SIMVASTATIN-NORMA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Simvastatin/Norma®

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

• Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο των 20mg περιέχει 20mg Simvastatin.

• Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο των 40mg περιέχει 40mg Simvastatin.

Για τα έκδοχα βλέπε λήμμα 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

• Τα δισκία Simvastatin/Norma® 20mg είναι χρώματος ροζ, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.

• Τα δισκία Simvastatin/Norma® 40mg είναι χρώματος ροζ, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερχοληστερολαιμία Θεραπεία της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ή μεικτής δυσλιπιδαιμίας, ως συμπληρωματικό της δίαιτας όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και σε άλλα μη φαρμακολογικά μέσα (π.χ. άσκηση, μείωση του βάρους) είναι ανεπαρκής.

Θεραπεία της ομοζύγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας ως συμπληρωματικό της δίαιτας και άλλων θεραπειών, που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. LDL-αφαίρεση) ή εάν τέτοιου είδους θεραπείες δεν είναι κατάλληλες.

Καρδιαγγειακή πρόληψη Μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς με εμφανή αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη, είτε με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης ως συμπληρωματικό στην κάλυψη άλλων παραγόντων κινδύνου και άλλης καρδιοπροστατευτικής θεραπείας (βλέπε λήμμα 5.1)

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: Το εύρος δοσολογικού σχήματος είναι 5-

80mg/ημερησίως χορηγούμενο από το στόμα ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η αναπροσαρμογή της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνεται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων μέχρι την μέγιστη δόση των 80mg/ημερησίως ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η δόση των 80mg συνιστάται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές.

Υπερχοληστερολαιμία Ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε διαιτητική αγωγή για τη μείωση της χοληστερόλης και να συνεχίσει αυτή τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Simvastatin/Norma®.

Η συνήθης αρχική δόση είναι 10-20mg/ημερησίως χορηγούμενα ως εφάπαξ δόση το βράδυ.

Οι ασθενείς στους οποίους απαιτείται μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων LDL-C (μεγαλύτερη από 45%) μπορούν να αρχίσουν την θεραπεία με 20-40mg/ημερησίως χορηγούμενα ως εφάπαξ δόση το βράδυ.

Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία Βάσει των αποτελεσμάτων μίας ελεγχόμενης κλινικής μελέτης, η συνιστώμενη δοσολογία είναι Simvastatin/Norma® 40mg/ημερησίως χορηγούμενο το βράδυ ή 80mg/ημερησίως διαιρεμένο σε τρεις δόσεις, δύο των 20mg κατά τη διάρκεια της ημέρας και μια δόση των 40mg το βράδυ.

Το Simvastatin/Norma® πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς ως συμπληρωματικό σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. LDL αφαίρεση) ή εφόσον τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Καρδιαγγειακή πρόληψη Η συνήθης δόση του Simvastatin/Norma® είναι 20 ως 40mg/ημερησίως χορηγούμενα σε εφάπαξ δόση το βράδυ σε ασθενείς με μεγάλο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD, με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία). Η θεραπεία με το φάρμακο μπορεί να ξεκινήσει ταυτόχρονα με τη δίαιτα και την άσκηση. Προσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.

Συνδυασμένη Θεραπεία Το Simvastatin/Norma® είναι αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία ή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ρητίνες δέσμευσης των χολικών οξέων. Η χορήγηση του θα πρέπει να γίνεται είτε 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη χορήγηση ρητίνης δέσμευσης των χολικών οξέων.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα με το Simvastatin/Norma® κυκλοσπορίνη, δαναζόλη, γεμφιβροζίλη, ή άλλες φιβράτες (εκτός της φαινοφιβράτης) ή δόσεις νιασίνης, που ελαττώνουν τα λιπίδια (>1g/ημερησίως), η δοσολογία του Simvastatin/Norma® δεν θα πρέπει υπερβαίνει τα 10mg/ημερησίως. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη ταυτόχρονα με Simvastatin/Norma®, η δοσολογία του Simvastatin/Norma® δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 20mg/ημερησίως (βλέπε λήμματα 4.4 και 4.5).

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Επειδή το Simvastatin/Norma® δεν υφίσταται σημαντική απέκκριση από τη νεφρική οδό, δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30ml/min), δόσεις πάνω από 10mg/ημερησίως θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και εάν θεωρηθεί αναγκαίο να χορηγούνται προσεκτικά.

Χρήση σε ηλικιωμένους Δεν απαιτείται καμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

RREEGGUULLAATTOORRYY AAFFFFAAIIRRSS DDEEPPAARRTTMMEENNTT EEddiitt:: 1122//0066 Χρήση στα παιδιά και τους εφήβους Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε παιδιά και εφήβους. Για αυτό το Simvastatin/Norma® δεν συνιστάται για παιδιατρική χρήση.

4.3. Αντενδείξεις

-Υπερευαισθησία στη Simvastatin ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του Simvastatin/Norma®.

-Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητη επιμένουσα αύξηση των τρανσαμινασών στον ορό.

-Κύηση και γαλουχία (Βλέπε επίσης λήμμα 4.6.).

-Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλης, κετοκοναζόλης, αναστολέων πρωτεασών HIV, ερυθρομυκίνης, κλαριθρομυκίνης, τελιθρομυκίνης και νεφαζοδόνης) (βλέπε λήμμα 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/ραβδομυόλυση Η Simvastatin όπως και οι άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, περιστασιακά προκαλούν μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με επίπεδα της κινάσης της κρεατινίνη (CK) πάνω από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας και σπάνια έχουν εμφανισθεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής ενέργειας της HMG-CoA αναγωγάσης στο πλάσμα.

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος της μυοπάθειας /ραβδομυόλυσης σχετίζεται με τη δοσολογία.. Στη βάση δεδομένων μιας κλινικής μελέτης στην οποία 41.050 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Simvastatin από τους οποίους 24.747 (περίπου 60%) έλαβαν θεραπεία τουλάχιστον για 4 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,02%, 0,08% και 0,53% για 20, 40 και 80mg/ημερησίως, αντιστοίχως. Σ΄ αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά σκευάσματα που είχαν αλληλεπιδράσεις, είχαν αποκλεισθεί.

Έλεγχος της κινάσης της κρεατινίνης Oι έλεγχοι της κινάσης της κρεατινίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνονται μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε ευνόητη διαφορετική αιτία για την αύξηση της CK, επειδή αυτό δυσκολεύει την αξιολόγηση της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK έχουν σημαντικά αυξηθεί από την έναρξη της θεραπείας (>5xUNL), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι 5 ως 7 ημέρες αργότερα προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Πριν από τη θεραπεία Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με Simvastatin, ή αυτοί των οποίων η δόση της Simvastatin έχει αυξηθεί, θα πρέπει να τους εφιστάται η προσοχή για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση.

Προκειμένου να καθιερωθεί μια αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει να γίνει μέτρηση της CK

πριν την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Ηλικιωμένοι (ηλικίας>70 ετών)

• Νεφρική ανεπάρκεια

• Ανεξέλεγκτος υποθυρεοειδισμός

• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας μετά από λήψη στατίνης ή φιβράτης

• Κατάχρηση αλκοόλ.

Σε αυτές τις καταστάσεις ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μια φιβράτη ή σε μια στατίνη, η θεραπεία με ένα διαφορετικό φάρμακο της κατηγορίας, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (>5xULN) η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά την διάρκεια της θεραπείας Εάν παρουσιασθεί πόνος, αδυναμία ή κράμπες κατά τη διάρκεια που κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με μια στατίνη, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν προσδιορισθεί απουσία αυστηρής εξάσκησης, αυξημένα σημαντικά (>5xUNL), η θεραπεία πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία, ακόμη και εάν τα επίπεδα της CK είναι <5xUNL, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη διακοπή της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας για οποιαδήποτε λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, επανέναρξη της θεραπείας με μία στατίνη ή έναρξη της αγωγής με μια εναλλακτική στατίνη θα πρέπει να γίνεται, στη μικρότερη δυνατή δόση και με στενή κλινική παρακολούθηση.

Η θεραπεία με Simvastatin θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε επέρχεται οποιαδήποτε ιατρική ή χειρουργική κατάσταση μείζονος σημασίας.

Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης λήμμα 4.5).

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε σημαντικά με την ταυτόχρονη λήψη Simvastatin με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV, νεφαζοδόνη), καθώς και με γεμφιβροζίλη , κυκλοσπορίνη και δαναζόλη (βλέπε λήμμα 4.2).

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φιβρατών, δόσεων νιασίνης που ελαττώνουν τα λιπίδια (≥1g ημερησίως) ή ταυτόχρονης χορήγησης αμιωδαρόνης ή βεραπαμίλης με μεγαλύτερες δόσεις Simvastatin (βλέπε λήμμα 4.2 και 4.5). Υπάρχει επίσης μία μικρή αύξηση του κινδύνου όταν χορηγείται διλτιαζέμη με Simvastatin 80mg.

Συνεπώς σχετικά με τους αναστολείς CYP3A4, η χορήγηση της Simvastatin ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλέπε λήμματα 4.3 και

RREEGGUULLAATTOORRYY AAFFFFAAIIRRSS DDEEPPAARRTTMMEENNTT EEddiitt:: 1122//0066 4.5). Εάν η θεραπεία με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη τελιθρομυκίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με Simvastatin πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια αυτής της θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση Simvastatin και ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε λήμματα 4.2 και 4.5).

Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέϊπ φρουτ και Simvastatin θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η δόση της Simvastatin δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα με κυκλοσπορίνη, δαναζόλη, γεμφιβροζίλη, ή δόσεις νιασίνης (> 1g/ημερησίως), που ελαττώνουν τα λιπίδια. Η συνδυασμένη χορήγηση της Simvastatin με γεμφιβροζίλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και αν το όφελος της συνδυασμένης θεραπείας υπερτερεί του κινδύνου. Το όφελος της συνδυασμένης θεραπείας Simvastatin 10mg ημερησίως με άλλες φιβράτες (εκτός της φαινοφιβράτης), νιασίνη, κυκλοσπορίνη ή δαναζόλη θα πρέπει να εκτιμάται προσεκτικά έναντι του πιθανού κινδύνου από αυτούς τους συνδυασμούς (βλέπε λήμματα 4.2 και 4.5).

Συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται φαινοφιβράτη με Simvastatin, καθώς και τα δύο φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται από μόνα τους.

Η συνδυασμένη χορήγηση της Simvastatin σε δόσεις μεγαλύτερες από 20mg ημερησίως με αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και αν το κλινικό όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου της μυοπάθειας (βλέπε λήμματα 4.2 και 4.5).

Ηπατικές επιδράσεις Σε κλινικές μελέτες, επιμένουσα αύξηση (>3xULN) των τρανσαμινασών του ορού παρουσιάσθηκε σε μερικούς ενήλικες ασθενείς που έλαβαν Simvastatin. Όταν η Simvastatin διεκόπη προσωρινά ή τελείως σε αυτούς τους ασθενείς, τα επίπεδα των τρανσαμινασών επανήλθαν αργά στα πριν την έναρξη της θεραπείας επίπεδα.

Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και μετά στη συνέχεια, εάν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που λαμβάνουν δόση των 80mg θα πρέπει να κάνουν ένα επιπλέον έλεγχο πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στην δοσολογία των 80mg και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο) για το πρώτο χρόνο της θεραπείας.

Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να επαναλαμβάνονται αρκετά συχνά. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν αύξηση και ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3xULN και η αύξηση αυτή επιμένει, η Simvastatin, θα πρέπει να διακοπεί Το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλης.

Όπως και με άλλους παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια, έχει αναφερθεί ήπια (<3xULN) αύξηση των τρανσαμινασών του ορού μετά από θεραπεία με Simvastatin.

Αυτές οι μεταβολές που εμφανίστηκαν αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας με Simvastatin ήταν συνήθως παροδικές, δεν συνοδεύτηκαν από κάποιο σύμπτωμα και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γλυκόζη, έλλειψης Lapp

λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-λακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τα λιπίδια που μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.

Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών και της νιασίνης (νικοτινικό οξύ) (≥ 1g/ημερησίως).

Επιπλέον, υπάρχει επίσης μια αλληλεπίδραση φαρμακοκινητικής με γεμφιβροζίλη που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα Simvastatin στο πλάσμα (βλέπε παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και λήμματα 4.2 και 4.4). Όταν χορηγούνται ταυτόχρονα η Simvastatin και η φαινοφιβράτη, δεν υπάρχει ένδειξη ότι ο κίνδυνος για μυοπάθεια υπερβαίνει το σύνολο των κινδύνων του κάθε μεμονωμένου φαρμάκου. Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή στοιχεία φαρμακοεπαγρύπνησης και φαρμακοκινητικής για άλλες φιβράτες.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση σκευασμάτων που αλληλεπιδρούν συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο. Βλέπε επίσης λήμματα 4.2 και 4.4).

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που σχετίζονται με Αυξημένο κίνδυνο για Μυοπάθεια/ Ραβδομυόλυση.

RREEGGUULLAATTOORRYY AAFFFFAAIIRRSS DDEEPPAARRTTMMEENNTT EEddiitt:: 1122//0066

Αλληλεπιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη Simvastatin Αλληλεπιδράσεις που συμπεριλαμβάνουν το σύστημα CYP3A4.

H Simvastatin είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 3A4. Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 αυξάνουν τον κίνδυνο της μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δραστικότητας της αναγωγάσης HMG- CoA στο πλάσμα κατά τη διάρκεια θεραπείας με Simvastatin. Σ΄ αυτούς τους αναστολείς συμπεριλαμβάνονται η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV και νεφαζοδόνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης οδήγησε σε μια περισσότερο από 10-πλάσια αύξηση στο οξύ της Simvastatin (ο ενεργός β-υδροξυοξύ μεταβολίτης). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της Simvastatin.

Για αυτό, ο συνδυασμός με την ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται. Εάν η θεραπεία με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί η θεραπεία με Simvastatin θα πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση Simvastatin και ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4:

κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε λήμματα 4.2 και 4.4).

Κυκλοσπορίνη Ο κίνδυνος μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης ιδιαίτερα με μεγάλες δόσεις Simvastatin (βλέπε λήμματα 4.2 και 4.4). Γι΄ αυτό, η δόση της Simvastatin δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Παρόλο που ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έδειξε ότι αυξάνει την ΑUC του οξέος της Simvastatin, προκύπτει προφανώς εν μέρει από την αναστολή του CYP3A4.

Δαναζόλη Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση δαναζόλης με μεγαλύτερες δόσεις Simvastatin (βλ. λήμμα 4.2 και 4.4.).

Γεμφιβροζίλη Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την ΑUC του οξέος της Simvastatin κατά 1,9-φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής της αντίδρασης δημιουργίας γλυκουρονικών ενώσεων (βλέπε λήμματα 4.2 και 4.4).

Αμιωδαρόνη και βεραπαμίλη Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης ή βεραπαμίλης με υψηλές δόσεις Simvastatin (βλέπε λήμμα 4.4). Σε μια κλινική μελέτη εν εξελίξει, έχει αναφερθεί μυοπάθεια σε 6% σε ασθενείς που λαμβάνουν Simvastatin 80mg και αμιωδαρόνη.

Μια ανάλυση στοιχείων κλινικών μελετών έδειξε περίπου 1% συχνότητα μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν Simvastatin 40 ή 80mg και βεραπαμίλη. Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση με βεραπαμίλη οδήγησε σε αύξηση κατά 2,3- φορές στην έκθεση στο οξύ της Simvastatin, προφανώς εν μέρει λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι΄ αυτό, η δόση της Simvastatin δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμιωδαρόνη ή βεραπαμίλη, εκτός και αν το κλινικό όφελος φαίνεται να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.

Διλτιαζέμη Μια ανάλυση διαθέσιμων στοιχείων από κλινικές μελέτες έδειξε συχνότητα 1% μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν Simvastatin 80mg και διλτιαζέμη. Ο κίνδυνος μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν 40mg δεν αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης (βλέπε λήμμα 4.4).

Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης προκάλεσε αύξηση κατά 2,7- φορές στην έκθεση στο οξύ της Simvastatin, προφανώς λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι’ αυτό, η δόση της Simvastatin δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία διλτιαζέμης, εκτός και αν το κλινικό όφελος φαίνεται να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.

Χυμός γρέϊπ φρούτ Ο χυμός γκρέϊπ φρούτ αναστέλλει το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως) χυμού γκρέϊπ φρούτ και Simvastatin οδήγησε σε 7-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της Simvastatin. Η λήψη 240ml χυμού γκρέϊπ φρούτ κατά το πρωί και Simvastatin κατά το βράδυ οδήγησε επίσης σε μία 1,9-πλάσια αύξηση. Η λήψη χυμού γκρέϊπ-φρούτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Simvastatin θα

RREEGGUULLAATTOORRYY AAFFFFAAIIRRSS DDEEPPAARRTTMMEENNTT EEddiitt:: 1122//0066 πρέπει να αποφεύγεται.

Επιδράσεις της Simvastatin στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Η Simvastatin δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο P450 3A4. Γι΄ αυτό, δεν αναμένεται να επηρεάσει τα επίπεδα στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.

Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα Σε δύο κλινικές μελέτες, η μία σε υγιείς εθελοντές και η άλλη σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η Simvastatin σε δόσεις 20-40 mg/ημέρα ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών: ο χρόνος προθρομβίνης, που χαρακτηρίζεται ως International Normalized Ratio (NR), αυξήθηκε σε σχέση με τις αρχικές τιμές από 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους υγιείς εθελοντές και στους ασθενείς της μελέτης αντιστοίχως. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά, πρέπει να προσδιορίζεται ο χρόνος προθρομβίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με Simvastatin και αρκετά συχνά κατά την διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας, ώστε να διασφαλισθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Μόλις σημειωθεί σταθερός χρόνος προθρομβίνης μπορεί στη συνέχεια οι χρόνοι προθρομβίνης να ελέγχονται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της Simvastatin αλλάξει, ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με Simvastatin δεν έχει συνδεθεί με αιμορραγία ή με αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης στους ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

4.6. Κύηση και γαλουχία

Κύηση Το Simvastatin/Norma® αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλέπε λήμμα 4.3).

Η ασφάλεια στις εγκυμονούσες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με Simvastatin σε εγκυμονούσες γυναίκες. Έχουν γίνει σπάνια αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200 πιθανολογούμενων εγκυμοσύνων που εκτέθηκαν κατά το πρώτο τρίμηνο σε Simvastatin ή σε άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρουσιάσθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός των εγκυμοσύνων ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί μία μεγαλύτερη αύξηση κατά 2,5-φορές συγγενών ανωμαλιών πάνω από την αρχική συχνότητα.

Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους των οποίων οι γονείς λαμβάνουν Simvastatin ή άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της HMG- CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της μητέρας με Simvastatin μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και για το λόγο αυτό η διακοπή της θεραπείας με παράγοντες μείωσης των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, θα πρέπει να έχει όσο το δυνατόν μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Γι΄ αυτό το Simvastatin/Norma® δεν

θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που εγκυμονούν, που προσπαθούν να συλλάβουν ή υποπτεύονται ότι εγκυμονούν. Η θεραπεία με Simvastatin/Norma® θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μέχρι να διαγνωσθεί ότι δεν υπάρχει εγκυμοσύνη (βλέπε λήμμα 4.3.).

Γαλουχία Δεν είναι γνωστό εάν η Simvastatin και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο μητρικό γάλα.

Επειδή μερικά άλλα φάρμακα εκκρίνονται στο μητρικό γάλα και εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που παίρνουν Simvastatin/Norma® δεν πρέπει να θηλάζουν τα παιδιά τους (βλέπε λήμμα 4.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η Simvastatin δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, όταν οδηγείτε ή χειρίζεστε μηχανήματα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί σπάνια ζάλη από την εμπειρία του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών, που αναφέρθηκαν κατά την διάρκεια κλινικών μελετών και/ή με την εμπειρία του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία, κατηγοριοποιούνται βάση της αξιολόγησης του ρυθμού εμφάνισης τους σε μεγάλες, μεγάλης διάρκειας, ελεγχόμενες με placebo κλινικές μελέτες που περιλαμβάνουν την μελέτη HPS και την 4S με 20.536 και 4.444 ασθενείς, αντιστοίχως (βλέπε λήμμα 5.1).

Κατά την HPS έχουν καταγραφεί μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και μυαλγία, αύξηση των τρανσαμινασών του ορού και της CK. Kατά την 4S έχουν καταγραφεί όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω. Εάν ο ρυθμός εμφάνισης με την Simvastatin ήταν μικρότερος ή παρόμοιο με αυτό του placebo σ΄ αυτές τις μελέτες και υπήρχαν σχετικές αυθόρμητες αναφορές παρόμοιας αιτιολογίας, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται ως «σπάνιες»:

Στη μελέτη καρδιακής προστασίας, HPS, (βλέπε λήμμα 5.1) που περιέλαβε 20.536 ασθενείς, που έλαβαν 40mg/ημερησίως Simvastatin (n=10,269) ή placebo (n=10,267), τα προφίλ ασφαλείας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Simvastatin 40mg και των ασθενών που έλαβαν Placebo κατά τη διάρκεια των 5 ετών, κατά μέσο όρο, της μελέτης. Το ποσοστό της διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο (4.8% σε ασθενείς που έλαβαν Simvastatin 40mg, σε σύγκριση με 5,1% των ασθενών που έλαβαν placebo). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν < 0,1% σε ασθενείς που έλαβαν Simvastatin 40mg. Αυξημένα επίπεδα των τρανσαμινασών (>3xULN διαπιστώθηκαν με επαναλαμβανόμενο έλεγχο), εμφανίσθηκαν στο 0,21% (n=21) των ασθενών που έλαβαν Simvastatin 40mg σε σύγκριση με 0,09% (n=9) των ασθενών που έλαβαν placebo.

H συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με τα ακόλουθα:

Πολύ συχνές (> 1/10), Συχνές (≥ 1/100,< 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000) συμπεριλαμβανομένων των μεμονωμένων αναφορών.

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Σπάνιες: αναιμία

RREEGGUULLAATTOORRYY AAFFFFAAIIRRSS DDEEPPAARRTTMMEENNTT EEddiitt:: 1122//0066 Διαταραχές του νευρικού συστήματος Σπάνιες: κεφαλαλγία, παραισθησία, ζάλη, περιφερική νευροπάθεια.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Σπάνιες: δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, δυσπεψία, διάρροια, ναυτία, έμετος, παγκρεατίτιδα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: ηπατίτιδα/ ίκτερος Διαταραχές του δέρματος του υποδόριου ιστού:

Σπάνιες: εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος του συνδετικού ιστού και των οστών Σπάνιες: μυοπάθεια, ραβδομυόλυση (βλέπε λήμμα 4.4), μυαλγία, μυϊκοί σπασμοί.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Σπάνιες: ασθένεια.

Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο υπερευαισθησίας που περιλαμβάνει ορισμένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον στον ερυθηματώδη λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη ταχύτητα καθίζησης (ESR), αρθρίτιδα, και αρθραλγία, κνησμός, φωτοευαισθησία, πυρετό, εξάψεις, δύσπνοια, και γενική αδιαθεσία.

Παρακλινικές εξετάσεις Σπάνιες: αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αμινοτρανσφεράση του ασπαρτικού, γ-γλουταμινική τρανσπεπτιδάση) (βλέπε λήμμα 4.4 Ηπατικές επιδράσεις), αυξημένες τιμές αλκαλικής φωσφατάσης, αύξηση των επιπέδων της CK στον ορό (βλέπε λήμμα 4.4).

4.9. Υπερδοσολογία

Ως τώρα, έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η μέγιστη δόση που χορηγήθηκε ήταν 3,6g. Όλοι οι ασθενείς ανέκαμψαν χωρίς συνέπειες. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να ληφθούν μέτρα συμπτωματικής θεραπείας και υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία : Αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης.

Κωδικός ΑΤC:C10AA01 Μετά την από του στόματος χορήγηση, η Simvastatin η οποία είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή β-υδροξυοξύ, που έχει ισχυρή ενεργότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ-3 μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της ΗΜC-CοΑ σε μεβαλονικό, ένα πρώιμο και καθοριστικό στάδιο της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης.

Η Simvastatinέχει δείξει ότι μειώνει τις φυσιολογικές αλλά και τις αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-χοληστερόλης. Η LDL σχηματίζεται από πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από υψηλής συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός με τον οποίο επιτυγχάνεται μείωση της LDL με η Simvastatin, μπορεί να περιλαμβάνει και τη μείωση των συγκεντρώσεων της VLDL χοληστερόλης (VLDL-C) και την επαγωγή των LDL υποδοχέων, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και/ή τον αυξημένο καταβολισμό της LDL χοληστερόλης. Η απολιποπρωτεΐνη Β επίσης μειώνεται ουσιαστικά κατά την διάρκεια της θεραπείας με Simvastatin. Επιπρόσθετα, η Simvastatin αυξάνει μέτρια την HDL χοληστερόλη και μειώνει τα τριγλυκερίδια, TG, του πλάσματος. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών ο λόγος της ολικής χοληστερόλης προς την HDL-χοληστερόλη και της LDL-προς την HDL-χοληστερόλη μειώνεται.

Μεγάλος κίνδυνος για στεφανιαία καρδιακή νόσο ( CHD ) ή προϋπάρχουσα Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο Στη μελέτη καρδιακής προστασίας (HPS) αξιολογήθηκαν τα αποτελέσματα της θεραπείας με Simvastatin σε 20.536 ασθενείς (ηλικίας 40-80 ετών), με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία και με στεφανιαία καρδιακή νόσο, άλλη αποφρακτική αρτηριακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Σε αυτή την μελέτη 10.269 ασθενείς έλαβαν Simvastatin 40mg/ημερησίως και 10.267 ασθενείς έλαβαν placebo για ένα διάστημα κατά μέσο όρο 5 ετών. Κατά την έναρξη 6.793 ασθενείς (33%) είχαν επίπεδα LDL-C κάτω από 116mg/dl, 5.063 ασθενείς (25%) είχαν επίπεδα μεταξύ 116 mg/dl και 135 mg/dl και 8.680 ασθενείς (42%) είχαν επίπεδα μεγαλύτερα από 135mg/dl.

H θεραπεία με Simvastatin 40mg/ημερησίως όταν συγκρίθηκε με placebo μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της ολικής θνησιμότητας κατά 1.328 [12,9%] για τους ασθενείς που έλαβαν Simvastatin έναντι 1.507 [14,7%] για τους ασθενείς που έλαβαν placebo (p=0,0003), λόγω της μείωσης θανάτων κατά 18% από στεφανιαία καρδιακή νόσο (587 [5,7%] έναντι 707 [6,9%], (p=0,0005), απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 1,2%). Η μείωση θανάτων μη αγγειακής αιτιολογίας δεν αποκτά στατιστικά σημασία. Η Simvastatin μείωσε επίσης τον κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων μείζονος σημασίας κατά 27% (συνδυασμένος τελικός στόχος, που περιελάμβανε μη θανατηφόρα εμφράγματα (ΜΙ) ή θάνατο από ΣKN (p<0,0001). Η Simvastatin μείωσε την ανάγκη για τη διεξαγωγή επαναγγείωσης στεφανιαίων αγγείων (συμπεριλαμβανομένης της παράκαμψης με μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας ή διαυλικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής) και περιφερειακών και άλλων διαδικασιών μη στεφανιαίας επαναγγείωσης κατά 30% (p<0,0001) και 16% (p=0,006), αντιστοίχως. Η Simvastatin μείωσε τον κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 25% (p<0,0001), που αποδίδεται σε μείωση κατά 30% σε ισχαιμικό επεισόδιο (p<0,0001).

Επιπλέον, στην υποομάδα των ασθενών με διαβήτη, η Simvastatin μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών των αγγείων σε μεγαλύτερη έκταση, συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών επαναγγείωσης περιφερειακών αγγείων (χειρουργείο ή αγγειοπλαστική), ακρωτηριασμός των κάτω άκρων ή έλκη των ποδιών, κατά 21% (p=0,0293). Η αντίστοιχη μείωση της συχνότητας των επεισοδίων ήταν παρόμοια σε κάθε υποομάδα ασθενών που μελετήθηκε, συμπεριλαμβανομένων εκείνων χωρίς στεφανιαία καρδιακή νόσο αλλά οι οποίοι είχαν αγγειοεγκεφαλική νόσο ή νόσο των περιφερειακών αγγείων, άνδρες και γυναίκες, αυτών που η ηλικία τους είναι είτε κάτω ή πάνω από 70 ετών, όταν εισήχθησαν στη μελέτη με ή χωρίς υπέρταση και προπάντων αυτών με LDL χοληστερόλη 3,0 mmol/l κατά την εισαγωγή.

Στη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης 4S αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με Simvastatin στην ολική θνησιμότητα αξιολογήθηκε σε 4.444 ασθενείς με ΣKN και αρχική

RREEGGUULLAATTOORRYY AAFFFFAAIIRRSS DDEEPPAARRTTMMEENNTT EEddiitt:: 1122//0066 ολική χοληστερόλη 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Σ΄ αυτή τη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη, ασθενείς με στηθάγχη ή με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) έλαβαν θεραπεία ταυτόχρονα με δίαιτα, μόνιμη παρακολούθηση και είτε Simvastatin 20-40 mg/ημερησίως (n=2.221) ή placebo (n=2.223) για διάρκεια κατά μέσο όρο 5,4 έτη. Η Simvastatin μείωσε τον κίνδυνο θανάτων κατά 30% (απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,3%). Ο κίνδυνος θανάτων από ΣKN μειώθηκε κατά 42% (απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,5%). Η Simvastatin μείωσε επίσης τον κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων μείζονος σημασίας (θανάτων από ΣKN καθώς και έμφραγμα που διαπιστώθηκε στο νοσοκομείο και σιωπηλό μη θανατηφόρο ΕΜ)

κατά 34%. Επιπλέον, η Simvastatin μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανατηφόρων και μη αγγειοεγκεφαλικών επεισοδίων (εγκεφαλικό επεισόδιο και παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο)

κατά 28%. Δεν υπήρξε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων σχετικά με την καρδιαγγειακή θνησιμότητα.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία και Συνδυασμένη Υπερλιπιδαιμία Σε μελέτες που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της Simvastatin 10, 20, 40, και 80mg ημερησίως σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, οι μέσες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης ήταν 30, 38, 41 και 47%, αντιστοίχως. Σε μελέτες σε ασθενείς με συνδυασμένη (μεικτή) υπερλιπιδαιμία με Simvastatin 40mg και 80mg, οι μέσες μειώσεις των τριγλυκεριδίων ήταν 28 και 33% (placebo: 2%), αντιστοίχως και οι μέσες αυξήσεις της HDL-χοληστερόλης ήταν 13 και 16% (placebo: 3%), αντιστοίχως.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η Simvastatin είναι μία ανενεργός λακτόνη, που εύκολα υδρολύεται in vivo στο αντίστοιχο β-υδρόξυ οξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA ρεδουκτάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Η έκταση της υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ αργή.

Απορρόφηση Στον άνθρωπο η Simvastatin απορροφάται καλά και υφίσταται εκτενή απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η απέκκριση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι ο πρωταρχικός χώρος δράσης της ενεργού μορφής. Η διαθεσιμότητα του β- υδρόξυ οξέος στη συστηματική κυκλοφορία, μετά από μία από του στόματος χορήγηση Simvastatin, βρέθηκε ότι είναι λιγότερο από 5% της δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση των ενεργών μεταβολιτών στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου 1-2 ώρες μετά την χορήγηση της Simvastatin. Ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρέασε την απορρόφηση.

Η φαρμακοκινητική των απλών και πολλαπλών δόσεων της Simvastatin έδειξε ότι δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από πολλαπλή δοσολογία.

Κατανομή Η δέσμευση της Simvastatin και των μεταβολιτών της είναι >95%.

Απέκκριση Η Simvastatin είναι υπόστρωμα του συστήματος CYP3A4 (βλέπε λήμματα 4.3 και 4.5). Οι κύριοι μεταβολίτες της Simvastatin στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδρόξυ οξύ και τέσσερις επιπλέον ενεργοί μεταβολίτες. Κατόπιν χορήγησης από του στόματος ραδιενεργού Simvastatin στον άνθρωπο, 13% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Το ποσοστό που ανακτήθηκε στα κόπρανα αποτελεί το απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν ισοδύναμο με αυτό που απεκκρίθηκε στη χολή

καθώς επίσης μη απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν. Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του μεταβολίτη β-υδρόξυ οξύ, ο χρόνος ημίσειας ζωής του κυμαινόταν στις 1,9 ώρες. Κατά μέσο όρο μόνο 0,3% της ενδοφλέβιας δόσης IV, απεκκρίθηκε στα ούρα με μορφή αναστολέων.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Βάση συμβατικών μελετών σε ζώα σχετικά με την φαρμακοδυναμική, τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητα και καρκινογένεση, δεν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή από ότι αναμένεται βάση του φαρμακολογικού μηχανισμού. Με τις μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο στους αρουραίους όσο και στα κουνέλια, η Simvastatin δεν προκάλεσε καμία εμβρυϊκή δυσπλασία και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα στην αναπαραγωγική λειτουργία ή την ανάπτυξη του εμβρύου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1. Κατάλογος των εκδόχων: Butylated hydroxyanisole, Ascorbic acid, Citric acid

monohydarte, Cellulose microcrystalline, Starch maize pregelatinised, Magnesium stearate, Lactose monohydrate.

Επικάλυψη OPADRY 20A24869: Hypromellose, Hyprolose, Titanium dioxide E171 CI 77891, Talc, Iron oxide (red) E172 CI 77491.

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν υπάρχει κάτι το ιδιαίτερο.

6.3. Διάρκεια ζωής

36 μήνες για το ιδιοσκεύασμα των 20mg Simvastatin/Norma® και 24 μήνες για το ιδιοσκεύασμα των 40mg. Η διάρκεια ζωής ισχύει για προϊόντα διατηρούμενα σύμφωνα με τις οδηγίες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 250C και να διατηρείται προστατευμένο από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

.

Simvastatin/Norma® f.c. tab’s 20mg/tab & f.c. tab’s 40mg/tab: Χάρτινο κουτί που περιέχει 30 δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο σε Blister PVC/PVDC-aluminium των 10 δισκίων και φύλλο οδηγιών χρήσεως.

6.6 Οδηγίες χρήσης/ χειρισμού

Δεν υπάρχει κάτι το ιδιαίτερο 6.7.Κάτοχος αδείας κυκλοφορίας ΝΟΡΜΑ ΕΛΛΑΣ Α.Ε Βιομηχανία Φαρμάκων Μενάνδρου 54, 10431 Αθήνα τηλ.: 210-52.22.282, φάξ: 210-52.41.368 E-mail: info@normahellas.gr, http://www.normahellas.gr.

6.8. Παρασκευαστής

RREEGGUULLAATTOORRYY AAFFFFAAIIRRSS DDEEPPAARRTTMMEENNTT EEddiitt:: 1122//0066 HELP A.B.B.E.E.

Βαλαωρίτου 10 14452 Μεταμόρφωση Αττικής

7. Αριθμός άδειας κυκλοφορίας

Simvastatin/Norma® f.c. tab’s 20mg/tab: 21180/15.04.2004 Simvastatin/Norma® f.c. tab’s 40mg/tab: 21181/15.04.2004

8. Ημερομηνία πρώτης άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα

15.04.2004

9. Ημερομηνία αναθεώρησης του κειμένου: Δεκέμβριος 2006 (Σύμφωνα με την

εγκύκλιο ΕΟΦ 75486/30-11-06).

ΝΟΡΜΑ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Μενάνδρου 54, 10431 Αθήνα.

Τηλ. 210 52.22.282 Φαξ 210 52.41.368 Ε-mail: info@normahellas.gr, http://www.normahellas.gr