SIELATOR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

SIELATOR 1mg/5ml πόσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 5 ml πόσιμου διαλύματος περιέχουν 1 mg βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε ml πόσιμου διαλύματος περιέχει 3 mg βενζοϊκoύ νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο διάλυμα Το SIELATOR 1mg/5ml πόσιμο διάλυμα είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4. 1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το SIELATOR ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της σοβαρής σιελόρροιας (χρόνια παθολογική εκροή σιέλου) σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 3 ετών και άνω με χρόνιες νευρολογικές διαταραχές.

4. 2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Το SIELATOR θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με νευρολογικές διαταραχές.

Δοσολογία Η δόση του φαρμάκου πρέπει να μετρηθεί και να χορηγηθεί με τη βαθμονομημένη πιπέτα που περιλαμβάνεται στη συσκευασία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το SIELATOR συνιστάται για βραχυχρόνια διαλείπουσα χρήση (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.1)

Το δοσολογικό σχήμα για το SIELATOR βασίζεται στο βάρος του παιδιού, με δόση εκκίνησης 0,02 mg/kg που χορηγείται από το στόμα τρεις φορές ημερησίως. Η δόση τιτλοποιείται με αυξήσεις 0,02 mg/kg κάθε 5-7 ημέρες με βάση τη θεραπευτική απόκριση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 0,1 mg/kg τρεις φορές ημερησίως, χωρίς να υπερβαίνει τα 1,5-3 mg ανά δόση με βάση το βάρος. Για περισσότερες λεπτομέρειες, δείτε τον Πίνακα 1.

Κατά τη διάρκεια των τεσσάρων εβδομάδων της περιόδου τιτλοποίησης της δόσης, η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σύμφωνα με το συνιστώμενο πρόγραμμα τιτλοποίησης της δόσης, διασφαλίζοντας ότι τα αντιχολινεργικά ανεπιθύμητα συμβάντα είναι ανεκτά. Πριν από κάθε αύξηση της δόσης, ελέγξτε με το φροντιστή του ασθενούς την ανεκτικότητα του στο τρέχον επίπεδο δόσης.

Τα παιδιά μικρότερης ηλικίας μπορεί να είναι περισσότερο επιρρεπή σε ανεπιθύμητες ενέργειες και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τις προσαρμογές των δόσεων.

Πίνακας 1: Πίνακας δοσολογίας για παιδιά και εφήβους ηλικίας 3 ετών και άνω

Το SIELATOR δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω 3 ετών.

Ενήλικες To SIELATOR ενδείκνυται μόνο για τον παιδιατρικό πληθυσμό. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία κλινικών δοκιμών σχετικά με τη χρήση του γλυκοπυρρονίου στον ενήλικο πληθυσμό με παθολογική εκροή σιέλου.

Ηλικιωμένος πληθυσμός To SIELATOR ενδείκνυται μόνο για τον παιδιατρικό πληθυσμό. Οι ηλικιωμένοι παρουσιάζουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής για την αποβολή του γλυκοπυρρονίου και μειωμένη κάθαρση του φαρμάκου, καθώς επίσης υπάρχουν περιορισμένα

δεδομένα για την υποστήριξη της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου σε βραχυπρόθεσμη χρήση. Επομένως, το SIELATOR δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η κάθαρση του γλυκοπυρρονίου πραγματοποιείται κυρίως από τη συστηματική κυκλοφορία μέσω νεφρικής απέκκρισης και η ηπατική δυσλειτουργία δεν θεωρείται ότι προκαλεί κλινικά σημαντική αύξηση στη συστηματική έκθεση του γλυκοπυρρονίου.

Νεφρική δυσλειτουργία Η αποβολή του γλυκοπυρρονίου είναι σοβαρά μειωμένη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, για αυτό οι δόσεις θα πρέπει να μειώνονται κατά 30%. Το γλυκοπυρόνιο αντενδείκνυται σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. ενότητα 4.3).

Xορήγηση με τροφή Θα πρέπει να αποφεύγονται οι τροφές με υψηλό ποσοστό λιπαρών. Η κατανάλωση τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μειώνει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου αν ληφθεί σύντομα μετά από γεύμα. Επομένως, το SIELATOR πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά τα γεύματα. Εφόσον οι ειδικές ανάγκες του ασθενούς επιβάλλουν τη συγχορήγηση με τροφή, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται συστηματικά κατά τη διάρκεια του γεύματος (βλ. Παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Η σωστή ποσότητα του SIELATOR πρέπει να μετρείται και να χορηγείται με τη δοσομετρική πιπέτα που περιλαμβάνεται στη συσκευασία.

Για από του στόματος χρήση και χρήση με ρινογαστρικούς σωλήνες και σωλήνες διαδερμικής ενδοσκοπικής γαστροστομίας (PEG).

Εφόσον χρησιμοποιούνται οι ρινογαστρικοί σωλήνες σίτισης, θα πρέπει να ξεπλένονται με 20 ml νερού αμέσως μετά τη χορήγηση. Βλέπε παράγραφο 6.6 για

οδηγίες χρήσης.

4. 3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Κοινές αντενδείξεις με άλλα αντιμουσκαρινικά:

• Γλαύκωμα κλειστής γωνίας

• Μυασθένεια gravis (μεγάλες δόσεις ενώσεων τεταρτοταγούς αμμωνίου έχει αποδειχθεί ότι ανταγωνίζονται τους νικοτινικούς υποδοχείς των τελικών κινητικών πλακών)

• Πυλωρική στένωση

• Παραλυτικός ειλεός

• Υπερτροφία του προστάτη

• Κατακράτηση ούρων

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), συμπεριλαμβανομένων των ατόμων με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που χρήζουν αιμοδιύλισης.

• Εντερική απόφραξη

• Κύηση και θηλασμός

• Από στόματος δόση χλωριούχου καλίου σε στερεή μορφή

• Αντιχολινεργικά φάρμακα 4. 4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αντιχολινεργικές επιδράσεις Οι αντιχολινεργικές επιδράσεις όπως κατακράτηση ούρων, δυσκοιλιότητα και υπερθερμία λόγω αναστολής της εφίδρωσης είναι δοσοεξαρτώμενες. Απαιτείται παρακολούθηση από τους γιατρούς και τους φροντιστές των ασθενών με την τήρηση των παρακάτω οδηγιών διαχείρισης:

Διαχείριση σημαντικών αντιχολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών Ο φροντιστής θα πρέπει να σταματά τη θεραπεία και να ζητά τη συμβουλή του συνταγογράφοντα ιατρού στις εξής περιπτώσεις:

• δυσκοιλιότητα

• κατακράτηση ούρων

• πνευμονία

• αλλεργική αντίδραση

• πυρεξία

• πολύ ζεστό καιρό

• αλλαγές στη συμπεριφορά Μετά την αξιολόγηση του συμβάντος, ο συνταγογράφων ιατρός θα αποφασίσει εάν η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί ή να συνεχιστεί σε χαμηλότερη δόση.

Θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, ελκώδη κολίτιδα, προϋπάρχουσα δυσκοιλιότητα, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπέρταση, καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από ταχυκαρδία (συμπεριλαμβανομένων του υπερθυρεοειδισμού, της καρδιακής ανεπάρκειας, και της εγχείρησης καρδιάς)

λόγω της αύξησης του καρδιακού ρυθμού που προκαλεί η χορήγηση του φαρμάκου, στεφανιαία νόσο και καρδιακές αρρυθμίες.To βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν εισπνεόμενα αναισθητικά φάρμακα λόγω της πιθανής μεταβολής στο φυσιολογικό καρδιακό ρυθμό.

Η διάρροια μπορεί να είναι ένα πρώιμο σύμπτωμα μερικής εντερικής απόφραξης, ειδικά σε ασθενείς με ειλεοστομία ή κολοστομία. Σε αυτήν την περίπτωση, η θεραπεία με αυτό το φάρμακο κρίνεται ακατάλληλη και πιθανώς επιβλαβής.

Καθώς το βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου αναστέλλει την εφίδρωση, οι ασθενείς με αυξημένη θερμοκρασία (ειδικά τα παιδιά) πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Σε υψηλή θερμοκρασία περιβάλλοντος η χρήση του SIELATOR, μπορεί να προκαλέσει θερμική εξάντληση του ασθενούς (πυρετός και θερμοπληξία λόγω μειωμένης εφίδρωσης).

Σε ασθενείς με ουραιμία θα πρέπει να αποφεύγονται επαναλαμβανόμενες ή μεγάλες δόσεις βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου λόγω της παράτασης της νεφρικής κάθαρσης.

Το SIELATOR περιέχει βενζοϊκό νάτριο:

Αύξηση της χολερυθρίνης λόγω της εκτόπισής της από την αλβουμίνη μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο στα νεογνά το οποίο μπορεί να εξελιχθεί σε πυρηνικό (μη συζευγμένη απόθεση χολερυθρίνης στον ιστό του εγκεφάλου).

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 5ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Παιδιατρικός πληθυσμός Το SIELATOR δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω 3 ετών.

Έλλειψη δεδομένων σχετικά με τη μακροχρόνια ασφάλεια Δεν υπάρχουν δεδομένα ασφάλειας για διάρκεια θεραπείας πέραν των 24 εβδομάδων. Λόγω των περιορισμένων διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με τη μακροχρόνια ασφάλεια και της αβεβαιότητας σχετικά με τη μακροχρόνια χρήση του προϊόντος, η συνολική διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να διατηρείται όσο το δυνατόν πιο σύντομη. Εάν χρειάζεται διαρκής θεραπεία (π.χ. σε παρηγορητικό πλαίσιο) ή η θεραπεία επαναλαμβάνεται κατά διαστήματα (π.χ. σε μη παρηγορητικό πλαίσιο θεραπείας χρόνιας νόσου), τα οφέλη και οι κίνδυνοι θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά κατά περίπτωση και η θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Ήπια έως μέτρια σιελόρροια Λόγω του χαμηλού δυνητικού οφέλους και της γνωστής εικόνας ανεπιθύμητων ενεργειών, το SIELATOR δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιά με ήπια έως μέτρια σιελόρροια.

Οδοντοστοιχία Καθώς η μειωμένη παραγωγή σίελου μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο οδοντικών κοιλοτήτων και περιοδοντικών νόσων, είναι πολύ σημαντικό να φροντίζεται η καθημερινή οδοντική υγιεινή των ασθενών και να υποβάλλονται σε τακτικούς οδοντιατρικούς ελέγχους.

Ανεπιθύμητα συμβάντα ΚΝΣ Σε κλινικές δοκιμές έχουν αναφερθεί αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα όπως,: ευερεθιστότητα, υπνηλία, ανησυχία, υπερδραστηριότητα, διάσπαση προσοχής, αναστάτωση, μεταβολές της διάθεσης,

ξεσπάσματα ή εκρηκτική συμπεριφορά, υπερβολική ευαισθησία, σοβαρότητα ή θλίψη, συχνά επεισόδια κλάματος, φόβος. Οι μεταβολές της συμπεριφοράς θα πρέπει να παρακολουθούνται.

Το γλυκοπυρρόνιο έχει περιορισμένη ικανότητα διείσδυσης από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό λόγω του τεταρτοταγούς φορτίου, παρόλο που η έκταση της διείσδυσης είναι άγνωστη. Προσοχή θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με προβλήματα που σχετίζονται με τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, π.χ. σε ενδοκοιλιακή αναστόμωση, όγκο εγκεφάλου, εγκεφαλίτιδα.

Ανάπτυξη και εξέλιξη Οι επιδράσεις του γλυκοπυρρονίου στο αναπαραγωγικό σύστημα δεν έχουν μελετηθεί. Παρόλο που οι κλινικές μελέτες δεν αναφέρουν καμία βραχυπρόθεσμη ή μακροπρόθεσμη επίδραση του γλυκοπυρρονίου στη νευρολογική εξέλιξη ή στην ανάπτυξη, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες ειδικά για αυτά τα ζητήματα.

4. 5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Αντενδείξεις ταυτόχρονης χρήσης Η ταυτόχρονη χρήση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3):

Από στόματος χορηγούμενη δόση χλωριούχου καλίου σε στερεή μορφή: το γλυκοπυρρόνιο μπορεί να ενισχύσει τον κίνδυνο τραυματισμού του ανώτερου γαστρεντερικού που συνδέεται με από στόματος χορήγηση στερεών σκευασμάτων χλωριούχου καλίου λόγω του αυξημένου χρόνου διάβασης στο γαστρεντερικό, δημιουργώντας υψηλή τοπική συγκέντρωση ιόντων καλίου. Έχει παρατηρηθεί συσχέτιση με αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού και εξέλκωση, στένωση, διάτρηση και απόφραξη του λεπτού εντέρου.

Αντιχολινεργικά: η ταυτόχρονη χρήση αντιχολινεργικών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αντιχολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα αντιχολινεργικά μπορεί να καθυστερήσουν τη γαστρεντερική απορρόφηση άλλων αντιχολινεργικών που χορηγούνται από στόματος και επίσης αυξάνουν τον κίνδυνο αντιχολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να εξετάζεται με προσοχή Η ταυτόχρονη χρήση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή:

Αντισπασμωδικά: το γλυκοπυρρόνιο μπορεί να ανταγωνίζεται τις φαρμακολογικές επιδράσεις των γαστρεντερικών ευκινητικών δραστικών ουσιών, όπως η δομπεριδόνη και η μετοκλοπραμίδη.

Κατασταλτικά αντιισταμινικά: μπορεί να έχουν πρόσθετες αντιχολινεργικές επιδράσεις. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δοσολογίας αντιχολινεργικών ή/και αντιισταμινικών.

Νευροληπτικά/αντιψυχωσικά: οι επιδράσεις των δραστικών ουσιών όπως φαινοδιαζίνες, κλοζαπίνη και αλοπεριδόλη μπορεί να ενισχυθούν. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δοσολογίας των αντιχολινεργικών ή/και των νευροληπτικών/αντιψυχωσικών.

Χαλαρωτικά των σκελετικών μυών: Η χρήση αντιχολινεργικών μετά τη χορήγηση βοτουλινικής τοξίνης μπορεί να ενισχύσει τις συστημικές αντιχολινεργικές επιδράσεις.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης: μπορεί να έχουν πρόσθετες αντιχολινεργικές επιδράσεις. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δοσολογίας αντιχολινεργικών ή/και τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης.

Οπιοειδή: οι δραστικές ουσίες όπως πεθιδίνη και κωδεΐνη μπορεί να οδηγήσουν σε πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες του κεντρικού νευρικού συστήματος και του γαστρεντερικού, και να αυξήσουν τον κίνδυνο σοβαρής δυσκοιλιότητας ή παραλυτικού ειλεού και καταστολής του ΚΝΣ. Εάν δεν είναι δυνατό να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χρήση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανώς υπερβολική ή παρατεταμένη καταστολή του ΚΝΣ και δυσκοιλιότητα.

Κορτικοστεροειδή: Με την τοπική, διά εισπνοής, από στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση στεροειδών μπορεί να αναπτυχθεί γλαύκωμα εκ στεροειδών. Η ταυτόχρονη χρήση μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση μέσω μηχανισμού ανοικτής ή κλειστής γωνίας.

Τοπιραμάτη, ζονισαμίδη: το γλυκοπυρρόνιο μπορεί να ενισχύσει τις επιδράσεις της ολιγοΐδρωσης και της υποθερμίας που σχετίζονται με τη χρήση της τοπιραμάτης, ιδιαίτερα σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Μετφορμίνη, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2.

Δισκία τρινιτρικής γλυκερίνης, που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της στηθάγχης. Αυτά ενδέχεται να μην διαλύονται κάτω από το γλώσσα τόσο αποτελεσματικά όσο συνήθως γιατί το SIELATOR μπορεί να προκαλέσει ξηροστομία.

Άλλα Τα φαρμακευτικά προϊόντα με αντιχολινεργικές ιδιότητες (π.χ. αντιισταμινικά, αντικαταθλιπτικά) μπορεί να προκαλέσουν σωρευτικές παρασυμπαθολυτικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων ξηροστομίας, κατακράτησης ούρων, δυσκοιλιότητας και σύγχυσης και αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου δηλητηρίασης από αντιχολινεργικά.

Αυξημένη εμφάνιση αντιμουσκαρινικών ανεπιθύμητων ενεργειών: αμανταδίνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιισταμινικά, κλοζαπίνη, δισοπυραμίδη, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, nefopam, μεμαντίνη, φαινοθειαζίνες (αυξημένη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών των φαινοθειαζινών αλλά μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα).

4. 6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση πόσιμου διαλύματος βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου 1mg/5ml σε έγκυες γυναίκες. Η αξιολόγηση τελικών σημείων αναπαραγωγής (reproductive endpoints) για το γλυκοπυρρόνιο είναι περιορισμένη (βλ. Παράγραφο 5.3). Το γλυκοπυρρόνιο αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Η ασφάλεια χρήσης πόσιμου διαλύματος βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου 1mg/5ml κατά το θηλασμό δεν έχει τεκμηριωθεί. Η χρήση του κατά την περίοδο του θηλασμού αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις πόσιμου διαλύματος βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου 1mg/5ml στην ανδρική ή στην γυναικεία γονιμότητα. Η αναπαραγωγική απόδοση σε αρουραίους που έλαβαν γλυκοπυρρόνιο καταδεικνύει μείωση στο ποσοστό σύλληψης και στο ποσοστό επιβίωσης κατά τον απογαλακτισμό. Είναι ανεπαρκή τα δημοσιοποιημένα δεδομένα για την κατάλληλη αξιολόγηση των επιδράσεων στο αναπαραγωγικό σύστημα νεαρών ενηλίκων (βλ.

Παράγραφο 5.3).

4. 7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Το SIELATOR μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων επειδή μπορεί να προκαλέσει υπνηλία ή θολή όραση. Σε αυτήν την περίπτωση, ο ασθενής θα πρέπει να προειδοποιείται να μην ασχολείται με δραστηριότητες που απαιτούν πνευματική εγρήγορση, όπως χειρισμό μηχανοκίνητου οχήματος ή άλλων μηχανημάτων ή με την εκτέλεση επικίνδυνων εργασιών κατά τη λήψη αυτού του φαρμάκου.

4. 8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Το SIELATOR μπορεί να προκαλέσει τις ακόλουθες επιδράσεις, οι οποίες είναι προεκτάσεις των βασικών φαρμακολογικών του δράσεων: ξηροστομία, μειωμένη γαστρεντερική κινητικότητα, δυσκολία στην ούρηση, αυξημένη θερμοκρασία σώματος και αναστολή εφίδρωσης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιμουσκαρινικών περιλαμβάνουν δυσκολία στην κατάποση, δυσκολία στην ομιλία, δίψα, δυσκοιλιότητα, παροδική βραδυκαρδία (ακολουθούμενη από ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών και αρρυθμίες), μειωμένες βρογχικές εκκρίσεις, επιτακτική ανάγκη για ούρηση και κατακράτηση ούρων, διαστολή των κορών με απώλεια της προσαρμογής των οφθαλμών, φωτοφοβία, έξαψη, και ξηρότητα του δέρματος.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται λιγότερο συχνά περιλαμβάνουν σύγχυση (ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους), ναυτία, έμετο, υπνηλία, ζάλη και γλαύκωμα κλειστής γωνίας.

Περίληψη χαρακτηριστικών ασφαλείας Οι ανεπιθύμητες ενέργειες με την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης οφείλονται \στις αντιχολινεργικές του ιδιότητες1, δηλαδή ξηροστομία (13%), δυσκοιλιότητα (16%), διάρροια (9,4%), ρινική συμφόρηση (8,4%), έμετο (11,4%), κατακράτηση ούρων (5,4%) κ.λπ.

Πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των οποίων λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού και πνευμονία έχουν αναφερθεί. Το ποσοστό επίπτωσης δεν μπορεί να υπολογιστεί από τα διαθέσιμα δεδομένα (Βλέπε Ενότητα 4.4).

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη μακροχρόνια χρήση πόσιμου διαλύματος βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου 1mg/5ml (βλ. ενότητα 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου ελήφθησαν από δημοσιευμένες μελέτες1 και παρουσιάζονται παρακάτω σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100,<1/10), όχι συχνές (>1/1.000, <1/100), άγνωστες (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα)

1 Οι κατατάξεις ως προς τη συχνότητα ορίζονται από τα συνολικά δεδομένα των ακόλουθων δημοσιευμένων μελετών: τις διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές των Mier et al. και Zeller et al. 2012a, τη μελέτη αναδρομικής ανασκόπησης των Bachrach et al., και τρεις ανοιχτές μελέτες των Zeller et al 2012b, Stern και Blasco et al. με συνολικά 297 ασθενείς που εκτέθηκαν σε γλυκοπυρρόνιο.

2 Οι μεταβολές της συμπεριφοράς περιλαμβάνουν διέγερση, υπνηλία, ανησυχία, υπερδραστηριότητα, διάσπαση προσοχής, αναστάτωση, ευερεθιστότητα, μεταβολές της διάθεσης, ξεσπάσματα, εκρηκτική συμπεριφορά, υπερβολική ευαισθησία, σοβαρότητα, αίσθημα θλίψης, συχνό κλάμα, φόβο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr 4. 9 Υπερδοσολογία Καθώς το βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου είναι μία ένωση τεταρτοταγούς αμμωνίου, τα συμπτώματα υπερδοσολογίας προκαλούνται κυρίως από τις επιδράσεις στο περιφερικό νευρικό σύστημα έναντι αυτών στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Θεωρητικά, σε υπερδοσολογία, μπορεί να εμφανιστεί μια δράση τύπου κουραρίου, δηλαδή νευρομυϊκός αποκλεισμός που οδηγεί σε μυϊκή αδυναμία και πιθανή παράλυση. Επιπλέον, αυξάνεται η πιθανότητα εμφάνισης αντιχολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

• Για να εμποδίσετε την περαιτέρω απορρόφηση του φαρμάκου, προχωρήστε σε πλύση στομάχου, χρήση καθαρτικών και / ή κλυσμάτων.

• Για την αντιμετώπιση των περιφερικών αντιχολινεργικών επιδράσεων (υπολειμματική μυδρίαση, ξηροστομία, κ.λπ.), χρησιμοποιήστε μια αντιχολινεστεράση τεταρτοταγούς αμμωνίου, όπως η νεοστιγμίνη.

Αναλογικά μικρότερες δόσεις πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιά.

• Για την αντιμετώπιση της υπότασης, χορηγήστε αγγειοδραστικές αμίνες (νορεπινεφρίνη, μεταραμινόλη) ενδοφλέβια και υποστηρικτική φροντίδα.

• Για την αντιμετώπιση της αναπνευστικής καταστολής, χορηγήστε οξυγόνο∙ χρησιμοποιήστε ένα αναπνευστικό διεγερτικό όπως η ενδοφλέβια υδροχλωρική δοξαπράμη και τεχνητή αναπνοή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5. 1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Συνθετικά αντιχολινεργικά, ενώσεις τεταρτοταγούς αμμωνίου Kωδικός ATC: A03AB02 Μηχανισμός δράσης Το βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου είναι ένας συνθετικός μουσκαρινικός αντιχολινεργικός παράγοντας που δεσμεύεται ανταγωνιστικά στο μουσκαρινικό υποδοχέα της ακετυλοχολίνης. Όπως και άλλοι αντιχολινεργικοί (αντιμουσκαρινικοί) παράγοντες, αναστέλλει τη δράση της ακετυλοχολίνης σε δομές που νευρώνονται από χολινεργικά μεταγαγγλιακά νεύρα και στους λείους μύες που ανταποκρίνονται στην ακετυλοχολίνη, αλλά δεν έχουν χολινεργική νεύρωση. Αυτοί οι περιφερικοί χολινεργικοί υποδοχείς είναι παρόντες στα αυτόνομα εκτελεστικά κύτταρα των λείων μυών, του καρδιακού μυός, του φλεβόκομβου, του κολποκοιλιακού κόμβου, των εξωκρινών αδένων και, σε περιορισμένο βαθμό, στα αυτόνομα γάγγλια. Έτσι, μειώνει τον όγκο και την ελεύθερη οξύτητα των γαστρικών εκκρίσεων και ελέγχει τις υπερβολικές φαρυγγικές, τραχειακές και βρογχικές εκκρίσεις.

Με εξαίρεση τις διαφορές στις δράσεις στο ΚΝΣ, το φάσμα των φαρμακολογικών δράσεων του βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου είναι ποιοτικά όμοιο με αυτό των φυσικών αλκαλοειδών ατροπίνη και σκοπολαμίνη, αλλά διαφέρει ως προς τη διάρκεια και την ένταση. Στο περιφερικό νευρικό σύστημα, το βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου δρα ως ισχυρός συναγωνιστικός ανταγωνιστής στους μουσκαρινικούς υποδοχείς και εξασθενεί τις φυσιολογικές διεργασίες που ρυθμίζονται από το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων

των προβλεπόμενων ενεργειών εντός του αναπνευστικού συστήματος, του γαστρεντερικού συστήματος και της καρδιάς. Η εξαιρετικά πολική ομάδα τεταρτοταγούς αμμωνίου του βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου περιορίζει τη διέλευσή της από τις λιπιδικές μεμβράνες, όπως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Όπως και άλλα αντιχολινεργικά, το βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου έχει γαστρεντερικές, ουρογεννητικές, καρδιαγγειακές, αναπνευστικές και οφθαλμικές επιδράσεις. Λόγω της περιορισμένης διέλευσής του από τις λιπιδικές μεμβράνες, επιδράσεις στο ΚΝΣ όπως η υπνηλία δεν είναι πιθανές. Οι ειδικές γνωστές επιδράσεις του βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου περιλαμβάνουν ξηρότητα του στόματος, μειωμένες βρογχικές εκκρίσεις, διαστολή των κορών με απώλεια της προσαρμογής των οφθαλμών, φωτοφοβία, έξαψη, αναστολή της εφίδρωσης, παροδική βραδυκαρδία ακολουθούμενη από ταχυκαρδία με αίσθημα παλμών και αρρυθμίες, επιτακτική ανάγκη για ούρηση και κατακράτηση ούρων, μείωση της γαστρεντερικής κινητικότητας και γαστρεντερικού τόνου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Το γλυκοπυρρόνιο αναστέλλει συναγωνιστικά τους χολινεργικούς μουσκαρινικούς υποδοχείς στους σιελογόνους αδένες και σε άλλους περιφερικούς ιστούς, μειώνοντας έτσι έμμεσα τον ρυθμό της παραγωγής σιέλου. Το γλυκοπυρρόνιο έχει μικρή επίδραση στα χολινεργικά ερεθίσματα στους νικοτινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης, στις δομές που νευρώνονται από μεταγαγγλιακούς χολινεργικούς νευρώνες και στους λείους μύες που ανταποκρίνονται στην ακετυλοχολίνη, αλλά δε διαθέτουν χολινεργική νεύρωση. Οι περιφερικές αντιμουσκαρινικές επιδράσεις που παράγονται με την αύξηση της δόσης είναι: μειωμένη παραγωγή εκκρίσεων από τους σιελογόνους, τους βρογχικούς και τους ιδρωτοποιούς αδένες, διαστολή των κορών (μυδρίαση) και παράλυση του μηχανισμού προσαρμογής των οφθαλμών (κυκλοπληγία), αυξημένος καρδιακός ρυθμός, αναστολή της ούρησης και μείωση του γαστρεντερικού τόνου, αναστολή της έκκρισης γαστρικού οξέος.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από έλεγχο με εικονικό φάρμακο περιλαμβάνουν ασθενείς με διάρκεια θεραπείας 8 εβδομάδων. Δεν υπάρχουν δεδομένα από έλεγχο με εικονικό φάρμακο ή ουσία σύγκρισης πέραν των 8

εβδομάδων.

Οι Zeller et al 2012a αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα πόσιμου διαλύματος βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου (1mg/5mL) στη διαχείριση της προβληματικής εκροής σιέλου που συνδέεται με εγκεφαλική παράλυση και άλλες νευρολογικές παθήσεις. Τριάντα οκτώ ασθενείς ηλικίας 3–23 ετών και βάρους τουλάχιστον 12,2 kg με σοβαρή εκροή σιέλου (υγρά ρούχα 5-7 ημέρες / εβδομάδα) τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία οκτώ εβδομάδων με γλυκοπυρρόνιο (n = 20), 20-100μg/kg (όχι άνω των 3 mg συνολικά) τρεις φορές την ημέρα ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (n = 18). Οι πρώτες τέσσερις εβδομάδες αποτέλεσαν μια μεμονωμένη περίοδο τιτλοποίησης σε σταθερά βήματα ανάλογα με την ανταπόκριση, ακολουθούμενη από 4-εβδομάδες θεραπείας συντήρησης. Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταποκρινόμενων, οριζόμενο ως ποσοστό ενδεικτικό βελτίωσης ≥ 3 βαθμών στην τροποποιημένη κλίμακα εκροής σιέλου Teacher (mTDS). Η κύρια ανάλυση πληθυσμού αναθεωρήθηκε ώστε να περιλαμβάνει μόνο ασθενείς ηλικίας 3–16 ετών απ' όπου προέκυψαν 19 ασθενείς στην ομάδα πόσιμου διαλύματος γλυκοπυρολάτης και 17 ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Το ποσοστό ανταποκρινόμενων ορίστηκε βάσει βελτίωσης τουλάχιστον 3 βαθμών στην τροποποιημένη κλίμακα εκροής σιέλου Teacher (mTDS).

Επιπλέον, 84% των ιατρών και 100% των γονέων/φροντιστών θεώρησαν τη γλυκοπυρολάτη αξιόλογη σε σύγκριση με 41% και 56%, αντίστοιχα, για το εικονικό φάρμακο (p≤0,014). Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη θεραπεία (γλυκοπυρολάτη έναντι εικονικού φαρμάκου) ήταν ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, έμετος και ρινική συμφόρηση.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του γλυκοπυρρονίου έχουν μελετηθεί σε μια ανοικτή μελέτη χωρίς ομάδα ελέγχου για περίοδο 24 εβδομάδων σε παιδιά

ηλικίας από 3 έως 18 ετών. Την εβδομάδα 24/επίσκεψη εξόδου, 52,3% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 43,7-60,9) των ασθενών (n = 130) εμφάνισαν μείωση σε σχέση με τη γραμμή βάσης τουλάχιστον τριών βαθμών στην mTDS και καταχωρήθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία με πόσιμο διάλυμα γλυκοπυρολάτης. Η εικόνα ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν συνεπής με αυτήν που παρατηρείται με τα αντιχολινεργικά (βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.8).

Η επίπτωση των αναμενόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών σχετίζεται με τη δόση.

Επομένως, η δόση πρέπει να τιτλοδοτείται για να επιτευχθεί η βέλτιστη ισορροπία αποτελεσματικότητας με τις ελάχιστες αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας πέραν της διάρκειας θεραπείας των 24 εβδομάδων, επομένως η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να διατηρείται όσο το δυνατόν πιο σύντομη.

5. 2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Το βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου απορροφάται σε µικρό µόνο βαθµό από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα∙ μέση τιμή περίπου 3% βρίσκεται στο πλάσμα.

Η μέση απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του γλυκοπυρρονίου με σύγκριση εφάπαξ από του στόματος δόσης 5 μg/kg και μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 5μg/kg ήταν χαμηλή σε περίπου 3% (εύρος 1,3-13,3%) σε παιδιά ηλικίας 7- 14 ετών που υποβάλλονται σε ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση (n = 6), λόγω της χαμηλής διαλυτότητας του φαρμάκου στα λιπίδια. Δεδομένα από μικρής έκτασης φαρμακοκινητική δειγματοληψία σε παιδιά καταδεικνύουν φαρμακοκινητική ανάλογη της δόσης.

Το από το στόματος χορηγούμενο βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου οδηγεί σε χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C 0,318 ± 0,190 ng/ml) που διαρκούν έως και 12 max ώρες.

Τα δεδομένα επίδρασης της τροφής δείχνουν ότι η μέση τιμή C σε συνθήκες max σίτισης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά είναι περίπου 74% χαμηλότερη από την C που παρατηρείται υπό συνθήκες νηστείας.

max

Κατανομή Η βιοδιαθεσιμότητα του από το στόματος χορηγούμενου γλυκοπυρρονίου σε παιδιά ήταν μεταξύ αυτής των στους ενηλίκων υπό συνθήκες σίτισης και νηστείας. Η συγχορήγηση με τροφή οδηγεί σε σημαντική μείωση της συστηματικής έκθεσης στο γλυκοπυρρόνιο.

Στους ενήλικες, η κατανομή του γλυκοπυρρονίου ήταν ταχεία μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 6 μg/kg∙ η ημίσεια ζωή κατανομής ήταν 2,2 ± 1,3 λεπτά. Μετά τη χορήγηση 3Η-επισημασμένου γλυκοπυρρονίου, περισσότερο από το 90% της ραδιοεπισήμανσης εξαφανίστηκε από το πλάσμα εντός 5 λεπτών και σχεδόν 100% εντός 30 λεπτών, γεγονός που καταδεικνύει ταχεία κατανομή. Αναλύσεις φαρμακοδυναμικών δεδομένων πληθυσμού υγειών ενηλίκων και παιδιών με χρόνια μέτρια έως σοβαρή εκροή σιέλου σχετιζόμενη με εγκεφαλική παράλυση, οι οποίοι έλαβαν γλυκοπυρρόνιο (οδός χορήγησης και δοσολογία αδιευκρίνιστη) δεν επέδειξαν γραμμική φαρμακοκινητική του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ο όγκος κατανομής, 0,64 ± 0,29 L/kg στους ενήλικες είναι παρόμοιος με αυτόν του συνολικού περιεχομένου του οργανισμού σε νερό. Ο όγκος κατανομής είναι ελαφρώς υψηλότερος στους παιδιατρικούς πληθυσμούς, στο εύρος 1,31 έως 1,83 L/kg.

Η φαρμακοκινητική του γλυκοπυρρονίου έχει αποδειχθεί ότι είναι ουσιαστικά ανεξάρτητη από την ηλικία σε παιδιά ηλικίας 0,19 - 14 ετών που έλαβαν εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 5 μg/kg. Στους περισσότερους παιδιατρικούς ασθενείς, το γλυκοπυρρόνιο πλάσματος έναντι των διαγραμμάτων χρόνου έχει αναφερθεί ως ενδεικτικό τριεκθετικής καμπύλης, ενώ οι ενήλικοι γενικά επιδεικνύουν διεκθετική καμπύλη. Μέτριες αλλαγές στον όγκο κατανομής (Vss) και στην κάθαρση (Cl)

έχουν παρατηρηθεί σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 1 και 3 ετών, με αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικά βραχύτερο χρόνο ημισείας ζωής αποβολής (t½, z) σε σχέση με αυτόν που παρατηρήθηκε σε ομάδες μικρότερης (ηλικία <1 έτους, p = 0,037) ή μεγαλύτερης (ηλικία >3 ετών, p = 0,042) ηλικίας.

Σε μια μελέτη σε υγιείς ενήλικες, μια εφάπαξ δόση 2000 μg βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου είχε ως αποτέλεσμα AUC 2,39 μg.h/l (σε νηστεία). Μια AUC 0-6 h 8,64 μg.h/l παρατηρήθηκε μετά από 6 μg/kg ενδοφλέβιου γλυκοπυρρονίου.

Βάσει θεωρητικών φυσικοχημικών παραμέτρων, η ένωση τεταρτοταγούς αμμωνίου γλυκοπυρρόνιο θα αναμενόταν να έχει χαμηλή κεντρική βιοδιαθεσιμότητα. Δεν υπήρχε ανιχνεύσιμο γλυκοπυρρόνιο στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών υπό αναισθησία στο πλαίσιο χειρουργικής επέμβασης ή ασθενείς υπό καισαρική τομή μετά από ενδοφλέβια δόση 6–8 μg/kg. Στον παιδιατρικό πληθυσμό, η ενδοφλέβια δόση γλυκοπυρρονίου 5 μg/kg έχει χαμηλή κεντρική βιοδιαθεσιμότητα, εκτός από την περίπτωση βλάβης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (π.χ. λοίμωξη αναστόμωσης).

Η βασική οδός αποβολής του γλυκοπυρρονίου είναι μέσω της νεφρικής απέκκρισης, κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Περίπου το 65% μιας ενδοφλέβιας δόσης απεκκρίνεται μέσω των νεφρών εντός των πρώτων 24 ωρών. Ένα μικρό ποσοστό (~ 5%) αποβάλλεται στη χολή.

Ο χρόνος ημισείας ζωής του γλυκοπυρρονίου εμφανίζεται να είναι εξαρτώμενος από την οδό χορήγησης, της τάξης των 0,83 ± 0,27 ωρών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 75 λεπτών μετά από ενδομυϊκή χορήγηση και 2,5-4 ωρών μετά από χορήγηση από στόματος (πόσιμο διάλυμα), παρόλο που, σε κάθε περίπτωση, παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις, Το γεγονός ότι οι δύο τελευταίοι χρόνοι ημισείας ζωής, ιδιαίτερα αυτός που αφορά την από στόματος χορήγηση, είναι μεγαλύτεροι από αυτούς που αφορούν την ενδοφλέβια χορήγηση, πιθανώς αντικατοπτρίζει την περίπλοκη απορρόφηση και κατανομή του γλυκοπυρρονίου από κάθε οδό. Είναι πιθανό η παρατεταμένη απορρόφηση έπειτα από του στόματος χορήγηση να μεταφράζεται σε αποβολή ταχύτερη από την απορρόφηση (φαινόμενο γνωστό ως κινητική flip-flop, χαρακτηριζόμενο από Ka < Ke).

Η συνολική κάθαρση του φαρμάκου μετά από ενδοφλέβια δόση είναι σχετικά υψηλή, μεταξύ 0,54 ± 0,14 L/h/kg και 1,14 ± 0,31 L/h/kg. Καθώς αυτή η τιμή υπερβαίνει τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) και φαίνεται ότι περισσότερο από το 50% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα, είναι πιθανό η νεφρική αποβολή του γλυκοπυρρονίου να σχετίζεται με αμφότερες τη σπειραματική διήθηση και την έκκριση από τα εγγύς σωληνάρια διά του εκκριτικού μηχανισμού βάσης.

Μια μέση αύξηση στη συνολική συστηματική έκθεση (AUC ) κατά έως και 1,4 last φορές παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική

δυσλειτουργία (GFR ≥30 mL/min/1,73m2) και κατά έως και 2,2 φορές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, GFR <30 mL/min/1.73m2). Για τους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία απαιτείται μείωση της δόσης κατά 30% (βλ. Πίνακα 2). Το γλυκοπυρρόνιο αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Τα χαρακτηριστικά γραμμής βάσης (ηλικία, βάρος, φύλο και φυλή) δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του γλυκοπυρρονίου.

Το βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου διεισδύει ελάχιστα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Το βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου διαπερνά τον πλακούντα σε περιορισμένο βαθμό και δεν είναι γνωστό εάν εκκρίνεται στο γάλα.

Βιομετασχηματισμός Σε ενήλικες ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για χολιθίαση και έλαβαν εφάπαξ ενδοφλέβια δόση τριτιωμένου βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου, περίπου το 85% της ολικής ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και <5% ήταν παρόν στο σωλήνα-Τ αποχέτευσης της χολής. Και στα ούρα και στη χολή, >80% από τη ραδιενέργεια αντιστοιχούσε σε αμετάβλητο φάρμακο. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ένα μικρό ποσοστό του ενδοφλέβια χορηγούμενου βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου απεκκρίνεται ως ένας ή περισσότεροι μεταβολίτες.

Αποβολή Μια μελέτη με ενδοφλέβια χορηγούμενο 3Η-βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου σε ανθρώπους έδειξε εξαφάνιση άνω του 90% από τον ορό εντός 5 λεπτών και σχεδόν 100% εντός 30 λεπτών. Η ραδιενέργεια στα ούρα ήταν υψηλότερη τις πρώτες 3 ώρες και το 85% απεκκρίθηκε στα ούρα εντός 48 ωρών. Χρωματογραφία επί χάρτου έδειξε ότι το 80% της ραδιενέργειας στη χολή και στα ούρα αντιστοιχεί σε αμετάβλητο βρωμίδιο του γλυκοπυρρονίου. Μετά την από του στόματος χορήγηση σε ποντίκια, το 7,6% απεκκρίθηκε στα ούρα και περίπου 79% στα κόπρανα.

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του γλυκοπυρρονίου, καθώς η μεγαλύτερη ποσότητα του φαρμάκου αποβάλλεται μέσω των νεφρών.

5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια

Δεν υπάρχουν για πόσιμο διάλυμα βρωμιδίου του γλυκοπυρρονίου 1mg/5ml μη κλινικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από μελέτες γονοτοξικότητας ή καρκινογένεσης.

Τα περιορισμένα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας ή τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων.

Η τοξικότητα της εφάπαξ δόσης γλυκοπυρρονίου έχει ελεγχθεί σε μια σειρά ερευνών, ωστόσο υπάρχουν περιορισμένα μόνο πειραματικά δεδομένα. Με την από του στόματος χορήγηση, αναφέρθηκαν υψηλές τιμές LD της τάξης 550 mg/kg στα ποντίκια και άνω των 1.000 mg/kg στους αρουραίους. Στους αρουραίους σε υψηλότερες δόσεις (1500-2000 mg/kg) παρατηρήθηκε τρόμος, κλονικοί και τονικοί σπασμοί και επίπονη αναπνοή, πριν από τον θάνατο οφειλόμενο σε αναπνευστική ανεπάρκεια.

Η χρόνια από του στόματος χορήγηση γλυκοπυρρονίου σε δόσεις 4, 16 και 64 mg/kg για έως και 27 εβδομάδες σε σκύλους προκάλεσε μυδρίαση, κυκλοπληγία, ξηροστομία, έμεση, περιστασιακή δακρύρροια, υπεραιμία τριχοειδών σκληρού χιτώνα και ρινόρροια.

Η παρεκβολή των περιθωρίων ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι δυνατή, καθώς δεν διατίθενται δεδομένα έκθεσης από μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με το γλυκοπυρρόνιο σε νεαρά ζώα.

Τα δεδομένα σχετικά με αναπαραγωγικά τελικά σημεία για το γλυκοπυρρόνιο είναι πολύ περιορισμένα. Στους θηλυκούς αρουραίους που έλαβαν γλυκοπυρρόνιο παρατηρήθηκε μείωση των ωχρών σωματίων. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών αρουραίων. Η αναπαραγωγική απόδοση σε αρουραίους που έλαβαν γλυκοπυρρόνιο καταδεικνύει μείωση στο ποσοστό σύλληψης και στο ποσοστό επιβίωσης κατά τον απογαλακτισμό. Η σημασία των μη κλινικών ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι σαφής, και η έλλειψη ανθρώπινων δεδομένων σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν οδηγεί στην αντένδειξη του γλυκοπυρρονίου στις έγκυες γυναίκες. Δεν διατίθενται επαρκή δημοσιοποιημένα δεδομένα για την κατάλληλη αξιολόγηση των επιδράσεων στο αναπαραγωγικό σύστημα νεαρών ενηλίκων, και η ασφάλεια στην ανθρώπινη εγκυμοσύνη δεν έχει καθοριστεί.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6. 1 Κατάλογος εκδόχων Βενζοϊκό νάτριο, Κιτρικό οξύ άνυδρο, Βελτιωτικό γεύσης κεράσι, Σουκραλόζη, Υδροξείδιο του νατρίου και/ή Κιτρικό οξύ, Κεκαθαρμένο ύδωρ.

6. 2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται.

6. 3 Διάρκεια ζωής 24 μήνες 2 μήνες μετά το πρώτο άνοιγμα.

6. 4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Μην καταψύχετε.

Να φυλάσσετε σε μέρη που δεν το φτάνουν και δεν το βλέπουν τα παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το πόσιμο διάλυμα SIELATOR είναι διαυγές άχρωμο διάλυμα.

Διατίθεται σε γυάλινη καραμελόχρωμη φιάλη με βιδωτό πώμα. Το πακέτο περιλαμβάνει επίσης δοσομετρική πιπέτα.

Μέγεθος συσκευασίας: 150 ml πόσιμο διάλυμα.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Οδηγίες χρήσης Η σωστή ποσότητα του SIELATOR πρέπει να μετρείται και να χορηγείται με τη δοσομετρική πιπέτα που περιλαμβάνεται στη συσκευασία.

Εάν το SIELATOR χορηγείται μέσω σωλήνα σίτισης, εκπλύνετε τον σωλήνα με 20 ml νερού μετά τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

MEDICAIR BIOSCIENCE LABORATORIES S.A.,

Λαρίσης 10, Παλλήνη, 15351, Ελλάδα Τηλ./Fax: 2106669603 info@medicair.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ