SIDIPAST — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

SIDIPAST 90 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία SIDIPAST 180 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία SIDIPAST 360 mg Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 90 mg δεφερασιρόξης.

Έκδοχo(α) με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1.16 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 180 mg δεφερασιρόξης.

Έκδοχo(α) με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1.54 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 360 mg δεφερασιρόξης.

Έκδοχo(α) με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 3.08 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Ανοιχτό γαλάζιο, ωοειδές, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με μήκος 10 mm και πλάτος 6 mm κατά προσέγγιση, με εγχαραγμένα τα στοιχεία ‘D7FX’ στη μία πλευρά και ‘90’ στην άλλη.

Μέτρια γαλάζιο, ωοειδές, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με μήκος 13 mm και πλάτος 7 mm κατά προσέγγιση , με εγχαραγμένα τα στοιχεία ‘D7FX’ στη μία πλευρά και ‘180’ στην άλλη.

Μπλε, ωοειδές, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με μήκος 15 mm και πλάτος 9 mm κατά προσέγγιση ,με εγχαραγμένα τα στοιχεία ‘D7FX’ στη μία πλευρά και ‘360’ στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το SIDIPAST ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας υπερφόρτωσης με σίδηρο λόγω των συχνών μεταγγίσεων αίματος (≥7 ml/kg/μήνα συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων) σε ασθενείς με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία ηλικίας 6 ετών και άνω.

Το SIDIPAST ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της χρόνιας υπερφόρτωσης με σίδηρο λόγω των μεταγγίσεων αίματος όταν η θεραπεία με δεφεροξαμίνη αντενδείκνυται ή είναι ανεπαρκής στις παρακάτω ομάδες ασθενών:

- σε παιδιατρικούς ασθενείς με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία με υπερφόρτωση σιδήρου λόγω των συχνών μεταγγίσεων αίματος (≥7 ml/kg/μήνα συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων)

ηλικίας από 2 έως 5 ετών,

- σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία με υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μη συχνών μεταγγίσεων αίματος (<7 ml/kg/μήνα συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων) ηλικίας 2 ετών και άνω,

- σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με άλλους τύπους αναιμίας ηλικίας 2 ετών και άνω.

Το SIDIPAST ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της χρόνιας υπερφόρτωσης με σίδηρο που απαιτεί θεραπεία με χηλικό παράγοντα όταν η θεραπεία με δεφεροξαμίνη αντενδείκνυται ή είναι ανεπαρκής σε ασθενείς με μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας ηλικίας 10 ετών και άνω.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με το SIDIPAST θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της χρόνιας υπερφόρτωσης με σίδηρο.

Δοσολογία Υπερφόρτωση με σίδηρο λόγω μεταγγίσεων Συνιστάται η θεραπεία να ξεκινά μετά τη μετάγγιση περίπου 20 μονάδων (περίπου 100 ml/kg)

συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων (PRBC) ή όποτε υπάρχει ένδειξη από την κλινική παρακολούθηση ότι υπάρχει χρόνια υπερφόρτωση σιδήρου (π.χ. φερριτίνη ορού >1.000 μg/l). Οι δόσεις (σε mg/kg) θα πρέπει να υπολογίζονται και να στρογγυλοποιούνται στο αμέσως επόμενο πλήρες δισκίο.

Οι στόχοι της χηλικής θεραπείας σιδήρου είναι η απομάκρυνση της ποσότητας του χορηγούμενου με τις μεταγγίσεις σιδήρου και, εάν είναι απαραίτητο, η μείωση του ήδη υπάρχοντος φορτίου σιδήρου.

Κατά τη διάρκεια της χηλικής θεραπείας θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος υπερβολικής χήλισης σε όλους τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).

σε σύγκριση με τη μορφή του διασπειρόμενου δισκίου δεφερασιρόξης (βλέπε παράγραφο 5.2). Σε περίπτωση αλλαγής από διασπειρόμενα δισκία σε επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, η δόση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων θα πρέπει να είναι 30% χαμηλότερη από τη δόση των διασπειρόμενων δισκίων, στρογγυλοποιημένη προς το πλησιέστερο ολόκληρο δισκίο (βλέπε παράγραφο 5.1).

Οι αντίστοιχες δόσεις για τις διαφορετικές μορφές παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 1. Συνιστώμενες δόσεις για υπερφόρτωση με σίδηρο λόγω μεταγγίσεων Επικαλυμμένα με Διασπειρόμενα Μεταγγίσεις Φερριτίνη λεπτό υμένιο δισκία Ορού δισκία/κοκκία Δόση έναρξης 14 mg/kg/ημέρα 20 mg/kg/ημέρα Μετά από ή >1,000 μg/l 20 μονάδες (περίπου 100 ml/kg) PRBC Εναλλακτικές 21 mg/kg/ημέρα 30 mg/kg/ημέρα >14 ml/kg/μήνα δόσεις PRBC (περίπου έναρξης >4 μονάδες/μήνα για έναν ενήλικα)

7 mg/kg/ημέρα 10 mg/kg/ημέρα <7 ml/kg/μήνα PRBC (περίπου <2 μονάδες/μήνα για έναν ενήλικα)

Για ασθενείς Ένα τρίτο της δόσης Μισή δόση καλά δεφεροξαμίνης δεφεροξαμίνης ελεγχόμενους υπό δεφεροξαμίνη

Παρακολούθη Μηνιαία ση Εύρος στόχος 500-1,000 μg/l Βήματα Αύξηση >2,500 μg/l προσαρμογής 3,5 - 7 mg/kg/ημέρα 5-10 mg/kg/ (κάθε Έως 28 mg/kg/ημέρα ημέρα 3-6 μήνες) Έως 40 mg/kg/ ημέρα Μείωση 3.5 - 7 mg/kg/ημέρα 5-10 mg/kg/ημέρα <2,500 μg/l Σε ασθενείς που Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε υποβάλλονται σε θεραπεία με δόσεις θεραπεία με >21 mg/kg/ημέρα δόσεις >30 mg/kg/ ημέρα

- Όταν επιτευχθεί ο στόχος 500-1,000 μg/l Μέγιστη δόση 28 mg/kg/ημέρα 40 mg/kg/ημέρα Εξετάστε το <500 μg/l ενδεχόμενο διακοπής Δόση έναρξης Η συνιστώμενη αρχική ημερήσια δόση του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι 14 mg/kg σωματικού βάρους.

Για τους ασθενείς που λαμβάνουν περισσότερα από 14 ml/kg/μηνιαίως συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων (περίπου >4 μονάδες /μηνιαίως για έναν ενήλικα) και στους οποίους απαιτείται ελάττωση των αυξημένων επιπέδων σιδήρου του οργανισμού, μία αρχική ημερήσια δόση της τάξης των 21 mg/kg του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορεί να ληφθεί υπόψη.

Για τους ασθενείς που λαμβάνουν λιγότερα από 7 ml/kg/μηνιαίως συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων (περίπου <2 μονάδες /μηνιαίως για έναν ενήλικα) και στους οποίους δεν απαιτείται ελάττωση των επιπέδων σιδήρου του οργανισμού, μία αρχική ημερήσια δόση της τάξης των 7 mg/kg του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορεί να ληφθεί υπόψη. Η ανταπόκριση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται και θα πρέπει να εξετάζεται τυχόν αύξηση της δόσης εάν δεν επιτευχθεί επαρκής αποτελεσματικότητα (βλέπε παράγραφο 5.1).

Για τους ασθενείς οι οποίοι ήδη ρυθμίζονται καλά με τη θεραπεία με δεφεροξαμίνη, μία αρχική δόση SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, η οποία αριθμητικά είναι το ένα τρίτο της δόσης της δεφεροξαμίνης, θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη (π.χ. ένας ασθενής που λαμβάνει 40 mg/kg/ημέρα δεφεροξαμίνης για 5 ημέρες εβδομαδιαίως (ή ισοδύναμη) θα μπορούσε να μεταφερθεί σε μία αρχική ημερήσια δόση της τάξης των 14 mg/kg/ημέρα του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία).

Όταν αυτό οδηγήσει σε ημερήσια δόση μικρότερη από 14 mg/kg σωματικού βάρους, η ανταπόκριση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται και θα πρέπει να εξετάζεται τυχόν αύξηση της δόσης εάν δεν επιτευχθεί επαρκής αποτελεσματικότητα (βλέπε παράγραφο 5.1).

Προσαρμογή της δόσης Συνιστάται παρακολούθηση της φερριτίνης του ορού κάθε μήνα και προσαρμογή της δόσης του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία,εάν απαιτείται, κάθε 3 έως 6 μήνες με βάση την τάση της φερριτίνης του ορού. Προσαρμογές της δόσης της τάξης των 3,5 έως 7 mg/kg μπορεί να γίνουν σταδιακά και θα προσαρμόζονται αναλόγως της ανταπόκρισης του ασθενούς και των θεραπευτικών στόχων (διατήρηση ή μείωση του φορτίου σιδήρου). Σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς σε δόσεις των 21 mg/kg (π.χ. επίπεδα φερριτίνης ορού σταθερά άνω των 2.500 μg/l και χωρίς να υπάρχει τάση μείωσης τους με την πάροδο του χρόνου), θα πρέπει να ληφθούν υπ’ όψη δόσεις μέχρι 28 mg/kg. Η διαθεσιμότητα στοιχείων μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί με διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης

χορηγούμενα σε δόσεις υψηλότερες των 30 mg/kg είναι προς το παρόν περιορισμένη (παρακολούθηση 264 ασθενών για περίπου 1 χρόνο μετά από κλιμάκωση της δοσολογίας). Εάν επιτυγχάνεται μόνο πολύ φτωχός έλεγχος αιμοσιδήρωσης σε δόσεις μέχρι 21 mg/kg (δόση επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου ισοδύναμη με 30 mg/kg διασπειρόμενων δισκίων), μια επιπλέον αύξηση (μέχρι το μέγιστο των 28 mg/kg) μπορεί να μην επιτύχει ικανοποιητικό έλεγχο και να χρειαστεί να ληφθούν υπ’ όψη εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος σε δόσεις υψηλότερες των 21 mg/kg, η θεραπεία σε αυτές τις δοσολογίες δεν θα πρέπει να συνεχιστεί και εάν είναι δυνατόν να ληφθούν υπ’ όψη εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Δόσεις άνω των 28 mg/kg δεν συνιστώνται λόγω της περιορισμένης εμπειρίας με δόσεις πάνω από αυτό το επίπεδο (βλέπε παράγραφο 5.1).

Σε ασθενείς σε θεραπεία με δόσεις υψηλότερες των 21 mg/kg, όταν επιτυγχάνεται ο έλεγχος θα πρέπει να ληφθούν υπ’ όψη μειώσεις της δοσολογίας κατά 3,5 έως 7 mg/kg (π.χ. επίπεδα φερριτίνης στον ορό επίμονα ≤ 2.500 μg/l με τάση μείωσης με τον χρόνο). Σε ασθενείς των οποίων το επίπεδο φερριτίνης στον ορό έχει επιτύχει τον στόχο (συνήθως μεταξύ 500 και 1.000 μg/l), θα πρέπει να ληφθούν υπ’ όψη μειώσεις δόσεων κατά 3,5 έως 7 mg/kg με στόχο τη διατήρηση των επιπέδων της φερριτίνης του ορού στο επιθυμητό εύρος τιμών και την ελαχιστοποίηση του κινδύνου υπερβολικής χήλισης. Αν η φερριτίνη του ορού μειώνεται σταθερά κάτω από 500 μg/l, τότε θα πρέπει να ληφθεί υπόψη διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας Η θεραπεία με χηλικό παράγοντα θα πρέπει να ξεκινά μόνο εφόσον υπάρχουν ενδείξεις υπερφόρτωσης σιδήρου (συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ [LIC] ≥5 mg Fe/g ξηρού βάρους [dw] ή φερριτίνη του ορού συνεχώς >800μg/l). Η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ (LIC) είναι η μέθοδος εκλογής του καθορισμού της υπερφόρτωσης με σίδηρο και θα πρέπει να χρησιμοποιείται κάθε φορά που είναι διαθέσιμη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με χηλικό παράγοντα θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπερβολικής χήλισης σε όλους τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).

σε σύγκριση με τη μορφή του διασπειρόμενου δισκίου της δεφερασιρόξης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σε περίπτωση αλλαγής από διασπειρόμενα δισκία σε επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, η δόση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων θα πρέπει να είναι 30% χαμηλότερη από τη δόση των διασπειρόμενων δισκίων, στρογγυλοποιημένη προς το πλησιέστερο ολόκληρο δισκίο (βλέπε παράγραφο 5.1).

Οι αντίστοιχες δόσεις για τις διαφορετικές μορφές παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 2. Συνιστώμενες δόσεις για μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας Επικαλυμμένα με Διασπειρόμενα Συγκέντρωση Φερριτίνη λεπτό υμένιο δισκία σιδήρου στο ορού δισκία/κοκκία ήπαρ (LIC)* Δόση έναρξης 7 mg/kg/ ημέρα 10 mg/kg/ημέρα ≥5 mg Fe/g dw ή >800 μg/l Παρακολούθη Μηνιαία ση Βήματα Αύξηση ≥7 mg Fe/g dw ή >2.000 μg/l προσαρμoγής 3.5 - 7 mg/kg/ ημέρα 5-10 mg/kg/ημέρα (κάθε Μείωση <7 mg Fe/g dw ή ≤2.000 μg/l 3-6 μήνες) 3.5 - 7 mg/kg/ ημέρα 5-10 mg/kg/ημέρα Μέγιστη δόση 14 mg/kg/ημέρα 20 mg/kg/ημέρα Για ενήλικες ασθενείς 7 mg/kg/ημέρα 10 mg/kg/ημέρα Για παιδιατρικούς ασθενείς δεν αξιολογήθηκε και ≤2.000 μg/l 7 mg/kg/ημέρα Για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς

Διακοπή <3 mg Fe/g dw ή <300 μg/l Επανέναρξη Δεν συνιστάται θεραπείας H LIC* είναι η μέθοδος εκλογής προσδιορισμού της υπερφόρτωσης σιδήρου.

Δόση έναρξης Η συνιστώμενη ημερήσια δόση έναρξης του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε ασθενείς με μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας είναι 7 mg/kg σωματικού βάρους.

Προσαρμογή της δόσης Συνιστάται η παρακολούθηση της φερριτίνης του ορού κάθε μήνα για να αξιολογηθεί η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία και να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπερβολικής χήλισης (βλέπε παράγραφο 4.4). Μετά από κάθε 3 έως 6 μήνες θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μια αύξηση της δόσης κατά 3,5 έως 7 mg/kg εάν η LIC είναι ≥7 mg Fe/g dw, ή αν η φερριτίνη του ορού είναι συνεχώς >2000 μg/l και δεν δείχνει τάση μείωσης και ο ασθενής ανέχεται καλά το φαρμακευτικό προϊόν. Δόσεις του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πάνω από 14 mg/kg δεν συνιστώνται γιατί δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις πάνω από αυτό το επίπεδο σε ασθενείς με μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας.

Σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς των οποίων η LIC δεν αξιολογήθηκε και η φερριτίνη του ορού είναι ≤ 2000 μg/l, η δόση του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg.

Για ασθενείς στους οποίους η δόση αυξήθηκε σε > 7 mg/kg, μείωση της δόσης στα 7 mg/kg ή λιγότερο συνιστάται όταν η LIC είναι < 7 mg Fe/g dw ή η φερριτίνη του ορού είναι ≤ 2000 μg/l.

Παύση της θεραπείας Όταν έχει επιτευχθεί ένα ικανοποιητικό επίπεδο σιδήρου στο σώμα (LIC < 3 mg Fe/g dw ή φερριτίνη του ορού < 300 μg/l), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επανάληψη της θεραπείας σε ασθενείς που επανασυσσωρεύουν σίδηρο αφού έχουν επιτύχει ικανοποιητικό επίπεδο σιδήρου στο σώμα και για το λόγο αυτό δεν μπορεί να συστηθεί η επανάληψη της θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών)

Οι συνιστώμενες δοσολογίες για τους ηλικιωμένους ασθενείς είναι οι ίδιες με αυτές που περιγράφονται παραπάνω. Σε κλινικές μελέτες, οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε υψηλότερη συχνότητα απ’ ότι οι νεώτεροι ασθενείς (ιδιαίτερα, διάρροια) και θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες μπορεί να απαιτούν προσαρμογή της δοσολογίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων:

Οι συνιστώμενες δοσολογίες για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 17 ετών με υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων είναι οι ίδιες, όπως και για τους ενήλικες ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2).

Συνιστάται η παρακολούθηση της φερριτίνης του ορού κάθε μήνα για να αξιολογηθεί η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία και να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπερβολικής χήλισης (βλέπε παράγραφο 4.4). Αλλαγές στο βάρος των παιδιατρικών ασθενών με την πάροδο του χρόνου θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον υπολογισμό της δόσης.

Σε παιδιά με υπερφόρτωση σιδήρου λόγω των μεταγγίσεων ηλικίας 2 έως 5 ετών, η έκθεση είναι μικρότερη από αυτή των ενηλίκων (βλέπε παράγραφο 5.2). Η συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα μπορεί επομένως να απαιτεί υψηλότερες δόσεις από αυτές που είναι απαραίτητες στους ενήλικες. Ωστόσο, η αρχική δόση πρέπει να είναι ίδια με αυτή των ενηλίκων, και κατόπιν να ακολουθεί εξατομικευμένη τιτλοδότηση.

Μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας:

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας, η δόση του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg. Σε αυτούς τους ασθενείς, η στενότερη παρακολούθηση της LIC και της φερριτίνης του ορού είναι ουσιώδης για την αποφυγή υπερβολικής χήλισης (βλέπε παράγραφο 4.4). Επιπλέον των μηνιαίων εκτιμήσεων της φερριτίνης του ορού, η LIC πρέπει να παρακολουθείται κάθε τρεις μήνες όταν η φερριτίνη του ορού είναι ≤800 μg/l.

Παιδιά από τη γέννηση ως την ηλικία των 23 μηνών:

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε παιδιά από τη γέννηση ως την ηλικία των 23 μηνών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Το SIDIPAST επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και αντενδείκνυται σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το SIDIPAST δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C Child- Pugh). Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β Child-Pugh ), η δόση θα πρέπει να μειώνεται σημαντικά και ακολούθως να αυξάνεται προοδευτικά έως ένα όριο 50% της συνιστώμενης δόσης θεραπείας για ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2) και το SIDIPAST θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται σε όλους τους ασθενείς πριν την αγωγή, κάθε 2 εβδομάδες τον πρώτο μήνα και μετά κάθε μήνα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με λίγο νερό. Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορούν να συνθλίβονται και να χορηγηθούν διασπείροντας την πλήρη δόση πάνω σε μαλακή τροφή, π.χ. γιαούρτι ή σάλτσα μήλου (πουρέ μήλου). Η δόση θα πρέπει να καταναλώνεται αμέσως και πλήρως, και δεν πρέπει να φυλάσσεται για μελλοντική χρήση.

Tα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται μία φορά την ημέρα κατά προτίμηση την ίδια ώρα κάθε μέρα και μπορεί να λαμβάνονται με άδειο στομάχι ή με ένα ελαφρύ γεύμα (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Συνδυασμός με άλλες χηλικές θεραπείες σιδήρου, καθώς δεν έχει καθοριστεί η ασφάλεια τέτοιων συνδυασμών (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νεφρική λειτουργία

H δεφερασιρόξη έχει μελετηθεί μόνο σε ασθενείς με βασικά επίπεδα κρεατινίνης στον ορό εντός του ενδεικνυόμενου για την ηλικία φυσιολογικού εύρους.

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, στο 36% περίπου των ασθενών σημειώθηκαν αυξήσεις της κρεατινίνης του ορού κατά > 33% σε ≥ 2 διαδοχικές περιπτώσεις που μερικές φορές ήταν υψηλότερες του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους. Αυτές οι αυξήσεις ήταν δοσοεξαρτώμενες. Σε περίπου δύο τρίτα των ασθενών, στους οποίους εμφανίσθηκε αύξηση της κρεατινίνης του ορού, επανήλθε η τιμή κάτω από το επίπεδο του 33% χωρίς ρύθμιση της δόσης. Στο υπόλοιπο ένα τρίτο των ασθενών η αύξηση της κρεατινίνης του ορού δεν ανταποκρίθηκε πάντα σε μείωση της δόσης ή σε διακοπή της δόσης. Σε ορισμένες περιπτώσεις μόνο μια σταθεροποίηση των τιμών της κρεατινίνης του ορού παρατηρήθηκε μετά τη μείωση της δόσης. Έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας νεφρικής ανεπάρκειας με τη χρήση της δεφερασιρόξης μετά την κυκλοφορία του στην αγορά (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας οδήγησε σε νεφρική ανεπάρκεια απαιτώντας προσωρινή ή μόνιμη αιμοδιύλιση.

Οι αιτίες των αυξήσεων της κρεατινίνης του ορού δεν έχουν διευκρινισθεί. Γι’ αυτό το λόγο ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίδεται στον έλεγχο της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία καταστέλλουν τη νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις δεφερασιρόξης και/ή χαμηλά κλάσματα μεταγγίσεων (<7 ml/kg/μήνα συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων ή <2 μονάδων/μήνα για έναν ενήλικα). Ενώ σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρείται αύξηση ανεπιθύμητων ενεργειών στους νεφρούς μετά από κλιμάκωση της δοσολογίας των διασπειρόμενων δισκίων δεφερασιρόξης σε δόσεις άνω των 30 mg/kg, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών στους νεφρούς με χορήγηση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε δόσεις ανώτερες των 21 mg/kg.

Συνιστάται η διπλή αξιολόγηση της κρεατινίνης στον ορό πριν την έναρξη της θεραπείας. Η κρεατινίνη στον ορό, η κάθαρση κρεατινίνης (εκτιμώμενη με τον τύπο Cockcroft-Gault ή MDRD σε ενήλικες και με τον τύπο Schwartz σε παιδιά) και/ή τα επίπεδα της κυστατίνης C στο πλάσμα θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από τη θεραπεία, κάθε εβδομάδα τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της θεραπείας με SIDIPAST (περιλαμβανομένης και της μετάβασης από τη μία μορφή στην άλλη) και κατόπιν μηνιαίως. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσες νεφρικές νόσους και οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που καταστέλλουν τη νεφρική λειτουργία μπορεί να έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο επιπλοκών. Συνίσταται προσοχή ώστε να διατηρείται ικανοποιητική ενυδάτωση σε ασθενείς που αναπτύσσουν διάρροια ή έμετο.

Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου υπήρξαν αναφορές εμφάνισης μεταβολικής οξέωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δεφερασιρόξη. H πλειοψηφία αυτών των ασθενών παρουσίαζε νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική σωληναριοπάθεια (σύνδρομο Fanconi) ή διάρροια, ή παθήσεις όπου η διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας είναι γνωστή επιπλοκή. Η οξεοβασική ισορροπία πρέπει να παρακολουθείται σύμφωνα με την κλινική πρακτική σε αυτούς τους πληθυσμούς. Η διακοπή της θεραπείας με SIDIPAST θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που αναπτύσσουν μεταβολική οξέωση.

Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρής μορφής νεφρικής σωληναριοπάθειας (όπως το σύνδρομο Fanconi) και νεφρικής ανεπάρκειας σχετιζόμενη με αλλαγές στη συνείδηση στα πλαίσια της υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας, σε ασθενείς, κυρίως σε παιδιά, που έλαβαν δεφερασιρόξη. Συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη η υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια και να μετριούνται τα επίπεδα αμμωνίας σε ασθενείς που εμφανίζουν ανεξήγητες μεταβολές στην νοητική τους κατάσταση ενώ βρίσκονται σε θεραπεία με SIDIPAST.

Πίνακας 3. Προσαρμογή της δόσης και διακοπή της θεραπείας για νεφρική παρακολούθηση

Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά ανάλογα με τις εξατομικευμένες κλινικές συνθήκες.

Μείωση της δόσης ή διακοπή μπορεί επίσης να εξετασθεί αν παρουσιαστούν ανωμαλίες στους δείκτες της λειτουργίας των νεφρικών σωληναρίων και/ή όπως ενδείκνυται κλινικά:

• Πρωτεϊνουρία (ο έλεγχος πρέπει να γίνεται πριν από τη θεραπεία και μετέπειτα μηνιαία)

• Γλυκοζουρία σε μη διαβητικούς ασθενείς και χαμηλά επίπεδα καλίου, φωσφορικών, μαγνησίου ή ουρικών στον ορό, φωσφατουρία, αμινοξυουρία (παρακολούθηση όπως απαιτείται).

Νεφρική σωληναριοπάθεια έχει κυρίως αναφερθεί σε παιδιά και εφήβους με β-μεσογειακή αναιμία οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με SIDIPAST.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται σε έναν νεφρολόγο και θα πρέπει να διενεργούνται περεταίρω εξειδικευμένες εξετάσεις (όπως βιοψία νεφρού) εάν παρά τη μείωση της δόσης και τη διακοπή παρουσιασθούν τα ακόλουθα:

• Η κρεατινίνη του ορού παραμένει σημαντικά αυξημένη και

• Επίμονη ανωμαλία σε έναν άλλο δείκτη νεφρικής λειτουργίας (π.χ. πρωτεϊνουρία, σύνδρομο Fanconi).

Ηπατική λειτουργία Σε ασθενείς που λαμβάνουν δεφερασιρόξη έχουν παρατηρηθεί αυξημένες τιμές σε δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας, μερικές εκ των οποίων με μοιραία έκβαση. Σοβαρές μορφές σχετιζόμενες με αλλαγές στη συνείδηση στα πλαίσια της υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας, μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δεφερασιρόξη, ιδιαίτερα σε παιδιά. Συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη η υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια και να μετριούνται τα επίπεδα αμμωνίας σε ασθενείς που εμφανίζουν ανεξήγητες μεταβολές στην νοητική τους κατάσταση, ενώ βρίσκονται σε θεραπεία με SIDIPAST. Συνίσταται προσοχή ώστε να διατηρείται ικανοποιητική ενυδάτωση σε ασθενείς που παρουσιάζουν περιστατικά μείωσης όγκου (όπως διάρροια ή έμετο), ιδιαίτερα σε παιδιά με οξεία

νόσο. Οι περισσότερες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας αφορούσαν ασθενείς με σημαντική συννοσηρότητα συμπεριλαμβανομένων προϋπάρχουσων χρόνιων ηπατικών παθήσεων (συμπεριλαμβανόμενης της κίρρωσης ήπατος και της ηπατίτιδας C) και της πολυ-οργανικής ανεπάρκειας. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο ρόλος της δεφερασιρόξης ως παράγοντας συνεισφοράς ή επιβαρυντικός παράγοντας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Συνιστάται οι τρανσαμινάσες του ορού, η χολερυθρίνη και η αλκαλική φωσφατάση να ελέγχονται πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε 2 εβδομάδες κατά τον πρώτο μήνα και στη συνέχεια κάθε μήνα.

Εάν υπάρχει μία επίμονη και προοδευτική αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών στον ορό, η οποία δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλες αιτίες, το SIDIPAST θα πρέπει να διακόπτεται. Μετά τον προσδιορισμό της αιτίας των μη φυσιολογικών τιμών των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ή μετά την επιστροφή τους στα φυσιολογικά επίπεδα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με προσοχή, σε χαμηλότερη δόση με σταδιακή αύξηση της δόσης.

Το SIDIPAST δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C Child- Pugh ) (βλέπε παράγραφο 5.2).

Πίνακας 4. Σύνοψη συστάσεων για την παρακολούθηση της ασφάλειας

Σε ασθενείς με μικρό προσδόκιμο επιβίωσης (π.χ. υψηλού κινδύνου μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα), ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουσες νόσοι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες, το όφελος του SIDIPAST μπορεί να είναι περιορισμένο και πιθανόν υποδεέστερο των κινδύνων. Ως συνέπεια, η θεραπεία με SIDIPAST δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Χρειάζεται προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς λόγω της υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (ιδιαίτερα, διάρροια).

Δεδομένα από παιδιά με μη εξαρτώμενη από μετάγγιση μεσογειακή αναιμία είναι πολύ περιορισμένα (βλέπε παράγραφο 5.1) Συνεπώς, η θεραπεία με SIDIPAST θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για να ανιχνεύονται ανεπιθύμητες ενέργειες και να παρακολουθείται το φορτίο σιδήρου στον παιδιατρικό πληθυσμό. Επιπρόσθετα, πριν τη θεραπεία με SIDIPAST σε παιδιά με μη εξαρτώμενη από μετάγγιση μεσογειακή αναιμία που έχουν έντονη υπερφόρτωση σιδήρου ο γιατρός θα πρέπει να γνωρίζει ότι οι συνέπειες της μακροχρόνιας έκθεσης σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι επί του παρόντος γνωστές.

Διαταραχές του γαστρεντερικού Εξέλκωση του ανώτερου γαστρεντερικού και αιμορραγία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς, περιλαμβανομένων παιδιών και εφήβων που ελάμβαναν δεφερασιρόξη. Πολλαπλά έλκη παρατηρήθηκαν σε κάποιους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.8). Υπάρχουν αναφορές ελκών που παρουσίασαν επιπλοκές όπως διάτρηση του πεπτικού σωλήνα. Επίσης υπάρχουν αναφορές γαστρεντερικών αιμορραγιών με μοιραία έκβαση, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς που είχαν αιματολογική κακοήθεια ή/και χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων. Οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν σε εγρήγορση για σημεία και συμπτώματα γαστρεντερικής εξέλκωσης και αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με SIDIPAST. Σε περίπτωση γαστρεντερικής εξέλκωσης ή αιμορραγίας, το SIDIPAST πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει εγκαίρως επιπρόσθετη αξιολόγηση και θεραπεία. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν SIDIPAST σε συνδυασμό με ουσίες οι οποίες έχουν γνωστό δυναμικό πρόκλησης εξελκώσεων, όπως ΜΣΑΦ, κορτικοστεροειδή ή από στόματος διφωσφονικά, σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά και σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων χαμηλότερο των 50.000/mm3 (50 x 109/l) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διαταραχές του δέρματος Κατά τη θεραπεία με το SIDIPAST μπορεί να εμφανιστούν δερματικά εξανθήματα. Τα εξανθήματα υποχωρούν αυτόματα στις περισσότερες περιπτώσεις. Όταν ενδέχεται να απαιτηθεί διακοπή της θεραπείας, επαναχορήγηση της θεραπείας μπορεί να γίνει μετά την υποχώρηση του εξανθήματος, σε χαμηλότερη δόση ακολουθούμενη από σταδιακή αύξηση της δόσης. Σε σοβαρές περιπτώσεις, η επαναχορήγηση θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί σε συνδυασμό με τη χορήγηση για μία σύντομη περίοδο, από στόματος στεροειδών. Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)

περιλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ) και της αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσηνοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες θα μπορούσαν να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί. Εάν υπάρχει υποψία για εμφάνιση SCAR, το SIDIPAST πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να μην επαναχορηγείται. Τη χρονική στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Περιστατικά σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας (όπως αναφυλαξία και αγγειοοίδημα) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν δεφερασιρόξη, με την έναρξη των αντιδράσεων να εμφανίζονται στη πλειονότητα των περιπτώσεων κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της αγωγής (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν παρουσιασθούν τέτοιες αντιδράσεις, το SIDIPAST θα πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει η κατάλληλη ιατρική παρέμβαση. Η δεφερασιρόξη δεν πρέπει να επαναχορηγείται σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει αντίδραση υπερευαισθησίας εξαιτίας του κινδύνου αναφυλακτικής καταπληξίας (βλέπε παράγραφο 4.3).

Όραση και ακοή Έχουν αναφερθεί ακουστικές (μείωση της ικανότητας ακοής) και οφθαλμικές (θολερότητες του φακού) διαταραχές (βλέπε παράγραφο 4.8). Ακουστικός και οφθαλμολογικός έλεγχος (συμπεριλαμβανομένης και της βυθοσκόπησης) συνιστάται πριν την έναρξη της θεραπείας και έπειτα σε τακτικά διαστήματα (κάθε 12 μήνες). Αν παρατηρηθούν διαταραχές κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη μείωση ή διακοπή της δόσης.

Διαταραχές του αιμοποιητικού Κατά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν υπάρξει αναφορές λευκοπενίας, θρομβοκυτοπενίας ή πανκυτταροπενίας (ή επιδείνωση αυτών των ειδών κυτταροπενίας) και επιδεινωθείσας αναιμίας σε ασθενείς που έπαιρναν δεφερασιρόξη. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς είχαν προϋπάρχουσες αιματολογικές διαταραχές οι οποίες συχνά συσχετίζονταν με ανεπάρκεια του μυελού των οστών. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο συνεισφέρων ή επιβαρυντικός ρόλος της.

Θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν αδικαιολόγητη κυτταροπενία.

Άλλα ζητήματα Συνιστάται η μηνιαία παρακολούθηση της φερριτίνης στον ορό με σκοπό την εκτίμηση της ανταπόκρισης του ασθενούς στη θεραπεία και για την αποφυγή υπερβολικής χήλισης (βλέπε παράγραφο 4.2). Συνιστάται μείωση της δόσης ή συχνότερος έλεγχος της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας, και των επιπέδων φερριτίνης στον ορό κατά την διάρκεια περιόδων θεραπείας με υψηλές δόσεις και όταν τα επίπεδα φερριτίνης στον ορό πλησιάζουν το επιθυμητό εύρος τιμών. Αν η φερριτίνη στον ορό μειώνεται σταθερά κάτω από 500 μg/l (σε υπερφόρτωση με σίδηρο που οφείλεται σε μετάγγιση) ή κάτω από 300 μg/l (σε μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας), τότε θα πρέπει να ληφθεί υπόψη διακοπή της θεραπείας.

Τα αποτελέσματα των εξετάσεων της κρεατινίνης στον ορό, της φερριτίνης στον ορό και των τρανσαμινασών στον ορό πρέπει να καταγράφονται και να εξετάζονται τακτικά για τυχόν παρουσία τάσεων.

Σε δυο κλινικές μελέτες, δεν επηρεάστηκε η ανάπτυξη, σεξουαλική και μη, των παιδιατρικών ασθενών που λάμβαναν δεφερασιρόξη έως 5 χρόνια (βλέπε παράγραφο 4.8). Ωστόσο, ως ένα γενικό προληπτικό μέτρο στα πλαίσια της αντιμετώπισης των παιδιατρικών ασθενών με υπερφόρτωση σιδήρου λόγων μεταγγίσεων, το σωματικό βάρος, το ύψος και η σεξουαλική ανάπτυξη πρέπει να παρακολουθούνται πριν από τη θεραπεία και σε τακτικά διαστήματα (κάθε 12 μήνες).

Η καρδιακή δυσλειτουργία αποτελεί γνωστή επιπλοκή της σοβαρής υπερφόρτωσης σιδήρου. Η καρδιακή λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς με σοβαρή υπερφόρτωση σιδήρου κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με SIDIPAST.

Έκδοχα Το SIDIPAST περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ασφάλεια της δεφερασιρόξης σε συνδυασμό με άλλους χηλικούς παράγοντες σιδήρου δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνεπώς, δεν θα πρέπει να συνδυάζεται με άλλες χηλικές θεραπείες σιδήρου (βλέπε παράγραφο 4.3).

Αλληλεπίδραση με τροφή Η C των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων δεφερασιρόξης αυξήθηκε (κατά 29%), όταν max ελήφθησαν μαζί με ένα γεύμα υψηλών λιπαρών. Για το λόγο αυτό τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία SIDIPAST θα πρέπει να λαμβάνονται είτε με άδειο στομάχι ή με ένα ελαφρύ γεύμα, κατά προτίμηση την ίδια ώρα κάθε μέρα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παράγοντες που μπορεί να μειώσουν τη συστηματική έκθεση στο SIDIPAST Ο μεταβολισμός της δεφερασιρόξης εξαρτάται από τα ένζυμα UGT. Σε μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση της δεφερασιρόξης (μια δόση των 30 mg/kg, σε μορφή διασπειρόμενων

δισκίων) και του ισχυρού επαγωγέα UGT, ριφαμπικίνη, (επαναλαμβανόμενη δόση των 600 mg/ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα μείωση της έκθεσης της δεφερασιρόξης μέχρι 44% (90% CI: 37%

- 51%). Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση του SIDIPAST με ισχυρούς επαγωγείς της UGT (π.χ.

ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, ριτοναβίρη) μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της δραστικότητας του SIDIPAST. Η φερριτίνη στον ορό του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια και μετά το συνδυασμό και, αν είναι απαραίτητο, πρέπει να αναπροσαρμόζεται η δόση του SIDIPAST.

Σε μια μηχανιστική μελέτη για τον καθορισμό του βαθμού εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, η χολεστυραμίνη μείωσε σημαντικά την έκθεση στη δεφερασιρόξη (βλέπε παράγραφο 5.2).

Αλληλεπίδραση με μιδαζολάμη και άλλους παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP3A4 Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση διασπειρόμενων δισκίων δεφερασιρόξης και μιδαζολάμης (ενός επισημασμένου υποστρώματος CYP3A4) είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της έκθεσης της μιδαζολάμης κατά 17% (90% CI: 8% - 26%). Σε κλινικό επίπεδο, αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να είναι πιο έντονο. Επομένως, λόγω μιας πιθανής μείωσης στην αποτελεσματικότητα, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν η δεφερασιρόξη συνδυάζεται με ουσίες που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, σιμβαστατίνη, ορμονικούς αντισυλληπτικούς παράγοντες, βεπριδίλη, εργοταμίνη).

Αλληλεπίδραση με ρεπαγλινίδη και άλλους παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP2C8 Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση δεφερασιρόξης ως μέτριου αναστολέα του CYP2C8 (30 mg/kg ημερησίως σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων), με ρεπαγλινίδη, ένα υπόστρωμα του CYP2C8, χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση των 0,5 mg, αύξησε την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) και τη μέγιστη συγκέντρωση (C ) της ρεπαγλινίδης περίπου κατά 2,3 φορές max (90% CI [2,03-2,63]) και 1,6 φορές (90% CI [1,42-1,84]) αντίστοιχα. Εφόσον η αλληλεπίδραση δεν έχει αποδειχθεί με δόσεις υψηλότερες από 0,5 mg για τη ρεπαγλινίδη, η ταυτόχρονη χρήση της δεφερασιρόξης με ρεπαγλινίδη θα πρέπει να αποφεύγεται. Αν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, η κλινική εικόνα και η γλυκόζη του αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.4). Αλληλεπίδραση της δεφερασιρόξης και άλλων υποστρωμάτων CYP2C8 όπως η πακλιταξέλη δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Αλληλεπίδραση με θεοφυλλίνη και άλλους παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP1A2 Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση δεφερασιρόξης ως αναστολέα του CYP1A2 (επαναλαμβανόμενη δόση των 30 mg/kg/ημέρα, σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) και του υποστρώματος του CYP1A2 τη θεοφυλλίνη (εφάπαξ δόση 120 mg) είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της θεοφυλλίνης κατά 84% (90% CI: 73% - 95%). Η C της εφ’ άπαξ δόσης δεν επηρεάστηκε, αλλά αναμένεται να υπάρξει μια αύξηση στη max C της θεοφυλλίνης με χρόνια χορήγηση. Για το λόγο αυτό η ταυτόχρονη χρήση της max δεφερασιρόξης με θεοφυλλίνη δεν συνιστάται. Αν η δεφερασιρόξη και η θεοφυλλίνη χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα, η παρακολούθηση της συγκέντρωσης της θεοφυλλίνης και η μείωση της δόσης της θεοφυλλίνης πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψη. Μια αλληλεπίδραση μεταξύ δεφερασιρόξης και άλλων υποστρωμάτων του CYP1A2 δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Για ουσίες που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP1A2 και έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. κλοζαπίνη, τιζανιδίνη) ισχύουν οι ίδιες συστάσεις όπως για τη θεοφυλλίνη.

Άλλες πληροφορίες Η ταυτόχρονη χορήγηση της δεφερασιρόξης με αντιόξινα σκευάσματα που περιέχουν αργίλιο δεν έχει μελετηθεί επίσημα. Αν και η δεφερασιρόξη έχει χαμηλότερη συγγένεια για το αργίλιο από ότι για το σίδηρο, συνιστάται να μην λαμβάνεται η δεφερασιρόξη μαζί με αντιόξινα σκευάσματα που περιέχουν αργίλιο.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της δεφερασιρόξης με ουσίες που έχουν γνωστό δυναμικό πρόκλησης εξελκώσεων, όπως τα ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε υψηλή δοσολογία), τα κορτικοστεροειδή ή τα από στόματος διφωσφονικά μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικής τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χρήση της δεφερασιρόξης με

αντιπηκτικά μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας. Απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση όταν η δεφερασιρόξη συνδυάζεται με αυτές τις ουσίες.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της δεφερασιρόξης και της βουσουλφάνης οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης σε βουσουλφάνη (AUC), αλλά ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης παραμένει ασαφής. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να γίνει αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής (AUC, κάθαρση) μιας δόσης ελέγχου της βουσουλφάνης για να επιτραπεί η προσαρμογή της δόσης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη στη δεφερασιρόξη.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει κάποια αναπαραγωγική τοξικότητα σε μητρικές τοξικές δόσεις (βλ.

παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Ως προληπτικό μέτρο, συνιστάται το SIDIPAST να μην χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Το SIDIPAST μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλέπε παράγραφο 4.5). Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας συνιστάται η χρήση επιπρόσθετων ή εναλλακτικών μη ορμονικών μεθόδων αντισύλληψης όσο χρησιμοποιούν SIDIPAST.

Θηλασμός Σε μελέτες σε ζώα, η δεφερασιρόξη βρέθηκε να απεκκρίνεται γρήγορα και εκτεταμένα στο μητρικό γάλα. Δεν έχει καταδειχθεί επίδραση της δεφερασιρόξης στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη από μητέρες που έχουν λάβει θεραπεία. Δεν είναι γνωστό εάν η δεφερασιρόξη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη λήψη του SIDIPAST.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα γονιμότητας για τους ανθρώπους. Σε ζώα, δεν βρέθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το SIDIPAST έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν την όχι συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της ζάλης θα πρέπει να είναι πολύ προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνές αντιδράσεις που αναφέρονται κατά τη χρόνια θεραπεία σε κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί με διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς περιλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές (κυρίως ναυτία, έμετο, διάρροια ή κοιλιακό άλγος) και δερματικό εξάνθημα. Η διάρροια αναφέρεται συχνότερα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών και στους ηλικιωμένους. Αυτές οι αντιδράσεις είναι δοσοεξαρτώμενες, κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, γενικά παροδικές και οι περισσότερες υποχωρούν ακόμα και με τη συνέχιση της θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, σημειώθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της κρεατινίνης στον ορό στο 36% περίπου των ασθενών, παρόλο που οι περισσότερες παρέμειναν εντός του φυσιολογικού εύρους. Μειώσεις στη μέση κάθαρση της κρεατινίνης έχουν παρατηρηθεί τόσο σε παιδιατρικούς όσο και σε ενήλικες ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία και υπερφόρτωση σιδήρου κατά τον πρώτο χρόνο της θεραπείας, αλλά υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι δεν μειώνεται περαιτέρω τα επόμενα χρόνια θεραπείας. Αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών έχουν αναφερθεί.

Συνιστώνται προγράμματα παρακολούθησης ασφάλειας για τις νεφρικές και ηπατικές

παραμέτρους. Ακουστικές (μείωση της ακοής) και οφθαλμικές (θολερότητες του φακού)

διαταραχές είναι όχι συχνές και ετήσιες εξετάσεις συνιστώνται επίσης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARS), περιλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens- Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ) και αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσηνοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχουν αναφερθεί με την χρήση του SIDIPAST (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω με τη χρήση της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 5 Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Αυτές εξήχθησαν από αυθόρμητες αναφορές για τις οποίες δεν είναι πάντα δυνατόν να εδραιωθεί αξιόπιστη συχνότητα ή αιτιατή συσχέτιση έναντι της έκθεσης στο φαρμακευτικό προϊόν.

2 Έχουν αναφερθεί σοβαρές μορφές σχετιζόμενες με αλλαγές στη συνείδηση στο

πλαίσιο της υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Χολόλιθοι και σχετικές διαταραχές των χοληφόρων αναφέρθηκαν στο 2% περίπου των ασθενών.

Αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 2% των ασθενών. Αυξήσεις των τρανσαμινασών μεγαλύτερες από 10 φορές του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους, ενδεικτικές ηπατίτιδας, ήταν όχι συχνές (0,3%). Κατά τη διάρκεια της κυκλοφορίας, αναφέρθηκε ηπατική ανεπάρκεια με δεφερασιρόξη, μερικές φορές με μοιραία έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4). Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου υπήρξαν αναφορές εμφάνισης μεταβολικής οξέωσης. H πλειοψηφία αυτών των ασθενών παρουσίαζε νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική σωληναριοπάθεια (σύνδρομο Fanconi) ή διάρροια, ή παθήσεις όπου η

διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας είναι γνωστή επιπλοκή (βλέπε παράγραφο 4.4).

Περιστατικά σοβαρής οξείας παγκρεατίτιδας παρατηρήθηκαν χωρίς καταγεγραμμένη υποβόσκουσα διαταραχή των χοληφόρων. Όπως και με τις άλλες χηλικές θεραπείες σιδήρου, απώλεια ακοής στις υψηλές συχνότητες και θολερότητες του φακού (πρώιμος καταρράκτης) έχουν παρατηρηθεί όχι συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν δεφερασιρόξη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κάθαρση κρεατινίνης σε υπερφόρτωση σιδήρου οφειλόμενη σε μεταγγίσεις Σε μία αναδρομική μετα-ανάλυση 2.102 ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με β-μεσογειακή αναιμία με υπερφόρτωση σιδήρου οφειλόμενη σε μεταγγίσεις που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης, σε δύο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες και τέσσερεις μελέτες ανοικτής επισήμανσης διάρκειας έως πέντε ετών, παρατηρήθηκε μια μέση μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης κατά 13,2% σε ενήλικες ασθενείς (95% CI: -14,4% έως -12,1%. n=935)

και 9,9% (95% CI: -11,1% έως -8,6%. n=1,142) σε παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας. Σε 250 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν έως πέντε χρόνια, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω μείωση στα μέσα επίπεδα της κάθαρση της κρεατινίνης.

Κλινική μελέτη σε ασθενείς με μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας Σε μία μελέτη διάρκειας 1 έτους σε ασθενείς με μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας και υπερφόρτωση σιδήρου (διασπειρόμενα δισκία σε δόση 10 mg/kg/ημέρα), η διάρροια (9,1%), το εξάνθημα (9,1%) και η ναυτία (7,3%) ήταν οι συχνότερες σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες. Μη φυσιολογικές τιμές κρεατινίνης στον ορό και κάθαρσης κρεατινίνης αναφέρθηκαν στο 5,5% και το 1,8% των ασθενών, αντίστοιχα. Αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών μεγαλύτερες από 2 φορές από τα αρχικά επίπεδα και 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο αναφέρθηκαν στο 1,8% των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε δύο κλινικές μελέτες, δεν επηρεάστηκε η ανάπτυξη, σεξουαλική και μη, των παιδιατρικών ασθενών που λάμβαναν δεφερασιρόξη έως 5 χρόνια (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η διάρροια αναφέρεται συχνότερα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών απ’ ότι σε μεγαλύτερους ασθενείς.

Νεφρική σωληναριοπάθεια έχει αναφερθεί κυρίως σε παιδιά και εφήβους με β-μεσογειακή αναιμία που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δεφερασιρόξη. Σε μετεγκριτικές αναφορές, εμφανίστηκε υψηλό ποσοστό περιστατικών μεταβολικής οξέωσης σε παιδιά στα πλαίσια του συνδρόμου Fanconi.

Αναφέρθηκε οξεία παγκρεατίτιδα, ειδικά σε παιδιά και εφήβους.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Για Ελλάδα: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

Για Κύπρο: Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Τηλ: +357 22608607, Φαξ: + 357 22608669, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία

Πρώιμα συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι επιπτώσεις στο πεπτικό όπως το κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία και έμετος. Έχουν αναφερθεί ηπατικές και νεφρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων αυξημένων ηπατικών ενζύμων και κρεατινίνης με επαναφορά σε φυσιολογικές τιμές μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μία λανθασμένα χορηγούμενη εφάπαξ δόση των 90 mg/kg οδήγησε σε σύνδρομο Fanconi, που υποχώρησε μετά τη θεραπεία.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη δεφερασιρόξη. Μπορούν να συσταθούν τυπικές διαδικασίες διαχείρισης της υπερδοσολογίας καθώς και συμπτωματική θεραπεία, όπως ορίζεται ιατρικώς.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: χηλικοί παράγοντες σιδήρου, κωδικός ATC: V03AC03 Μηχανισμός δράσης Η δεφερασιρόξη είναι ένας από στόματος ενεργός χηλικός παράγοντας που είναι ισχυρά εκλεκτικός για το σίδηρο (ΙΙΙ). Πρόκειται για ένα τρισχιδές προσδενόμενο μόριο που δεσμεύει το σίδηρο με υψηλή συγγένεια σε μία αναλογία 2:1. Η δεφερασιρόξη προωθεί την απέκκριση σιδήρου, κυρίως μέσω των κοπράνων. Η δεφερασιρόξη έχει χαμηλή συγγένεια για τον ψευδάργυρο και το χαλκό και δεν προκαλεί σταθερά χαμηλά επίπεδα στον ορό αυτών των μετάλλων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε μία μεταβολική μελέτη ισοζυγίου του σιδήρου σε ενήλικες πάσχοντες από μεσογειακή αναιμία με υπερφόρτωση σιδήρου, η δεφερασιρόξη, σε ημερήσιες δόσεις των 10, 20 και 40 mg/kg (σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) προκάλεσε μέση καθαρή απέκκριση της τάξης των 0,119, 0,329 και 0,445 mg Fe/kg σωματικού βάρους/ ημέρα, αντίστοιχα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Οι μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας διεξήχθησαν με διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης.

Συγκρινόμενη με τη μορφή διασπειρόμενου δισκίου deferasirox, η δόση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων deferasirox είναι 30% χαμηλότερη από τη δόση των διασπειρόμενων δισκίων deferasirox, στρογγυλεμένη στο πλησιέστερο ολόκληρο δισκίο (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η δεφερασιρόξη έχει ερευνηθεί σε 411 ενήλικες (ηλικίας ≥ 16 ετών) και σε 292 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 έως <16 ετών) με χρόνια υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων αίματος.

Από τους παιδιατρικούς ασθενείς οι 52 ήταν ηλικίας 2 έως 5 ετών. Οι υποκείμενες καταστάσεις που απαιτούν μετάγγιση περιλαμβάνουν τη β-μεσογειακή αναιμία, τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και άλλες συγγενείς και επίκτητες αναιμίες (μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα [MDS], σύνδρομο Diamond- Blackfan, απλαστική αναιμία και άλλες πολύ σπάνιες αναιμίες).

Η ημερήσια θεραπεία με δεφερασιρόξη σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων σε δόσεις των 20 και 30 mg/kg για ένα έτος σε συχνά μεταγγιζόμενους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με β- μεσογειακή αναιμία, οδήγησε σε μειώσεις των δεικτών του ολικού σιδήρου σώματος. Η συγκέντρωση του ηπατικού σιδήρου μειώθηκε περίπου κατά -0,4 και -8,9 mg Fe/g ήπατος (βιοψία ξηρού βάρους (dw)) κατά μέσο όρο, αντίστοιχα και η φερριτίνη του ορού μειώθηκε περίπου κατά

-36 και -926 μg/l κατά μέσο όρο, αντίστοιχα. Στις ίδιες αυτές δόσεις, οι αναλογίες της απέκκρισης σιδήρου: της πρόσληψης σιδήρου ήταν 1,02 (που υποδεικνύει το καθαρό ισοζύγιο σιδήρου) και 1,67 (που υποδεικνύει την καθαρή απομάκρυνση σιδήρου), αντίστοιχα.

Η δεφερασιρόξη προκάλεσε παρόμοιες απαντήσεις σε ασθενείς με υπερφόρτωση σιδήρου με άλλες αναιμίες. Ημερήσιες δόσεις των 10 mg/kg (σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) για ένα χρόνο, θα μπορούσαν να διατηρήσουν τον ηπατικό σίδηρο και τα επίπεδα φερριτίνης στον ορό και να επάγουν το καθαρό ισοζύγιο σιδήρου σε ασθενείς που δεν μεταγγίζονται τακτικά ή υφίστανται αφαιμαξομεταγγίσεις. Η φερριτίνη του ορού που προσδιορίστηκε με μηνιαία παρακολούθηση, αντιπροσώπευε τις μεταβολές της συγκέντρωσης του σιδήρου στο ήπαρ, υποδεικνύοντας ότι οι τάσεις της φερριτίνης στον ορό μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα (29 ασθενείς με φυσιολογική καρδιακή λειτουργία κατά την έναρξη) με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) υποδεικνύουν ότι θεραπεία με δεφερασιρόξη 10-30 mg/kg/ημέρα (σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) για ένα χρόνο, μπορεί επίσης να μειώσει

τα επίπεδα σιδήρου στην καρδιά (κατά μέσο όρο, η MRI T2* αυξήθηκε από 18,3 στα 23,0 χιλιοστά του δευτερολέπτου).

Η βασική ανάλυση της κύριας συγκριτικής μελέτης που περιλάμβανε 586 ασθενείς με β- μεσογειακή αναιμία και υπερφόρτωση σιδήρου οφειλόμενη σε μεταγγίσεις δεν έδειξε μη κατωτερότητα των διασπειρόμενων δισκίων δεφερασιρόξης έναντι της δεφεροξαμίνης στην ανάλυση του συνολικού πληθυσμού των ασθενών. Από μια post-hoc ανάλυση της συγκεκριμένης μελέτης φάνηκε ότι, σε μια υποομάδα ασθενών με συγκέντρωση σιδήρου ήπατος ≥7 mg Fe/g dw που λάμβαναν διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης (20 και 30 mg/kg) ή δεφεροξαμίνη (35 έως ≥50 mg/kg), ικανοποιήθηκαν τα κριτήρια μη κατωτερότητας. Ωστόσο, σε ασθενείς με συγκέντρωση σιδήρου ήπατος <7 mg Fe/g dw που λάμβαναν διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης (5 και 10 mg/kg) ή δεφεροξαμίνη (20 έως 35 mg/kg), η μη κατωτερότητα δεν αποδείχτηκε εξαιτίας της ανισορροπίας στην δοσολογία των δύο χηλικών παραγόντων. Αυτή η ανισορροπία συνέβη γιατί επιτρεπόταν στους ασθενείς που έλαβαν δεφεροξαμίνη να παραμείνουν στη δόση προ της έναρξης της μελέτης ακόμα και αν ήταν υψηλότερη από την οριζόμενη στο πρωτόκολλο δόση. Σε αυτή την κύρια μελέτη συμμετείχαν 56 ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, εκ των οποίων οι 28 έλαβαν διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης.

Από προκλινικές και κλινικές μελέτες φάνηκε ότι τα διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης θα μπορούσαν να είναι το ίδιο δραστικά με τη δεφεροξαμίνη χρησιμοποιούμενα σε αναλογία δόσης 2:1 (δηλαδή, μια δόση των διασπειρόμενων δισκίων δεφερασιρόξης που αντιστοιχεί αριθμητικά στη μισή δόση δεφεροξαμίνης). Για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεφερασιρόξης, μία αναλογία δόσης 3:1 μπορεί να λαμβάνεται υπόψη (δηλαδή μία δόση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων δεφερασιρόξης η οποία αριθμητικά είναι το ένα τρίτο της δόσης της δεφεροξαμίνης). Ωστόσο, αυτή η δοσολογική σύσταση δεν αξιολογήθηκε προοπτικά στις κλινικές μελέτες.

Επιπλέον, σε ασθενείς με συγκέντρωση σιδήρου ήπατος ≥7 mg Fe/g dw και διάφορες σπάνιες αναιμίες ή δρεπανοκυτταρική νόσο, τα διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης σε δόσεις έως 20 και 30 mg/kg οδήγησαν σε μείωση της συγκέντρωσης του σιδήρου στο ήπαρ και της φερριτίνης στον ορό, που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που πέτυχαν οι ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία.

Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη μελέτη διεξήχθη σε 225 ασθενείς με MDS (Χαμηλός/Ενδο-1 κίνδυνος) και υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν ότι υπάρχει θετική επίδραση της δεφερασιρόξης στην επιβίωση χωρίς συμπτώματα (EFS, ένα σύνθετο τελικό σημείο που περιλαμβάνει μη θανατηφόρα καρδιακά ή ηπατικά συμβάντα) και τα επίπεδα φερριτίνης ορού. Το προφίλ ασφάλειας ήταν σύμφωνο με προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με MDS.

Σε μία μελέτη παρατήρησης διάρκειας 5 ετών στην οποία 267 παιδιά ηλικίας 2 έως <6 ετών (κατά την ένταξη) με αιμοσιδήρωση οφειλόμενη σε μεταγγίσεις έλαβαν δεφερασιρόξη, δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας της δεφερασιρόξης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <6 ετών σε σχέση με το σύνολο των ενηλίκων ασθενών και παιδιατρικών ασθενών μεγαλύτερης ηλικίας, συμπεριλαμβανομένης αύξησης της κρεατινίνης του ορού >33% και άνω του ανώτατου φυσιολογικού ορίου σε ≥2 διαδοχικές περιπτώσεις (3,1%) και αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) μεγαλύτερη από 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (4,3%). Μεμονωμένα περιστατικά αύξησης ALT και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης αναφέρθηκαν στο 20,0% και 8,3%, αντίστοιχα, των 145 ασθενών οι οποίοι ολοκλήρωσαν τη μελέτη.

Σε μια μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο και διασπειρόμενων δισκίων δεφερασιρόξης, 173 ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με εξαρτώμενη από μετάγγιση μεσογειακή αναιμία ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες.

Παρατηρήθηκε ένα συγκρίσιμο προφίλ ασφαλείας για επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και διασπειρόμενα δισκία.

Μία ανοιχτής επισήμανσης τυχαιοποιημένη 1:1 μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 224 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <18 ετών με αναιμία εξαρτώμενη από τη μετάγγιση και υπερφόρτωση σιδήρου για να αξιολογηθεί η συμμόρφωση στη θεραπεία, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μορφής

κοκκίων δεφερασιρόξης σε σύγκριση με τη μορφή διασπειρόμενου δισκίου. Η πλειοψηφία των ασθενών στη μελέτη (142, 63,4%) είχαν μείζονα μεσογειακή αναιμία, 108 (48,2%) ασθενείς πρωτοθεραπευόμενοι στη θεραπεία αποσιδήρωσης (ICT) (διάμεση ηλικία 2 έτη, 92,6% ηλικίας 2 έως <10 ετών) και 116 (51,8%) είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία με ICT (διάμεση ηλικία 7,5 έτη, 71,6% ηλικίας 2 έως <10 ετών) εκ των οποίων το 68,1% είχε λάβει προηγουμένως δεφερασιρόξη. Στην αρχική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει ICT μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, το ποσοστό συμμόρφωσης ήταν 84,26% και 86,84% στο σκέλος των διασπειρόμενων δισκίων δεφερασιρόξης και στο σκέλος των κοκκίων δεφερασιρόξης, αντίστοιχα, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά. Ομοίως, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στις διάμεσες αλλαγές από την αρχική τιμή στις τιμές φερριτίνης ορού (SF) μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας (-171,52 μg/l [95% CI: -517,40, 174,36] για τα διασπειρόμενα δισκία [DT] και 4,84 μg/l [95% CI: -333,58, 343,27] για τη μορφή κοκκίων, διαφορά μεταξύ των διάμεσων [κοκκία – DT] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00, 481,72], αμφίπλευρη τιμή p = 0,25). Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η συμμόρφωση και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας δεν διέφεραν μεταξύ των κοκκίων δεφερασιρόξης και των διασπειρόμενων δισκίων δεφερασιρόξης σε διαφορετικά χρονικά σημεία (24 και 48 εβδομάδες). Το προφίλ ασφάλειας ήταν συνολικά συγκρίσιμο μεταξύ της μορφής κοκκίων και της μορφής διασπειρόμενων δισκίων.

Σε ασθενείς με μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας και υπερφόρτωση με σίδηρο η θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 1-έτους. Η μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα δύο διαφορετικών θεραπευτικών σχημάτων διασπειρόμενων δισκίων δεφερασιρόξης (δόση έναρξης 5 και 10 mg/kg/ημέρα, 55 ασθενείς σε κάθε κλάδο) και πανομοιότυπο εικονικό φάρμακο (56 ασθενείς). Στη μελέτη στρατολογήθηκαν 145 ενήλικες και 21 παιδιατρικοί ασθενείς. Η κύρια παράμετρος για την αποτελεσματικότητα ήταν η αλλαγή στη συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ (LIC) από τα αρχικά επίπεδα μετά από θεραπεία 12 μηνών. Μια από τις δευτερεύουσες παραμέτρους για την αποτελεσματικότητα, ήταν η μεταβολή στη φερριτίνη του ορού μεταξύ των αρχικών επιπέδων και του τέταρτου τριμήνου. Με δόση έναρξης 10 mg/kg/ημέρα, τα διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης οδήγησαν σε μειώσεις σε δείκτες του συνολικού σιδήρου του σώματος. Κατά μέσο όρο η συγκέντρωση του σιδήρου του ήπατος μειώθηκε κατά 3,80 mg Fe/g dw σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης (με δόση έναρξης 10 mg/kg/ημέρα) και αυξήθηκε κατά 0,38 mg Fe/g dw σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p<0,001). Κατά μέσο όρο η φερριτίνη του ορού μειώθηκε κατά 222,0 μg/l σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης (με δόση έναρξης 10 mg/kg/ημέρα) και αυξήθηκε κατά 115 μg/l σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p<0,001).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

σε σύγκριση με τη μορφή του διασπειρόμενου δισκίου. Μετά την προσαρμογή της περιεκτικότητας η μορφή των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (περιεκτικότητα 360 mg) ήταν ισοδύναμη με τα διασπειρόμενα δισκία δεφερασιρόξης (περιεκτικότητα 500 mg) ως προς την μέση περιοχή κάτω από τη χρονική καμπύλη των συγκεντρώσεων στο πλάσμα (AUC) σε συνθήκες νηστείας. Η C max αυξήθηκε κατά 30% (90% CI:20,3%-40,0%). Ωστόσο, η ανάλυση της κλινικής έκθεσης/απόκρισης δεν αποκάλυψε ενδείξεις κλινικά σημαντικών επιδράσεων από την αύξηση αυτή.

Απορρόφηση Η δεφερασιρόξη (σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) μετά την από στόματος χορήγηση απορροφάται και ο διάμεσος χρόνος έως την μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (t ) είναι περίπου max 1,5 έως 4 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα (AUC) της δεφερασιρόξης (σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) είναι περίπου 70% σε σχέση με την ενδοφλέβια δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της μορφής των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, δεν έχει καθοριστεί. Η βιοδιαθεσιμότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων δεφερασιρόξης ήταν 36% μεγαλύτερη από ότι των διασπειρόμενων δισκίων.

Μια μελέτη επίδρασης τροφής σχετικά με τη χορήγηση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε υγιείς εθελοντές σε συνθήκες νηστείας και με γεύμα χαμηλών λιπαρών (περιεχόμενο λίπος <10% των θερμίδων) ή με γεύμα υψηλών λιπαρών (περιεχόμενο λίπος >50% των θερμίδων)

έδειξε ότι η AUC και η C μειώθηκαν ελαφρά μετά από γεύμα χαμηλών λιπαρών (κατά 11% και max 16%, αντίστοιχα). Μετά από ένα γεύμα υψηλών λιπαρών, η AUC και η C αυξήθηκαν (κατά max 18% και 29%, αντίστοιχα). Οι αυξήσεις της C που οφείλονται στην αλλαγή της μορφής και max αυτές που οφείλονται σε γεύμα υψηλών λιπαρών μπορεί να είναι προστιθέμενες και γι αυτό το λόγο συνιστάται η λήψη των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων είτε με άδειο στομάχι ή με ένα ελαφρύ γεύμα.

Κατανομή Η δεφερασιρόξη παρουσιάζει υψηλή πρόσδεση (99%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, σχεδόν αποκλειστικά με την λευκωματίνη του ορού, και στους ενήλικες έχει μικρό όγκο κατανομής της τάξης περίπου των 14 λίτρων.

Βιομετασχηματισμός Η γλυκουρονιδίωση είναι η κύρια μεταβολική οδός για τη δεφερασιρόξη, με επακόλουθη χολική απέκκριση. Είναι πιθανό να συμβεί από-σύζευξη των γλυκουρονιδίων στο έντερο και επακόλουθη επαναπορρόφηση (εντεροηπατικός κύκλος): σε μια μελέτη υγιών εθελοντών, η χορήγηση χολεστυραμίνης μετά από μια εφ’ άπαξ δόση δεφερασιρόξης είχε ως αποτέλεσμα μείωση κατά 45% στην έκθεση της δεφερασιρόξης (AUC).

Η δεφερασιρόξη υφίσταται γλυκουρονιδίωση κυρίως από το UGT1A1 και σε μικρότερη έκταση από το UGT1A3. Ο μεταβολισμός (οξειδωτικός) της δεφερασιρόξης που καταλύεται μέσω του CYP450 φαίνεται ότι είναι ελάσσονος σημασίας (περίπου 8%) στους ανθρώπους. Δεν έχει παρατηρηθεί αναστολή του μεταβολισμού της δεφερασιρόξης από την υδροξυουρία in vitro.

Αποβολή Η δεφερασιρόξη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως στα κόπρανα (84% της δόσης). Η νεφρική απέκκριση της δεφερασιρόξης και των μεταβολιτών της είναι ελάχιστη (8% της δόσης). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης (t ) κυμάνθηκε από 8 έως 16 ώρες. Οι μεταφορείς MRP2 και MXR (BCRP) συμμετέχουν στη χολική απέκκριση της δεφερασιρόξης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Σε συνθήκες σταθερής κατάστασης, η C και η AUC της δεφερασιρόξης, αυξάνονται περίπου max 0-24h γραμμικά με τη δόση. Μετά από πολλαπλή δοσολογία η έκθεση αυξήθηκε κατά έναν παράγοντα συσσώρευσης της τάξης του 1.3 έως 2.3.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Παιδιατρικός πλυθησμός Η συνολική έκθεση των εφήβων (12 έως ≤17 ετών) και των παιδιών (2 έως <12 ετών) στη δεφερασιρόξη μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις, ήταν χαμηλότερη από αυτή στους ενήλικες ασθενείς. Σε παιδιά μικρότερα των 6 ετών η έκθεση ήταν περίπου 50% χαμηλότερη από ότι στους ενήλικες. Εφόσον η δοσολογία εξατομικεύεται ανάλογα με την ανταπόκριση, δεν αναμένεται να υπάρξουν κλινικές επιπτώσεις.

Φύλο Οι γυναίκες εμφανίζουν μία ελαφρά χαμηλότερη εμφανή κάθαρση (κατά 17,5%) για τη δεφερασιρόξη σε σχέση με τους άνδρες. Εφόσον η δοσολογία εξατομικεύεται ανάλογα με την ανταπόκριση, δεν αναμένεται να υπάρξουν κλινικές επιπτώσεις.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η φαρμακοκινητική της δεφερασιρόξης δεν έχει μελετηθεί στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και άνω).

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της δεφερασιρόξης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Η φαρμακοκινητική της δεφερασιρόξης δεν επηρεάστηκε από επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών έως και 5 φορές υψηλότερα του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους.

Σε μια κλινική μελέτη όπου χρησιμοποιήθηκαν εφάπαξ δόσεις διασπειρόμενων δισκίων δεφερασιρόξης 20 mg/kg, η μέση έκθεση ήταν αυξημένη κατά 16% σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α Child-Pugh) και κατά 76% σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β Child-Pugh) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέση C της δεφερασιρόξης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία max αυξήθηκε κατά 22%. Η έκθεση αυξήθηκε κατά 2,8 φορές σε ένα άτομο με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C Child-Pugh) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανομένων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη. Τα κύρια ευρήματα ήταν νεφρική τοξικότητα και θολερότητα των φακών (καταρράκτης). Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν σε νεογέννητα και νεαρά ζώα. Η νεφρική τοξικότητα αποδίδεται κυρίως στην στέρηση σιδήρου σε ζώα τα οποία δεν είχαν προηγουμένως υπερφορτωθεί με σίδηρο.

Οι έλεγχοι γονοτοξικότητας in vitro ήταν αρνητικοί (εξέταση Ames, εξέταση χρωμοσωμικής παρέκκλισης) ενώ η δεφερασιρόξη σε μη υπερφορτωμένους με σίδηρο επίμυες σε θανατηφόρες δόσεις, προκάλεσε το σχηματισμό μικροπυρήνων in vivo στον μυελό των οστών, αλλά όχι στο ήπαρ. Δεν παρατηρήθηκαν τέτοιες επιδράσεις σε προηγούμενα υπερφορτωμένους με σίδηρο επίμυες. Η δεφερασιρόξη δεν ήταν καρκινογόνος όταν χορηγήθηκε σε μία διετή μελέτη σε επίμυες, και σε διαγονιδιακά p53+/- ετεροζυγωτικά ποντίκια σε μία μελέτη 6 μηνών.

Η πιθανότητα τοξικότητας στην αναπαραγωγή εκτιμήθηκε σε επίμυες και κουνέλια. Η δεφερασιρόξη δεν ήταν τερατογόνος, αλλά σε υψηλές δόσεις που ήταν σε μεγάλο βαθμό τοξικές για την μη-υπερφορτωμένη με σίδηρο μητέρα, αύξησε την συχνότητα σκελετικών μεταβολών και γένεσης νεκρών νεογέννητων επίμυων. Η δεφερασιρόξη δεν προκάλεσε την εμφάνιση άλλων επιδράσεων στην γονιμότητα ή την αναπαραγωγή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Δισκίου:

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Τύποι 101 και 102)

Ποβιδόνη K-30 Κροσποβιδόνη (Τύποι A και B)

Πολοξαμερές 188 Κολλοειδές άνυδρο πυριτίου οξείδιο Μαγνήσιο στεατικό Υλικό επικάλυψης:

Υπρομελλόζη (E464)

Λακτόζη μονοϋδρική Τιτανίου οξείδιο (E171)

Τριακετίνη Λάκα αργιλίου του ινδικοκαρμινίου (E132)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες PVC/PVDC/αργίλιο και κυψέλες Al/Al.

Μονές συσκευασίες που περιέχουν 30 ή 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Το φύλλο κυψέλης μπορεί να είναι διάτρητο ή μη.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEMO ΑΒΕΕ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 21ο χλμ. Εθν. Oδού Αθηνών-Λαμίας, 14568 Κρυονέρι, Αττικής, Ελλάδα Τ: +30 210 8161802, F: +30 210 8161587 e-mail: info@demo.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

90mg: 112774/ 01-10-2024 180mg: 112775/ 01-10-2024 360mg: 112776/ 01-10-2024

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Σεπτεμβρίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 01 Οκτωβρίου 2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

03/01/2025