χορηγούμενο φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με τη ροσουβαστατίνη καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με το φουσιδικό οξύ. Επίσης βλ. παράγραφο 4.4.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Αντιόξινα:

Ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης με εναιώρημα αντιόξινου σκευάσματος που περιείχε υδροξείδιο του αργιλίου και του μαγνησίου οδήγησε σε μείωση της συγκέντρωσης της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά περίπου 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει μελετηθεί.

Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε το ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε επίδραση στη βιoδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. O μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Ερυθρομυκίνη:

Ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και ερυθρομυκίνης οδήγησε σε μείωση κατά 20% στην AUC 0-t και κατά 30% στη C της ροσουβαστατίνης. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οφείλεται στην max αύξηση της κινητικότητας του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.

Ένζυμα του κυτοχρώματος P450:

Τα αποτελέσματα in vitro και in vivo μελετών δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη είναι ασθενές υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Συνεπώς, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να προέρχονται από το διαμεσολαβούμενο από το κυτόχρωμα P450 μεταβολισμό. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της

φλουκοναζόλης (ένας αναστολέας των CYP2C9 και CYP3A4) ή της κετοκοναζόλης (ένας αναστολέας των CYP2A6 και CYP3A4).

Σε προκλινικές μελέτες παρατηρήθηκε ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3Α4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ:

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας ή η προς τα πάνω τιτλοποίηση της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλα κουμαρινικά αντιπηκτικά) μπορεί να επιφέρει αύξηση στις τιμές του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Λόγου (INR). Η διακοπή ή η τιτλοποίηση σε μικρότερες δόσεις της ροσουβαστατίνης μπορεί να επιφέρει μείωση των τιμών της INR. Στις περιπτώσεις αυτές, συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση των τιμών της INR.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν γίνει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Λόγου (INR), σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το ROZOR προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, το INR πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Από στόματος αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ):

Ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης με από στόματος αντισυλληπτικό επέφερε αύξηση στην AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης και της νοργεστρέλης κατά 26% και 34%, αντίστοιχα. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη αυτά τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα κατά την επιλογή των δόσεων των από στόματος αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής για άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα ροσουβαστατίνη και ΘΟΥ και συνεπώς μια παρόμοια επίδραση δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Εντούτοις, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές δοκιμές και ήταν καλά ανεκτός.

Σε μελέτες κλινικής αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική των από του στόματος αντισυλληπτικών (αιθυνυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη).

Χολεστυραμίνη:

Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η σταδιακή μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης της εζετιμίμπης στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Στατίνες:

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη.

Τικαγρελόρη:

Η τικαγρελόρη μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική απέκκριση της ροσουβαστατίνης, αυξάνοντας τον κίνδυνο συσσώρευσης ροσουβαστατίνης. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός, σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη χρήση τικαγρελόρης και ροσουβαστατίνης οδήγησε σε μείωση της νεφρικής λειτουργίας, αύξηση του επιπέδου της CK και ραβδομυόλυση.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Βάσει των δεδομένων από ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της διγοξίνης.

Σε μελέτες κλινικής αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, της δεξτρομεθορφάνης, της διγοξίνης, της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης ή της μιδαζολάμης κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης. Η σιμετιδίνη, όταν συγχορηγήθηκε με την εζετιμίμπη, δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν ρυθμίσεις της δόσης της ροσουβαστατίνης (βλέπε επίσης παρακάτω Πίνακα):

Όταν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση ροσουβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση σε ροσουβαστατίνη, θα πρέπει να ρυθμίζονται οι δόσεις της ροσουβαστατίνης. Να γίνεται έναρξη με δόση ροσουβαστατίνης 5 mg άπαξ ημερησίως, εάν η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου 2πλάσια ή υψηλότερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση θα πρέπει να ρυθμίζεται έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη ροσουβαστατίνη να μην υπερβαίνει ημερήσια δόση ροσουβαστατίνης 40 mg που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπίδραση φαρμακευτικών προϊόντων, για παράδειγμα, δόση ροσουβαστατίνης 20 mg με γεμφιβροζίλη (1,9 φορές αύξηση), και δόση ροσουβαστατίνης 10 mg με συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (3,1 φορές αύξηση).

Εάν παρατηρηθεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν αυξάνει την AUC της ροσουβαστατίνης λιγότερο από 2 φορές, η αρχική δόση δεν χρειάζεται να μειωθεί, αλλά πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η δόση της ροσουβαστατίνης αυξηθεί πάνω από 20 mg.

Πίνακας 1: Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση ροσουβαστατίνης (AUC σε φθίνουσα σειρά μεγέθους) από δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα/συνδυασμοί δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην αναλογία AUC της ροσουβαστατίνης κατά τη συγχορήγηση:

Αλεγλιταζάρ 0,3 mg δοσολογία 7 ημέρεςꞏ Φαινοφιβράτη 67 mg δοσολογία 7 ημέρες τρεις φορές την ημέραꞏ Φλουκοναζόλη 200 mg δοσολογία OD 11 ημέρεςꞏ Φοσαμπρεναβίρη 700 mg/ριτοναβίρη 100 mg δοσολογία 8 ημέρες δύο φορές την ημέραꞏ Κετοκοναζόλη 200 mg δοσολογία 7 ημέρες δύο φορές την ημέραꞏ Ριφαμπικίνη 450 mg δοσολογία OD 7 ημέρεςꞏ Σιλυμαρίνη 140 mg δοσολογία 5 ημέρες τρεις φορές την ημέρα.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Το ROZOR αντενδείκνυται στην κύηση και στη γαλουχία.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης.

Κύηση Επειδή η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο δυνητικός κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης υπερισχύει του οφέλους της θεραπείας κατά την κύηση. Μελέτες σε ζώα παρέχουν περιορισμένες ενδείξεις αναπαραγωγικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ROZOR, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Οι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα με τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν

κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην κύηση, στην εμβρυική ανάπτυξη, στη γέννα ή στη μεταγενετική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές υποδεικνύουν ότι η ροσουβαστατίνη υπάρχει στο ανθρώπινο γάλα. Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα των επίμυων. Λόγω του μηχανισμού δράσης της ροσουβαστατίνης, υπάρχει πιθανός κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών στο βρέφος. Η ροσουβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό, εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών επίμυων, η ροσουβαστατίνη σε υψηλότερες δόσεις έδειξε τοξικότητα στους όρχεις σε πιθήκους και σκύλους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το ROZOR δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης της ροσουβαστατίνης και/ή της εζετιμίμπης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με τη ροσουβαστατίνη είναι συνήθως ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, ποσοστό μικρότερο του 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη αποχώρησε από τις δοκιμές εξαιτίας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδων, χορηγήθηκε εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως ως μονοθεραπεία σε 2.396 ασθενείς, ή σε συνδυασμό με μία στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου.

Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα, 1.200 ασθενείς έλαβαν συνδυασμό ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης στα πλαίσια κλινικών μελετών. Όπως αναφέρεται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, τα συχνότερα ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τη συνδυασμένη αγωγή ροσουβαστατίνης - εζετιμίμπης σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία είναι τα αυξημένα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών, τα προβλήματα από το γαστρεντερικό και το μυϊκό άλγος. Αυτά αποτελούν γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες των εν λόγω δραστικών ουσιών. Ωστόσο αναφορικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της εζετιμίμπης (βλ. παράγραφο 5.2).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών κατηγοριοποιείται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1 Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, ΔΜΣ > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης) – για τη ροσουβαστατίνη.

2 Προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη με βάση τα δεδομένα κλινικών μελετών και εκτενούς εμπειρίας μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου.

3 Εζετιμίμπη σε μονοθεραπεία. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με εζετιμίμπη (N=2.396) με συχνότητα εμφάνισης μεγαλύτερη από εκείνη του εικονικού φαρμάκου (N=1.159)

4 Εζετιμίμπη χορηγούμενη με μία στατίνη. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη σε συνδυασμό με μία στατίνη (N=11.308) και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από εκείνη της μονοθεραπείας με στατίνη (N=9.361).

5 Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες της εζετιμίμπης, οι οποίες αναφέρθηκαν μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου. Επειδή οι εν λόγω ανεπιθύμητες ενέργειες διαπιστώθηκαν από αυτόματες αναφορές, οι ακριβείς συχνότητες εμφάνισής τους δεν είναι γνωστές και δεν μπορούν να εκτιμηθούν.

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών εμβάπτισης (dipstick)

και είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη. Μεταβολές στην πρωτεΐνη των ούρων από μηδέν ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο παρατηρήθηκαν σε <1% των ασθενών κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με 10 mg και 20 mg, και σε περίπου 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 40 mg. Μια μικρή αύξηση στη μεταβολή από μηδέν ή ίχνη σε + παρατηρήθηκε με τη δόση των 20 mg. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία μειώνεται ή εξαφανίζεται αυτόματα κατά τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Η ανασκόπηση των δεδομένων από κλινικές δοκιμές και η εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του προϊόντος μέχρι σήμερα δεν έχουν εντοπίσει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ πρωτεϊνουρίας και οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου.

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί αιματουρία και τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η επίπτωση είναι χαμηλή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις >20 mg, έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ.

μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας) και, σπάνια, ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα της CK έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα (> 5 φορές τα ανώτερα φυσιολογικά όρια), η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στο ήπαρ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις τρανσαμινάσες. Η πλειοψηφία των περιστατικών ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα σε μακροχρόνια θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.4)

Η συχνότητα αναφοράς ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων και σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίστανται κυρίως σε αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών) είναι υψηλότερη στη δόση των 40 mg.

Εργαστηριακές τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η συχνότητα εμφάνισης των κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού (ALT και/ή AST ≥ 3 x ULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης (0,5%) και του εικονικού φαρμάκου (0,3%). Σε μελέτες συγχορήγησης, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 1,3% για τους ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με μία στατίνη και 0,4% για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με στατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν σχετίζονταν με χολόσταση και επανέρχονταν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με συνεχιζόμενη τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατά τις κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε CPK > 10 x ULN σε 4 από τους 1.674 (0,2%) ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με εζετιμίμπη έναντι 1 από τους 786 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο και 1 από τους 917 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό εζετιμίμπης και στατίνης έναντι 4 από τους 929 (0,4%) ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με στατίνη. Δε σημειώθηκε αύξηση της μυοπάθειας ή της ραβδομυόλυσης συνδεόμενη με την εζετιμίμπη, συγκριτικά με την αντίστοιχη ομάδα ελέγχου (εικονικό φάρμακο ή μονοθεραπεία με στατίνη) (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ROZOR σε παιδιά κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Σε μία κλινική δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους παρατηρήθηκαν, πιο συχνά σε σχέση με τους ενήλικες, αυξήσεις της CPK > 10 x ULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα . Κατά τα άλλα, το προφίλ ασφάλειας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Παιδιατρικοί ασθενείς (6 έως 17 ετών)

Σε μία μελέτη που περιλάμβανε παιδιατρικούς (6 έως 10 ετών) ασθενείς με με ετερόζυγο οικογενή ή μη-οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 138), αυξήσεις της ALT και/ή AST (≥ 3 x ULN, διαδοχικά)

παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη συγκριτικά με το 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δε σημειώθηκαν αυξήσεις στη CPK (≥ 10 x ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη σε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ALT και/ή AST (≥ 3 X ULN, διαδοχικά) σε ποσοστό 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη συγκριτικά με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι τιμές ήταν αντίστοιχα 2% (2 ασθενείς) και 0% για αύξηση της CPK (≥ 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας. Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για σύγκριση των σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040337 Τηλ: +357 22608607 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Φαξ: + 357 22608669 http://www.kitrinikarta.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

Σε κλινικές μελέτες η χορήγηση της εζετιμίμπης 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα έως 14 ημέρες ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Στα ζώα δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα έπειτα από τη χορήγηση μονήρων από στόματος δόσεων 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε επίμυες και μύες και 3.000 mg/kg σε σκύλους. Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας, από τις οποίες οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

Πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας και των επιπέδων της CK. Η αιμοδιαπίδυση είναι απίθανο να επιφέρει κάποιο όφελος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια Κωδικός ATC: C10BA06 Μηχανισμός δράσης Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoΑ αναγωγάσης, η οποία αποτελεί το ένζυμο που ρυθμίζει την ταχύτητα μετατροπής του 3-υδροξυ-3- μεθυλ-γλουταρυλικού συνενζύμου Α σε μεβαλονικό εστέρα, μια πρόδρομη ουσία της χοληστερόλης.

Η κύρια περιοχή δράσης της ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος για τη μείωση της χοληστερόλης.

Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL και αναστέλλει την ηπατική σύνθεση της VLDL, μειώνοντας έτσι τον συνολικό αριθμό των σωματιδίων VLDL και LDL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η ροσουβαστατίνη μειώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη. Επίσης μειώνει την ΑpoB, τη nonHDL-C, τη VLDL-C, τη VLDL-TG και αυξάνει την Apo A-I (βλ. Πίνακα 2). Η ροσουβαστατίνη επίσης μειώνει τις αναλογίες LDL-C/HDL-C, ολική C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C και ApoB/ApoA-I.

Πίνακας 2: Δοσολογική απόκριση σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIα και IIβ) (σταθμισμένη μέση % μεταβολή σε σχέση με τις τιμές έναρξης)

Θεραπευτικό αποτέλεσμα λαμβάνεται εντός μίας εβδομάδας από την έναρξη της θεραπείας και το 90% της μέγιστης απόκρισης επιτυγχάνεται σε 2 εβδομάδες. Η μέγιστη απόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε 4 εβδομάδες και διατηρείται ακολούθως.

Μηχανισμός δράσης Η εζετιμίμπη ανήκει σε μία νέα κατηγορία σκευασμάτων τα οποία ελαττώνουν τα λιπίδια, που αναστέλλουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών. Η εζετιμίμπη χορηγούμενη από το στόμα είναι δραστική και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες σκευασμάτων που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, ενώσεις που δεσμεύουν τα χολικά οξέα (ρητίνες), παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), που είναι υπεύθυνος για την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και εμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί διαφορετικοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματικά μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική

μελέτη δύο εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Διεξήχθη μία σειρά προκλινικών μελετών για να προσδιορισθεί η εκλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C] χοληστερόλης χωρίς καθόλου επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, λιπαρών οξέων, χολικών οξέων, προγεστερόνης, αιθυνυλοιστραδιόλης ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Έχει τεκμηριωθεί μέσα από επιδημιολογικές μελέτες ότι η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα κυμαίνονται ανάλογα με τα επίπεδα της ολικής -C και της LDL-C και αντιστρόφως ανάλογα με τα επίπεδα της HDL-C. Η χορήγηση της εζετιμίμπης με μία στατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ACS.

Συγχορήγηση ροσουβαστατίνης-εζετιμίμπης Κλινική αποτελεσματικότητα Σε μία τυχαιοποιημένη, διάρκειας 6 εβδομάδων, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, κλινική δοκιμή αξιολογήθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης (10 mg) όταν προστέθηκε σε σταθεροποιημένη θεραπεία ροσουβαστατίνης συγκριτικά με προς τα άνω τιτλοποίηση της δόσης της ροσουβαστατίνης από 5 σε 10 mg ή από 10 σε 20 mg (n=440). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα κατέδειξαν ότι η εζετιμίμπη όταν προστέθηκε στη σταθεροποιημένη αγωγή της ροσουβαστατίνης 5 mg ή 10 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 21%. Αντίθετα, ο διπλασιασμός της δόσης της ροσουβαστατίνης σε 10 mg ή 20 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 5,7% (διαφορά μεταξύ των ομάδων 15,2%, p < 0,001). Μεμονωμένα, ο συνδυασμός εζετιμίμπης με ροσουβαστατίνη 5 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη περισσότερο από τη ροσουβαστατίνη στη δόση των 10 mg (διαφορά 12,3%, p < 0,001), ενώ ο συνδυασμός της εζετιμίμπης με ροσουβαστατίνη 10 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη περισσότερο από τη ροσουβαστατίνη στη δόση των 20 mg (διαφορά 17,5%, p < 0,001).

Μία τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 6 εβδομάδων σχεδιάστηκε προκειμένου να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ροσουβαστατίνης 40 mg ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με εζετιμίμπη 10 mg σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο στεφανιαίας νόσου (n=469). Σε σημαντικά περισσότερους ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη/εζετιμίμπη συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν μονοθεραπεία ροσουβαστατίνης επιτεύχθηκε ο στόχος της ATP III LDL (<100 mg/dl, 94,0% έναντι 79,1%, p <0,001). Η ροσουβαστατίνη στη δόση των 40 mg ήταν αποτελεσματική στη βελτίωση του αθηρογενετικού λιπιδικού προφίλ στο συγκεκριμένο πληθυσμό υψηλού κινδύνου.

Σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων διερευνήθηκε η μείωση των επιπέδων της LDL σε κάθε ομάδα θεραπείας (ροσουβαστατίνη 10 mg / εζετιμίμπη 10 mg, ροσουβαστατίνη 20 mg / εζετιμίμπη 10 mg, σιμβαστατίνη 40 mg / εζετιμίμπη 10 mg, σιμβαστατίνη 80 mg / εζετιμίμπη 10 mg). Η μείωση από την έναρξη της μελέτης που σημειώθηκε με τις χαμηλές δόσεις των συνδυασμών ροσουβαστατίνης ήταν 59,7%, ποσοστό που είναι σημαντικά ανώτερο συγκριτικά με τις χαμηλές δόσεις των συνδυασμών σιμβαστατίνης που είναι 55,2% (p < 0,05). Η θεραπεία με το συνδυασμό υψηλής δόσης ροσουβαστατίνης μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 63,5% συγκριτικά με μείωση 57,4%, η οποία επιτεύχθηκε με το συνδυασμό υψηλής δόσης σιμβαστατίνης (p < 0,001).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ROZOR σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της αυξημένης χοληστερόλης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Συνδυασμένη θεραπεία ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης Η ταυτόχρονη χρήση 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC της ροσουβαστατίνης στα άτομα με υπερχοληστερολαιμία. Δεν μπορεί να

αποκλεισθεί η πιθανότητα φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης, αναφορικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Απορρόφηση: Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 5 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%.

Κατανομή: Η ροσουβαστατίνη συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ που είναι η κύρια περιοχή σύνθεσης της χοληστερόλης και κάθαρσης της LDL-C. Ο όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι περίπου 134 L. Περίπου το 90% της ροσουβαστατίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός: H ροσουβαστατίνη υπόκειται σε περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%).

Μελέτες μεταβολισμού in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων υποδηλώνουν ότι η ροσουβαστατίνη αποτελεί ασθενές υπόστρωμα του διαμεσολαβούμενου από το κυτόχρωμα P450 μεταβολισμού. Το CYP2C9 ήταν το κύριο ισοένζυμο που εμπλέκεται, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6 εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που προσδιορίζονται είναι ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης και οι λακτονικοί μεταβολίτες. Ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης είναι κατά περίπου 50% λιγότερο δραστικός από τη ροσουβαστατίνη ενώ η λακτονική μορφή θεωρείται κλινικά ανενεργή. Ποσοστό μεγαλύτερο από το 90% της ανασταλτικής δράσης επί της κυκλοφορούσας HMG CoA αναγωγάσης αποδίδεται στη ροσουβαστατίνη.

Αποβολή: Περίπου 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα (αποτελούμενο από προσροφημένη και μη προσροφημένη δραστική ουσία) και το υπόλοιπο ποσοστό απεκκρίνεται στα ούρα. Ποσοστό περίπου 5% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής της ροσουβαστατίνης από το πλάσμα είναι περίπου 19 ώρες. Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής δεν αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. H μέση γεωμετρική κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής μεταβλητότητας 21,7%). Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η πρόσληψη της ροσουβαστατίνης από το ήπαρ εμπλέκει τον μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Ο μεταφορέας αυτός είναι σημαντικός για την ηπατική αποβολή της ροσουβαστατίνης.

Γραμμικότητα: Η συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνει αναλογικά με τη δόση. Δεν υπάρχουν μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο: Δεν υπήρξε κλινικά σχετιζόμενη επίδραση της ηλικίας ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης στους ενήλικες. Η έκθεση σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία δείχνει να είναι παρόμοια ή μικρότερη από εκείνη των ενηλίκων ασθενών με δυσλιπιδαιμία (βλ. «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω).

Φυλή: Οι μελέτες φαρμακοκινητικής δείχνουν διπλάσια περίπου αύξηση στη διάμεση AUC και C max σε άτομα Ασιατικής καταγωγής (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους, Βιετναμέζους και Κορεάτες) σε σχέση με τους Καυκάσιους. Ασιάτες – Ινδοί παρουσιάζουν αύξηση κατά περίπου 1,3 φορές στη διάμεση AUC και Cmax. Μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής δεν απεκάλυψε κλινικά σημαντικές διαφορές στα φαρμακοκινητικά δεδομένα μεταξύ Καυκάσιας και Μαύρης Φυλής.

Νεφρική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη σε άτομα με διαφορετικής βαρύτητας νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης ή του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη στο πλάσμα. Άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30ml/min) είχαν τριπλάσια αύξηση στη συγκέντρωση στο πλάσμα και εννιαπλάσια αύξηση στη συγκέντρωση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Οι συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιάλυση ήταν 50% υψηλότερες σε σύγκριση με εκείνες των υγιών εθελοντών.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας: Σε μία μελέτη σε άτομα με διαφορετικής βαρύτητας έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας δεν υπήρξε ένδειξη αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Ωστόσο, δύο άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh 8 και 9 παρουσίασαν αύξηση στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον διπλάσια σε σύγκριση με τα άτομα με χαμηλότερη βαθμολογία κατά Child-Pugh. Δεν υπάρχει εμπειρία σε άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh άνω των 9.

Γενετικοί πολυμορφισμοί: Η διάταξη των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης, περιλαμβάνει τις πρωτεΐνες μεταφορείς OATP1B1 και BCRP. Σε ασθενείς με SLCO1B1 (OATP1B1) και/ή ABCG2 (BCRP) γενετικούς πολυμορφισμούς υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Ατομικοί πολυμορφισμοί των SLCO1B1 c.521CC και ABCG2 c.421AA σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC) σε σύγκριση με τους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC γονότυπους. Αυτός ο ειδικός γονότυπος δεν τεκμηριώνεται στην κλινική πρακτική, αλλά σε ασθενείς οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν αυτούς τους τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση ROZOR.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Δύο μελέτες φαρμακοκινητικής με ροσουβαστατίνη (χορηγούμενη ως δισκία) σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 10-17 ή 6-17 ετών (214 ασθενείς συνολικά) κατέδειξαν ότι η έκθεση παιδιατρικών ασθενών φαίνεται να είναι συγκρίσιμη ή χαμηλότερη από εκείνη των ενήλικων ασθενών. Η έκθεση στη ροσουβαστατίνη ήταν προβλέψιμη σχετικά με τη δόση και το χρόνο για περίοδο 2 ετών.

Απορρόφηση: Κατόπιν χορήγησης από το στόμα, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται σε μεγάλο βαθμό σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) απαντώνται μέσα σε 1 έως 2 ώρες max για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, κατάλληλα για ενέσιμα.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή μη λιπαρά), δεν έχει επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης.

Η εζετιμίμπη μπορεί να χορηγηθεί συνοδεία ή όχι τροφής.

Κατανομή: Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος, αντιστοίχως.

Βιομετασχηματισμός: Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν.

Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα αντιστοίχως. Αμφότερα, η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκουρονίδιου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Αποβολή: Κατόπιν χορήγησης από του στόματος 14C- εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αποτελούσε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας επανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντιστοίχως κατά τη διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο: Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) από ότι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και νέων ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη. Συνεπώς, δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης στους

ηλικιωμένους. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη ήταν ελαφρά μεγαλύτερες (περίπου 20%) σε γυναίκες από ότι σε άνδρες. Η μείωση LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη, συνεπώς δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης ανάλογα με το φύλο.

Νεφρική δυσλειτουργία: Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8, μέση CrCl ≤ 30 ml/min/1,73m2), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές σε σύγκριση με υγιή άτομα (n=9). Το συγκεκριμένο αποτέλεσμα δε θεωρείται κλινικά σημαντικό. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και λαμβάνοντας πολλαπλές δόσεις φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας: Μετά από μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση συγκέντρωση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία κατά Child Pugh 5 ή 6) σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία κατά Child Pugh 7 έως 9), η μέση ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές κατά την ημέρα 1 και ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child Pugh >9) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, το ROZOR δε συνιστάται σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια σε παιδιά ηλικίας ≥ 6 ετών και σε ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με HoFH, HeFH ή σιτοστερολαιμία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συνδυασμού με εζετιμίμπη και στατίνες οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά οι τυπικές αντιδράσεις που σχετίζονται με στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από ότι είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και/ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μετά από χορήγηση συνδυασμένης θεραπείας. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες. Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε επίμυες μόνο μετά από έκθεση σε δόσεις οι οποίες ήταν αρκετές φορές μεγαλύτερες από ότι η ανθρώπινη θεραπευτική δόση (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για στατίνες και 500 έως 2.000 φορές το επίπεδο AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες).

Σε μία σειρά δοκιμών in vivo και in vitro η εζετιμίμπη, που χορηγήθηκε μόνη ή σε συνδυασμό με στατίνη, δεν παρουσίασε γονοτοξικό δυναμικό. Έλεγχοι καρκινογένεσης μακράς διάρκειας με την εζετιμίμπη ήταν αρνητικοί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης με στατίνες δεν ήταν τερατογόνος σε επίμυες. Σε κόνικλους σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συγκερασμός θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων).

Ροσουβαστατίνη: Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Ειδικές δοκιμασίες για επιδράσεις στο hERG δεν έχουν αξιολογηθεί. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης ήταν οι ακόλουθες: Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ιστοπαθολογικές ηπατικές μεταβολές που πιθανώς οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της ροσουβαστατίνης παρατηρήθηκαν σε μύες, επίμυες, και σε μικρότερο βαθμό με επιδράσεις στη χοληδόχο κύστη σε σκύλους, αλλά όχι σε πιθήκους. Επιπλέον, παρατηρήθηκε τοξικότητα στους όρχεις σε πιθήκους και σκύλους σε υψηλότερες δοσολογίες. Η

τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα ήταν εμφανής σε επίμυες, με μειωμένο μέγεθος νεογνών, μειωμένο βάρος νεογνών και μειωμένη επιβίωση νεογνών να παρατηρούνται σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα, όπου η συστηματική έκθεση ήταν αρκετές φορές πάνω από τα θεραπευτικά επίπεδα έκθεσης.

Εζετιμίμπη: Μελέτες σε ζώα για χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποιο όργανο στόχο για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για 4 εβδομάδες εζετιμίμπη (≥ 0,03 mg/kg/ημέρα) η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές.

Ωστόσο, σε μία μελέτη ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης ή άλλες ηπατοχολικές επιδράσεις. Η σημασία αυτών των στοιχείων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χορήγηση της εζετιμίμπης.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών επίμυων, ούτε βρέθηκε ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε ότι είχε επίδραση στην προγενετική ή τη μεταγενετική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα σε επίμυες και κόνικλους σε κατάσταση κύησης που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα. Η συγχορήγηση εζετιμίμπης με λοβαστατίνη οδήγησε σε εμβρυική θνησιμότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ροσουβαστατίνη - Πυρήνας Άμυλο, προζελατινοποιημένο (αραβοσίτου)

Κυτταρίνη Μικροκρυσταλλική (E460)

Μεγλουμίνη Ασβέστιο φωσφορικό όξινο, διϋδρικό (E341)

Κροσποβιδόνη (E1202)

Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές, άνυδρο (E551)

Νάτριο στεατυλο φουμαρικό Εζετιμίμπη – Πυρήνας Μαννιτόλη (E421)

Βουτυλοϋδροξυανισόλη (E320)

Νάτριο λαουρυλοθειικό (E487)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)

Ποβιδόνη (K-30) (E1201)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Μαγνήσιο στεατικό (E470 b)

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη (E464)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες για το ROZOR 5 mg/10 mg και 40 mg/10 mg

3 χρόνια για το ROZOR 10 mg/10 mg και 20 mg/10 mg

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

ROZOR 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg και 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Συσκευασίες κυψέλης από OPA/Al/PVC-Al Συσκευασίες με 10, 30, 60, 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Ιρλανδία Τοπικός Αντιπρόσωπος Ελλάδας:

Viatris Hellas Ltd Λ. Μεσογείων 253-255 154 51 Ν. Ψυχικό Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 2100 100 002

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Αριθμός Άδειας Κυκλοφορίας στην Ελλάδα:

ROZOR 10 mg/10 mg: 64410/14-6-2023 ROZOR 20 mg/10 mg: 64411/14-6-2023 ROZOR 5 mg/10 mg: 30353/16-3-2026 ROZOR 40 mg/10 mg: 30354/16-3-2026 Αριθμός Άδειας Κυκλοφορίας στην Κύπρο:

M.L.: 022904 (10MG/10MG)

M.L.: 022905 (20MG/10MG)

M.L.: 024436 (5MG/10MG)

M.L.: 024437 (40MG/10MG)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

ROZOR 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg:

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 16 Μαΐου 2019 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Ιουνίου 2023 Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 6 Δεκεμβρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Οκτωβρίου 2022 ROZOR 5 mg/10 mg, 40 mg/10 mg:

Ελλάδα:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 16 Μαρτίου 2026 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Κύπρος:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Οκτωβρίου 2025 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: