SERKEP — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Serkep 25 μικρογραμμάρια /125 μικρογραμμάρια ανά δοσιμετρημένη δόση εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση.

Serkep 25 μικρογραμμάρια /250 μικρογραμμάρια ανά δοσιμετρημένη δόση εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δοσιμετρημένη δόση (παρεχόμενη από την βαλβίδα) περιέχει:

25 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης (ως ζιναφοϊκή σαλμετερόλη) και 125 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης. Αυτό ισοδυναμεί με χορηγούμενη δόση (παρεχόμενη από τον ενεργοποιητή) ίση με 21 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης και 110 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης.

25 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης (ως ζιναφοϊκή σαλμετερόλη) και 250 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης. Αυτό ισοδυναμεί με χορηγούμενη δόση (παρεχόμενη από τον ενεργοποιητή) ίση με 21 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης και 220 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,73 mg αλκοόλης ανά εισπνοή.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση.

Το μεταλλικό δοχείο περιέχει ένα λευκό έως υπόλευκο εναιώρημα.

Τα μεταλλικά δοχεία εφαρμόζονται σε πλαστικούς λευκούς ενεργοποιητές, οι οποίοι έχουν ενσωματωμένο ατομικό επιστόμιο εκνέφωσης που κλείνει με μωβ πώμα.

Τα μεταλλικά δοχεία εφαρμόζονται σε πλαστικούς λευκούς ενεργοποιητές, οι οποίοι έχουν ενσωματωμένο ατομικό επιστόμιο εκνέφωσης που κλείνει με μπορντό πώμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Serkep ενδείκνυται ως τακτική θεραπεία του βρογχικού άσθματος, όπου η χρήση προϊόντος συνδυασμού (β διεγέρτη μακράς δράσης και εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς) είναι κατάλληλη:

- σε ασθενείς οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή και κατ' επίκληση χρήση εισπνεόμενων β διεγερτών βραχείας δράσης ή

- σε ασθενείς οι οποίοι ήδη ελέγχονται επαρκώς με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή και β διεγέρτες μακράς δράσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Serkep ενδείκνυται μόνο σε ενήλικους ηλικίας από 18 ετών και άνω.

Το Serkep δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και νεότερα, ή σε εφήβους ηλικίας από 13 έως 17 ετών.

Δοσολογία Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι, ότι η σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη πρέπει να χρησιμοποιείται καθημερινά για το μέγιστο όφελος, ακόμα και αν είναι ασυμπτωματικοί.

Οι ασθενείς πρέπει να επανεξετάζονται τακτικά από τον ιατρό, έτσι ώστε η δόση της σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης που λαμβάνουν να παραμένει η καλύτερη δυνατή και να αλλάζει μόνο μετά από ιατρική συμβουλή. Η δόση πρέπει να τιτλοποιείται στη μικρότερη δόση στην οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος των συμπτωμάτων. Σημείωση: το Serkep διατίθεται μόνο σε δύο περιεκτικότητες. Δεν είναι διαθέσιμο το προϊόν σε μικρότερη περιεκτικότητα που να περιέχει σαλμετερόλη 25 μικρογραμμάρια και προπιονική φλουτικαζόνη 50 μικρογραμμάρια, η οποία είναι διαθέσιμη για άλλα παρόμοια προϊόντα συνδυασμού σταθερής δόσης, που περιέχουν αυτά τα δύο δραστικά συστατικά και επί του παρόντος είναι διαθέσιμα στην αγορά. Ως εκ τούτου, όταν είναι σκόπιμο να τιτλοποιείται η δόση σε μια δόση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών μικρότερης των 125 μικρογραμμαρίων, απαιτείται αλλαγή σε ένα εναλλακτικό σκεύασμα συνδυασμού σταθερής δόσης σαλμετερόλης και προπιονικής φλουτικαζόνης, που να περιέχει χαμηλότερη δόση εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς.

Όταν διατηρείται ο έλεγχος των συμπτωμάτων με τη μικρότερη περιεκτικότητα ενός τέτοιου εναλλακτικού σκευάσματος συνδυασμού σταθερής δόσης, χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα, τότε το επόμενο βήμα μπορεί να περιλαμβάνει τη δοκιμαστική χρήση μόνο του εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς. Εναλλακτικά, οι ασθενείς που χρειάζονται ένα β -διεγέρτη μακράς δράσης και όχι θεραπεία μόνο με εισπνεόμενο γλυκοκορτικοστεροειδές, μπορούν να ρυθμιστούν με τη χρήση μία φορά την ημέρα αυτού του εναλλακτικού σκευάσματος συνδυασμού σταθερής δόσης μικρότερης περιεκτικότητας, αν κατά τη γνώμη του γιατρού είναι αρκετό για να διατηρήσει τον έλεγχο της νόσου. Στην περίπτωση χορήγησης του φαρμάκου μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με ιστορικό νυκτερινών συμπτωμάτων, η δόση πρέπει να χορηγείται το βράδυ, ενώ αν ο ασθενής έχει ιστορικό κυρίως ημερήσιων συμπτωμάτων, η δόση πρέπει να χορηγείται το πρωί.

Το Serkep δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ήπιο άσθμα. Το Serkep θα μπορούσε να θεωρηθεί κατάλληλο για χρήση σε ασθενείς με μέτριο επίμονο άσθμα, αλλά μόνο στις περιπτώσεις εκείνες όπου δεν μπορούν να ελεγχθούν τα συμπτώματα με προϊόν μικρότερης περιεκτικότητας, το οποίο περιέχει μικρότερη δόση γλυκοκορτικοστεροειδούς.

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν την περιεκτικότητα του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης που περιέχει την κατάλληλη δόση προπιονικής φλουτικαζόνης που αντιστοιχεί στη βαρύτητα της νόσου τους. Σε περίπτωση που κάποιος ασθενής χρειάζεται δοσολογικό σχήμα πέρα από το συνιστώμενο, θα πρέπει να συνταγογραφηθούν οι κατάλληλες δόσεις β -διεγέρτη και/ή γλυκοκορτικοστεροειδούς.

Συνιστώμενες Δόσεις Ενήλικες ηλικίας από 18 ετών και άνω:

- Δύο εισπνοές 25 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης και 125 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης, δύο φορές την ημέρα.

ή

- Δύο εισπνοές 25 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης και 250 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης, δύο φορές την ημέρα.

Μια βραχείας διάρκειας δοκιμή του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης μπορεί να θεωρηθεί ως αρχική θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες με μέτριο επίμονο άσθμα (που ορίζονται ως ασθενείς με εμφάνιση καθημερινών συμπτωμάτων, καθημερινή χρήση κατ’ επίκλησης θεραπείας και μέτρια έως σοβαρή απόφραξη των αεραγωγών), για τους οποίους η επίτευξη γρήγορου ελέγχου του άσθματος θεωρείται ουσιώδης. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι δύο εισπνοές 25 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης και 50 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης δύο φορές την ημέρα. Σημείωση: το Serkep δεν είναι διαθέσιμο στη μικρότερη περιεκτικότητα αυτού του συνδυασμού, σύμφωνα με την τρέχουσα διαθεσιμότητα στην αγορά και ως εκ τούτου ένα εναλλακτικό σκεύασμα συνδυασμού σταθερής δόσης σαλμετερόλης και προπιονικής φλουτικαζόνης που περιέχει μικρότερη δόση εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς θα πρέπει να συνταγογραφείται για την αρχική θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες με μέτριο επίμονο άσθμα.

Η δόση του εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί για να επιτευχθεί ο έλεγχος των συμπτωμάτων του άσθματος, αλλά μόλις επιτευχθεί ο έλεγχος του άσθματος, η αγωγή θα πρέπει να επαναξιολογείται και να εξετάζεται το ενδεχόμενο η δόση του εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς να τιτλοποιηθεί προς τα κάτω στη μικρότερη δυνατή δόση, στην οποία επιτυγχάνεται ο αποτελεσματικός έλεγχος των συμπτωμάτων. Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο για το αν οι ασθενείς θα πρέπει να περάσουν σε μονοθεραπεία με εισπνεόμενο γλυκοκορτικοστεροειδές με τη μικρότερη περιεκτικότητα του σκευάσματος συνδυασμού. Η τακτική παρακολούθηση των ασθενών κατά τη διάρκεια μείωσης της θεραπείας είναι σημαντική.

Δεν έχει δειχθεί σαφές όφελος έναντι της χορήγησης μόνο εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης ως αρχική θεραπεία συντήρησης, όταν λείπουν ένα ή δύο από τα κριτήρια βαρύτητας. Γενικά, τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή παραμένουν η πρώτη γραμμή θεραπείας για τους περισσότερους ασθενείς. Το Serkep δεν προορίζεται για αρχική θεραπεία στο ήπιο άσθμα. Σε ασθενείς με σοβαρό άσθμα, συνιστάται να επιβεβαιώνεται η κατάλληλη δοσολογία εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς πριν χρησιμοποιηθεί οποιοσδήποτε συνδυασμός σταθερής δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Serkep σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και νεότερα, και σε εφήβους ηλικίας από 13-17 ετών, δεν έχουν τεκμηριωθεί. Το Serkep δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλέπε παράγραφο 5.1).

Συνιστάται η χρήση αεροθαλάμου AeroChamber Plus® με το Serkep σε ασθενείς που έχουν ή ενδέχεται να έχουν, δυσκολίες στον συντονισμό ενεργοποίησης της συσκευής και της εισπνοής.

Πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ο αεροθάλαμος AeroChamber Plus® με το Serkep. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλες συσκευές αεροθαλάμου με το Serkep και οι ασθενείς δεν θα πρέπει να αλλάζουν από τη μία συσκευή στην άλλη.

Οι ασθενείς πρέπει να εκπαιδευτούν στη σωστή χρήση και συντήρηση της συσκευής εισπνοής και του αεροθαλάμου, καθώς επίσης να ελέγχεται η τεχνική τους, ώστε να διασφαλιστεί η βέλτιστη εναπόθεση του εισπνεόμενου φαρμάκου στους πνεύμονες. Οι ασθενείς πρέπει να συνεχίσουν τη χρήση του συνιστώμενου τύπου αεροθαλάμου, καθώς η αλλαγή σε διαφορετικό αεροθάλαμο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μεταβολές στη μεταφερόμενη δόση στους πνεύμονες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επανα-τιτλοποίηση στη μικρότερη αποτελεσματική δόση θα πρέπει πάντοτε να πραγματοποιείται όταν οι ασθενείς, οι οποίοι έχουν προηγουμένως χρησιμοποιήσει ένα εναλλακτικό προϊόν και συσκευή αεροθαλάμου, μεταφερθούν στη συνέχεια σε αγωγή με Serkep με ή χωρίς τη χρήση του αεροθαλάμου AeroChamber Plus®.

Ειδικές ομάδες ασθενών:

Δεν υπάρχει ανάγκη ρύθμισης της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της σαλμετερόλης/ προπιονικής φλουτικαζόνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Τρόπος χορήγησης Για εισπνεόμενη χρήση.

Οδηγίες χρήσης:

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες για την σωστή χρήση της συσκευής εισπνοής (βλέπε Φύλλο Οδηγιών για τον Χρήστη).

Κατά τη διάρκεια της εισπνοής ο ασθενής θα πρέπει κατά προτίμηση να βρίσκεται σε καθιστή ή όρθια θέση.

Η συσκευή εισπνοής έχει σχεδιαστεί για χρήση σε κάθετη θέση.

Έλεγχος της συσκευής εισπνοής:

Πριν από την πρώτη χρήση, οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγξουν ότι η συσκευή εισπνοής λειτουργεί κανονικά. Οι ασθενείς θα πρέπει να αφαιρέσουν το κάλυμμα του επιστομίου, πιέζοντας απαλά τα πλάγια του καλύμματος, κρατώντας τη συσκευή ανάμεσα στα δάκτυλα και τον αντίχειρα, με τον αντίχειρα στη βάση κάτω από το επιστόμιο. Για να βεβαιωθεί ότι η συσκευή εισπνοής λειτουργεί κανονικά, ο ασθενής θα πρέπει να την ανακινήσει καλά, να στρέψει το επιστόμιο σε αντίθετη κατεύθυνση από αυτόν και να πιέσει το μεταλλικό δοχείο σταθερά, απελευθερώνοντας μια δόση φαρμάκου στον αέρα. Αυτά τα βήματα θα πρέπει να επαναληφθούν τουλάχιστον τρεις φορές, ανακινώντας τη συσκευή εισπνοής πριν από την αποδέσμευση κάθε δόσης, έως ότου ο μετρητής δείξει τον αριθμό 120.

Εάν η συσκευή εισπνοής δεν έχει χρησιμοποιηθεί για μια εβδομάδα ή περισσότερο, ή εάν η συσκευή εισπνοής αποκτήσει πολύ χαμηλή θερμοκρασία (0°C και κάτω), το κάλυμμα του επιστομίου θα πρέπει να αφαιρεθεί, ο ασθενής θα πρέπει να ανακινήσει καλά τη συσκευή και να απελευθερώσει δύο δόσεις στον αέρα.

Κάθε φορά που η συσκευή εισπνεοής ενεργοποιείται, ο αριθμός του μετρητή θα ελαττώνεται κατά μία μονάδα.

Χρήση της συσκευής εισπνοής:

1. Οι ασθενείς θα πρέπει να βγάλουν το κάλυμμα από το επιστόμιο πιέζοντας απαλά τα πλάγια του καλύμματος.

2. Οι ασθενείς πρέπει να ελέγχουν εσωτερικά και εξωτερικά τη συσκευή εισπνοής και το

επιστόμιο για την παρουσία χαλαρών αντικειμένων.

3. Οι ασθενείς θα πρέπει να ανακινήσουν καλά τη συσκευή, ώστε να διασφαλίσουν την

απομάκρυνση κάθε χαλαρού αντικειμένου και την ομοιόμορφη ανάμιξη του περιεχομένου της συσκευής εισπνοής.

4. Οι ασθενείς θα πρέπει να κρατούν τη συσκευή σε όρθια θέση μεταξύ των δακτύλων και του αντίχειρα, με τον αντίχειρα στη βάση κάτω από το επιστόμιο.

5. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπνεύσουν όσο μπορούν περισσότερο και στη συνέχεια να

τοποθετήσουν το επιστόμιο στο στόμα τους, ανάμεσα στα δόντια τους, κλείνοντας τα χείλη τους γύρω από αυτό. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να μην δαγκώνουν το επιστόμιο.

6. Αμέσως μετά την έναρξη της εισπνοής από το στόμα, οι ασθενείς πρέπει να πιέσουν σταθερά την κορυφή της συσκευής εισπνοής για να απελευθερωθεί το φάρμακο, ενώ συνεχίζουν να εισπνέουν σταθερά και βαθιά.

7. Κρατώντας την αναπνοή τους, οι ασθενείς θα πρέπει να βγάλουν τη συσκευή εισπνοής από το στόμα τους και το δάκτυλό τους από την κορυφή της συσκευής. Οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν να κρατούν την αναπνοή τους για όσο χρονικό διάστημα αισθάνονται άνετα.

8. Για τη λήψη δεύτερης εισπνοής, οι ασθενείς θα πρέπει να κρατήσουν τη συσκευή σε όρθια θέση και να περιμένουν περίπου μισό λεπτό πριν επαναλάβουν τα βήματα 3 μέχρι 7.

9. Οι ασθενείς πρέπει αμέσως να επανατοποθετούν το κάλυμμα του επιστομίου πιέζοντας σταθερά το κάλυμμα για να “κουμπώσει” στη θέση του. Το κάλυμμα δεν απαιτεί ιδιαίτερη δύναμη για να “κουμπώσει” στη θέση του.

ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να κάνουν τα βήματα 5, 6 και 7 με βιασύνη. Είναι σημαντικό να αρχίζουν να εισπνέουν όσο πιο αργά γίνεται πριν πιέσουν τη συσκευή. Οι ασθενείς για τις πρώτες φορές θα πρέπει να εξασκηθούν μπροστά σε έναν καθρέφτη. Εάν δουν ότι το φάρμακο διαφεύγει είτε από την κορυφή της συσκευής είτε από τα πλάγια του στόματος, θα πρέπει να επαναλάβουν όλη τη διαδικασία από το στάδιο 3.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ξεπλύνουν το στόμα τους με νερό και να το φτύσουν, και/ή να βουρτσίσουν τα δόντια τους μετά από κάθε δόση φαρμάκου, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος της καντιντίασης του στοματοφάρυγγα και του βράγχου φωνής.

Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν υπόψη τους να προμηθευτούν νέα συσκευή όταν ο μετρητής δείξει τον αριθμό 20. Ο μετρητής θα σταματήσει στο 0 όταν θα έχουν χρησιμοποιηθεί όλες οι συνιστώμενες δόσεις. Η συσκευή θα πρέπει να αντικατασταθεί όταν ο μετρητής δείξει 0.

Οι ασθενείς δεν θα πρέπει ποτέ να προσπαθήσουν να αλλάξουν τους αριθμούς του μετρητή ή να αποσπάσουν τον μετρητή από το μεταλλικό δοχείο. Ο μετρητής δεν μπορεί να επαναρυθμιστεί και είναι μόνιμα ενσωματωμένος στο μεταλλικό δοχείο.

Καθαρισμός της συσκευής (περιγράφεται επίσης λεπτομερώς στο φύλλο οδηγιών χρήσης):

Η συσκευή σας θα πρέπει να καθαρίζεται τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα.

1. Βγάλτε το κάλυμμα του επιστομίου.

2. Μην αφαιρείτε το μεταλλικό δοχείο από την πλαστική θήκη.

3. Σκουπίστε το εσωτερικό και το εξωτερικό τμήμα του επιστομίου και της πλαστικής θήκης με ένα στεγνό ύφασμα ή πανί.

4. Τοποθετήστε στη θέση του το κάλυμμα του επιστομίου. Το κάλυμμα δεν απαιτεί ιδιαίτερη δύναμη για να “κουμπώσει” στη θέση του.

ΜΗΝ ΠΛΥΝΕΤΕ Ή ΒΑΛΕΤΕ ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΤΜΗΜΑ ΤΗΣ ΣΥΣΚΕΥΗΣ ΣΤΟ ΝΕΡΟ.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την ανακούφιση από τα οξέα συμπτώματα του άσθματος, όπου απαιτείται ένα ταχείας και βραχείας διάρκειας δράσης βρογχοδιασταλτικό. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να έχουν πάντα μαζί τους τη συσκευή εισπνοής που χρησιμοποιούν για να τους ανακουφίσει άμεσα από μία οξεία κρίση άσθματος.

Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να αρχίζουν θεραπεία με το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης κατά τη διάρκεια ενός παροξυσμού, ή αν παρουσιάζουν σημαντική επιδείνωση ή οξεία επιδείνωση του άσθματος.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης μπορεί να εμφανισθούν σοβαρές, σχετιζόμενες με το άσθμα ανεπιθύμητες ενέργειες και παροξυσμοί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να συνεχίζουν τη θεραπεία, αλλά και να αναζητούν ιατρική βοήθεια εάν τα ασθματικά συμπτώματα παραμένουν μη ελεγχόμενα ή επιδεινώνονται μετά την έναρξη της θεραπείας με Serkep.

Η αυξανόμενη ανάγκη για τη χρήση των ανακουφιστικών φαρμάκων (βραχείας δράσης βρογχοδιασταλτικά), ή η μειωμένη ανταπόκριση της ανακουφιστικής τους δράσης, υποδεικνύει επιδείνωση του ελέγχου των συμπτωμάτων του άσθματος και οι ασθενείς θα πρέπει να επανεξετάζονται από ιατρό.

Η αιφνίδια και προοδευτική επιδείνωση του ελέγχου του άσθματος είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή και ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογηθεί άμεσα από ιατρό. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης θεραπείας των γλυκοκορτικοστεροειδών.

Όταν ελεγχθούν τα συμπτώματα του άσθματος, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο σταδιακής μείωσης της δόσης του συνδυασμού σαλμετερόλης/ προπιονικής φλουτικαζόνης. Κατά τη διάρκεια της μείωσης της δόσης είναι σημαντική η τακτική παρακολούθηση των ασθενών. Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση του συνδυασμού σαλμετερόλης και προπιονικής φλουτικαζόνης (το οποίο μπορεί να σημαίνει αλλαγή της αγωγής σε ένα εναλλακτικό συνδυασμό σταθερής δόσης σαλμετερόλης και προπιονικής φλουτικαζόνης, που να περιέχει μικρότερη δόση εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς) (βλ. παράγραφο 4.2).

Η θεραπεία με σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη δεν θα πρέπει να διακόπτεται απότομα, λόγω του κινδύνου επιδείνωσης. Η θεραπεία θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά, υπό την εποπτεία ιατρού.

Όπως και με όλα τα εισπνεόμενα φάρμακα που περιέχουν κορτικοστεροειδή, ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργή ή λανθάνουσα πνευμονική φυματίωση και μυκητιασικές, ιογενείς ή άλλες λοιμώξεις του αεραγωγού. Θα πρέπει να γίνει άμεσα έναρξη της κατάλληλης θεραπείας, εάν ενδείκνυται.

Σπάνια, ο συνδυασμός σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη μπορεί να προκαλέσει καρδιακές αρρυθμίες π.χ. υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, έκτακτες συστολές και κολπική μαρμαρυγή, καθώς και ήπια παροδική μείωση του καλίου στον ορό, σε υψηλές θεραπευτικές δόσεις. Επομένως, ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρές καρδιαγγειακές διαταραχές ή διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, θυρεοτoξίκωση, μη αντιμετωπισθείσα υποκαλιαιμία ή σε ασθενείς με προδιάθεση για χαμηλά επίπεδα καλίου στον ορό.

Υπάρχουν πολύ σπάνιες αναφορές για αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος (βλ.

παράγραφο 4.8) και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη.

Όπως και με άλλες θεραπείες με εισπνεόμενα φάρμακα, μπορεί να εμφανισθεί παράδοξος βρογχόσπασμος με αιφνίδια αύξηση του συριγμού και δύσπνοια μετά από τη χορήγηση της δόσης. Ο παράδοξος βρογχόσπασμος ανταποκρίνεται σε ταχείας δράσης βρογχοδιασταλτικό και πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως. Το Serkep θα πρέπει να διακοπεί αμέσως, να εκτιμηθεί η κατάσταση του ασθενούς και αν χρειασθεί να χορηγηθεί εναλλακτική θεραπεία.

Οι φαρμακολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με β διεγέρτη, όπως είναι ο τρόμος, το αίσθημα παλμών και η κεφαλαλγία, έχουν αναφερθεί, αλλά τείνουν να είναι παροδικές και να μειώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας.

Μπορεί να εμφανιστούν συστηματικές επιδράσεις με οποιοδήποτε εισπνεόμενο γλυκοκορτικοστεροειδές, ιδιαίτερα αν λαμβάνεται σε υψηλές δόσεις για μεγάλα διαστήματα. Αυτές οι επιδράσεις είναι πολύ λιγότερο πιθανό να συμβούν από ότι με τα από στόματος γλυκοκορτικοστεροειδή. Πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, μείωση της οστικής πυκνότητας, καταρράκτη και γλαύκωμα και σπανιότερα, μία σειρά ψυχολογικών επιδράσεων ή επιδράσεων συμπεριφοράς, περιλαμβανομένης της ψυχοκινητικής υπερδραστηριότητας, διαταραχών του ύπνου, άγχους, κατάθλιψης ή επιθετικότητας (ιδιαίτερα στα παιδιά) (βλ. παρακάτω τον υπότιτλο Παιδιατρικός πληθυσμός για πληροφορίες σχετικά με τις συστηματικές επιδράσεις των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών σε παιδιά και εφήβους). Επομένως, είναι σημαντικό ο ασθενής να παρακολουθείται τακτικά και η δόση του εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς να μειώνεται στη μικρότερη δόση, στην οποία επιτυγχάνεται αποτελεσματικός έλεγχος των συμπτωμάτων του άσθματος.

Μπορεί να αναφερθεί οπτική διαταραχή με συστηματική και τοπική χρήση κορτικοστεροειδών. Εάν ένας ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα όπως θολή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για αξιολόγηση πιθανών αιτιών που μπορεί να περιλαμβάνουν καταρράκτη, γλαύκωμα ή σπάνιες ασθένειες όπως η κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (ΚΟΧΑ) που έχει αναφερθεί μετά τη χρήση συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών.

Παρατεταμένη θεραπεία με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών μπορεί να προκαλέσει στους ασθενείς επινεφριδιακή καταστολή και οξεία επινεφριδιακή κρίση. Πολύ σπάνια περιστατικά επινεφριδιακής καταστολής και οξείας επινεφριδιακής κρίσης έχουν επίσης περιγραφεί με δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης μεταξύ 500 και λιγότερο από 1.000 μικρογραμμαρίων.

Καταστάσεις που μπορεί δυνητικά να πυροδοτήσουν οξεία επινεφριδιακή κρίση περιλαμβάνουν τραύμα, χειρουργική επέμβαση, λοίμωξη ή οποιαδήποτε απότομη μείωση της δοσολογίας. Τα πρόδρομα συμπτώματα είναι γενικά ασαφή και μπορεί να περιλαμβάνουν ανορεξία, κοιλιακό άλγος, απώλεια βάρους, κόπωση, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετο, υπόταση, μειωμένο επίπεδο συνείδησης, υπογλυκαιμία και σπασμούς. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρόσθετης συστηματικής θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή κατά τη διάρκεια στρεσογόνων καταστάσεων ή προγραμματισμένων χειρουργικών επεμβάσεων.

Η συστηματική απορρόφηση της σαλμετερόλης και της προπιονικής φλουτικαζόνης γίνεται κυρίως μέσω των πνευμόνων. Καθώς η χρήση μιας συσκευής αεροθαλάμου με δοσιμετρητή εισπνοών μπορεί να αυξήσει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες, θα πρέπει να σημειωθεί ότι δυνητικά αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του κινδύνου εμφάνισης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Φαρμακοκινητικά δεδομένα από χορήγηση εφάπαξ δόσης έδειξαν ότι η συστηματική έκθεση στη σαλμετερόλη και στη προπιονική φλουτικαζόνη μπορεί να αυξηθεί μέχρι και δύο φορές, όταν χρησιμοποιείται ο αεροθάλαμος AeroChamber Plus® με συνδυασμό σταθερής δόσης σαλμετερόλης και προπιονικής φλουτικαζόνης, συγκριτικά με τον αεροθάλαμο Volumatic®.

Αν και τα οφέλη της θεραπείας με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη θα πρέπει να ελαχιστοποιήσουν την ανάγκη χρήσης των από στόματος στεροειδών, οι ασθενείς που σταματούν την θεραπεία τους με τα από στόματος στεροειδή πιθανόν να κινδυνεύουν από ανεπάρκεια των επινεφριδίων για μεγάλο χρονικό διάστημα. Επομένως, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ιδιαίτερη προσοχή και η λειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων να παρακολουθείται τακτικά.

Ασθενείς οι οποίοι στο παρελθόν χρειάσθηκαν υψηλές δόσεις επείγουσας θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή, μπορεί επίσης να βρίσκονται σε κίνδυνο. Η πιθανότητα υπολειπόμενης επινεφριδιακής δυσλειτουργίας, θα πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπ’ όψη σε δυνητικά στρεσογόνες επείγουσες και προγραμματισμένες καταστάσεις, και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή. Ο βαθμός της επινεφριδιακής δυσλειτουργίας μπορεί να απαιτεί συμβουλή από ειδικό, πριν από προγραμματισμένες επεμβάσεις.

Η ριτοναβίρη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα. Επομένως η ταυτόχρονη χορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το δυνητικό όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τα γλυκοκορτικοστεροειδή. Υπάρχει επίσης αυξημένος κίνδυνος συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών όταν συνδυάζεται προπιονική φλουτικαζόνη με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ.

παράγραφο 4.5).

Υπήρξε αυξημένη αναφορά λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού (ιδιαίτερα πνευμονίας και βρογχίτιδας) σε μία μελέτη διάρκειας 3 ετών σε ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), που έλαβαν συνδυασμό σταθερών δόσεων σαλμετερόλης και προπιονικής φλουτικαζόνης, χορηγούμενο μέσω συσκευής Diskus®/Accuhaler®, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλ.

παράγραφο 4.8). Σε μια μελέτη διάρκειας 3 ετών στη ΧΑΠ, οι μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς, οι ασθενείς με μικρότερο δείκτη μάζας σώματος (<25kg/m2) και οι ασθενείς με πολύ σοβαρή νόσο (FEV1 <30% της προβλεπόμενης τιμής) βρίσκονταν σε μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης πνευμονίας, ανεξάρτητα από τη θεραπεία. Οι γιατροί πρέπει να παραμένουν σε εγρήγορση για πιθανή ανάπτυξη πνευμονίας και άλλων λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού σε ασθενείς με ΧΑΠ, επειδή τα κλινικά χαρακτηριστικά τέτοιων λοιμώξεων και παροξυσμών συχνά αλληλεπικαλύπτονται. Εάν ένας ασθενής με σοβαρή ΧΑΠ παρουσιάσει πνευμονία, η θεραπεία με Serkep θα πρέπει να επαναξιολογηθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Serkep δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ΧΑΠ και ως εκ τούτου το Serkep δεν ενδείκνυται για χρήση στη θεραπεία των ασθενών με ΧΑΠ.

Η ταυτόχρονη χρήση κετοκοναζόλης χορηγούμενης συστηματικά, αυξάνει τη συστηματική έκθεση στη σαλμετερόλη. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης συστηματικών επιδράσεων (π.χ. επιμήκυνση του διαστήματος QTc και αίσθημα παλμών). Επομένως, η ταυτόχρονη θεραπεία με κετοκοναζόλη ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν τα οφέλη αντισταθμίζουν τον δυνητικά αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από την θεραπεία με σαλμετερόλη (βλ. παράγραφο 4.5).

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας <16 ετών που λαμβάνουν υψηλές δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης (τυπικά  1.000 μικρογραμμάρια/ημέρα) μπορεί να βρίσκονται σε ιδιαίτερο κίνδυνο. Μπορεί να εμφανισθούν συστηματικές δράσεις, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις που χορηγούνται για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Πιθανές συστηματικές δράσεις περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, οξεία επινεφριδιακή κρίση και αναστολή της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους και σπανιότερα, μία σειρά ψυχολογικών επιδράσεων ή επιδράσεων συμπεριφοράς περιλαμβανομένης της ψυχοκινητικής υπερδραστηριότητας, διαταραχών του ύπνου, άγχους, κατάθλιψης ή επιθετικότητας. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παραπομπής του παιδιού ή του εφήβου σε ειδικό παιδίατρο – πνευμονολόγο.

Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά το ύψος των παιδιών που λαμβάνουν παρατεταμένη θεραπεία με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή. Η δόση του εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς θα πρέπει να μειωθεί στη χαμηλότερη δυνατή δόση που διατηρείται αποτελεσματικόςύ έλεγχος του άσθματος. Σημείωση: το Serkep διατίθεται μόνο σε δύο περιεκτικότητες. Δεν διατίθεται στην μικρότερη περιεκτικότητα που περίεχει σαλμετερόλη 25 μικρογραμμάρια και προπιονική φλουτικαζόνη 50 μικρογραμμάρια, περιεκτικότητα η οποία θα έπρεπε να συνταγογραφηθεί στα παιδιά. Επιπλέον, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Serkep, σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και νεότερα, καθώς και σε εφήβους ηλικίας 13-17 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Το Serkep δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών προς το παρόν (βλ. παράγραφο 4.2).

Το Serkep περιέχει αιθανόλη.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,73 mg αλκοόλης ανά εισπνοή που είναι ισοδύναμη με 12 mg/ml. Η μικρή ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι β-αδρενεργικοί αναστολείς μπορεί να εξασθενίσουν ή να ανταγωνίζονται τη δράση της σαλμετερόλης. Και οι δύο τύποι, μη εκλεκτικοί και εκλεκτικοί β-αναστολείς, θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με άσθμα, εκτός αν συντρέχουν επιτακτικοί λόγοι για τη χρήση τους.

Δυνητικά σοβαρή υποκαλιαιμία μπορεί να προκληθεί από τη θεραπεία με β - διεγέρτες. Ιδιαίτερη προσοχή συνιστάται σε οξύ σοβαρό άσθμα, καθώς η επίδραση αυτή μπορεί να ενισχυθεί με ταυτόχρονη θεραπεία με παράγωγα ξανθίνης, στεροειδή και διουρητικά.

Η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που περιέχουν άλλους β-αδρενεργικούς διεγέρτες, μπορεί να έχει δυνητικά αθροιστική δράση.

Κάτω από κανονικές συνθήκες, μετά από χορήγηση εισπνοών, επιτυγχάνονται χαμηλές συγκεντρώσεις προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα, λόγω του αυξημένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και της υψηλής συστηματικής κάθαρσης που διεξάγεται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4 στο έντερο και το ήπαρ. Επομένως, κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με την προπιονική φλουτικαζόνη είναι απίθανο να εμφανιστούν.

Σε μία μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιή άτομα που έκαναν χρήση ενδορρινικής προπιονικής φλουτικαζόνης, η ριτοναβίρη (ένας εξαιρετικά ισχυρός αναστολέας του κυτοχρώματος P450 3A4) σε δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα αύξησε τις συγκεντρώσεις της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα αρκετές εκατοντάδες φορές, με αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στον ορό. Πληροφορίες σχετικά με αυτή την αλληλεπίδραση για την εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη δεν υπάρχουν, αλλά αναμένεται σημαντική αύξηση στα επίπεδα της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου Cushing και επινεφριδιακής καταστολής. Ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου συστηματικών παρενεργειών από τα γλυκοκορτικοειδή.

Σε μία μικρή μελέτη σε υγιείς εθελοντές, ο ελαφρά λιγότερο ισχυρός αναστολέας του CYP3A, η κετοκοναζόλη, αύξησε την έκθεση στην προπιονική φλουτικαζόνη μετά από μία εισπνοή κατά 150%.

Αυτό είχε σαν αποτέλεσμα μεγαλύτερη μείωση της κορτιζόλης στο πλάσμα συγκριτικά με τη μεμονωμένη χορήγηση προπιονικής φλουτικαζόνης. Η συγχορήγηση με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η ιτρακοναζόλη, προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη, και με μέτριους αναστολείς του CYP3A, όπως η ερυθρομυκίνη, αναμένεται επίσης να αυξήσει την συστηματική έκθεση σε προπιονική φλουτικαζόνη και τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός και αν το όφελος αντισταθμίζει τον πιθανό αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συστημικών ανεπιθύμητων ενεργειών των κορτικοστεροειδών, και σε αυτήν την περίπτωση οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστεροειδών.

Ισχυροί CYP3A4 αναστολείς Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης (400 mg από το στόμα άπαξ ημερησίως) και σαλμετερόλης (50 μικρογραμμάρια μέσω εισπνοής δύο φορές την ημέρα) σε 15 υγιή άτομα για 7 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση στην έκθεση σαλμετερόλης στο πλάσμα (1,4 φορές στο Cmax και 15 φορές στην AUC). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης άλλων συστηματικών δράσεων από την θεραπεία με σαλμετερόλη (π.χ. επιμήκυνση του διαστήματος QTc και αίσθημα παλμών) συγκριτικά με την χορήγηση μονοθεραπείας με σαλμετερόλη ή κετοκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση, τον καρδιακό ρυθμό, την γλυκόζη στο αίμα και τα επίπεδα καλίου στο αίμα. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη δεν αύξησε το χρόνο ημίσειας ζωής της σαλμετερόλης, ούτε αύξησε την εναπόθεση σαλμετερόλης με επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν τα οφέλη αντισταθμίζουν τον δυνητικά αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη θεραπεία με σαλμετερόλη. Είναι πιθανόν να υπάρχει παρόμοιος κίνδυνος αλληλεπίδρασης με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη, ριτοναβίρη).

Μέτριας ισχύος CYP3A4 αναστολείς Η συγχορήγηση ερυθρομυκίνης (500mg από το στόμα τρεις φορές την ημέρα) και σαλμετερόλης (50 μικρογραμμάρια μέσω εισπνοής δύο φορές την ημέρα) σε 15 υγιή άτομα για 6 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μικρή αλλά όχι στατιστικά σημαντική αύξηση στην έκθεση σε σαλμετερόλη (1,4 φορές στο Cmax και 1,2 φορές στην AUC). Η συγχορήγηση με ερυθρομυκίνη δεν συσχετίσθηκε με κάποιες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 1.000 εκβάσεις εγκυμοσύνης) δεν υποδεικνύουν δυσπλαστική ή περι/νεογνική τοξικότητα για την σαλμετερόλη και την προπιονική φλουτικαζόνη. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα μετά τη χορήγηση β -αδρενεργικών αγωνιστών και γλυκοκορτικοστεροειδών (βλ.

παράγραφο 5.3).

Η χορήγηση του Serkep σε εγκύους θα πρέπει να εξετάζεται μόνο αν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα είναι μεγαλύτερο από οποιονδήποτε πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Για τη θεραπεία εγκύων γυναικών θα πρέπει να χορηγείται η μικρότερη αποτελεσματική δόση προπιονικής φλουτικαζόνης, που απαιτείται για να διατηρηθεί επαρκής έλεγχος του άσθματος.

Θηλασμός Είναι άγνωστο εάν η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη/οι μεταβολίτες τους εκκρίνονται στο μητρικό γάλα.

Μελέτες έχουν δείξει ότι η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη, καθώς και οι μεταβολίτες τους, εκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν.

Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή η θεραπεία με Serkep, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση της σαλμετερόλης ή της προπιονικής φλουτικαζόνης στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Serkep δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Επειδή το Serkep περιέχει σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη, μπορεί να αναμένεται το είδος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το κάθε συστατικό. Δεν υπάρχει επίπτωση επιπρόσθετων ανεπιθύμητων ενεργειών κατά την ταυτόχρονη χορήγηση των δύο φαρμάκων.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης αναφέρονται παρακάτω, ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 και <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 και <1/100), σπάνιες (≥1/10,000 έως 1/1.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι συχνότητες προέκυψαν από στοιχεία κλινικών δοκιμών. Η συχνότητα εμφάνισης στο εικονικό φάρμακο δεν λήφθηκε υπόψη.

1 Αναφέρθηκαν συχνά με το εικονικό φάρμακο

2 Αναφέρθηκαν πολύ συχνά με το εικονικό φάρμακο

3 Αναφέρθηκαν στη διάρκεια 3 ετών σε μία μελέτη ΧΑΠ

4 Βλέπε παράγραφο 4.4

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Οι φαρμακολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με β -διεγέρτες, όπως ο τρόμος, το αίσθημα παλμών και η κεφαλαλγία, έχουν αναφερθεί, αλλά τείνουν να είναι παροδικές και να μειώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας.

Όπως συμβαίνει και με άλλες θεραπείες με εισπνεόμενα, μπορεί να συμβεί παράδοξος βρογχόσπασμος με μια άμεση αύξηση του συριγμού και της δύσπνοιας μετά τη χορήγηση της δόσης.

Ο παράδοξος βρογχόσπασμος ανταποκρίνεται σε ένα ταχείας δράσης βρογχοδιασταλτικό και πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως. Το Serkep θα πρέπει να διακοπεί αμέσως, ο ασθενής να επαναξιολογηθεί και να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία εάν κριθεί απαραίτητο.

Λόγω της ουσίας προπιονικής φλουτικαζόνης που περιέχει, σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να εμφανισθεί βράγχος φωνής και μονιλίαση (άφθες) στο στόμα και στο φάρυγγα, και σπανιότερα στον οισοφάγο. Τόσο ο βράγχος φωνής όσο και η συχνότητα εμφάνισης της μονιλίασης στο στόμα και στο φάρυγγα μπορούν να υποχωρήσουν με ξέπλυμα του στόματος με νερό και/ή βούρτσισμα δοντιών μετά τη χρήση του προϊόντος. Η συμπτωματική μονιλίαση του στόματος και του φάρυγγα μπορούν να θεραπευτούν με τοπική αντιμυκητιασική θεραπεία, ενώ συνεχίζεται η θεραπεία με το Serkep.

Στις πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνονται το σύνδρομο Cushing, τα χαρακτηριστικά τύπου Cushing, η καταστολή των επινεφριδίων και η καθυστέρηση της ανάπτυξης των παιδιών και εφήβων (βλ. παράγραφο 4.4). Τα παιδιά μπορεί επίσης να εμφανίσουν άγχος, διαταραχές ύπνου και μεταβολές της συμπεριφοράς, περιλαμβανομένης της υπερδραστηριότητας και της ευερεθιστότητας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα υπερδοσολογίας από τις κλινικές δοκιμές με το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης, ωστόσο παρακάτω αναφέρονται δεδομένα υπερδοσολογίας και από τα δύο φάρμακα:

Τα σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας με σαλμετερόλη είναι ζάλη, αυξήσεις στην συστολική αρτηριακή πίεση, τρόμος, κεφαλαλγία και ταχυκαρδία. Σε περίπτωση που η θεραπεία με Serkep πρέπει να διακοπεί λόγω υπερδοσολογίας του β διεγέρτη του φαρμάκου, θα πρέπει να εξετασθεί η 2- εξασφάλιση κατάλληλης θεραπείας υποκατάστασης με στεροειδή. Επιπροσθέτως, μπορεί να εμφανιστεί υποκαλιαιμία και ως εκ τούτου θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του καλίου στον ορό. Η χορήγηση συμπληρωμάτων καλίου, θα πρέπει να εξεταστεί.

Οξεία: Οξεία εισπνοή προπιονικής φλουτικαζόνης σε υπερβολικές δόσεις συγκριτικά με τις συνιστώμενες, μπορεί να οδηγήσει σε προσωρινή καταστολή της επινεφριδιακής λειτουργίας. Στην περίπτωση αυτή δεν χρειάζεται να γίνει καμία επείγουσα ενέργεια, επειδή η επινεφριδιακή λειτουργία θα επανέλθει σε μερικές ημέρες, όπως επιβεβαιώνεται από μετρήσεις της κορτιζόλης στο πλάσμα.

Χρόνια υπερδοσολογία με εισπεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη: Η επινεφριδιακή επάρκεια πρέπει να παρακολουθείται και η θεραπεία με συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή μπορεί να είναι απαραίτητη. Όταν σταθεροποιηθεί, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί με εισπνεόμενο γλυκοκορτικοστεροειδές στη συνιστώμενη δόση (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε περιπτώσεις τόσο της οξείας όσο και της χρόνιας υπερδοσολογίας με προπιονική φλουτικαζόνη, η θεραπεία με Serkep θα πρέπει να συνεχισθεί, στην κατάλληλη δοσολογία για τον έλεγχο των συμπτωμάτων.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεραγωγών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή ή άλλα φάρμακα, εξαιρουμένων των αντιχολινεργικών, Κωδικός ATC: R03AK06.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το Serkep περιέχει σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη, οι οποίες έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης.

Οι αντίστοιχοι μηχανισμοί δράσης και των δύο αυτών φαρμάκων παρατίθενται παρακάτω.

Σαλμετερόλη:

Η σαλμετερόλη είναι ένας εκλεκτικός β -αδρενεργικός διεγέρτης παρατεταμένης δράσης (12 ωρών), που διαθέτει μία μακριά πλευρική άλυσο, η οποία συνδέεται με το ειδικό τμήμα του υποδοχέα.

Η σαλμετερόλη προκαλεί μία μεγαλύτερης διάρκειας βρογχοδιαστολή, η οποία διαρκεί τουλάχιστον 12 ώρες, συγκρινόμενη με τις συνιστώμενες δόσεις των συμβατικών β διεγερτών βραχείας διάρκειας 2- δράσης.

Προπιονική φλουτικαζόνη:

Η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγούμενη σε εισπνοές στις συνιστώμενες δόσεις, έχει γλυκοκορτικοειδική αντιφλεγμονώδη δράση στους πνεύμονες, με αποτέλεσμα την μείωση των συμπτωμάτων και των παροξυσμών του άσθματος, με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκριτικά με εκείνες που προκαλούνται από τη συστηματική χορήγηση γλυκοκορτικοστεροειδών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Kλινικές μελέτες με το Συνδυασμό Σαλμετερόλης/Προπιονικής φλουτικαζόνης σε άσθμα Μία μελέτη διάρκειας 12 μηνών (Επιτυγχάνοντας τον βέλτιστο έλεγχο του άσθματος - Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), σε 3.416 ενήλικες και εφήβους ασθενείς με επίμονο άσθμα, σύγκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης έναντι της μονοθεραπείας με εισπνεόμενο γλυκοκορτικοστεροειδές (προπιονική φλουτικαζόνη), με σκοπό να διερευνηθεί εάν οι στόχοι της αντιμετώπισης του άσθματος είναι εφικτοί.

Η θεραπεία αυξανόταν σταδιακά κάθε 12 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί ‘ο πλήρης έλεγχος’** ή μέχρι να χορηγηθεί η μέγιστη δόση του υπό μελέτη φαρμάκου. Η μελέτη GOAL έδειξε ότι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης πέτυχαν έλεγχο του άσθματος, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές και αυτός ο έλεγχος επιτεύχθηκε με χαμηλότερη δόση γλυκοκορτικοστεροειδούς.

*Επαρκώς ελεγχόμενο άσθμα επιτεύχθηκε γρηγορότερα με συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης από ότι μόνο με μονοθεραπεία εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς. Ο χρόνος θεραπείας για την επίτευξη της πρώτης ατομικής επαρκώς ελεγχόμενης εβδομάδας για το 50% των ασθενών ήταν 16 ημέρες με το συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης, συγκριτικά με τις 37 ημέρες για την ομάδα μονοθεραπείας με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές. Στην υποομάδα των ασθματικών που δεν είχαν ξαναπάρει στεροειδή, ο χρόνος για την επίτευξη μιας ατομικής επαρκώς ελεγχόμενης εβδομάδας ήταν 16 ημέρες με τη θεραπεία συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης, συγκριτικά με τις 23 ημέρες που χρειάστηκαν για τη μονοθεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές.

Τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν:

*Επαρκώς ελεγχόμενο άσθμα: σε λιγότερο από ή ίσο με 2 μέρες, με βαθμολόγηση των συμπτωμάτων μεγαλύτερη από 1 (το σύμπτωμα που βαθμολογείται με 1: ορίζεται ως ‘συμπτώματα για μία σύντομη περίοδο κατά τη διάρκεια της ημέρας’), χρήση SABA (β -διεγερτών βραχείας δράσης) σε λιγότερο από ή ίσο με 2 ημέρες και σε λιγότερο από ή ίσο με 4 περιπτώσεις/εβδομάδα, μεγαλύτερη από ή ίσο με το 80% της προβλεπόμενης μέγιστης πρωινής εκπνευστικής ροής, χωρίς νυκτερινές αφυπνίσεις, χωρίς παροξυσμούς και χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες που να οδηγούν σε αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής.

**Πλήρης έλεγχος του άσθματος: χωρίς συμπτώματα, χωρίς χρήση SABA, μεγαλύτερη από ή ίσο με το 80% της προβλεπόμενης μέγιστης πρωινής εκπνευστικής ροής, χωρίς νυχτερινές αφυπνίσεις, χωρίς παροξυσμούς και χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες που να οδηγούν σε αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής.

Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής δείχνουν ότι η χορήγηση του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης 50/100 μικρογραμμάρια δύο φορές την ημέρα (bd) μπορεί να οριστεί ως αρχική θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με μέτριο επίμονο άσθμα, για τους οποίους ο γρήγορος έλεγχος του άσθματος θεωρείται ουσιώδης (βλ. παράγραφο 4.2).

Μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη παράλληλων ομάδων μελέτη, σε 318 ασθενείς με επίμονο άσθμα ηλικίας ≥18 ετών, αξιολόγησε την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της χορήγησης δύο εισπνοών δύο φορές την ημέρα (διπλάσια δόση) του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης για δύο εβδομάδες. Η μελέτη έδειξε ότι ο διπλασιασμός των εισπνοών κάθε περιεκτικότητας του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης μέχρι και 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μια μικρή αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τους β-διεγέρτες (τρόμος, 1 ασθενής [1%] έναντι 0, αίσθημα παλμών; 6 [3%] έναντι 1 [<1%], μυϊκές κράμπες; 6 [3%] έναντι 1 [<1%]) και μία παρόμοια αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή, (π.χ μολινίαση στο στόμα, 6 [6%] έναντι 16 [8%], βράγχος φωνής, 2 [2%] έναντι 4 [2%], συγκριτικά με μία εισπνοή δύο φορές την ημέρα. Η μικρή αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τους β-διεγέρτες θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν ο γιατρός εξετάζει το ενδεχόμενο διπλασιασμού της δόσης του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης σε ενήλικες ασθενείς, που χρειάζονται επιπρόσθετη βραχυχρόνια (μέχρι 14 ημέρες) εισπνεόμενη θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή.

Άσθμα Μελέτη SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

Η μελέτη SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) ήταν μια αμερικανική μελέτη 28 εβδομάδων που αξιολόγησε την ασφάλεια της σαλμετερόλης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως

προσθήκη στη συνήθη θεραπεία σε ενήλικες και έφηβους. Παρότι δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο του συνδυασμένου αριθμού θανάτων που σχετίζονταν με το αναπνευστικό και των απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων που σχετίζονταν με την αναπνευστικό, η μελέτη έδειξε σημαντική αύξηση των θανάτων που σχετίζονταν με το άσθμα σε ασθενείς που έλαβαν σαλμετερόλη (13 θάνατοι από 13.176 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σαλμετερόλη έναντι 3 θανάτων από 13.179 ασθενείς με εικονικό φάρμακο). Η μελέτη δεν σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την επίδραση της ταυτόχρονης χρήσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και μόνο το 47% των ασθενών ανέφερε χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών κατά την έναρξη της μελέτης.

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης έναντι της μονοθεραπείας με προπιονική φλουτικαζόνη στο άσθμα Δύο πολυκεντρικές μελέτες διάρκειας 26 εβδομάδων διεξήχθησαν για να συγκριθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης έναντι της μονοθεραπείας με προπιονική φλουτικαζόνη, μία σε ενήλικες και εφήβους (μελέτη AUSTRI) και η άλλη σε παιδιά ηλικίας 4-11 ετών (μελέτη VESTRI). Και στις δύο μελέτες, οι συμμετέχοντες είχαν μέτριο έως σοβαρό επίμονο άσθμα με ιστορικό νοσηλείας λόγω άσθματος ή κρίση άσθματος το προηγούμενο έτος. Ο πρωταρχικός στόχος κάθε μελέτης ήταν να καθοριστεί εάν η προσθήκη LABA στη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη) ήταν μη κατώτερη σε σύγκριση με το εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (προπιονικής φλουτικαζόνης) μόνο, όσον αφορά στον κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών ασθματικών συμβαμάτων (νοσηλεία σχετιζόμενη με άσθμα, ενδοτραχειακή διασωλήνωση, και θάνατος). Ένας δευτερεύων στόχος αποτελεσματικότητας αυτών των μελετών ήταν να εκτιμηθεί κατά πόσον ο συνδυασμός ICS/LABA (σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη) ήταν ανώτερος από τη μονοθεραπεία με ICS (προπιονική φλουτικαζόνη) όσον αφορά στην σοβαρή ασθματική κρίση (που ορίζεται ως επιδείνωση του άσθματος που απαιτεί τη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 3 ημέρες ή νοσηλεία στο νοσοκομείο ή επίσκεψη στο τμήμα επειγόντων περιστατικών λόγω άσθματος που απαιτούσε συστηματικά κορτικοστεροειδή).

Συνολικά 11.679 και 6.208 άτομα τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία στις μελέτες AUSTRI και VESTRI, αντίστοιχα. Όσον αφορά στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας, επιτεύχθηκε μη κατωτερότητα και στις δύο μελέτες (βλ. Πίνακα παρακάτω).

Σοβαρά συμβάματα σχετιζόμενα με το άσθμα στις κλινικές μελέτες AUSTRI και VESTRI διάρκειας 26 εβδομάδων

a Εάν η προκύπτουσα ανώτερη εκτίμηση 95% CI για τον σχετικό κίνδυνο ήταν μικρότερη από 2,0, τότε το συμπέρασμα ήταν μη κατωτερότητα.

b Εάν η προκύπτουσα ανώτερη εκτίμηση 95% CI για τον σχετικό κίνδυνο ήταν μικρότερη από 2,675, τότε το συμπέρασμα ήταν μη κατωτερότητα.

Για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, παρατηρήθηκε μείωση του χρόνου μέχρι την πρώτη κρίση άσθματος για τη σαλμετερόλη-προπιονική φλουτικαζόνη σε σχέση με τη μονοθεραπεία με προπιονική φλουτικαζόνη και στις δύο μελέτες, ωστόσο μόνο η AUSTRI έδειξε στατιστική σημαντικότητα:

Παιδιατρικός Πληθυσμός Σε μια μελέτη SAM101667, σε 158 παιδιά ηλικίας από 6 έως 16 ετών με συμπτωματικό άσθμα, ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης ήταν εξίσου αποτελεσματικός με το διπλασιασμό της δόσης της προπιονικής φλουτικαζόνης, αναφορικά με τον έλεγχο των συμπτωμάτων και της πνευμονικής λειτουργίας. Αυτή η μελέτη δεν είχε σχεδιαστεί για να διερευνήσει την επίδραση στους παροξυσμούς του άσθματος.

Σε μια μελέτη που τυχαιοποιήθηκαν παιδιά ηλικίας από 4 έως 11 ετών [n = 428], η σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη Diskus® (50/100 μικρογραμμάρια, μία εισπνοή δύο φορές την ημέρα) συγκρίθηκε με τη σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη MDI (25/50 μικρογραμμάρια, δύο εισπνοές δύο φορές την ημέρα) σε μια περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων. Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή, από την αρχική τιμή της μέσης μέγιστης πρωινής εκπνευστικής ροής για τις Εβδομάδες 1- 12 ήταν 37,7L/min στην ομάδα που χρησιμοποιούσε Diskus® και 38,6L/min στην ομάδα που χρησιμοποιούσε MDI (Metered Dose Inhaler, δοσιμετρική συσκευή εισπνοών). Επίσης, βελτιώσεις παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες, στην κατ’επίκληση θεραπεία και στις ημέρες και νύχτες ελεύθερες συμπτωμάτων.

Μια πολυκεντρική διπλή τυφλή μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων διεξήχθη για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σαλμετερόλης-προπιονικής φλουτικαζόνης μέσω δοσιμετρικής συσκευής εισπνοών (25/50 μικρογραμμάρια, 1 ή 2 εισπνοές δύο φορές την ημέρα)

συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με προπιονική φλουτικαζόνη (50 μικρογραμμάρια, 1 ή 2 εισπνοές δύο φορές την ημέρα) σε Ιάπωνες παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 6 μηνών έως 4 ετών) με νηπιακό βρογχικό άσθμα.

Το ενενήντα εννέα τοις εκατό (148/150) και το ενενήντα πέντε τοις εκατό (142/150) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν συνδυασμό σαλμετερόλης-προπιονικής φλουτικαζόνης ή μονοθεραπεία με προπιονική φλουτικαζόνη, αντίστοιχα, ολοκλήρωσε την διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης. Η ασφάλεια της μακροχρόνιας θεραπείας με συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης μέσω δοσιμετρικής συσκευής εισπνοών (25/50 μικρογραμμάρια, 1 ή 2 εισπνοές δύο φορές την ημέρα) αξιολογήθηκε σε μία παράταση της περιόδου θεραπείας διάρκειας 16 εβδομάδων, ανοικτής επισήμανσης. Το ενενήντα τρία τοις εκατό (268/288) ολοκλήρωσε την παράταση της περιόδου θεραπείας. Η μελέτη απέτυχε να επιτύχει το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μέσης μεταβολής από το σημείο αναφοράς της συνολικής βαθμολογίας των συμπτωμάτων άσθματος (διπλά τυφλή περίοδος). Δεν αποδείχθηκε στατιστικά σημαντική υπεροχή υπέρ του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σαλμετερόλη (95% Cl [-2.47, 0.54], p=0.206). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης και της μονοθεραπείας με σαλμετερόλη (διπλή τυφλή περίοδος 8 εβδομάδων). Επιπλέον, δεν εντοπίστηκαν νέα σήματα ασφαλείας με τη χορήγηση του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης στην παράταση της περιόδου θεραπείας διάρκειας 16 εβδομάδων, ανοικτής επισήμανσης. Ωστόσο, τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης δεν επαρκούν για να αποδειχθεί η αναλογία οφέλους/κινδύνου του συνδυασμού σαλμετερόλης-προπιονικής φλουτικαζόνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών.

Φάρμακα για το άσθμα που περιέχουν προπιονική φλουτικαζόνη κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης Μια επιδημιολογική αναδρομική μελέτη παρατήρησης κοόρτης που χρησιμοποίησε ηλεκτρονικά αρχεία υγείας από το Ηνωμένο Βασίλειο διεξήχθη για να εκτιμηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης Μείζονων Συγγενών Δυσπλασιών (ΜΣΔ) μετά την έκθεση κατά το πρώτο τρίμηνο σε μονοθεραπεία με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη και σε συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης συγκριτικά με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή που δεν περιείχαν προπιονική φλουτικαζόνη. Δεν υπήρχε εικονικό φάρμακο σε αυτή τη μελέτη.

Εντός της κοόρτης για το άσθμα των 5.362 κυήσεωνπου εκτέθηκαν σε εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, διαγνώστηκαν 131 ΜΣΔ. Από τις 1.612 (30%) που εκτέθηκαν σε προπιονική φλουτικαζόνη ή στο συνδυασμό σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης διαγνώστηκαν 42 ΜΣΔ. Η προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων για ΜΣΔ που διαγνώστηκαν κατά το 1ο έτος ήταν 1,1 (95% CI: 0,5 - 2,3) για γυναίκες με μέτριο άσθμα που είχαν εκτεθεί σε μονοθεραπεία με προπιονική φλουτικαζόνη έναντι αυτών που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές χωρίς προπιονική φλουτικαζόνη και 1,2 (95% CI: 0,7 - 2,0) για γυναίκες με σημαντικό έως σοβαρό άσθμα. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο εμφάνισης ΜΣΔ μετά την έκθεση κατά το πρώτο τρίμηνο σε μονοθεραπεία με προπιονική φλουτικαζόνη έναντι του συνδυασμού σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης. Οι απόλυτοι κίνδυνοι για ΜΣΔ σε όλα τα στάδια της βαρύτητας του άσθματος κυμαίνονταν από 2,0 έως 2,9 ανά 100 κυήσεις που εκτέθηκαν

σε προπιονική φλουτικαζόνη και είναι συγκρίσιμα με τα αποτελέσματα που προέκυψαν από μελέτη 15.840 κυήσεων που δεν είχαν εκτεθεί σε θεραπεία άσθματος στην Ερευνητική Βάση Δεδομένων Γενικής Ιατρικής (2,8 περιπτώσεις ΜΣΔ ανά 100 κυήσεις).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όταν η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό δια εισπνοής, η φαρμακοκινητική του κάθε συστατικού ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν τα φάρμακα χορηγήθηκαν ξεχωριστά. Συνεπώς από φαρμακοκινητικής άποψης κάθε συστατικό μπορεί να εξεταστεί ξεχωριστά.

Η σαλμετερόλη δρα τοπικά στους πνεύμονες και επομένως τα επίπεδα της στο πλάσμα δεν είναι ενδεικτικά της θεραπευτικής της δράσης. Επί πλέον υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής της σαλμετερόλης, λόγω τεχνικών δυσκολιών του προσδιορισμού της στο πλάσμα εξ αιτίας των χαμηλών συγκεντρώσεων της στο πλάσμα μετά από εισπνοή θεραπευτικών δόσεων (περίπου 200 picogram/ml ή λιγότερο).

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης σε υγιή άτομα ποικίλει μεταξύ περίπου 5 έως 11% της αναγραφόμενης δόσης ανάλογα με τη συσκευή εισπνοών που χρησιμοποιείται. Σε ασθενείς με άσθμα έχει παρατηρηθεί μικρότερος βαθμός συστηματικής έκθεσης σε εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη.

Η συστηματική απορρόφηση λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω των πνευμόνων και είναι αρχικά ταχεία και στη συνέχεια παρατεταμένη. Το υπόλοιπο της εισπνεόμενης δόσης μπορεί να καταπίνεται, αλλά συνεισφέρει ελάχιστα στη συστηματική έκθεση λόγω χαμηλής υδατοδιαλυτότητας και προσυστηματικού μεταβολισμού, με αποτέλεσμα η βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος να είναι μικρότερη από 1%. Υπάρχει γραμμική αύξηση στη συστηματική έκθεση με την αύξηση της εισπνεόμενης δόσης.

Η κατανομή της προπιονικής φλουτικαζόνης χαρακτηρίζεται από υψηλή κάθαρση πλάσματος (1.150ml/min), μεγάλο όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (περίπου 300 L) και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 8 ωρών.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 91%.

Η προπιονική φλουτικαζόνη αποβάλλεται πολύ γρήγορα από τη συστηματική κυκλοφορία. H κύρια οδός αποβολής είναι ο μεταβολισμός της σε έναν αδρανή μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος, από το ενζυμικό σύστημα CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Άλλοι μη ταυτοποιημένοι μεταβολίτες βρίσκονται επίσης στα κόπρανα.

Η νεφρική κάθαρση της προπιονικής φλουτικαζόνης είναι αμελητέα. Λιγότερο από 5% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως σαν μεταβολίτες. Το κύριο μέρος της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα σαν μεταβολίτες και αμετάβλητο φάρμακο.

Η επίδραση θεραπείας 21 ημερών με συσκευή εισπνοής σαλμετερόλης/ προπιονικής φλουτικαζόνης 25/50 μικρογραμμαρίων (2 εισπνοές δύο φορές την ημέρα με ή χωρίς αεροθάλαμο) ή με συσκευή Diskus σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης 50/100 μικρογραμμαρίων (1 εισπνοή δύο φορές την ημέρα) αξιολογήθηκε σε 31 παιδιά ηλικίας από 4 έως 11 ετών με ήπιο άσθμα. Η συστηματική έκθεση στην προπιονική φλουτικαζόνη ήταν παρόμοια για τη συσκευή εισπνοής σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης χορηγούμενων μέσω αεροθαλάμου (107pg hr/mL [95% CI: 45,7, 252,2]) και για τη συσκευή Diskus σαλμετερόλης/ προπιονικής φλουτικαζόνης (138pg hr/mL [95% CI: 69,3, 273,2]), αλλά χαμηλότερη για τη συσκευή εισπνοής σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης (24pg hr/mL [95% CI: 9,6, 60,2]). Η συστηματική έκθεση στη σαλμετερόλη ήταν

παρόμοια για τη συσκευή εισπνοής σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης, τη συσκευή εισπνοής σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης χορηγούμενων μέσω αεροθαλάμου και τη συσκευή Diskus σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης (126 pg hr/mL [95% CI: 70, 225], 103 pg hr/mL [95% CI:

54, 200] και 110 pg hr/mL [95% CI: 55, 219] αντίστοιχα).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μόνα ζητήματα ασφάλειας για ανθρώπινη χρήση, τα οποία απορρέουν από μελέτες σε ζώα με ξεχωριστή χορήγηση της σαλμετερόλης και της προπιονικής φλουτικαζόνης, ήταν επιδράσεις που συνδέονταν με τη μεγιστοποίηση των φαρμακολογικών δράσεων.

Σε μελέτες αναπαραγωγής στα ζώα, τα γλυκοκορτικοστεροειδή απεδείχθη ότι προκαλούν δυσπλασίες (λυκόστομα, διαμαρτίες της σκελετικής διάπλασης). Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα των πειραμάτων στα ζώα δεν φαίνεται να σχετίζονται με τον άνθρωπο, στις συνιστώμενες δόσεις. Σε μελέτες σε ζώα με σαλμετερόλη παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα μόνο σε υψηλά επίπεδα έκθεσης. Μετά από συγχορήγηση, βρέθηκε αυξημένη συχνότητα μετατόπισης της ομφαλικής αρτηρίας και ατελής οστεοποίηση του ινιακού οστού σε αρουραίους, σε δόσεις που σχετίζονται με γνωστές διαμαρτίες της διάπλασης που προκαλούνται από τα γλυκοκορτικοστεροειδή. Ούτε η ζιναφοϊκή σαλμετερόλη ούτε η προπιονική φλουτικαζόνη έχουν δείξει δυναμικό γενετικής τοξικότητας.

Το προωθητικό norflurane δεν περιέχει CFC και έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει τοξική δράση σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις ατμών, κατά πολύ υψηλότερες από αυτές που αναμένεται να χρησιμοποιούν οι ασθενείς, σε ένα μεγάλο εύρος πειραματόζωων τα οποία εκτέθηκαν καθημερινά για περίοδο δύο ετών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Προωθητικό αέριο: norflurane (HFA 134a)

αιθανόλη, άνυδρη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25C.

Το μεταλλικό δοχείο περιέχει υγρό υπό πίεση. Να μην εκτίθεται σε θερμοκρασίες μεγαλύτερες των 50C και να προστατεύεται από το άμεσο ηλιακό φως. Ο περιέκτης δεν πρέπει να τρυπηθεί ή να καεί, ακόμα και αν είναι άδειος.

Όπως με τα περισσότερα εισπνεόμενα φαρμακευτικά προϊόντα που βρίσκονται υπό πίεση σε μεταλλικά δοχεία, η θεραπευτική δράση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να μειωθεί όταν το μεταλλικό δοχείο είναι κρύο.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη και ειδικός εξοπλισμός για τη χρήση, τη χορήγηση ή την εμφύτευση

Το εναιώρημα περιέχεται σε ένα εσωτερικά επικαλυμμένο με πολυμερές φθοριωμένου αιθυλενίου / προπυλενίου (FEP) μεταλλικό δοχείο (περιέκτη) των 16ml υπό πίεση, από κράμα αλουμινίου, σφραγισμένο με μία δοσιμετρική βαλβίδα. Τα μεταλλικά δοχεία εφαρμόζονται σε λευκούς πλαστικούς ενεργοποιητές που έχουν ενσωματωμένο ατομικό επιστόμιο εκνέφωσης, το οποίο κλείνει με μωβ ή μπορντό πώμα. Ο ενεργοποιητής έχει ενσωματωμένο δοσομετρητή, ο οποίος δείχνει πόσες δόσεις φαρμάκου έχουν απομείνει. Ο αριθμός φαίνεται μέσω ενός παραθύρου στο πίσω μέρος του πλαστικού ενεργοποιητή. Κάθε μεταλλικό δοχείο υπό πίεση αποδίδει 120 εισπνοές.

Οι συσκευές διατίθενται σε χάρτινη συσκευασία που περιέχει:

1 συσκευή εισπνοής x 120 δοσιμετρημένες δόσεις.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:

Mylan S.A.S., 117 allee des parcs, 69 800 Saint Priest, Γαλλία Τοπικός Αντιπρόσωπος:

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ - Αγίου Δημητρίου 63, 17456, Άλιμος, Ελλάδα, Τηλ: 210-99 36 410

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

(25+125) mcg/dose:

(25+250) mcg/dose:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Τα Diskus, Accuhaler και Volumatic αποτελούν καταχωρημένα εμπορικά σήματα του ομίλου εταιρειών της GlaxoSmithKline group of companies.

Το AeroChamber Plus αποτελεί καταχωρημένο εμπορικό σήμα της εταιρείας Trudell Medical International.