SANDOSTATIN-LAR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

SANDOSTATIN LAR 10 mg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα SANDOSTATIN LAR 20 mg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα SANDOSTATIN LAR 30 mg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα φιαλίδιο περιέχει 10mg οκτρεοτίδης (ως οξική οκτρεοτίδη)

Ένα φιαλίδιο περιέχει 20mg οκτρεοτίδης (ως οξική οκτρεοτίδη)

Ένα φιαλίδιο περιέχει 30mg οκτρεοτίδης (ως οξική οκτρεοτίδη)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα.

Κόνις: λευκή έως λευκή με κιτρινωπή απόχρωση κόνις.

Διαλύτης: διαυγές, άχρωμο έως ελαφρά κίτρινο ή καφέ διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Αντιμετώπιση ασθενών με μεγαλακρία στους οποίους η χειρουργική επέμβαση είναι ακατάλληλη ή μη αποτελεσματική ή βρίσκονται στο μεσοδιάστημα έως ότου η ακτινοθεραπεία καταστεί πλήρως αποτελεσματική (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιμετώπιση ασθενών με συμπτώματα που σχετίζονται με λειτουργικούς γαστρεντεροπαγκρεατικούς ενδοκρινικούς όγκους π.χ., καρκινοειδείς όγκοι με χαρακτηριστικά καρκινοειδούς συνδρόμου (βλ.

παράγραφο 5.1).

Αντιμετώπιση ασθενών με προχωρημένους νευροενδοκρινικούς όγκους του μέσου εντέρου ή άγνωστης πρωτοπαθούς προέλευσης όταν έχουν αποκλεισθεί τα σημεία που δεν βρίσκονται στο μέσο έντερο.

Αντιμετώπιση των αδενωμάτων της υπόφυσης που εκκρίνουν TSH:

• όταν η έκκριση δεν έχει ρυθμιστεί μετά την χειρουργική επέμβαση και/ή την ακτινοθεραπεία,

• σε ασθενείς στους οποίους η χειρουργική επέμβαση είναι ακατάλληλη,

• σε ασθενείς υπό ακτινοθεραπεία, έως ότου η ακτινοθεραπεία καταστεί αποτελεσματική.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Mεγαλακρία Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας να γίνεται με τη χορήγηση 20 mg Sandostatin LAR ανά διαστήματα 4 εβδομάδων για 3 μήνες. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία με υποδόρια χορήγηση Sandostatin μπορούν να ξεκινήσουν θεραπεία με Sandostatin LAR την ημέρα μετά την τελευταία δόση του υποδορίως χορηγούμενου Sandostatin. Στη συνέχεια η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται με βάση τα κλινικά συμπτώματα και τις συγκεντρώσεις ορού της αυξητικής ορμόνης (GH) και του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1/σωματομεδίνης C (IGF-I).

Σε ασθενείς στους οποίους εντός της τρίμηνης περιόδου τα κλινικά συμπτώματα και οι βιοχημικές παράμετροι (GH, IGF-1) δεν ελέγχονται επαρκώς (οι συγκεντρώσεις της GH παραμένουν άνω των 2,5 μικρογραμμαρίων/L), η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 30 mg κάθε 4 εβδομάδες. Εάν μετά από 3 μήνες οι GH, IGF-1 και/ή τα συμπτώματα δεν ελέγχονται επαρκώς σε δόση των 30 mg, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 40 mg κάθε 4 εβδομάδες.

Σε ασθενείς που εμφανίζουν συγκεντρώσεις GH σταθερά κάτω του 1 μικρογραμμαρίου/L και ομαλοποιημένες συγκεντρώσεις ορού IGF-1, και στους οποίους τα περισσότερα αναστρέψιμα σημεία/συμπτώματα της μεγαλακρίας έχουν εξαφανιστεί μετά από 3 μήνες θεραπείας με 20 mg, μπορούν να χορηγηθούν 10 mg Sandostatin LAR κάθε 4 εβδομάδες. Ωστόσο, συγκεκριμένα σε αυτή την ομάδα ασθενών συνιστάται στενή παρακολούθηση του επαρκούς ελέγχου των συγκεντρώσεων των GH και IGF-1 στον ορό, καθώς και των κλινικών σημείων/συμπτωμάτων σε αυτή τη χαμηλή δόση του Σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση Sandostatin LAR, η αξιολόγηση των GH και IGF-1 θα πρέπει να γίνεται κάθε 6 μήνες.

Γαστρεντεροπαγκρεατικοί ενδοκρινικοί όγκοι Αντιμετώπιση ασθενών με συμπτώματα που σχετίζονται με λειτουργικούς γαστρεντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας να γίνεται με τη χορήγηση 20 mg Sandostatin LAR ανά διαστήματα 4 εβδομάδων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενο Sandostatin θα πρέπει να συνεχίσουν στην προηγούμενη αποτελεσματική δοσολογία για 2 εβδομάδες μετά την πρώτη ένεση του Σε ασθενείς στους οποίους τα συμπτώματα και οι βιολογικοί δείκτες είναι καλά ελεγχόμενα μετά από 3 μήνες θεραπείας, η δόση του Sandostatin LAR μπορεί να μειωθεί στα 10 mg χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες.

Σε ασθενείς στους οποίους τα συμπτώματα ελέγχονται μόνο μερικώς μετά από 3 μήνες θεραπείας η δόση του Sandostatin LAR μπορεί να αυξηθεί στα 30 mg χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες.

Στις ημέρες κατά τις οποίες τα συμπτώματα που σχετίζονται με γαστρεντεροπαγκρεατικούς όγκους μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Sandostatin LAR, συνιστάται επιπρόσθετη υποδόρια χορήγηση Sandostatin στη δόση που χρησιμοποιήθηκε πριν από τη θεραπεία με Sandostatin LAR. Αυτό μπορεί να συμβεί κυρίως στους πρώτους 2 μήνες της θεραπείας έως ότου επιτευχθούν οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της οκτρεοτίδης.

Αντιμετώπιση ασθενών με προχωρημένους νευροενδοκρινικούς όγκους του μέσου εντέρου ή άγνωστης πρωτοπαθούς προέλευσης όταν έχουν αποκλεισθεί τα σημεία που δεν βρίσκονται στο μέσο έντερο Η συνιστώμενη δόση του Sandostatin LAR είναι 30 mg χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (βλ.

παράγραφο 5.1). Η θεραπεία με Sandostatin LAR για τον έλεγχο του όγκου θα πρέπει να συνεχίζεται επί απουσίας εξέλιξης του όγκου.

Αντιμετώπιση αδενωμάτων που εκκρίνουν TSH.

Η θεραπεία με Sandostatin LAR θα πρέπει να ξεκινά στη δόση των 20 mg ανά διαστήματα 4 εβδομάδων για 3 μήνες προτού εξεταστεί η προσαρμογή της δόσης. Εν συνεχεία η δόση προσαρμόζεται με βάση την απόκριση της TSH και της θυρεοειδικής ορμόνης.

Χρήση σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία Η διαταραγμένη νεφρική λειτουργία δεν επηρέασε την ολική έκθεση (AUC) στην οκτρεοτίδη κατά την υποδόρια χορήγησή της ως Sandostatin. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Χρήση σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία Σε μελέτη που έγινε με υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση Sandostatin αποδείχθηκε ότι η ικανότητα απέκκρισης ενδέχεται να μειωθεί σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, αλλά όχι σε ασθενείς με λιπώδες ήπαρ. Σε ορισμένες περιπτώσεις για τους ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης.

Χρήση σε ηλικιωμένους Σε μία μελέτη στην οποία το Sandostatin χορηγήθηκε υποδορίως, δεν απαιτήθηκε προσαρμογή της δόσης σε άτομα ηλικίας  65 ετών. Ως εκ τούτου, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Sandostatin LAR σε αυτή την ομάδα των ασθενών.

Χρήση σε παιδιά Η εμπειρία με τη χρήση του Sandostatin LAR σε παιδιά είναι περιορισμένη.

Τρόπος χορήγησης Το Sandostatin LAR πρέπει να χορηγείται μόνο με βαθιά ενδομυϊκή ένεση. Πρέπει να γίνεται εναλλαγή του σημείου των επαναλαμβανόμενων ενδομυϊκών ενέσεων μεταξύ του αριστερού και του δεξιού γλουτιαίου μυός (βλ. παράγραφο 6.6).

4.3 Αντενδείξεις

Γνωστή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Δεδομένου ότι οι όγκοι της υποφύσεως που εκκρίνουν GH μπορούν μερικές φορές να επεκταθούν προκαλώντας σοβαρές επιπλοκές (π.χ. βλάβες οπτικών πεδίων) είναι απαραίτητο όλοι οι ασθενείς να παρακολουθούνται προσεκτικά. Αν παρουσιαστούν ενδείξεις επέκτασης του όγκου, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικών διαδικασιών.

Τα θεραπευτικά οφέλη της μείωσης των επιπέδων της αυξητικής ορμόνης (GH) και της ομαλοποίησης

της συγκέντρωσης του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1) σε γυναίκες ασθενείς με μεγαλακρία θα μπορούσαν δυνητικά να αποκαταστήσουν τη γονιμότητα. Στις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δίδονται οδηγίες για τη χρήση επαρκούς αντισύλληψης εάν αυτό είναι απαραίτητο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οκτρεοτίδη (βλ. παράγραφο 4.6).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν παρατεταμένη θεραπεία με οκτρεοτίδη, θα πρέπει να παρακολουθείται η λειτουργία του θυρεοειδούς.

Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οκτρεοτίδη.

Συμβάντα που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό Έχουν αναφερθεί συχνές περιπτώσεις βραδυκαρδίας. Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης φαρμακευτικών προϊόντων όπως είναι οι β-αποκλειστές, οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου ή οι παράγοντες που ρυθμίζουν το ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών (βλ. παράγραφο 4.5).

Χοληδόχος κύστη και σχετιζόμενα συμβάντα H χολολιθίαση είναι ένα πολύ συχνό συμβάν κατά τη θεραπεία με Sandostatin και μπορεί να σχετίζεται με χολοκυστίτιδα και διαστολή των χοληφόρων αγγείων (βλ. παράγραφο 4.8). Επιπλέον, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις χολαγγειίτιδας ως επιπλοκή της χολολιθίασης σε ασθενείς που λαμβάνουν Sandostatin LAR μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Συνιστάται η διενέργεια υπερηχογραφικού ελέγχου των χοληφόρων πριν και ανά διαστήματα 6 μηνών περίπου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Sandostatin LAR..

Μεταβολισμός γλυκόζης Εξαιτίας της ανασταλτικής του δράσης στην έκλυση αυξητικής ορμόνης, γλυκαγόνης και ινσουλίνης, το Sandostatin LAR μπορεί να επηρεάσει τη ρύθμιση της γλυκόζης. Η μεταγευματική ανοχή στη γλυκόζη μπορεί να διαταραχτεί. Όπως έχει αναφερθεί σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με υποδόρια χορήγηση Sandostatin, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να προκληθεί κατάσταση επίμονης υπεργλυκαιμίας ως αποτέλεσμα της χρόνιας χορήγησης. Έχει αναφερθεί επίσης υπογλυκαιμία.

Σε ασθενείς που ταυτόχρονα πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη Τύπου Ι, το Sandostatin LAR μπορεί να επηρεάσει τη ρύθμιση της γλυκόζης και οι απαιτήσεις σε ινσουλίνη μπορεί να μειωθούν. Σε μη διαβητικούς και σε διαβητικούς τύπου ΙΙ με μερικώς ακέραια αποθέματα ινσουλίνης η υποδόρια χορήγηση του Sandostatin μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις της μεταγευματικής γλυκαιμίας. Ως εκ τούτου, συνιστάται ο έλεγχος της ανοχής στη γλυκόζη και της αντιδιαβητικής θεραπείας.

Σε ασθενείς με ινσουλινώματα η οκτρεοτίδη λόγω της μεγαλύτερης σχετικής ισχύος που έχει να αναστέλλει την έκκριση της GH και της γλυκαγόνης από ότι η ινσουλίνη και λόγω της μικρότερης διάρκειας της ανασταλτικής δράσης στην ινσουλίνη μπορεί να αυξήσει την ένταση και να παρατείνει τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θρέψη Η οκτρεοτίδη μπορεί να μεταβάλει την απορρόφηση των διατροφικών λιπών σε ορισμένους ασθενείς.

Μειωμένα επίπεδα βιταμίνης Β12 και μη φυσιολογικές δοκιμασίες κατά Schilling έχουν παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με οκτρεοτίδη. Συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων της βιταμίνης B12 κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Sandostatin LAR σε ασθενείς με ιστορικό έλλειψης

της βιταμίνης Β12.

Παγκρεατική λειτουργία:

Σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκτρεοτίδη για γαστρεντεροπαγκρεατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους έχει παρατηρηθεί εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια (PEI). Τα συμπτώματα της PEI μπορεί να περιλαμβάνουν στεατόρροια, μαλακά κόπρανα, κοιλιακό τυμπανισμό και απώλεια βάρους. Στους συμπτωματικούς ασθενείς πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προληπτικού ελέγχου και κατάλληλης θεραπείας της PEI σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες γραμμές.

Περιεχόμενο σε νάτριο Το Sandostatin LAR περιέχει λιγότερο από 1mmol (23mg) νάτριο ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε ‘ελεύθερο νατρίου’.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης φαρμακευτικών προϊόντων όπως είναι οι β- αποκλειστές, οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου ή οι παράγοντες που ρυθμίζουν το ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών όταν συγχορηγούνται ταυτόχρονα με το Sandostatin LAR (βλ. παράγραφο 4.4).

Ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης της ινσουλίνης και των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων όταν το Sandostatin LAR χορηγείται ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.4).

Έχει διαπιστωθεί ότι η οκτρεοτίδη μειώνει την εντερική απορρόφηση της κυκλοσπορίνης και επιβραδύνει εκείνη της σιμετιδίνης.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της οκτρεοτίδης με βρωμοκρυπτίνη αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της βρωμοκρυπτίνης.

Περιορισμένος αριθμός δημοσιευμένων δεδομένων υποδεικνύουν ότι τα ανάλογα της σωματοστατίνης μπορεί να μειώσουν τη μεταβολική κάθαρση συστατικών που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450, γεγονός που μπορεί να οφείλεται στην καταστολή της αυξητικής ορμόνης. Επειδή δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η οκτρεοτίδη μπορεί να έχει αυτή τη δράση, άλλα φάρμακα που κατά κύριο λόγο μεταβολίζονται από το CYP3A4 και τα οποία έχουν χαμηλό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. κινιδίνη, τερφεναδίνη) θα πρέπει, ως εκ τούτου, να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Συγχορήγηση με ραδιενεργά ανάλογα σωματοστατίνης Η σωματοστατίνη και τα ανάλογά της, όπως η οκτρεοτίδη δεσμεύονται ανταγωνιστικά σε υποδοχείς σωματοστατίνης και μπορεί να παρέμβουν στην αποτελεσματικότητα των ραδιενεργών αναλόγων σωματοστατίνης. Η χορήγηση Sandostatin LAR θα πρέπει να αποφεύγεται για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν τη χρήση λουτέσιο (177Lu)-οξοδοτρεοτίδη, ένα ραδιοφαρμακευτικό συνδετικό σε υποδοχείς σωματοστατίνης. Εάν κριθεί αναγκαίο, οι ασθενείς μπορούν να λάβουν βραχείας δράσης ανάλογα σωματοστατίνης έως 24 ώρες πριν τη χορήγηση λουτέσιο (177Lu)-οξοδοτρεοτίδη. Μετά τη χορήγηση λουτέσιο (177Lu)-οξοδοτρεοτίδη, η θεραπεία με Sandostatin LAR μπορεί να ξαναρχίσει μέσα σε 4 έως 24 ώρες και πρέπει να διακοπεί ξανά 4 εβδομάδες πριν την επόμενη χορήγηση λουτέσιο (177Lu)- οξοδοτρεοτίδη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση της οκτρεοτίδης στις έγκυες γυναίκες, εκ των οποίων για περίπου το ένα τρίτο των περιπτώσεων η έκβαση της εγκυμοσύνης δεν είναι γνωστή. Οι περισσότερες από τις αναφορές έγιναν μετά την κυκλοφορία της οκτρεοτίδης και πέραν των 50% κυήσεων με έκθεση στην οκτρεοτίδη αφορούσαν ασθενείς με μεγαλακρία. Οι περισσότερες γυναίκες εκτέθηκαν σε οκτρεοτίδη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης σε δόσεις 100-1200 μικρογραμμάρια/ημέρα υποδορίως χορηγούμενου Sandostatin ή 10-40 mg/μήνα Sandostatin LAR. Έχουν αναφερθεί περιστατικά συγγενών ανωμαλιών σε περίπου 4% των κυήσεων, η έκβαση των οποίων δεν είναι γνωστή. Δεν υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση με την οκτρεοτίδη για τα περιστατικά αυτά.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιπτώσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Sandostatin LAR κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η οκτρεοτίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έδειξαν απέκκριση της οκτρεοτίδης στο μητρικό γάλα. Οι ασθενείς θα πρέπει να μη θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Sandostatin LAR.

Γονιμότητα Δεν είναι γνωστό εάν η οκτρεοτίδη έχει επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα. Παρουσιάστηκε καθυστερημένη κάθοδος όρχεων σε αρσενικούς απογόνους θηλυκών πειραματόζωων που έλαβαν θεραπεία κατά την κύηση και το θηλασμό. Εντούτοις, η οκτρεοτίδη δεν διατάραξε τη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους σε δόσεις έως και 1 mg/kg σωματικού βάρους ανά ημέρα (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Sandostatin LAR δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανών εάν παρουσιάσουν ζάλη, εξασθένιση/κόπωση ή κεφαλαλγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Sandostatin LAR.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οκτρεοτίδη περιλαμβάνουν διαταραχές του γαστρεντερικού, του νευρικού συστήματος, του ήπατος και των χοληφόρων, καθώς και του μεταβολισμού και της θρέψης.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε οκτρεοτίδη, ήταν διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, μετεωρισμός, κεφαλαλγία, χολολιθίαση,

υπεργλυκαιμία και δυσκοιλιότητα. Άλλες συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ζάλη, εντοπισμένο άλγος, ίζημα των χοληφόρων, θυρεοειδική δυσλειτουργία (π.χ., μειωμένη θυρεοειδοτρόπος ορμόνη [TSH], μειωμένη ολική T4 και μειωμένη ελεύθερη T4), χαλαρά κόπρανα, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, έμετος, εξασθένιση και υπογλυκαιμία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγράφονται στον Πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί από κλινικές μελέτες με οκτρεοτίδη:

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (Πίνακας 1) αναφέρονται κατά σειρά συχνότητας, με τις πιο συχνές να αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας το παρακάτω σύστημα ταξινόμησης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές: Διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός Συχνές: Δυσπεψία, έμετος, κοιλιακός μετεωρισμός, στεατόρροια, χαλαρά κόπρανα, αποχρωματισμός των κοπράνων.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία.

Συχνές: Ζάλη.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Συχνές: Υποθυρεοειδισμός, θυρεοειδική διαταραχή (π.χ., μειωμένη TSH, μειωμένη ολική T4 και μειωμένη ελεύθερη T4).

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ συχνές: Χολολιθίαση.

Συχνές: Χολοκυστίτιδα, ίζημα των χοληφόρων, υπερχολερυθριναιμία.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές: Υπεργλυκαιμία.

Συχνές: Υπογλυκαιμία, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, ανορεξία.

Όχι συχνές: Αφυδάτωση.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: Αντίδραση της θέσης ένεσης.

Συχνές: Εξασθένιση.

Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές: Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Κνησμός, εξάνθημα, αλωπεκία.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος Συχνές: Δύσπνοια.

Συχνές: Βραδυκαρδία.

Όχι συχνές: Ταχυκαρδία.

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος Οι αυθόρμητα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2, έχουν αναφερθεί οικειοθελώς και δεν είναι πάντοτε δυνατόν να καθοριστεί με ακρίβεια η συχνότητα ή η αιτιολογική σχέση με την έκθεση στο φάρμακο.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που προέρχονται από αυθόρμητες αναφορές Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Θρομβοπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Αναφυλαξία, αλλεργίες/αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Κνίδωση Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Οξεία παγκρεατίτιδα, οξεία ηπατίτιδα χωρίς χολόσταση, χολοστατική ηπατίτιδα, χολόσταση, ίκτερος, ίκτερος χολοστατικός.

Αρρυθμίες.

Παρακλινικές εξετάσεις Αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης, αυξημένα επίπεδα γ-γλουταμυλτρανσφεράσης.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Χοληδόχος κύστη και σχετιζόμενα συμβάντα Τα ανάλογα σωματοστατίνης έχουν αποδειχθεί ότι αναστέλλουν τη συσταλτικότητα της χοληδόχου κυστης και μειώνουν την έκκριση της χολής, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ανωμαλίες της χοληδόχου κύστης ή ιλύ. Η ανάπτυξη των χολόλιθων έχει αναφερθεί σε 15 έως 30% των μακροχρόνιων ληπτών υποδορίως χορηγούμενου Sandostatin. Η συχνότητα εμφάνισης στον γενικό πληθυσμό (ηλικίας 40 έως 60 ετών) είναι περίπου 5 έως 20%. Η μακροχρόνια έκθεση σε Sandostatin LAR ασθενών με μεγαλακρία ή γαστρεντερικών παγκρεατικών όγκων υποδηλώνει ότι η θεραπεία με Sandostatin LAR δεν αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης σχηματισμού χολόλιθου, σε σύγκριση με την υποδόρια θεραπεία. Εάν εμφανιστούν χολόλιθοι, είναι συνήθως ασυμπτωματικοί. Oι συμπτωματικoί λίθοι πρέπει να αντιμετωπίζονται είτε με διάλυση με χολικά οξέα είτε με χειρουργική επέμβαση.

Γαστρεντερικές διαταραχές Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό μπορεί να μοιάζουν με οξεία εντερική απόφραξη, με προοδευτική διάταση της κοιλίας, σοβαρό επιγάστριο άλγος, κοιλιακή ευαισθησία και αντίσταση των κοιλιακών τοιχωμάτων.

Είναι γνωστό ότι η συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων από το γαστρεντερικό μειώνεται με την πάροδο του χρόνου με τη συνέχιση της θεραπείας.

Υπερευαισθησία και αναφυλακτικές αντιδράσεις Υπερευαισθησία και αλλεργικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Όταν συμβαίνει αυτό, επηρεάζουν κυρίως το δέρμα, σπάνια το στόμα και τους αεραγωγούς. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλακτικού σοκ.

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θέση ένεσης, συμπεριλαμβανομένων του άλγους,

ερυθρότητας, αιμορραγίας, κνησμού, οιδήματος ή σκλήρυνσης, αναφέρθηκαν συχνά σε ασθενείς που έλαβαν Sandostatin LAR. Ωστόσο, γι' αυτά τα συμβάντα δεν απαιτήθηκε καμία κλινική παρέμβαση στην πλειονότητα των περιπτώσεων.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Αν και η μετρηθείσα απέκκριση λίπους από τα κόπρανα μπορεί να αυξηθεί, έως σήμερα δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η μακροχρόνια θεραπεία με οκτρεοτίδη έχει οδηγήσει σε διατροφική ανεπάρκεια εξαιτίας δυσαπορρόφησης.

Παγκρεατικά ένζυμα Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί οξεία παγκρεατίτιδα εντός των πρώτων ωρών ή ημερών της υποδόριας χορήγησης Sandostatin, η οποία υποχωρεί με τη διακοπή του φαρμάκου. Επιπρόσθετα, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μακροχρόνια υποδόρια χορήγηση Sandostatin έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα οφειλόμενη σε χολολιθίαση.

Η βραδυκαρδία είναι μια κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια με τα ανάλογα σωματοστατίνης. Τόσο στους ασθενείς με μεγαλακρία όσο και σε εκείνους με σύνδρομο καρκινοειδούς, παρατηρήθηκαν ΗΚΓ μεταβολές, όπως παράταση του QT, αλλαγές του άξονα, πρώιμη επαναπόλωση, χαμηλή τάση, μετάβαση R/S, πρώιμη πρόοδος του R κύματος και μη ειδικές μεταβολές του κύματος ST-T. Η σχέση αυτών των συμβάντων με την οξική οκτρεοτίδη δεν έχει τεκμηριωθεί διότι πολλοί από αυτούς τους ασθενείς παρουσιάζουν υποκείμενες καρδιακές νόσους (βλ. παράγραφο 4.4).

Θρομβοπενία Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος έχει αναφερθεί θρομβοπενία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Sandostatin (ενδοφλέβια) σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Sandostatin LAR. Αυτό είναι αναστρέψιμο μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Έχει αναφερθεί περιορισμένος αριθμός ακούσιας υπερδοσολογίας με Sandostatin LAR. Οι δόσεις κυμαίνονταν από 100 mg έως 163 mg/μήνα Sandostatin LAR. Το μόνο ανεπιθύμητο συμβάν που αναφέρθηκε ήταν εξάψεις.

Έχουν αναφερθεί ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν δόσεις Sandostatin LAR έως 60 mg/μήνα και έως 90 mg/2 εβδομάδες. Οι δόσεις αυτές ήταν γενικά καλά ανεκτές, ωστόσο, έχουν αναφερθεί τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα: συχνουρία, κόπωση, κατάθλιψη, άγχος και έλλειψη συγκέντρωσης.

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Σωματοστατίνη και ανάλογα, κωδικός ATC: H01CB02 Η οκτρεοτίδη είναι συνθετικό οκταπεπτίδιο παράγωγο της φυσιολογικώς υπάρχουσας σωματοστατίνης, με παρόμοιες φαρμακολογικές δράσεις, αλλά σημαντικά παρατεταμένη διάρκεια δράσεως. Αναστέλλει τη μη φυσιολογική αύξηση της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης (GH), καθώς και των πεπτιδίων και της σεροτονίνης που παράγονται από το ΓΕΠ ενδοκρινικό σύστημα.

Σε ζώα, η οκτρεοτίδη είναι πιο ισχυρός αναστολέας εκλύσεως GH, γλυκαγόνης και ινσουλίνης από την σωματοστατίνη, με μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για την καταστολή της GH και της γλυκαγόνης.

Σε υγιή άτομα, η οκτρεοτίδη, όπως και η σωματοστατίνη, έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει:

• την έκλυση της GH που διεγείρεται από την αργινίνη, την προκαλούμενη από την άσκηση και την ινσουλίνη υπογλυκαιμία,

• τη μεταγευματική έκλυση ινσουλίνης, γλυκαγόνης, γαστρίνης άλλων πεπτιδίων του ΓΕΠ ενδοκρινικού συστήματος και την προκαλούμενη από την αργινίνη έκλυση ινσουλίνης και γλυκαγόνης,

• την προκαλούμενη από την εκλυτική ορμόνη της θυρεοτροπίνης (TRH) έκλυση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH).

Σε αντίθεση με τη σωματοστατίνη, η οκτρεοτίδη αναστέλλει επιλεκτικά την έκκριση της GH σε σχέση με την ινσουλίνη και η χορήγησή της δεν ακολουθείται από υπερέκκριση ορμονών εξ’ αναπήδησης (π.χ., GH σε ασθενείς με μεγαλακρία).

Σε ασθενείς με μεγαλακρία, το Sandostatin LAR, ένα γαληνικό σκεύασμα της οκτρεοτίδης κατάλληλο για επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε διαστήματα 4 εβδομάδων, παρέχει σταθερές και θεραπευτικές συγκεντρώσεις οκτρεοτίδης στον ορό, μειώνοντας σταθερά τις συγκεντρώσεις της GH και ομαλοποιώντας τον IGF 1 στον ορό στην πλειονότητα των ασθενών. Στους περισσότερους ασθενείς το Sandostatin LAR μειώνει σημαντικά τα κλινικά συμπτώματα της νόσου, όπως κεφαλαλγία, εφίδρωση, παραισθησία, κόπωση, οστεοαρθραλγία και σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα. Σε ασθενείς με αδένωμα της υποφύσεως που εκκρίνει GH και με μεγαλακρία για την οποία δεν έχουν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, η θεραπεία με Sandostatin LAR οδήγησε σε >20% μείωση του νεοπλασματικού όγκου σε ένα σημαντικό ποσοστό (50%) ασθενών.

Σε μεμονωμένους ασθενείς με αδένωμα της υποφύσεως που εκκρίνει GH, έχει αναφερθεί ότι το Sandostatin LAR επέφερε συρρίκνωση του όγκου (προ χειρουργείου). Η χειρουργική επέμβαση, ωστόσο, δεν πρέπει να καθυστερήσει.

Σε ασθενείς με λειτουργικούς ενδοκρινικούς όγκους του γαστρεντεροπαγκρεατικού ενδοκρινικού συστήματος η θεραπεία με Sandostatin LAR παρέχει συνεχή έλεγχο των συμπτωμάτων που σχετίζονται

με την υποκείμενη νόσο. Η επίδραση της οκτρεοτίδης σε διαφορετικούς τύπους γαστρεντεροπαγκρεατικών όγκων έχει ως εξής:

Καρκινοειδείς όγκοι Η χορήγηση οκτρεοτίδης μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση των συμπτωμάτων, ιδιαίτερα της έξαψης και της διάρροιας. Σε πολλές περιπτώσεις η δράση αυτή συνοδεύεται από πτώση της σεροτονίνης πλάσματος και μειωμένη απέκκριση 5-υδροξυ-ινδολοξικού οξέος στα ούρα.

VIPώματα Το βιοχημικό χαρακτηριστικό των όγκων αυτών είναι η υπερπαραγωγή αγγειοδραστικού εντερικού πεπτιδίου (VIP). Στις περισσότερες περιπτώσεις η χορήγηση οκτρεοτίδης οδηγεί σε υποχώρηση της σοβαρής εκκριτικής διάρροιας που είναι αντιπροσωπευτική της πάθησης με επακόλουθη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Η δράση αυτή συνοδεύεται από βελτίωση των σχετιζόμενων ηλεκτρολυτικών διαταραχών π.χ. υποκαλιαιμία και έτσι καθίσταται δυνατή η διακοπή της εντερικής και παρεντερικής χορήγησης συμπληρωματικών υγρών και ηλεκτρολυτών. Σε μερικούς ασθενείς, η εξέταση με αξονικό τομογράφο υποδηλώνει επιβράδυνση ή ανάσχεση της εξέλιξης του όγκου, ή ακόμα και συρρίκνωση του όγκου, ιδιαίτερα σε ηπατικές μεταστάσεις. Η κλινική βελτίωση συνήθως συνοδεύεται με μείωση των επιπέδων VIP στο πλάσμα, τα οποία μπορεί να επιστρέψουν στο φυσιολογικό εύρος αναφοράς.

Γλυκαγονώματα:

Η χορήγηση οκτρεοτίδης οδηγεί στις περισσότερες περιπτώσεις σε ουσιαστική βελτίωση του μεταναστευτικού νεκρολυτικού εξανθήματος που είναι χαρακτηριστικό της πάθησης. Η επίδραση της οκτρεοτίδης στην κατάσταση του ήπιου σακχαρώδους διαβήτη που παρουσιάζεται συχνά δεν είναι αξιοσημείωτη και γενικά δεν οδηγεί σε μείωση των απαιτήσεων για ινσουλίνη ή για από στόματος χορηγούμενους υπογλυκαιμικούς παράγοντες. Η οκτρεοτίδη επιφέρει βελτίωση της διάρροιας και, ως εκ τούτου, πρόσληψη σωματικού βάρους στους ασθενείς που έχουν επηρεαστεί. Μολονότι η χορήγηση της οκτρεοτίδης οδηγεί συχνά σε άμεση μείωση των επιπέδων της γλυκαγόνης στο πλάσμα, η μείωση αυτή γενικώς δεν διατηρείται για παρατεταμένη χρονική περίοδο χορηγήσεως παρά τη συνεχιζόμενη συμπτωματική βελτίωση.

Γαστρίνωμα/σύνδρομο Zollinger-Ellison Η θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων ή αποκλειστές των υποδοχέων H2 γενικά ελέγχει την υπερέκκριση γαστρικού οξέος. Ωστόσο, η διάρροια, η οποία είναι επίσης ένα εμφανές σύμπτωμα, μπορεί να μην υποχωρήσει επαρκώς από αναστολείς της αντλίας πρωτονίων ή αποκλειστές των υποδοχέων H2.

Το Sandostatin LAR μπορεί να συμβάλλει στην περαιτέρω μείωση της υπερέκκρισης του γαστρικού οξέος και στη βελτίωση των συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας, καθώς παρέχει καταστολή των αυξημένων επιπέδων της γαστρίνης σε ορισμένους ασθενείς.

Ινσουλινώματα Η χορήγηση οκτρεοτίδης προκαλεί πτώση της κυκλοφορούσας ανοσοαντιδραστικής ινσουλίνης. Σε ασθενείς με εγχειρήσιμους όγκους η οκτρεοτίδη μπορεί να βοηθήσει στην αποκατάσταση και στη διατήρηση της νορμογλυκαιμίας προεγχειρητικώς. Σε ασθενείς με καλοήθεις ή κακοήθεις όγκους που δεν επιδέχονται χειρουργική επέμβαση, ο γλυκαιμικός έλεγχος μπορεί να βελτιωθεί ακόμα και χωρίς ταυτόχρονη παρατεταμένη μείωση των επιπέδων της κυκλοφορούσας ινσουλίνης.

Προχωρημένοι νευροενδοκρινικοί όγκοι του μέσου εντέρου ή άγνωστης πρωτοπαθούς προέλευσης όταν έχουν αποκλεισθεί τα σημεία που δεν βρίσκονται στο μέσο έντερο Μία Φάσης III, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (PROMID)

έδειξε ότι το Sandostatin LAR αναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου σε ασθενείς με προχωρημένους Νευροενδοκρινικούς Όγκους του μέσου εντέρου.

Ογδόντα πέντε ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη Sandostatin LAR 30 mg κάθε 4 εβδομάδες (n=42) ή εικονικού φαρμάκου (n=43) για 18 μήνες, ή έως ότου σημειωθεί εξέλιξη του όγκου ή θάνατος.

Τα κύρια κριτήρια ένταξης ήταν: Πρωτοθεραπευόμενοι, ιστολογικά επιβεβαιωμένοι, τοπικά ανεγχείρητοι ή μεταστατικοί, καλά διαφοροποιημένοι, λειτουργικά ενεργοί ή ανενεργοί νευροενδοκρινικοί όγκοι/καρκινώματα, με τον πρωτοπαθή όγκο να εντοπίζεται στο μέσο έντερο, ή να είναι άγνωστης προέλευσης αλλά για τους οποίους πιστευόταν ότι προέρχονταν από το μέσο έντερο αν είχε αποκλειστεί πρωτοπαθής όγκος στο πάγκρεας, το θώρακα ή άλλη θέση.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την εξέλιξη του όγκου, ή θάνατος που σχετίζεται με τον όγκο (TTP).

Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς), παρατηρήθηκαν 26 και 41 εξελίξεις ή θάνατοι που σχετίζονται με τον όγκο στις ομάδες του Sandostatin LAR και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα (HR = 0,32, 95% CI, 0,19 έως 0,55, τιμή p =,000015).

Στη συντηρητική ανάλυση του πληθυσμού ITT (cITT) στην οποία 3 ασθενείς περικόπηκαν κατά την τυχαιοποίηση, παρατηρήθηκαν 26 και 40 εξελίξεις ή θάνατοι που σχετίζονται με τον όγκο στις ομάδες του Sandostatin LAR και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα (HR=0,34; 95% CI, 0,20 έως 0,59, τιμή p=0,000072, Εικόνα 1). Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του όγκου ήταν 14,3 μήνες (95% CI, 11,0 έως 28,8 μήνες) στην ομάδα του Sandostatin LAR και 6,0 μήνες (95% CI, 3,7 έως 9,4 μήνες) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην ανάλυση του πληθυσμού σύμφωνα με το Πρωτόκολλο (PP) κατά την οποία επιπρόσθετοι ασθενείς αποκλείσθηκαν κατά το τέλος της θεραπείας της μελέτης, παρατηρήθηκε εξέλιξη του όγκου ή θάνατος που σχετίζεται με τον όγκο σε 19 και 38 άτομα που έλαβαν Sandostatin LAR και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα (HR = 0,24, 95% CI, 0,13 έως 0,45, τιμή p = 0,0000036).

Εικόνα 1 Εκτιμήσεις TTP κατά Kaplan-Meier που συγκρίνουν το Sandostatin LAR με το εικονικό φάρμακο (συντηρητικός πληθυσμός ITT)

Ασθενείς 43 21 9 3 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 σε 42 30 19 16 10 10 9 9 6 5 3 1 0 κίνδυνο 15 Έλεγχος log-rank διαστρωματοποιημένος σύμφωνα με τη λειτουργική δραστηριότητα: P=0,000072, HR=0,34 [95%-CI: 0,20-0,59] Πίνακας 3 Αποτελέσματα TTP ανά πληθυσμό ανάλυσης

Η θεραπευτική δράση ήταν παρόμοια σε ασθενείς με λειτουργικά ενεργούς (HR = 0,23, 95% CI, 0,09 έως 0,57) και μη ενεργούς όγκους (HR = 0,25, 95% CI, 0,10 έως 0,59).

Μετά από 6 μήνες θεραπείας, σταθεροποίηση της νόσου παρατηρήθηκε στο 67% των ασθενών στην ομάδα του Sandostatin LAR και στο 37% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η ένταξη σταμάτησε με βάση το σημαντικό κλινικό όφελος του Sandostatin LAR που παρατηρήθηκε σε αυτή την προσχεδιασμένη ενδιάμεση ανάλυση.

Η ασφάλεια του Sandostatin LAR σε αυτή τη μελέτη ήταν σύμφωνη με το καθιερωμένο προφίλ ασφάλειάς του.

Αντιμετώπιση αδενωμάτων της υπόφυσης που εκκρίνουν TSH Το Sandostatin LAR, χορηγούμενο με μία ενδομυϊκή ένεση κάθε 4 εβδομάδες, έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει τις αυξημένες θυρεοειδικές ορμόνες, ομαλοποιεί την TSH και βελτιώνει τα κλινικά σημεία και συμπτώματα του υπερθυρεοειδισμού σε ασθενείς με αδενώματα που εκκρίνουν TSH. Η θεραπευτική δράση του Sandostatin LAR πέτυχε στατιστική σημαντικότητα σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης μετά από 28 ημέρες και το θεραπευτικό όφελος συνεχίστηκε για έως 6 μήνες.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ύστερα από εφάπαξ ενδομυϊκές ενέσεις Sandostatin LAR, η μέγιστη συγκέντρωση οκτρεοτίδης στον ορό επιτυγχάνεται εντός 1 ώρας από τη χορήγηση ακολουθούμενη από μια σταδιακή μείωση σε ένα χαμηλό μη ανιχνεύσιμο επίπεδο οκτρεοτίδης μέσα σε 24 ώρες. Μετά από αυτή την αρχική μέγιστη τιμή την ημέρα 1, η οκτρεοτίδη παραμένει σε υπο-θεραπευτικά επίπεδα στην πλειονότητα των ασθενών για τις επόμενες 7 ημέρες. Στη συνέχεια, οι συγκεντρώσεις της οκτρεοτίδης αυξάνονται ξανά και επιτυγχάνονται σταθερές συγκεντρώσεις περίπου την ημέρα 14 και διατηρούνται σχετικά σταθερές για τις ακόλουθες 3 έως 4 εβδομάδες. Το μέγιστο επίπεδο κατά τη διάρκεια της ημέρας 1 είναι χαμηλότερο από τα επίπεδα στη φάση σταθεροποίησης και το ποσοστό απελευθέρωσης του φαρμάκου δεν υπερβαίνει το 0,5% της συνολικής απελευθέρωσης κατά τη διάρκεια της ημέρας 1. Μετά την 42η ημέρα περίπου, η συγκέντρωση της οκτρεοτίδης μειώνεται αργά, ταυτόχρονα με την τελική φάση διάσπασης του πολυμερούς υποστρώματος της δοσολογικής μορφής.

Σε ασθενείς με μεγαλακρία, οι σταθερές συγκεντρώσεις οκτρεοτίδης μετά από εφάπαξ δόσεις των 10 mg, 20 mg και 30 mg Sandostatin LAR ανέρχονται σε 358 ng/L, 926 ng/L, και 1,710 ng/L, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της οκτρεοτίδης στον ορό, που επιτυγχάνονται ύστερα από τη χορήγηση 3 ενέσεων ανά διαστήματα 4 εβδομάδων, είναι αυξημένες κατά 1,6 έως 1,8 φορές και ανέρχονται σε 1.557 ng/L και 2.384 ng/L μετά από πολλαπλές ενέσεις των 20 mg και 30 mg Sandostatin LAR, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με καρκινοειδείς όγκους οι μέσες (και διάμεσες) συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της οκτρεοτίδης στον ορό ύστερα από πολλαπλές χορηγήσεις του Sandostatin LAR με ενέσεις των 10 mg, 20 mg, και 30 mg ανά διαστήματα των 4 εβδομάδων επίσης αυξήθηκαν γραμμικά με τη δόση και ήταν 1.231(894) ng/L, 2.620 (2.270) ng/L και 3.928(3.010) ng/L, αντίστοιχα.

Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της οκτρεοτίδης πέραν αυτής που αναμενόταν από τα προφίλ επικαλυπτόμενης απελευθέρωσης μέσα σε χρονικό διάστημα έως και 28 μηνιαίων χορηγήσεων ενέσεων

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της οκτρεοτίδης μετά από ένεση Sandostatin LAR αντικατοπτρίζει το προφίλ απελευθέρωσης από το πολυμερές υπόστρωμα και την βιοαποικοδόμησή του. Από τη στιγμή που απελευθερώνεται στη συστηματική κυκλοφορία, η οκτρεοτίδη κατανέμεται σύμφωνα με τις γνωστές φαρμακοκινητικές ιδιότητες, όπως περιγράφονται για την υποδόρια χορήγηση. Ο όγκος κατανομής της οκτρεοτίδης σε σταθερή κατάσταση είναι 0,27 L/kg και η ολική κάθαρση από τον οργανισμό είναι 160 mL/min. Το ποσοστό δέσμευσης σε πρωτεΐνες στο πλάσμα ανέρχεται στο 65% και το ποσοστό του φαρμάκου που δεσμεύεται στα κύτταρα του αίματος είναι αμελητέο.

Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής με περιορισμένη δειγματοληψία αίματος σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποθαλαμική παχυσαρκία, ηλικίας 7–17 ετών, που έλαβαν Sandostatin LAR 40 mg άπαξ μηνιαίως, έδειξαν μέση κατώτατη συγκέντρωση οκτρεοτίδης στο πλάσμα της τάξεως των 1.395 ng/L μετά τη χορήγηση της πρώτης ένεσης και της τάξεως των 2.973 ng/L σε σταθερή κατάσταση. Παρατηρείται υψηλή διακύμανση μεταξύ των ασθενών.

Οι συγκεντρώσεις οκτρεοτίδης σε σταθερή κατάσταση δεν συσχετίστηκαν με την ηλικία και τον δείκτη μάζας σώματος, αλλά σχετίστηκαν μερικώς με το σωματικό βάρος (52,3–133 kg) και ήταν σημαντικά διαφορετικές μεταξύ των ανδρών και γυναικών ασθενών, δηλ., περίπου 17% υψηλότερες για τις γυναίκες ασθενείς.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες οξείας τοξικότητας και τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, καρκινογένεσης και αναπαραγωγικής τοξικότητας σε ζώα δεν αποκάλυψαν συγκεκριμένα ζητήματα ασφάλειας για τον άνθρωπο.

Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν αποκάλυψαν ενδείξεις τερατογόνου δράσης, επιδράσεις στο έμβρυο/κύημα ή άλλες επιδράσεις στην αναπαραγωγή λόγω της οκτρεοτίδης σε μητρικές δόσεις έως 1 mg/kg/ημέρα. Παρατηρήθηκαν ορισμένα περιστατικά καθυστέρησης της φυσιολογικής ανάπτυξης των απογόνων αρουραίων τα οποία ήταν παροδικά και οφειλόμενα στην αναστολή της GH λόγω υπερβολικής φαρμακοδυναμικής δράσης (βλ. παράγραφο 4.6).

Δεν έχουν διενεργηθεί συγκεκριμένες μελέτες σε νεαρούς αρουραίους. Στις μελέτες προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης, μειωμένη ανάπτυξη και ωρίμανση παρατηρήθηκε στους απογόνους F1 θηλυκών πειραματόζωων που έλαβαν οκτρεοτίδη καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου εγκυμοσύνης και θηλασμού. Παρατηρήθηκε καθυστερημένη κάθοδος όρχεων σε αρσενικούς F1 απογόνους, αλλά η γονιμότητα των επηρεασμένων αρσενικών F1 κουταβιών παράμεινε φυσιολογική. Επομένως, οι προαναφερθείσες παρατηρήσεις ήταν παροδικές και θεωρήθηκαν ως το αποτέλεσμα της αναστολής της GH.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σκόνη (Φιαλίδιο):

Πολυ (DL-λακτίδιο-γλυκολίδιο), μαννιτόλη (E421)

Διαλύτης (Προγεμισμένη σύριγγα):

Καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, άλας με νάτριο, μαννιτόλη (E421), πολοξαμερή 188, ενέσιμο ύδωρ

6.2 Aσυμβατότητες Λόγω έλλειψης μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες Το προϊόν δεν πρέπει να αποθηκεύεται μετά την ανασύσταση (πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως).

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Φυλάσσετε σε ψυγείο ( 2 έως 8οC) . Μην καταψύχετε. Το Sandostatin LAR μπορεί να παραμείνει σε θερμοκρασία μικρότερη των 25° C κατά τη ημέρα της χορήγησής του. Για συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση, βλ.

παράγραφο 6.3

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες μονάδας (όλες οι περιεκτικότητες) που περιέχουν ένα γυάλινο φιαλίδιο 6 ml με ελαστικό πώμα εισχώρησης (ελαστικό από βρωμοβουτύλιο) και αποσπώμενη σφράγιση από αλουμίνιο, το οποίο περιέχει την κόνη για ενέσιμο εναιώρημα και μια άχρωμη προγεμισμένη γυάλινη σύριγγα των 3 ml με μπροστινό πώμα και πώμα στο έμβολο (ελαστικό από χλωροβουτύλιο), με 2 ml διαλύτη συσκευασμένα σε σφραγισμένη κυψέλη μαζί με ένα προσαρμογέα φιαλιδίου και μια βελόνα ασφαλείας για ένεση).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Οδηγίες για την προετοιμασία και την ενδομυϊκή ένεση του Sandostatin LAR ΓΙΑ ΒΑΘΙΑ ΕΝΔΟΜΥΪΚΗ ΕΝΕΣΗ ΜΟΝΟ Το κιτ ένεσης περιλαμβάνει:

α Ένα φιαλίδιο που περιέχει τη σκόνη για ενέσιμο εναιώρημα Sandostatin LAR β Μία προγεμισμένη σύριγγα που περιέχει τον διαλύτη για την ανασύσταση του ενέσιμου εναιωρήματος γ Έναν προσαρμογέα φιαλιδίου για την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος δ Μία βελόνα ασφαλείας για ένεση Ακολουθείστε προσεκτικά τις παρακάτω οδηγίες ώστε να διασφαλίσετε τη σωστή ανασύσταση του Sandostatin LAR πριν από τη βαθιά ενδομυϊκή ένεση.

Υπάρχουν τρία κρίσιμα βήματα για την ανασύσταση του Sandostatin LAR. Η μη τήρηση τους μπορεί να οδηγήσει σε αποτυχία της απόδοση της ένεσης καταλλήλως.

• Το κιτ ένεσης πρέπει να φθάσει σε θερμοκρασία δωματίου. Αφαιρέστε το κιτ ένεσης από το ψυγείο και αφήστε το να παραμείνει σε θερμοκρασία δωματίου για τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την ανασύσταση, αλλά όχι για περισσότερο από 24 ώρες.

• Μετά την προσθήκη του διαλύτη, διασφαλίστε ότι η κόνις έχει διαβραχεί πλήρως αφήνοντας το φιαλίδιο σε ηρεμία για 5 λεπτά

• Μετά τη διαβροχή ανακινείστε το φιαλίδιο ήπια σε οριζόντια κατεύθυνση για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα μέχρι να σχηματιστεί ένα ομοιόμορφο εναιώρημα. Το εναιώρημα Sandostatin LAR πρέπει να προετοιμάζεται αμέσως πριν τη χορήγηση.

Το Sandostatin LAR πρέπει να χορηγείται μόνο από έναν εκπαιδευμένο επαγγελματία της υγειονομικής περίθαλψης.

Βήμα 1 Βγάλτε το κιτ ένεσης Sandostatin LAR από το ψυγείο όπου πρέπει να φυλάσσεται ΠΡΟΣΟΧΗ: Είναι απαραίτητο να ξεκινήσετε τη διαδικασία ανασύστασης μόνο εφόσον το κιτ ένεσης φθάσει σε θερμοκρασία δωματίου. Αφήστε το κιτ ένεσης να παραμείνει σε θερμοκρασία δωματίου για τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την ανασύσταση, αλλά για περίοδο που να μην υπερβαίνει τις 24 ώρες.

Σημείωση:Το κιτ ένεσης μπορεί να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο εάν χρειαστεί.

Βήμα 2

-Αφαιρέστε το πλαστικό πώμα από το φιαλίδιο και καθαρίστε το ελαστικό πώμα εισχώρησης του φιαλιδίου με ένα μαντηλάκι με οινόπνευμα.

-Αφαιρέστε το καλυπτικό υμένιο από τη συσκευασία του προσαρμογέα φιαλιδίου, αλλά ΜΗΝ αφαιρέσετε τον προσαρμογέα φιαλιδίου από τη συσκευασία του.

-Κρατώντας τη συσκευασία του προσαρμογέα φιαλιδίου, τοποθετήστε τον προσαρμογέα στην κορυφή του φιαλιδίου και πιέστε το πλήρως προς τα κάτω έτσι ώστε να κουμπώσει στη θέση του, ακούγοντας ένα «κλικ».

-Αφαιρέστε τη συσκευασία από τον προσαρμογέα φιαλιδίου ανασηκώνοντας την κατευθείαν προς τα επάνω.

Βήμα 3 Αφαιρέστε το κάλυμμα από την προγεμισμένη σύριγγα που περιέχει τον διαλύτη και βιδώστε τη σύριγγα στον προσαρμογέα του φιαλιδίου.

Πιέστε αργά το έμβολο ως κάτω ώστε να μεταφέρετε όλο τον διαλύτη στο φιαλίδιο.

Βήμα 4 ΠΡΟΣΟΧΗ: Ειναι σημαντικό να αφεθεί το φιαλίδιο σε ηρεμία για 5 λεπτά έως ότου ο διαλύτης έχει πλήρως διαβρέξει την κόνη.

Σημείωση: είναι φυσιολογικό να μετακινηθεί το έμβολο προς τα πάνω καθώς μπορεί να υπάρχει μια μικρή θετική διαφορά πίεσης στο φιαλίδιο Σε αυτό το στάδιο προετοιμάστε τον ασθενή για την ένεση.

Βήμα 5 Μετά το χρόνο διαβροχής, βεβαιωθείτε ότι το έμβολο είναι πλήρως πιεσμένο προς τα κάτω στη σύριγγα.

ΠΡΟΣΟΧΗ: Κρατήστε το έμβολο πιεσμένο και ανακινείστε το φιαλίδιο ήπια σε οριζόντια θέση για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα έτσι ώστε η κόνις να απαιωρηθεί πλήρως (ομοιόμορφο γαλακτώδες εναιώρημα). Επαναλάβετε την ήπια ανακίνηση για ακόμη 30 δευτερόλεπτα εάν η κόνις δεν έχει απαιωρηθεί πλήρως

Βήμα 6 Προετοιμάστε τη θέση της ένεσης με ένα μαντηλάκι με οινόπνευμα.

Γυρίστε τη σύριγγα και το φιαλίδιο ανάποδα, τραβήξτε αργά το έμβολο προς τα έξω και ανασύρατε όλο το περιεχόμενο από το φιαλίδιο στη σύριγγα.

Ξεβιδώστε τη σύριγγα από τον προσαρμογέα.

Βήμα 7 Βιδώστε τη βελόνα ασφαλείας στη σύριγγα.

Aνακινήστε απαλά τη σύριγγα ώστε να βεβαιωθείτε ότι το εναιώρημα είναι ομοιόμορφο και γαλακτώδες.

Τραβήξτε κάθετα το προστατευτικό κάλυμμα και αφαιρέστε το από τη βελόνα.

Χτυπήστε απαλά τη σύριγγα για να απομακρύνετε τυχόν ορατές φυσαλίδες και αποβάλλετε τις από τη σύριγγα. Βεβαιωθείτε ότι η θέση της ένεσης δεν έχει μολυνθεί.

Προχωρήστε αμέσως στο Βήμα 8 για χορήγηση στον ασθενή.

Κάθε καθυστέρηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ιζήματος.

Bήμα 8 Το Sandostatin LAR πρέπει να χορηγείται μόνο με βαθιά ενδομυική ένεση. Ποτέ ενδοφλέβια Εισάγετε τη βελόνα πλήρως μέσα στον αριστερό ή δεξιό γλουτό σε μια γωνία 90° με την επιδερμίδα.

Τραβήξτε αργά προς τα πίσω το έμβολο για να ελέγξετε ότι η βελόνα δεν έχει διαπεράσει αιμοφόρο αγγείο (στη αντίθετη περίπτωση αλλάξτε τη θέση της βελόνας).

Χρησιμοποιώντας σταθερή πίεση πιέστε το έμβολο έως ότου αδειάσει η σύριγγα. Απομακρύνετε την βελόνα από τη θέση της ένεσης και ενεργοποιήστε το κάλυμμα ασφαλείας (όπως παρουσιάζεται στο Βήμα 9).

Βήμα 9 Ενεργοποιήστε το κάλυμμα ασφαλείας της βελόνας με μία από τις δύο μεθόδους που παρουσιάζονται:

-είτε πιέζοντας προς τα κάτω το αρθρωτό τμήμα του καλύμματος ασφαλείας πάνω σε μια σκληρή επιφάνεια (εικόνα Α)

-ή πιέζοντας το αρθρωτό τμήμα με το δάκτυλό σας (εικόνα Β).

Ένα ηχητικό «κλικ» επιβεβαιώνει τη σωστή ενεργοποίηση.

Απορρίψετε αμέσως τη σύριγγα και τη βελόνα σε ειδικό δοχείο αιχμηρών απορριμμάτων.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

NOVARTIS (HELLAS) A.E.B.E.

12ο χλμ. Ε.Ο. Αθηνών-Λαμίας, 14451 Μεταμόρφωση Τηλ.: +30 210 2811712

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandostatin LAR 10mg/VIAL 27804/6-4-2017

Sandostatin LAR 20mg/VIAL 27805/6-4-2017 Sandostatin LAR 30mg/VIAL 27806/6-4-2017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 29-12-2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων