SANOCARD — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sanocard 50 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά Sanocard 100 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά Sanocard 150 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά Sanocard 200 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 50, 100, 150 και 200 mg φλεκαϊνίδης οξικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης φλεκαϊνίδης των 50 mg είναι Αρ. 4 αδιαφανή καψάκια ζελατίνης με λευκό σώμα και λευκό καπάκι, τα οποία περιέχουν λευκά ή σχεδόν λευκά στρογγυλά μικροδισκία.

Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης φλεκαϊνίδης των 100 mg είναι Αρ. 3 αδιαφανή καψάκια ζελατίνης με γκρι σώμα και λευκό καπάκι, τα οποία περιέχουν λευκά ή σχεδόν λευκά στρογγυλά μικροδισκία.

Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης φλεκαϊνίδης των 150 mg είναι Αρ. 2 αδιαφανή καψάκια ζελατίνης με γκρι σώμα και γκρι καπάκι, τα οποία περιέχουν λευκά ή σχεδόν λευκά στρογγυλά μικροδισκία.

Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης φλεκαϊνίδης των 200 mg είναι Αρ. 1 αδιαφανή καψάκια ζελατίνης με γκρι σώμα και ροζ καπάκι, τα οποία περιέχουν λευκά ή σχεδόν λευκά στρογγυλά μικροδισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Για την αντιμετώπιση

1. Της Κολποκοιλιακής κομβικής ταχυκαρδίας επανεισόδου, η οποία αφορά σε αρρυθμίες

που σχετίζονται με το σύνδρομο Wolff-Parkinson-White και συγγενείς παθήσεις με παραπληρωματικά δεμάτια.

2. Της συμπτωματικής εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας.

3. Των πρόωρων κοιλιακών συσπάσεων και/ή της μη παρατεταμένης κοιλιακής

ταχυκαρδίας, η οποία προκαλεί εξουθενωτικά συμπτώματα, τα οποία δεν ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά στις άλλες μορφές θεραπείας ή όταν άλλες θεραπείες δεν ήταν ανεκτές.

4. Των παροξυσμικών κολπικών αρρυθμιών (κολπική μαρμαρυγή, κολπικός πτερυγισμός

και κολπική ταχυκαρδία) σε ασθενείς με συμπτώματα αναπηρίας ύστερα από ανάταξη, δεδομένου ότι υπάρχει συγκεκριμένη ανάγκη αγωγής βάσει της σοβαρότητας των κλινικών συμπτωμάτων, σε περιπτώσεις που άλλες αγωγές κρίθηκαν μη αποτελεσματικές. Θα πρέπει να υπάρξει αποκλεισμός της δομικής καρδιακής νόσου και/ή της διαταραγμένης λειτουργίας της αριστερής κοιλίας λόγω του αυξημένου κινδύνου για προαρρυθμικές επιδράσεις.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η έναρξη της θεραπείας με φλεκαϊνίδη οξική, καθώς και οι αλλαγές στη δόση θα πρέπει να πραγματοποιούνται υπό ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση των ΗΚΓ και των επιπέδων του πλάσματος. Για ορισμένους ασθενείς μπορεί να κριθεί απαραίτητη η νοσηλεία κατά τη διάρκεια τέτοιων διαδικασιών, ιδίως στην περίπτωση των ασθενών που παρουσιάζουν απειλητικές για τη ζωή κοιλιακές αρρυθμίες. Οι εν λόγω αποφάσεις θα πρέπει να ληφθούν υπό την επίβλεψη ενός ειδικού. Στην περίπτωση ασθενών που παρουσιάζουν υποκείμενη οργανική καρδιοπάθεια και ειδικά στην περίπτωση εκείνων που έχουν ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, η αγωγή με φλεκαϊνίδη οξική θα πρέπει να ξεκινήσει μόνο εφόσον άλλοι αρρυθμικοί παράγοντες, πέρα από εκείνους που εντάσσονται στην κλάση IC (ειδικά στην περίπτωση της αμιωδαρόνης), κρίθηκαν μη αποτελεσματικοί ή δεν ήταν ανεκτοί, καθώς και στην περίπτωση που δεν ενδείκνυται μη φαρμακολογική αγωγή (χειρουργείο, κατάλυση, εμφύτευση απινιδωτή). Κατά τη διάρκεια της αγωγής απαιτείται στενή παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) και των επιπέδων του πλάσματος.

Η φλεκαϊνίδη οξική χορηγείται μία φορά την ημέρα.

Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας 13-17 ετών)

Υπερκοιλιακές αρρυθμίες:

Η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης είναι 100 mg ανά ημέρα. Μια αυξημένη δόση μπορεί να εξεταστεί ύστερα από μία περίοδο 4 έως 5 ημερών. Η βέλτιστη δόση είναι 200 mg ανά ημέρα.

Εφόσον κριθεί απαραίτητο, είναι εφικτή η αύξηση της δόσης στη μέγιστη δυνατή ποσότητα των 300 mg ανά ημέρα.

Κοιλιακές αρρυθμίες:

Η συνιστώμενη δοσολογία έναρξης είναι 200 mg ανά ημέρα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 400 mg και χρησιμοποιείται συνήθως σε μεγαλόσωμους ασθενείς ή σε περιπτώσεις που απαιτείται γρήγορος έλεγχος της αρρυθμίας. Ύστερα από 3-5 ημέρες συνιστάται η σταδιακή προσαρμογή της δοσολογίας στο χαμηλότερο επίπεδο το οποίο διατηρεί την αρρυθμία υπό έλεγχο. Είναι πιθανή η μείωση της δοσολογίας σε περιπτώσεις μακροπρόθεσμης αγωγής.

Ηλικιωμένοι:

Η μέγιστη αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 100 mg ημερησίως καθώς ο ρυθμός αποβολής της φλεκαϊνίδης οξικής από το πλάσμα ενδέχεται να είναι μειωμένος στους εν λόγω ασθενείς.

Το γεγονός αυτό θα πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά την προσαρμογή της δόσης. Η δόση για τους ηλικιωμένους ασθενείς δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 300 mg ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Δεν συνιστάται η χρήση φλεκαϊνίδης οξικής σε παιδιά κάτω των 12 ετών λόγω έλλειψης δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Επίπεδα πλάσματος:

Βάσει της καταστολής των πρώιμων κοιλιακών συστολών, διαπιστώνεται ότι μπορεί να χρειαστούν επίπεδα πλάσματος της τάξεως των 200-1000 ng/ml προκειμένου να επιτευχθεί η μέγιστη δυνατή θεραπευτική δράση. Επίπεδα πλάσματος άνω των 700-1000 ng/ml σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με σημαντική νεφρική δυσλειτουργία (επίπεδα κρεατινίνης χαμηλότερα ή ίσα με 20 ml/min/m2) η μέγιστη αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 100 mg ημερησίως (ή 50 mg δύο φορές την ημέρα). Η δόση μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί ανά 50 mg. Απαιτείται μια ελάχιστη περίοδος 4-5 ημερών για να επιτευχθεί συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση. Όταν

χρησιμοποιείται σε αυτή την κατηγορία ασθενών, συνιστάται θερμά η συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του πλάσματος. Είναι δυνατή η προσαρμογή της δόσης ανάλογα με τη δράση και την ανοχή ύστερα από 4-5 ημέρες. Ορισμένοι ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ενδέχεται να παρουσιάσουν βραδεία κάθαρση της φλεκαϊνίδης οξικής και, κατά συνέπεια, παρατεταμένη ημίσεια ζωή (60-70 ώρες).

Η φλεκαϊνίδη οξική θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 35 ml/min/1,73 m2) και συνιστάται η παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Οι ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία θα πρέπει να τελούν υπό στενή παρακολούθηση, ενώ η δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 100 mg ημερησίως.

Οι ασθενείς με μόνιμο βηματοδότη in situ θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ιδιαίτερη προσοχή, ενώ η δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg ημερησίως.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα σιμετιδίνη ή αμιωδαρόνη απαιτείται στενή παρακολούθηση. Στην περίπτωση ορισμένων ασθενών ενδέχεται να χρειαστεί μείωση της δόσης, η οποία δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg ημερησίως. Οι ασθενείς θα πρέπει να τελούν υπό παρακολούθηση τόσο κατά την αρχική θεραπεία όσο και κατά τη θεραπεία συντήρησης.

Συνιστάται η παρακολούθηση του επιπέδου του πλάσματος και ο έλεγχος με ΗΚΓ ανά τακτά χρονικά διαστήματα (έλεγχος με ΗΚΓ μία φορά τον μήνα και μακροπρόθεσμα κάθε 3 μήνες)

κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας έναρξης και όταν αυξάνεται η δόση, πρέπει να πραγματοποιείται ΗΚΓ κάθε 2-4 ημέρες.

Όταν η φλεκαϊνίδη οξική χρησιμοποιείται σε ασθενείς για τους οποίους ισχύουν περιορισμοί δοσολογίας, θα πρέπει να διενεργείται συχνός έλεγχος με ΗΚΓ (επιπρόσθετα στην τακτική παρακολούθηση των επιπέδων της φλεκαϊνίδης οξικής στο πλάσμα). Η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να εκτελείται σε διάστημα 6-8 ημερών. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε ΗΚΓ τις εβδομάδες 2 και 3 προκειμένου να ελέγχεται η εξατομικευμένη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Για από του στόματος χρήση.

Το Sanocard πρέπει να λαμβάνεται μαζί με κάποιο υγρό.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Η χρήση της φλεκαϊνίδης οξικής αντενδείκνυται στην περίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς και στην περίπτωση ασθενών με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου οι οποίοι παρουσιάζουν ασυμπτωματική κοιλιακή εκτοπία ή ασυμπτωματική μη εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία.

• Ασθενείς που παρουσιάζουν χρόνια κολπική μαρμαρυγή, στην περίπτωση των οποίων δεν έγινε καμία προσπάθεια ανάταξης σε φλεβοκομβικό ρυθμό.

• Ασθενείς με μειωμένη ή διαταραγμένη κοιλιακή λειτουργία, καρδιογενή καταπληξία, σοβαρή βραδυκαρδία (λιγότερους από 50 παλμούς ανά λεπτό), σοβαρή υπόταση.

• Χρήση σε συνδυασμό με τα αντιαρρυθμικά κλάσης Ι (αποκλειστές διαύλων νατρίου).

• Σε ασθενείς με αιμοδυναμικά σημαντική βαλβιδική καρδιακή νόσο.

• Σε περίπτωση που δεν υπάρχει σύστημα διάσωσης της βηματοδότησης, δεν θα πρέπει να χορηγείται η φλεκαϊνίδη οξική σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυσλειτουργία φλεβοκόμβου, ελλείμματα κολπικής αγωγιμότητας, δευτέρου ή μεγαλύτερου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό, αποκλεισμό σκέλους ή περιφερικό αποκλεισμό.

• Δεν θα πρέπει να χορηγείται φλεκαϊνίδη οξική σε ασθενείς με ασυμπτωματικές ή ήπια συμπτωματικές κοιλιακές αρρυθμίες.

• Γνωστό σύνδρομο Brugada.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η αγωγή με από του στόματος φλεκαϊνίδη οξική θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό την άμεση επίβλεψη νοσοκομειακής μονάδας ή ειδικού σε ασθενείς με:

- Κολποκοιλιακή (AV) κομβική παλινδρομική ταχυκαρδία, αρρυθμίες που σχετίζονται με το σύνδρομο Wolff-Parkinson-White και συγγενείς παθήσεις με παραπληρωματικά δεμάτια.

- Παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή στην περίπτωση ασθενών που παρουσιάζουν συμπτώματα αναπηρίας.

Η έναρξη της αγωγής με φλεκαϊνίδη οξική, καθώς και οι αλλαγές στη δόση θα πρέπει να πραγματοποιούνται υπό ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση των ηλεκτροκαρδιογραφημάτων (ΗΚΓ) και των επιπέδων του πλάσματος. Για ορισμένους ασθενείς μπορεί να κριθεί απαραίτητη η νοσηλεία κατά τη διάρκεια τέτοιων διαδικασιών, ιδίως στην περίπτωση των ασθενών που παρουσιάζουν δυνητικά απειλητικές για τη ζωή κοιλιακές αρρυθμίες.

Η φλεκαϊνίδη οξική, όπως τα άλλα αντιαρρυθμικά, ενδέχεται να προκαλέσει προαρρυθμικές επιδράσεις, π.χ. μπορεί να προκαλέσει έναν πιο σοβαρό τύπο αρρυθμίας, την αύξηση της συχνότητας μιας υπάρχουσας αρρυθμίας ή της σοβαρότητας των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.8).

Θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση φλεκαϊνίδης οξικής σε ασθενείς με δομική καρδιακή νόσο ή μη φυσιολογική λειτουργία της αριστερής κοιλίας (βλ. παράγραφο 4.8).

Θα πρέπει να υπάρξει αποκατάσταση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών (π.χ. υποκαλιαιμία και υπερκαλιαιμία) πριν από τη λήψη της φλεκαϊνίδης οξικής (βλ. παράγραφο 4.5 σχετικά με ορισμένα φάρμακα, τα οποία προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές).

Η υποκαλιαιμία ή η υπερκαλιαιμία μπορεί να επηρεάσει τις επιδράσεις των αντιαρρυθμικών παραγόντων της κλάσης I. Η υποκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που κάνουν χρήση διουρητικών, κορτικοστεροειδών ή καθαρτικών προϊόντων.

Θα πρέπει να υπάρξει αποκατάσταση της σοβαρής βραδυκαρδίας ή της έντονης υπότασης πριν από τη λήψη της φλεκαϊνίδης οξικής.

Καθώς η αποβολή της φλεκαϊνίδης οξικής από το πλάσμα ενδέχεται να είναι σε σημαντικό βαθμό πιο αργή στους ασθενείς που παρουσιάζουν σημαντική ηπατική δυσλειτουργία, δεν θα πρέπει να γίνεται χρήση της φλεκαϊνίδης οξικής στους εν λόγω ασθενείς εκτός εάν τα ενδεχόμενα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Συνιστάται η παρακολούθηση του επιπέδου του πλάσματος.

Η φλεκαϊνίδη οξική είναι γνωστό ότι αυξάνει τα κατώφλια ενδοκαρδιακής βηματοδότησης, δηλαδή μειώνει την ευαισθησία της ενδοκαρδιακής βηματοδότησης. Η δράση αυτή είναι αναστρέψιμη και είναι πιο έντονη στο κατώφλι της οξείας βηματοδότησης απ’ ό,τι σ’ εκείνο της χρόνιας. Η χρήση της φλεκαϊνίδης οξικής θα πρέπει επομένως να γίνεται με προσοχή σε όλους τους ασθενείς με μόνιμους βηματοδότες ή προσωρινά ηλεκτρόδια βηματοδότησης, ενώ

δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ανεπαρκή κατώφλια ή μη προγραμματιζόμενους βηματοδότες, εκτός εάν διατίθεται κατάλληλο σύστημα διάσωσης.

Σε γενικές γραμμές, ο διπλασιασμός είτε του εύρους του παλμού ή της τάσης είναι επαρκής για την ανάταξη, ενδέχεται, ωστόσο, να είναι δύσκολη η επίτευξη κοιλιακών κατωφλίων μικρότερων του 1 Volt κατά την αρχική εμφύτευση, παρουσία της φλεκαϊνίδης οξικής.

Η ήσσονος σημασίας αρνητική ινότροπη δράση της φλεκαϊνίδης οξικής ενδέχεται να αποκτήσει σπουδαιότητα σε ασθενείς με προδιάθεση για καρδιακή ανεπάρκεια. Δυσκολίες έχουν παρατηρηθεί κατά την απινίδωση ορισμένων ασθενών. Στα περισσότερα περιστατικά που αναφέρθηκαν υπήρχαν προϋπάρχουσες καρδιακές νόσοι με καρδιακή μεγέθυνση, ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, αρτηριοσκληρωτική καρδιακή νόσο και καρδιακή ανεπάρκεια.

Η χρήση της φλεκαϊνίδης οξικής θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή στους ασθενείς που παρουσιάζουν οξείας έναρξης κολπική μαρμαρυγή ύστερα από χειρουργική επέμβαση καρδιάς.

Η φλεκαϊνίδη οξική έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου με ασυμπτωματική κοιλιακή αρρυθμία.

Έχει αναφερθεί επιτάχυνση του κοιλιακού ρυθμού της κολπικής μαρμαρυγής σε περιπτώσεις που η θεραπεία δεν ήταν επιτυχής.

Η φλεκαϊνίδη οξική επιμηκύνει το διάστημα QT και διευρύνει το σύμπλεγμα QRS κατά 12- 20%. Η επίδραση στο διάστημα JT είναι ασήμαντη.

Η φλεκαϊνίδη οξική δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών, ωστόσο η τοξικότητα με φλεκαϊνίδη οξική έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλεκαϊνίδη οξική σε παιδιά που μείωσαν την πρόσληψη γάλακτος και σε βρέφη που μεταπήδησαν από γάλα σε τροφές με δεξτρόζη.

Τα γαλακτοκομικά προϊόντα (γάλα, βρεφική φόρμουλα και ενδεχομένως γιαούρτι) μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση της φλεκαϊνίδης οξικής σε παιδιά και βρέφη.

Η θεραπεία με φλεκαϊνίδη είναι πιθανό να αποκαλύψει το σύνδρομο Brugada. Σε περίπτωση που το ΗΚΓ που διενεργείται κατά την θεραπεία με φλεκαϊνίδη παρουσιάσει μεταβολές που μπορεί να υποδηλώνουν σύνδρομο Brugada, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

Για περαιτέρω προειδοποιήσεις και προφυλάξεις, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Αντιαρρυθμικά κλάσης I: Η φλεκαϊνίδη οξική δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα αντιαρρυθμικά κλάσης I (π.χ. κινιδίνη).

Αντιαρρυθμικά κλάσης II: Θα πρέπει να αναγνωρίζεται η πιθανότητα πρόσθετης αρνητικής ινότροπης δράσης των αντιαρρυθμικών της κλάσης II, π.χ. των βήτα αναστολέων και άλλων καρδιακών κατασταλτικών με φλεκαϊνίδη οξική.

Αντιαρρυθμικά κλάσης III: Σε περίπτωση που η χορήγηση της φλεκαϊνίδης οξικής πραγματοποιείται παρουσία της αμιωδαρόνης θα πρέπει η συνηθισμένη δοσολογία της φλεκαϊνίδης οξικής να μειωθεί κατά 50%, ενώ θα πρέπει ο ασθενής να τελεί υπό στενή παρακολούθηση για ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Στις εν λόγω περιστάσεις συνιστάται θερμά η παρακολούθηση των επιπέδων του πλάσματος.

Αντιαρρυθμικά κλάσης IV: Θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή η χρήση φλεκαϊνίδης οξικής με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, π.χ. βεραπαμίλη.

Είναι πιθανό να επέλθουν επικίνδυνες για τη ζωή ή ακόμα και θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες εξαιτίας αλληλεπιδράσεων που προκαλούν αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος (βλ.

παράγραφο 4.9 ). Η φλεκαϊνίδη οξική μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό από το CYP2D6, ενώ η παράλληλη χρήση φαρμάκων που αναστέλλουν (π.χ. αντικαταθλιπτικά, νευροληπτικά, προπρανολόλη, ριτοναβίρη, ορισμένα αντιισταμινικά) ή επάγουν (π.χ. φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη) το εν λόγω ισοένζυμο ενδέχεται να προκαλέσει αύξηση ή μείωση, αντίστοιχα, της συγκέντρωσης φλεκαϊνίδης οξικής στο πλάσμα (βλ. παρακάτω).

Η αύξηση του επιπέδου του πλάσματος μπορεί επίσης να προκύψει από νεφρική δυσλειτουργία λόγω της μειωμένης κάθαρσης της φλεκαϊνίδης οξικής (βλ. παράγραφο 4.4).

Θα πρέπει να υπάρξει αποκατάσταση της υποκαλιαιμίας, καθώς επίσης και της υπερκαλιαιμίας ή άλλων ηλεκτρολυτικών διαταραχών πριν από τη χορήγηση φλεκαϊνίδης οξικής. Η υποκαλιαιμία μπορεί να προκύψει από την παράλληλη χρήση διουρητικών, κορτικοστεροειδών ή καθαρτικών προϊόντων και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητας.

Αντιισταμινικά: Αυξημένος κίνδυνος κοιλιακής αρρυθμίας με μιζολαστίνη, αστεμιζόλη και τερφεναδίνη (αποφεύγετε την ταυτόχρονη χρήση).

Αντιικά: Οι συγκεντρώσεις πλάσματος αυξάνονται μέσω της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης και της ινδιναβίρης (αυξημένος κίνδυνος κοιλιακών αρρυθμιών) (αποφεύγετε την ταυτόχρονη χρήση).

Αντικαταθλιπτικά: Η παροξετίνη, φλουοξετίνη και άλλα αντικαταθλιπικά αυξάνουν τη συγκέντρωση φλεκαϊνίδης οξικής στο πλάσμαꞏ αυξημένος κίνδυνος αρρυθμίας με τρικυκλικά.

Αντιεπιληπτικά: Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς που λαμβάνουν γνωστούς επαγωγείς ενζύμων (φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη) υποδεικνύουν αύξηση της τάξεως του 30% μόνο στον ρυθμό αποβολής της φλεκαϊνίδης οξικής.

Αντιψυχωτικά: Κλοζαπίνη, αλοπεριδόλη και ρισπεριδόνη - αυξημένος κίνδυνος αρρυθμίας.

Ανθελονοσιακά: Η κινίνη και η αλοφαντρίνη αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της φλεκαϊνίδης οξικής στο πλάσμα.

Αντιμυκητιασικά: Η τερβιναφίνη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της φλεκαϊνίδης οξικής στο πλάσμα, οι οποίες προκύπτουν από την αναστολή της δραστηριότητας του CYP2D6.

Διουρητικά: Επίδραση κλάσης λόγω υποκαλιαιμίας που προκαλεί καρδιοτοξικότητα.

H αντιισταμινικά (για τη θεραπεία του γαστρικού έλκους): Ο H ανταγωνιστής σιμετιδίνη 2 2 αναστέλλει τον μεταβολισμό της φλεκαϊνίδης οξικής. Σε υγιείς ασθενείς που έλαβαν σιμετιδίνη (1 g ημερησίως) για 1 εβδομάδα, η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της φλεκαϊνίδης οξικής αυξήθηκε κατά 30%, ενώ η ημίσεια ζωή αυξήθηκε κατά 10%.

Βοηθήματα διακοπής του καπνίσματος: Η συγχορήγηση βουπροπιόνης (που έχει μεταβολιστεί από το CYP2D6) και φλεκαϊνίδης οξικής θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, ενώ θα πρέπει να ξεκινήσει από τα χαμηλότερα επίπεδα του εύρους δόσης της παράλληλης φαρμακευτικής αγωγής. Σε περίπτωση που προστεθεί βουπροπιόνη στο θεραπευτικό σχήμα ενός ασθενούς, ο οποίος λαμβάνει ήδη φλεκαϊνίδη οξική, θα πρέπει να εξεταστεί η ανάγκη μείωσης της δόσης της αρχικής αγωγής.

Καρδιακές γλυκοσίδες: Η φλεκαϊνίδη οξική μπορεί να προκαλέσει αύξηση του επιπέδου διγοξίνης στο πλάσμα κατά περίπου 15%, κάτι το οποίο δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικό για ασθενείς με επίπεδα πλάσματος εντός του θεραπευτικού εύρους.

Συνιστάται να μετριούνται τα επίπεδα της διγοξίνης στο πλάσμα των ασθενών που έχουν λάβει δακτυλίτιδα σε διάστημα όχι μικρότερο των 6 ωρών από οποιαδήποτε δόση διγοξίνης, πριν ή μετά από τη χορήγηση της φλεκαϊνίδης οξικής.

Αντιπηπτικά: Η αγωγή με φλεκαϊνίδη οξική είναι συμβατή με τη χρήση από του στόματος αντιπηκτικών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν αποδείξεις σχετικά με την ασφάλεια του φαρμάκου κατά την ανθρώπινη κύηση.

Στα λευκά κουνέλια της Νέας Ζηλανδίας, οι υψηλές δόσεις φλεκαϊνίδης οξικής προκάλεσαν ορισμένες εμβρυϊκές ανωμαλίες, οι οποίες όμως δεν παρατηρήθηκαν στα κουνέλια ή τους αρουραίους της φυλής Dutch Belted (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν έχει επαληθευτεί η συνάφεια των εν λόγω ευρημάτων με τους ανθρώπους.

Έχει αποδειχθεί βάσει δεδομένων ότι η φλεκαϊνίδη οξική διαπερνά τον πλακούντα προς το έμβρυο στην περίπτωση των ασθενών που παίρνουν φλεκαϊνίδη οξική κατά τη διάρκεια της κύησης. Η χρήση της φλεκαϊνίδης οξικής θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο όταν το όφελος υπερτερεί των κινδύνων. Σε περίπτωση που γίνεται χρήση φλεκαϊνίδης οξικής από εγκύους θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος των επιπέδων φλεκαϊνίδης οξικής στο μητρικό πλάσμα καθ’ όλη τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Η φλεκαϊνίδη οξική εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η συγκέντρωση του πλάσματος σε ένα θηλάζον βρέφος είναι 5-10 φορές χαμηλότερη απ’ ό,τι η συγκέντρωση των θεραπευτικών φαρμάκων (βλ. παράγραφο 5.2). Παρόλο που ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών στο θηλάζον βρέφος είναι πολύ μικρός, η φλεκαϊνίδη οξική θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας μόνο σε περίπτωση που το όφελος υπερτερεί των κινδύνων.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η φλεκαϊνίδη οξική έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η ικανότητα οδήγησης, ο χειρισμός μηχανημάτων και η επικίνδυνη εργασία ενδέχεται να επηρεαστούν από ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως ζάλη και διαταραχές της όρασης, εφόσον υπάρχουν.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Όπως και τα άλλα αντιαρρυθμικά, η φλεκαϊνίδη οξική μπορεί να επιφέρει αρρυθμία.

Ενδέχεται να υπάρξει επιδείνωση της υπάρχουσας αρρυθμίας ή εμφάνιση νέας. Ο κίνδυνος προαρρυθμικών επιδράσεων είναι πιο πιθανός στην περίπτωση ασθενών με οργανική καρδιακή νόσο και/ή σημαντική διαταραχή της αριστερής κοιλίας.

Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ο δευτέρου και τρίτου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, η βραδυκαρδία, η καρδιακή ανεπάρκεια, ο πόνος στο στήθος, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, η υπόταση, η φλεβοκομβική παύση, η ταχυκαρδία [κολπική (AT) και κοιλιακή (VT)] και το αίσθημα παλμών.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ζαλάδα και οι διαταραχές της όρασης, οι οποίες επέρχονται στο 15% περίπου των ασθενών που λαμβάνουν την αγωγή. Οι εν λόγω ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως παροδικές και εξαφανίζονται με τη συνέχιση ή τη μείωση της δοσολογίας. Η ακόλουθη λίστα των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε εμπειρίες από κλινικές δοκιμές οι οποίες αναφέρθηκαν ύστερα από την κυκλοφορία του προϊόντος στο εμπόριο.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφονται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

• Πολύ συχνές (≥1/10)

• Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

• Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

• Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

• Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

• Μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία με φλεκαϊνίδη οξική αποτελεί ένα δυνητικά επείγον και απειλητικό για τη ζωή ιατρικό περιστατικό. Είναι επίσης πιθανό να προκύψει αυξημένη ευπάθεια στο φάρμακο και επίπεδα του πλάσματος που υπερβαίνουν το θεραπευτικό εύρος από την αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα (βλ. παράγραφο 4.5).

Υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε υπόταση, επιληπτικές κρίσεις, βραδυκαρδία, έντονη μείωση της ταχύτητας αγωγής (φλεβοκολπικό ή AV-αποκλεισμός) και ασυστολία. Τα διαστήματα QRS και QT εκτείνονται και μπορεί να εμφανιστεί κοιλιακή αρρυθμία. Η φλεκαϊνίδη οξική μπορεί να επιβραδύνει την κολπική μαρμαρυγή ή να μετατραπεί σε πτερυγισμό κόλπου με ταχεία αγωγιμότητα.

Δεν υπάρχει γνωστός τρόπος για την ταχεία απομάκρυνση της φλεκαϊνίδης οξικής από τον οργανισμό. Ούτε η αιμοδιάλυση, αλλά ούτε η αιμοπροσρόφηση είναι αποτελεσματικές. Η εξαναγκασμένη διούρηση με οξίνιση ούρων μπορεί θεωρητικά να προάγει την απέκκριση του φαρμάκου. Τα ενδοφλέβια γαλακτώματα λίπους θα πρέπει να μειώνουν την ελεύθερη συγκέντρωση της φλεκαϊνίδης οξικής.

Δεν υπάρχει κάποιο γνωστό ειδικό αντίδοτο. Η ενδοφλέβια χορήγηση 8,4% ανθρακικού νατρίου μείωσε τη δραστηριότητα της φλεκαϊνίδης οξικής μέσα σε λίγα λεπτά.

Η αγωγή θα πρέπει να είναι υποστηρικτική και ενδέχεται να περιλαμβάνει την αφαίρεση ενός μη απορροφημένου φαρμάκου από το γαστρεντερικό σύστημα. Τα πρόσθετα μέτρα ενδέχεται να περιλαμβάνουν ινότροπες ουσίες ή καρδιοτονωτικά όπως είναι η ντοπαμίνη, η δοβουταμίνη ή η ισοπροτερενόλη, καθώς επίσης και ο μηχανικός αερισμός και η μηχανική υποβοήθηση της κυκλοφορίας (π.χ. άντληση με μπαλόνι).

Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο της προσωρινής εισαγωγής ενός διαφλέβιου βηματοδότη στην περίπτωση αποκλεισμού της αγωγιμότητας.

Σε ορισμένες περιπτώσεις θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Εξωσωματική Μεμβράνη Οξυγόνωσης (ECMO). Λαμβάνοντας ως δεδομένο ότι η ημίσεια ζωή του πλάσματος είναι περίπου 20 ώρες, θα πρέπει οι εν λόγω υποστηρικτικές αγωγές να συνεχιστούν για παρατεταμένο χρονικό διάστημα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαρρυθμικό, τάξης IC, Φλεκαϊνίδη κωδικός ATC: C01BC04

Η φλεκαϊνίδη οξική αποτελεί έναν αντιαρρυθμικό παράγοντα της κλάσης IC, ο οποίος χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση σοβαρών ασυμπτωματικών και απειλητικών για τη ζωή κοιλιακών αρρυθμιών και υπερκοιλιακών αρρυθμιών.

Η φλεκαϊνίδη οξική αποτελεί από ηλεκτροφυσιολογικής απόψεως, μια αντιαρρυθμική ένωση τοπικού αναισθητικού (κλάση IC). Αποτελεί αμίδιο τοπικού αναισθητικού, το οποίο σχετίζεται δομικά με την προκαϊναμίδη και την ενκαϊνίδη, στον βαθμό που οι εν λόγω ουσίες αποτελούν επίσης παράγωγα του βενζαμιδίου.

Ο χαρακτηρισμός της φλεκαϊνίδης οξικής ως ένωση της κλάσης IC βασίζεται σε μια τριάδα χαρακτηριστικών γνωρισμάτων: έντονη καταστολή του γρήγορου διαύλου νατρίου στην καρδιά, κινητική βραδείας έναρξης και λήξης της αναστολής του διαύλου νατρίου (εκφράζοντας την αργή πρόσδεση και διαχωρισμό από τους διαύλους νατρίου) και διαφορική επίδραση του φαρμάκου στην πιθανή διάρκεια της δράσης στον κοιλιακό μυ έναντι των ινών Purkinje, χωρίς να έχει επίδραση στην πρώτη περίπτωση και μειώνοντάς τη σημαντικά στη δεύτερη. Η σύνθεση αυτή των χαρακτηριστικών ιδιοτήτων οδηγεί σε έντονη καταστολή της ταχύτητας της αγωγιμότητας των ινών που εξαρτώνται από τις ίνες γρήγορου διαύλου για την εκπόλωση, με μέτρια ωστόσο αύξηση της αποτελεσματικής ανερέθιστης περιόδου, όταν ο έλεγχος πραγματοποιείται σε μεμονωμένους καρδιακούς ιστούς. Οι εν λόγω ηλεκτροφυσιολογικές ιδιότητες της φλεκαϊνίδης οξικής ενδέχεται να οδηγήσουν σε επιμήκυνση των διαστημάτων PR και QRS στο ΗΚΓ. Στην περίπτωση πολύ υψηλής συγκέντρωσης, η φλεκαϊνίδη οξική ασκεί μικρή κατασταλτική επίδραση στον βραδύ δίαυλο του μυοκαρδίου. Το φαινόμενο αυτό συνοδεύεται από αρνητική ινότροπη δράση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης της φλεκαϊνίδης οξικής που χορηγούνται από το στόμα υπερβαίνει το 75% της χορηγούμενης δόσης. Η φλεκαϊνίδη με δυσκολία υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου. Περίπου 2 έως 3 ώρες μετά τη χορήγηση ενός καψακίου παρατεταμένης αποδέσμευσης, οι συγκεντρώσεις της φλεκαϊνίδης στο πλάσμα αρχίζουν να αυξάνονται για να φτάσουν τελικά σε μια μέγιστη τιμή μεταξύ της 21ης και της 25ης ώρας. Στη συνέχεια, τα επίπεδα στο πλάσμα παρουσιάζουν μία οριζοντίωση (plateau) μετά την 30ή ώρα. Η αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα είναι ανάλογη με την αύξηση της εφάπαξ δόσης μεταξύ 50 mg και 300 mg. Αυτή η σχέση δόσης-συγκέντρωσης διατηρείται ακόμη και στη φάση σταθεροποιημένης κατάστασης σε δόσεις από 100 έως 300 mg. Η απορρόφηση της φλεκαϊνίδης από τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν μεταβάλλεται από την ταυτόχρονη λήψη με τροφή. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από πέντε ημέρες θεραπείας και χαρακτηρίζεται από ελάχιστες διακυμάνσεις και κορυφές συγκέντρωσης.

Αυτές φτάνουν μόνο το 50% των κορυφών συγκέντρωσης στο πλάσμα που εμφανίζονται μετά τη χορήγηση της μορφής δισκίου. Το εύρος της θεραπευτικής συγκέντρωσης στο πλάσμα είναι γενικά αποδεκτό από 200 έως 1000 ng ανά ml.

Κατανομή Η φλεκαϊνίδη οξική κατανέμεται ταχέως στις περισσότερες δομές των ιστών. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 8,31 l/kg. Η φλεκαϊνίδη οξική είναι δεσμευμένη περίπου κατά 40% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η φλεκαϊνίδη διαπερνά τον πλακούντα και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός Η φλεκαϊνίδη οξική υπόκειται σε εκτενή μεταβολισμό (υπόκειται σε γενετικό πολυμορφισμό), με τους 2 κύριους μεταβολίτες να είναι η m-O-απαλκυλιωμένη φλεκαϊνίδη και η m-O- απαλκυλιωμένη λακτάμη φλεκαϊνίδης οξικής, οι οποίες αμφότερες ενδέχεται να έχουν κάποια δράση.

Αποβολή Η φλεκαϊνίδη οξική απεκκρίνεται κυρίως μέσω των ούρων. Το 30% περίπου απεκκρίνεται ως μη μεταβληθέν φάρμακο και το υπόλοιπο ως μεταβολίτες. Το 5% περίπου απεκκρίνεται μέσω των κοπράνων. Παρατηρείται μείωση της απέκκρισης της φλεκαϊνίδης οξικής σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια και αλκαλικά ούρα. Η αιμοδιάλυση αφαιρεί περίπου μόνο το 1% της αμετάβλητης φλεκαϊνίδης οξικής.

Η ημίσεια ζωή εξάλειψης της φλεκαϊνίδης οξικής είναι περίπου 20 ώρες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μόνα προκλινικά δεδομένα που αφορούν τον συνταγογραφούντα και είναι πρόσθετα σε εκείνα που περιλαμβάνονται ήδη σε άλλες ενότητες της ΠΧΠ είναι οι ακόλουθες επιδράσεις που διαπιστώνονται κατά την αναπαραγωγή. Σε μια φυλή κουνελιών η φλεκαϊνίδη οξική προκάλεσε τερατογένεση και εμβρυοτοξικότητα. Δεν υπήρξαν επαρκή δεδομένα προκειμένου να καθιερωθεί ένα σχετικό περιθώριο ασφαλείας. Οι εν λόγω επιδράσεις, ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν σε άλλες φυλές κουνελιών, αρουραίων και ποντικιών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Για όλα τα καψάκια:

ποβιδόνη (K25), μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (PH 101), κροσποβιδόνη (Τύπος A), κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο, στεατικό μαγνήσιο, συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος και μεθακρυλικού εστέρα (1:2), πολυαιθυλενογλυκόλη 400, τάλκης, Μόνο για τα 50 mg καψάκια:

ζελατίνη και διοξείδιο του τιτανίου.

Μόνο για τα 100 mg καψάκια:

ζελατίνη, διοξείδιο του τιτανίου και μαύρο οξείδιο του σιδήρου.

Μόνο για τα 150 mg καψάκια:

ζελατίνη, διοξείδιο του τιτανίου και μαύρο οξείδιο του σιδήρου.

Μόνο για τα 200 mg καψάκια:

ζελατίνη, διοξείδιο του τιτανίου, μαύρο οξείδιο του σιδήρου και κόκκινο οξείδιο του σιδήρου.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία τύπου blister (PVC/PVDC/αλουμίνιο) με 28, 30, 60 και 100 καψάκια ανά κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ Α.Β.Ε.Ε.

14ο χλμ. ΕΘΝΙΚΗΣ ΟΔΟΥ 1 145 64 ΚΗΦΙΣΙΑ ΕΛΛΑΔΑ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

23455/27-02-2024.

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 Ιουλίου 2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ