SITAGLIPTIN-METFORMIN-RAFARM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ TOY ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sitagliptin+Metformin/RAFARM 50 mg/850 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Sitagliptin+Metformin/RAFARM 50 mg/1000 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει μονοϋδρική υδροχλωρική σιταγλιπτίνη, ισοδύναμη με 50 mg σιταγλιπτίνης, και 850 mg υδροχλωρική µετφορµίνη.

Κάθε δισκίο περιέχει μονοϋδρική υδροχλωρική σιταγλιπτίνη, ισοδύναμη με 50 mg σιταγλιπτίνης, και 1000 mg υδροχλωρική µετφορµίνη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Ροζ, επιμήκες, επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο σχήµατος οβάλ µε εγκοπή στη μία πλευρά και την ένδειξη «SA» στην άλλη πλευρά.

Διάμετρος δισκίου: 19,5 ± 0,5 mm Κόκκινο προς καφέ, επιμήκες, επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο σχήµατος οβάλ, µε εγκοπή ανάμεσα στα «S» και «B» στη μία πλευρά και µε εγκοπή στην άλλη πλευρά.

Διάμετρος δισκίου: 21,3 ± 0,5 mm Η εγκοπή δεν χρησιμεύει για τη θραύση του δισκίου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Για ενήλικες ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2:

Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM ενδείκνυται ως συμπλήρωμα στη δίαιτα και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιµικού ελέγχου σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς στη µέγιστη ανεκτή για αυτούς δόση µετφορµίνης µόνο ή σε αυτούς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία µε τον συνδυασµό σιταγλιπτίνης και µετφορµίνης.

Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM ενδείκνυται σε συνδυασµό µε μια σουλφονυλουρία (δηλ.

θεραπεία τριπλού συνδυασµού) ως συμπλήρωμα στη δίαιτα και την άσκηση σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς στη µέγιστη ανεκτή για αυτούς δόση µετφορµίνης και σουλφονυλουρίας.

Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM ενδείκνυται ως θεραπεία τριπλού συνδυασμού με αγωνιστή του ενεργοποιούμενου από παράγοντες που επάγουν τον πολλαπλασιασμό των υπεροξεισωμάτων, γάμα υποδοχέα (PPARγ) (δηλ. μια θειαζολιδινεδιόνη), ως συμπλήρωμα στη δίαιτα και την άσκηση σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς στη µέγιστη ανεκτή για αυτούς δόση µετφορµίνης και ενός PPARγ αγωνιστή.

Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM ενδείκνυται επίσης ως πρόσθετη θεραπεία στην ινσουλίνη

(δηλ.θεραπεία τριπλού συνδυασμού) ως συμπλήρωμα στη δίαιτα και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιµικού ελέγχου σε ασθενείς όταν η σταθερή δόση ινσουλίνης και μετφορμίνη μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση της αντιυπεργλυκαιµικής αγωγής µε το Sitagliptin+Metformin/RAFARM θα πρέπει να εξατοµικεύεται µε βάση το τρέχον θεραπευτικό σχήµα του ασθενούς, την αποτελεσµατικότητα και την ανοχή, ενώ δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η µέγιστη συνιστώµενη ηµερήσια δόση των 100 mg σιταγλιπτίνης.

Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (GFR ≥ 90 mL/min)

Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς µε τη µέγιστη ανεκτή δόση µονοθεραπείας µε µετφορµίνη Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς µε µετφορµίνη µόνο, η συνήθης δόση έναρξης θα πρέπει να παρέχει τη σιταγλιπτίνη ως δόση των 50 mg δύο φορές ηµερησίως (100 mg συνολική ηµερήσια δόση) συν τη δόση µετφορµίνης που ήδη λαµβάνεται.

Για ασθενείς που μεταφέρονται από συγχορήγηση σιταγλιπτίνης και µετφορµίνης Για ασθενείς που μεταφέρονται από συγχορήγηση σιταγλιπτίνης και µετφορµίνης, η έναρξη του Sitagliptin+Metformin/RAFARM θα πρέπει να πραγματοποιείται στη δόση σιταγλιπτίνης και µετφορµίνης που ήδη λαμβάνεται.

Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με θεραπεία διπλού συνδυασμού με τη μέγιστη ανεκτή δόση μετφορμίνης και μιας σουλφονυλουρίας Η δόση θα πρέπει να παρέχει τη σιταγλιπτίνη ως δόση των 50 mg δύο φορές ημερησίως (100 mg συνολική ημερήσια δόση) και μία δόση μετφορμίνης παρόμοια με τη δόση που ήδη λαμβάνεται.

Όταν το Sitagliptin+Metformin/RAFARM χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση της σουλφονυλουρίας για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με θεραπεία διπλού συνδυασμού με τη μέγιστη ανεκτή δόση μετφορμίνης και ενός PPARγ αγωνιστή Η δόση θα πρέπει να παρέχει τη σιταγλιπτίνη ως δόση των 50 mg δύο φορές ημερησίως (100 mg συνολική ημερήσια δόση) και μία δόση μετφορμίνης παρόμοια με τη δόση που ήδη λαμβάνεται.

Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με θεραπεία διπλού συνδυασμού με ινσουλίνη και τη μέγιστη ανεκτή δόση μετφορμίνης Η δόση θα πρέπει να παρέχει τη σιταγλιπτίνη ως δόση των 50 mg δύο φορές ημερησίως (100 mg συνολική ημερήσια δόση) και μία δόση μετφορμίνης παρόμοια με τη δόση που ήδη λαμβάνεται.

Όταν το Sitagliptin+Metformin/RAFARM χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ.

παράγραφο 4.4).

Για τις διαφορετικές δόσεις μετφορμίνης, το Sitagliptin+Metformin/RAFARM είναι διαθέσιμο σε περιεκτικότητες των 50 mg σιταγλιπτίνης και 1000 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης ή 1.000 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης.

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίζουν τη συνιστώμενη δίαιτά τους μαζί με επαρκή κατανομή της πρόσληψης υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR] ≥ 60 mL/min. Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν μετφορμίνη και τουλάχιστον ετησίως στη συνέχεια. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες.

Η μέγιστη ημερήσια δόση της μετφορμίνης πρέπει κατά προτίμηση να διαιρείται σε 2-3 ημερήσιες δόσεις. Οι παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλ. παράγραφο 4.4) θα πρέπει να ελέγχονται πριν εξεταστεί η έναρξη θεραπείας με μετφορμίνη σε ασθενείς με GFR <60 ml/min.

Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη επαρκής περιεκτικότητα του Sitagliptin+Metformin/RAFARM, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τα επιμέρους μονο-συστατικά αντί για τον συνδυασμό σταθερής δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς Καθώς η μετφορμίνη και η σιταγλιπτίνη απεκκρίνονται μέσω των νεφρών, το Sitagliptin/ Metformin RAFARM θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όσο αυξάνεται η ηλικία. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας είναι απαραίτητη με σκοπό την πρόληψη της σχετιζόμενης με τη μετφορμίνη γαλακτικής οξέωσης, ιδίως στους ηλικιωμένους (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4).

Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 17 ετών λόγω ανεπαρκούς αποτελεσματικότητας. Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις ενότητες 4.8, 5.1 και 5.2. Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών.

Τρόπος χορήγησης Sitagliptin+Metformin/RAFARM θα πρέπει να χορηγείται δύο φορές ημερησίως με τα γεύματα,

για να μειώνονται οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μετφορμίνη.

4.3 Αντενδείξεις

Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8),

- οποιονδήποτε τύπο οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση),

- διαβητικό προκώμα,

- σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR< 30 mL/min) (βλ. παράγραφο 4.4),

- οξείες καταστάσεις που έχουν την πιθανότητα να μεταβάλουν τη νεφρική λειτουργία όπως:

- αφυδάτωση,

- σοβαρή λοίμωξη,

- καταπληξία,

- ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών ουσιών (βλ. παράγραφο 4.4),

- οξεία ή χρόνια νόσο που μπορεί να προκαλέσει ιστική υποξία όπως:

- καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια,

- πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου,

- καταπληξία,

- ηπατική δυσλειτουργία,

- οξεία δηλητηρίαση από οινόπνευμα, αλκοολισμό,

- κατά τον θηλασμό.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.

Οξεία παγκρεατίτιδα Η χρήση αναστολέων της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4) έχει συσχετισθεί με κίνδυνο ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: επιμένον, σοβαρό κοιλιακό άλγος. Υποχώρηση της παγκρεατίτιδας παρατηρήθηκε μετά τη διακοπή της σιταγλιπτίνης (με ή χωρίς υποστηρικτική θεραπεία), αλλά έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις νεκρωτικής ή αιμορραγικής παγκρεατίτιδας ή/και θάνατος. Εάν υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα, το Sitagliptin/ Metformin RAFARM και άλλα δυνητικά ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να διακοπούν.Εάν η οξεία παγκρεατίτιδα επιβεβαιωθεί, δεν πρέπει να γίνει εκ νέου έναρξη του Sitagliptin/ Metformin RAFARM. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.

Γαλακτική οξέωση Η γαλακτική οξέωση, μια σπάνια αλλά σοβαρή μεταβολική επιπλοκή, εμφανίζεται συχνότερα σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή καρδιοαναπνευστική νόσο ή σηψαιμία.

Συσσώρευση μετφορμίνης παρατηρείται σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.

Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρός έμετος, διάρροια, πυρετός ή μειωμένη πρόσληψη υγρών), η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και συνιστάται η επικοινωνία με έναν επαγγελματία υγείας.

Η έναρξη φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μπορούν να επηρεάσουν έντονα τη νεφρική λειτουργία (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και ΜΣΑΦ) πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση είναι η υπερβολική πρόσληψη οινοπνευματωδών, ηπατική ανεπάρκεια, ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία και οποιεσδήποτε καταστάσεις που σχετίζονται με υποξία, καθώς και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό πόνο, μυϊκές κράμπες, εξασθένηση και υποθερμία συνοδευόμενη από κώμα. Σε περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων, ο ασθενής πρέπει να διακόψει τη λήψη μετφορμίνης και να ζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι μειωμένο pH του αίματος (< 7,35), αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο πλάσμα (> 5 mmol/L) και αυξημένο χάσμα ανιόντων και αναλογία γαλακτικού/πυροσταφυλικού.

Ασθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες μιτοχονδριακές νόσους:

Σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές νόσους, όπως σύνδρομο μιτοχονδριακής εγκεφαλοπάθειας με γαλακτική οξέωση και επεισόδια ομοιάζοντα με αγγειακό εγκεφαλικό (MELAS) και μητρικά κληρονομούμενο διαβήτη και κώφωση (MIDD), η μετφορμίνη δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου επιδείνωσης της γαλακτικής οξέωσης και νευρολογικών επιπλοκών που μπορεί να οδηγήσουν σε χειροτέρευση της νόσου.

Σε περίπτωση σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν σύνδρομο MELAS ή MIDD μετά την πρόσληψη μετφορμίνης, η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να αποσύρεται αμέσως και να διενεργείται άμεση διαγνωστική αξιολόγηση.

Νεφρική λειτουργία Ο GFR πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας και σε τακτά διαστήματα στη συνέχεια (βλ. παράγραφο 4.2). Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM αντενδείκνυται σε ασθενείς με GFR <30 mL/min και πρέπει να διακόπτεται προσωρινά κατά τη διάρκεια καταστάσεων που ενδέχεται να μεταβάλουν τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Υπογλυκαιμία Ασθενείς που λαμβάνουν Sitagliptin+Metformin/RAFARM σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο για υπογλυκαιμία. Επομένως, μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Υπάρχουν αναφορές, μετά την κυκλοφορία στην αγορά, για σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη. Αυτές οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν αναφυλαξία, αγγειοοίδημα, και αποφολιδωτικές δερματικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson. Η εμφάνιση αυτών των αντιδράσεων παρατηρήθηκε εντός των πρώτων 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας με σιταγλιπτίνη, με ορισμένες αναφορές για εμφάνιση μετά την πρώτη δόση. Εάν υπάρχει υποψία για αντίδραση υπερευαισθησίας, το Sitagliptin/ Metformin RAFARM θα πρέπει να διακόπτεται, άλλες πιθανές αιτίες του συμβάματος θα πρέπει να εξετάζονται, και θα πρέπει να χορηγείται εναλλακτική θεραπεία για το διαβήτη (βλ. παράγραφο 4.8).

Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές Έχουν υπάρξει αναφορές πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς της DPP-4, συμπεριλαμβανομένης της σιταγλιπτίνης. Εάν υπάρχει υποψία για πομφολυγώδες πεμφιγοειδές, το

Sitagliptin+Metformin/RAFARM θα πρέπει να διακοπεί.

Χειρουργική επέμβαση Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM πρέπει να διακόπτεται κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης υπό γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της σίτισης από του στόματος και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.

Χορήγηση ιωδιωμένου σκιαγραφικού μέσου Η ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια επαγόμενη από σκιαγραφικό, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μετφορμίνης και αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM θα πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικονιστικού ελέγχου και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Μεταβολή της κλινικής κατάστασης ασθενών με προηγουμένως ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 Ασθενής με προηγουμένως καλά ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 υπό θεραπεία με Sitagliptin+Metformin/RAFARM, ο οποίος παρουσιάζει μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις ή κλινική νόσο (ιδίως αβέβαιη και μη σαφώς καθοριζόμενη νόσο) θα πρέπει να αξιολογείται αμέσως για παρουσία κετοξέωσης ή γαλακτικής οξέωσης. Η αξιολόγηση θα πρέπει να περιλαμβάνει ηλεκτρολύτες και κετόνες ορού, γλυκόζη αίματος και, εάν ενδείκνυται, pH αίματος και επίπεδα γαλακτικού, πυροσταφυλικού και μετφορμίνης. Εάν εμφανισθεί οξέωση όποιας από τις δύο μορφές, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εφαρμοσθούν άλλα κατάλληλα διορθωτικά μέτρα.

Ανεπάρκεια Βιταμίνης Β12 Η μετφορμίνη ενδέχεται να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό. Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12 αυξάνεται με την αύξηση της δόσης της μετφορμίνης, τη διάρκεια της θεραπείας, και/ή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Σε περίπτωση υποψίας ανεπάρκειας βιταμίνης Β12 (όπως αναιμία ή νευροπάθεια), τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται. Η περιοδική παρακολούθηση της βιταμίνης Β12 μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Η θεραπεία με μετφορμίνη θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα είναι ανεκτή και δεν αντενδείκνυται και η κατάλληλη διορθωτική θεραπεία για την ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 να παρέχεται σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Νάτριο Τα δισκία περιέχουν νάτριο. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων σιταγλιπτίνης (50 mg δύο φορές ημερησίως) και μετφορμίνης (1.000 mg δύο φορές ημερησίως) δεν τροποποίησε σημαντικά τη φαρμακοκινητική είτε της σιταγλιπτίνης είτε της μετφορμίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης φαρμάκων με το Sitagliptin+Metformin/RAFARM, ωστόσο έχουν διεξαχθεί παρόμοιες μελέτες με κάθε μία ξεχωριστά από τις δραστικές ουσίες, τη σιταγλιπτίνη και τη μετφορμίνη.

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση

Οινοπνευματώδη Η αλκοολική τοξίκωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περιπτώσεις νηστείας, υποσιτισμού ή ηπατικής δυσλειτουργίας.

Ιωδιωμένα σκιαγραφικά μέσα Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικονιστικού ελέγχου και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να επηρεάσουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία, το οποίο ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ. ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των επιλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, αναστολέων ΜΕΑ, ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικών, ιδίως διουρητικών της αγκύλης. Κατά την έναρξη ή χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας Η ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων, τα οποία αλληλεπιδρούν με κοινά συστήματα νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς που εμπλέκονται στη νεφρική αποβολή της μετφορμίνης (π.χ.

αναστολείς οργανικού, κατιονικού μεταφορέα -2 [OCT2] /εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών [MATE], όπως ρανολαζίνη, βανδετανίμπη, ντολουτεγκραβίρη και σιμετιδίνη), θα μπορούσε να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στη μετφορμίνη και ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη και οι κίνδυνοι της ταυτόχρονης χρήσης. Κατά τη συγχορήγηση τέτοιων προϊόντων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο στενής παρακολούθησης του γλυκαιμικού ελέγχου, προσαρμογής της δόσης εντός της συνιστώμενης δοσολογίας και αλλαγών στην αγωγή για τον διαβήτη.

Τα γλυκοκορτικοειδή (χορηγούμενα συστηματικά ή τοπικά) οι βήτα-2-αγωνιστές και τα διουρητικά έχουν ενδογενή υπεργλυκαιμική δράση. Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται και να πραγματοποιείται πιο συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης στο αίμα, ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα. Εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ρυθμίζεται η δόση του αντιυπεργλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή του.

Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα. Εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ρυθμίζεται η δόση του αντιυπεργλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή του.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιταγλιπτίνη In vitro και κλινικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω, υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων μετά από συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων είναι χαμηλός.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το πρωταρχικό ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης είναι το CYP3A4 με τη συμβολή του CYP2C8. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο μεταβολισμός, συμπεριλαμβανομένου αυτού μέσω του CYP3A4, διαδραματίζει μόνο έναν μικρό ρόλο στην κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Ο μεταβολισμός μπορεί να διαδραματίζει έναν πιο σημαντικό ρόλο στην αποβολή της σιταγλιπτίνης στην κατάσταση σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας ή νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ). Γι' αυτό τον λόγο, είναι δυνατόν ισχυροί CYP3A4 αναστολείς (δηλ.

κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη) να μπορούν να μεταβάλουν τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ΝΝΤΣ. Οι

επιδράσεις ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 στο πλαίσιο νεφρικής δυσλειτουργίας δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη.

Μελέτες μεταφοράς in vitro έδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης και του οργανικού, ανιονικού μεταφορέα 3 (OAT3). Η μεταφορά της σιταγλιπτίνης μέσω του OAT3 ανεστάλη in vitro από την προβενεσίδη, μολονότι θεωρείται ότι ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων είναι χαμηλός. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων των OAT3 δεν έχει αξιολογηθεί in vivo.

Κυκλοσπορίνη: Διεξήχθη μελέτη για την εκτίμηση της επίδρασης της κυκλοσπορίνης, ενός ισχυρού αναστολέα της p-γλυκοπρωτεΐνης, στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης. Η συγχορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης και εφάπαξ από του στόματος δόσης 600 mg κυκλοσπορίνης αύξησε την AUC και τη C της σιταγλιπτίνης περίπου max κατά 29% και 68% αντίστοιχα. Οι μεταβολές αυτές στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης δεν θεωρήθηκαν ότι είναι κλινικά σημαντικές. Η νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Συνεπώς, δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλους αναστολείς της p-γλυκοπρωτεΐνης.

Επιδράσεις της σιταγλιπτίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Διγοξίνη: Η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα.

Μετά από χορήγηση 0,25 mg διγοξίνης ταυτόχρονα με 100 mg σιταγλιπτίνης ημερησίως επί 10 ημέρες, η AUC της διγοξίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 11% και η C στο max πλάσμα κατά μέσο όρο κατά 18%. Δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης της διγοξίνης. Ωστόσο, οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο τοξικότητας από τη διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται σχετικά με αυτό όταν η σιταγλιπτίνη και η διγοξίνη χορηγούνται ταυτόχρονα.

Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η σιταγλιπτίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ισοένζυμα CYP450. Σε κλινικές μελέτες, η σιταγλιπτίνη δεν τροποποίησε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της γλυβουρίδης, της σιμβαστατίνης, της ροσιγλιταζόνης, της βαρφαρίνης ή των από του στόματος αντισυλληπτικών, παρέχοντας in vivo ενδείξεις για μικρή δυνατότητα πρόκλησης αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα του CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, και τον οργανικό, κατιονικό μεταφορέα (OCT). Η σιταγλιπτίνη ενδέχεται να είναι ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης in vivo.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της σιταγλιπτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές δόσεις σιταγλιπτίνης (βλ.

παράγραφο 5.3).

Ένας περιορισμένος αριθμός δεδομένων υποδεικνύει ότι η χρήση της μετφορμίνης σε έγκυες γυναίκες δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για συγγενείς δυσπλασίες. Μελέτες σε ζώα με μετφορμίνη δεν κατέδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. επίσης παράγραφο 5.3).

Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν μια ασθενής επιθυμεί να μείνει έγκυος ή προκύψει εγκυμοσύνη, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και η ασθενής πρέπει να ενταχθεί σε θεραπεία με ινσουλίνη το γρηγορότερο δυνατόν.

Θηλασμός Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα που θηλάζουν με τον συνδυασμό των δραστικών ουσιών αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. Σε μελέτες που διεξήχθησαν με τις δραστικές ουσίες

ξεχωριστά, τόσο η σιταγλιπτίνη όσο και η μετφορμίνη απεκκρίθηκαν στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Δεν είναι γνωστό εάν η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνεπώς, το Sitagliptin+Metformin/RAFARM δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ.

παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεδομένα από ζώα δεν υποστηρίζουν κάποια επίδραση της θεραπείας με σιταγλιπτίνη στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον άνθρωπο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχουν αναφερθεί ζάλη και υπνηλία με τη σιταγλιπτίνη.

Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, όταν το Sitagliptin+Metformin/RAFARM χορηγείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές θεραπείας με δισκία Sitagliptin+Metformin/RAFARM ωστόσο έχει καταδειχθεί βιοϊσοδυναμία του Sitagliptin/ Metformin RAFARM με συγχορηγούμενη σιταγλιπτίνη και μετφορμίνη (βλ. παράγραφο 5.2).

Έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένης της παγκρεατίτιδας και αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Έχει αναφερθεί υπογλυκαιμία σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία (13,8 %) και ινσουλίνη (10,9 %).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Σιταγλιπτίνη και μετφορμίνη Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω σύμφωνα με τον προτιμώμενο όρο MedDRA ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και απόλυτης συχνότητας (Πίνακας 1). Η συχνότητα εμφάνισης έχει οριστεί ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1: Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που ταυτοποιήθηκαν από τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης μόνο και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία

*Ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

† βλ. παράγραφο 4.4.

‡ βλ. παρακάτω Μελέτη Καρδιαγγειακής Ασφάλειας TECOS.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μελέτες συνδυαστικής χρήσης σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, συγκριτικά με μελέτες θεραπείας με σιταγλιπτίνη και μετφορμίνη μόνο. Αυτές περιελάμβαναν υπογλυκαιμία (συχνότητα πολύ συχνή με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη), δυσκοιλιότητα (συχνή με σουλφονυλουρία), περιφερικό οίδημα (συχνή με πιογλιταζόνη), και κεφαλαλγία και ξηροστομία

(όχι συχνή με ινσουλίνη).

Σε μελέτες μονοθεραπείας με σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν κεφαλαλγία, υπογλυκαιμία, δυσκοιλιότητα, και ζάλη.

Μεταξύ αυτών των ασθενών οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ανεξαρτήτως αιτιολογικής συσχέτισης με το φαρμακευτικό προϊόν που παρουσιάσθηκαν τουλάχιστον στο 5 % περιελάμβαναν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και ρινοφαρυγγίτιδα.

Επιπλέον, αναφέρθηκαν οστεοαρθρίτιδα και πόνος στα άκρα με μη γνωστή συχνότητα (> 0,5 % υψηλότερη μεταξύ των χρηστών σιταγλιπτίνης συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου).

Συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα αναφέρθηκαν πολύ συχνά σε κλινικές μελέτες και σε χρήση μετφορμίνης μετά την κυκλοφορία. Συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα όπως η ναυτία, ο έμετος, η διάρροια, το κοιλιακό άλγος και η απώλεια όρεξης εμφανίζονται συχνότερα κατά την έναρξη της θεραπείας και αποδράμουν αυτόματα στις περισσότερες περιπτώσεις.

Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μετφορμίνη περιλαμβάνουν μεταλλική γεύση (συχνή), γαλακτική οξέωση, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, ηπατίτιδα, κνίδωση, ερύθημα, και κνησμός (πολύ σπάνια).

Οι κατηγορίες συχνότητας βασίζονται στις πληροφορίες που διατίθενται από την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος που διατίθεται στην ΕΕ.

Σε κλινικές δοκιμές με Sitagliptin/Metformin σε παιδιατρικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 10 έως 17 ετών, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ή χωρίς βασική θεραπεία ινσουλίνης, η σιταγλιπτίνη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας.

Μελέτη Καρδιαγγειακής Ασφάλειας TECOS Η μελέτη αξιολόγησης καρδιαγγειακών εκβάσεων με σιταγλιπτίνη (TECOS) περιλάμβανε 7.332 ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη, 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν ο eGFR κατά την έναρξη ήταν ≥ 30 και < 50 ml/λεπτό/1,73 m2) και 7.339 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας.

Και οι δύο θεραπείες προστέθηκαν στη συνήθη αγωγή με στόχο την επίτευξη των τοπικών θεραπευτικών προτύπων γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης HbA και παραγόντων 1c καρδιαγγειακού κινδύνου. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη ή/και μια σουλφονυλουρία κατά την έναρξη, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 2,7% στους ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και 2,5% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.Μεταξύ των ασθενών που δεν έκαναν χρήση ινσουλίνης ή/και μιας σουλφονυλουρίας κατά την έναρξη, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 1,0% στους ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και 0,7% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η συχνότητα εμφάνισης των επιβεβαιωμένων επεισοδίων παγκρεατίτιδας ήταν 0,3% στους ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και 0,2% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στο φαρμακευτικό προϊόν είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να

αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών σε υγιή άτομα, χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις έως και 800 mg σιταγλιπτίνης. Μικρές αυξήσεις του διορθωμένου διαστήματος QT με βάση τη συχνότητα της καρδιακής λειτουργίας (QTc) που δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετιζόμενες, παρατηρήθηκαν σε μία μελέτη στη δόση των 800 mg σιταγλιπτίνης. Δεν υπάρχει εμπειρία σε κλινικές μελέτες με δόσεις πάνω από 800 mg. Κατά τη φάση Ι μελετών πολλαπλών δόσεων δεν παρατηρήθηκαν κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη δόση με χορήγηση σιταγλιπτίνης σε δοσολογία έως 600 mg ημερησίως για διαστήματα έως 10 ημέρες και 400 mg ημερησίως για διαστήματα έως 28 ημέρες.

Υψηλή υπερδοσολογία μετφορμίνης (ή συνυπάρχοντες κίνδυνοι για γαλακτική οξέωση) μπορεί να οδηγήσει σε γαλακτική οξέωση που είναι επείγουσα ιατρική κατάσταση και πρέπει να αντιμετωπισθεί σε νοσοκομείο. Η πλέον αποτελεσματική μέθοδος για την απομάκρυνση του γαλακτικού και της μετφορμίνης είναι η αιμοδιύλιση.

Σε κλινικές μελέτες, περίπου το 13,5% της δόσης απομακρύνθηκε σε μια συνεδρία αιμοδιύλισης διάρκειας 3 έως 4 ωρών. Εάν κριθεί κλινικά κατάλληλο μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο παράτασης της αιμοδιύλισης. Δεν είναι γνωστό αν η σιταγλιπτίνη είναι διηθήσιμη μέσω περιτοναϊκής διύλισης.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι λογικό να εφαρμόζει κανείς τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα, όπως απομάκρυνση του μη απορροφημένου υλικού από τη γαστρεντερική οδό, κλινική παρακολούθηση (συμπεριλαμβανομένης της λήψης ηλεκτροκαρδιογραφήματος) και εφαρμογή υποστηρικτικής θεραπείας εάν απαιτείται.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον διαβήτη, Συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων φαρμάκων που μειώνουν την γλυκόζη του αίματος, κωδικός ATC: A10BD07 Το Sitagliptin+Metformin/RAFARM συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: τη μονοϋδρική υδροχλωρική σιταγλιπτίνη, έναν αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4) και την υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανιδίων.

Μηχανισμός δράσης

Η μονοϋδρική υδροχλωρική σιταγλιπτίνη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος δραστικός, ισχυρός και ιδιαίτερα εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (DPP-4)

για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Οι αναστολείς της DPP-4 είναι μια κατηγορία παραγόντων που δρουν ως επαγωγείς των ινκρετινών. Με την αναστολή του ενζύμου DPP-4, η σιταγλιπτίνη αυξάνει τα επίπεδα δύο γνωστών ενεργών ινκρετινών ορμονών, του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP). Οι ινκρετίνες είναι μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που συμμετέχει στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, τα GLP-1 και GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Το GLP-1 μειώνει επίσης την έκκριση γλυκαγόνης από τα άλφα κύτταρα του παγκρέατος, οδηγώντας σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα είναι χαμηλές, δεν επάγεται η απελευθέρωση της ινσουλίνης και δεν καταστέλλεται η απέκκριση της γλυκαγόνης. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας ισχυρός και ιδιαίτερα εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου DPP-4, και δεν αναστέλλει τα στενά σχετιζόμενα ένζυμα DPP-8 ή DPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.

Η σιταγλιπτίνη διαφέρει ως προς την χημική της σύσταση και την φαρμακολογική της δράση από τα ανάλογα της GLP-1, την ινσουλίνη, τις σουλφονυλουρίες ή μεγλιτινίδες, τα διγουανίδια, τους αγωνιστές του γάμα υποδοχέα που ενεργοποιείται από παράγοντες που επάγουν τον πολλαπλασιασμό των υπεροξεισωμάτων (PPARγ), τους αναστολείς της αλφα- γλυκοσιδάσης και τα ανάλογα της αμυλίνης.

Σε μια μελέτη δύο ημερών σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1, ενώ η μετφορμίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού και ολικού GLP-1 σε παρόμοια ποσοστά.

Η συγχορήγηση της σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης είχε μια επιπλέον επίδραση στις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1. Η σιταγλιπτίνη, αλλά όχι η μετφορμίνη, αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GIP.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Γενικά, η σιταγλιπτίνη βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Σε κλινικές δοκιμές, η σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία παρείχε βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου με σημαντικές μειώσεις στην αιμοσφαιρίνη A (HbA ) στη γλυκόζη νηστείας και στη 1c 1c μεταγευματική γλυκόζη. Μείωση της γλυκόζης νηστείας του πλάσματος (FPG) παρατηρήθηκε σε 3 εβδομάδες, το πρώτο χρονικό σημείο κατά το οποίο μετρήθηκε η FPG. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που λάμβαναν σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου. To σωματικό βάρος δεν αυξήθηκε από την αρχική τιμή με τη θεραπεία με σιταγλιπτίνη. Παρατηρήθηκε βελτίωση των υποκατάστατων δεικτών (surrogate markers) για τη λειτουργία των β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων της HOMA-β (αξιολόγηση μοντέλου ομοιόστασης για τη λειτουργία β-κυττάρων), του λόγου προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη και των μετρήσεων για την απόκριση των βήτα κυττάρων μέσω της δοκιμασίας ανοχής σε κανονική διατροφή με συχνές δειγματοληψίες.

Μελέτες σιταγλιπτίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη Σε μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της προσθήκης σιταγλιπτίνης 100 mg μία φορά ημερησίως σε συνεχιζόμενη θεραπεία με μετφορμίνη, η σιταγλιπτίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις παραμέτρους γλυκαιμικού ελέγχου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε αυτή τη μελέτη αναφέρθηκε παρόμοια συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο.

Σε μια παραγοντικού σχεδιασμού μελέτη αρχικής θεραπείας 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με

εικονικό φάρμακο, δόση σιταγλιπτίνης 50 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με μετφορμίνη (500 mg ή 1.000 mg δύο φορές ημερησίως) παρείχε σημαντικές βελτιώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων σε σύγκριση με κάθε μία από τις μονοθεραπείες. Η μείωση του σωματικού βάρους με τον συνδυασμό σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε με μετφορμίνη μόνο ή εικονικό φάρμακο.Δεν υπήρξε καμία μεταβολή από την αρχική τιμή για τους ασθενείς υπό θεραπεία μόνο με σιταγλιπτίνη. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Μελέτη σιταγλιπτίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστέθηκε σε γλιμεπιρίδη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη).

Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης στη γλιμεπιρίδη και μετφορμίνη παρείχε σημαντική βελτίωση των παραμέτρων του γλυκαιμικού ελέγχου. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη παρουσίασαν μέτρια αύξηση σωματικού βάρους (+1,1 kg) σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Μελέτη σιταγλιπτίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη και ένα PPARγ αγωνιστή Μια μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σχεδιάστηκε προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστέθηκε στον συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης. Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης σε πιογλιταζόνη και μετφορμίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων. Η μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν επίσης παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο.

Μελέτη σιταγλιπτίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη και ινσουλίνη Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σχεδιάστηκε προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστέθηκε σε ινσουλίνη (με σταθερή δοσολογία για τουλάχιστον 10 εβδομάδες) με ή χωρίς μετφορμίνη (τουλάχιστον 1.500 mg). Σε ασθενείς που έλαβαν προαναμεμειγμένη ινσουλίνη, η μέση ημερήσια δοσολογία ήταν 70,9 U/ημέρα. Σε ασθενείς που έλαβαν μη προαναμεμειγμένη (ενδιάμεσης/μακράς δράσης) ινσουλίνη, η μέση ημερήσια δοσολογία ήταν 44,3 U/ημέρα. Τα δεδομένα 73 % των ασθενών που έλαβαν μετφορμίνη παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης σε ινσουλίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους. Δεν υπήρξε καμία σημαντική μεταβολή από την αρχική τιμή ως προς το σωματικό βάρος σε καμία από τις δύο ομάδες.

Πίνακας 2: Αποτελέσματα για την HbA μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο 1c συνδυασμένης θεραπείας σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης*

* Πληθυσμός όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία (ανάλυση πρόθεσης θεραπείας).

† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την προηγούμενη αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία και την αρχική τιμή.

‡ p<0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή εικονικό φάρμακο + συνδυασμένη θεραπεία‡ p<0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή εικονικό φάρμακο + θεραπεία συνδυασμού.

" HbA (%) την εβδομάδα 24.

1c ¶ HbA (%) την εβδομάδα 26.

1c § Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για τη χρήση ινσουλίνης κατά την Επίσκεψη 1 (προαναμεμειγμένη έναντι μη προαναμεμειγμένης [ενδιάμεσης ή μακράς δράσης]) και για την αρχική τιμή.

Σε μια μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων σύγκρισης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας μετά από προσθήκη της σιταγλιπτίνης 100 mg μία φορά ημερησίως ή της γλιπιζίδης (μια σουλφονυλουρία) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο μετά από μονοθεραπεία με μετφορμίνη, η σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια της γλιπιζίδης στην μείωση της HbA (-0,7 % μέση 1c μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 52, με αρχική τιμή της HbA περίπου 7,5 % και 1c στις δύο ομάδες). Η μέση δοσολογία γλιπιζίδης που χρησιμοποιήθηκε στην ομάδα σύγκρισης ήταν 10 mg ημερησίως, ενώ σε περίπου 40% των ασθενών απαιτήθηκε δοσολογία γλιπιζίδης ≤ 5 mg/ημέρα κατά τη διάρκεια της μελέτης. Ωστόσο, περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα με σιταγλιπτίνη διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας έναντι της ομάδας με γλιπιζίδη. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη παρουσίασαν σημαντική μέση μείωση από την αρχική τιμή στο σωματικό βάρος (-1,5 kg) σε σύγκριση με σημαντική αύξηση βάρους σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε γλιπιζίδη (+1,1 kg). Στη συγκεκριμένη μελέτη, ο λόγος προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη, ως δείκτης της αποτελεσματικότητας της σύνθεσης και απελευθέρωσης της ινσουλίνης, βελτιώθηκε με σιταγλιπτίνη και επιδεινώθηκε με την θεραπεία με γλιπιζίδη. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας στην ομάδα της σιταγλιπτίνης (4,9%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από αυτήν της ομάδας της γλιπιζίδης (32,0%).

Μια μελέτη 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο που περιέλαβε 660 ασθενείς σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) όσον αφορά στη μεταβολή της δόσης ινσουλίνης, η οποία

προστέθηκε στην ινσουλίνη γλαργίνη (glargine) με ή χωρίς μετφορμίνη (τουλάχιστον 1.500 mg)

κατά τη φάση της εντατικοποίησης της θεραπείας ινσουλίνης. Μεταξύ ασθενών που λάμβαναν μετφορμίνη, η τιμή της HbA κατά την έναρξη ήταν 8,70 % και η δόση της ινσουλίνης κατά την 1c έναρξη ήταν 37 IU/ημέρα. Στους ασθενείς δόθηκε η οδηγία να τιτλοποιήσουν τη δόση της ινσουλίνης γλαργίνης με βάση τις τιμές γλυκόζης νηστείας από μετρήσεις με τρύπημα του δακτύλου. Μεταξύ ασθενών που λάμβαναν μετφορμίνη, κατά την Εβδομάδα 24, η αύξηση στην ημερήσια δόση ινσουλίνης ήταν 19 IU/ημέρα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 24 IU/ημέρα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η μείωση της HbA 1c σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη, μετφορμίνη και ινσουλίνη ήταν -1,35 % συγκριτικά με -0,90 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, μετφορμίνη και ινσουλίνη, μια διαφορά κατά -0,45 % [95 % ΔΕ: -0,62, -0,29]. H συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν 24,9 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη, μετφορμίνη και ινσουλίνη και 37,8 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, μετφορμίνη και ινσουλίνη. Η διαφορά οφειλόταν κυρίως σε ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου οι οποίοι παρουσίασαν 3 ή περισσότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας (9,1 έναντι 19,8 %). Δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας.

Μηχανισμός δράσης Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντιυπεργλυκαιμικές επιδράσεις, που μειώνει τόσο την βασική όσο και τη μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.

Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:

- μέσω της μείωσης της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης με την αναστολή της γλυκονεογένεσης και γλυκογονόλυσης

- στους μύες, μέσω μέτριας αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, μέσω βελτίωσης της πρόσληψης και της χρησιμοποίησης γλυκόζης στην περιφέρεια

- μέσω καθυστέρησης της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης.

Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυττάρια σύνθεση γλυκογόνου δρώντας επί της συνθετάσης γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την δυνατότητα μεταφοράς ειδικών τύπων μεταφορέων της γλυκόζης στη μεμβράνη (GLUT-1 και GLUT-4).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από την δράση της στην γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει ευνοϊκές επιδράσεις στον μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό έχει δειχθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες μέσης ή μακράς διάρκειας: η μετφορμίνη μειώνει την ολική χοληστερόλη, την LDL και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων.

C Η προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (UKPDS) έχει τεκμηριώσει το όφελος μακράς διάρκειας του εντατικού ελέγχου γλυκόζης του αίματος στο διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων για τους υπέρβαρους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη μετά από αποτυχία της δίαιτας μόνο έδειξε:

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε επιπλοκής που σχετίζεται με το διαβήτη στην ομάδα με μετφορμίνη (29,8 περιστατικά/ 1.000 ασθενείς-έτη) έναντι της δίαιτας μόνο (43,3 περιστατικά/ 1.000 ασθενείς-έτη) p= 0,0023, και έναντι των ομάδων της συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και ινσουλίνη ως μονοθεραπεία (40,1 περιστατικά/ 1.000 ασθενείς-έτη) p= 0,0034

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε θνησιμότητας που σχετίζεται με το διαβήτη: μετφορμίνη 7,5 περιστατικά/ 1.000 ασθενείς-έτη, μόνο με δίαιτα 12,7 περιστατικά/1.000 ασθενείς-έτη, p= 0,017

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου συνολικής θνησιμότητας: μετφορμίνη 13,5 περιστατικά/ 1.000 ασθενείς-έτη, μόνο με δίαιτα 20,6 περιστατικά/ 1.000 ασθενείς-έτη (p=

0,011), και έναντι των ομάδων της συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και ινσουλίνη ως μονοθεραπεία 18,9 περιστατικά/ 1.000 ασθενείς-έτη (p= 0,021)

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου: μετφορμίνη 11 περιστατικά/ 1.000 ασθενείς-έτη, μόνο με δίαιτα 18 περιστατικά/ 1.000 ασθενείς-έτη (p= 0,01).

Η TECOS ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία συμμετείχαν 14.671 ασθενείς από τον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας με HbA ≥ 6,5 έως 8,0% και με τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή 1c νόσο, οι οποίοι λάμβαναν σιταγλιπτίνη (7.332) 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν η αρχική eGFR ήταν ≥ 30 και < 50 ml/λεπτό/1,73 m2) ή εικονικό φάρμακο (7.339), τα οποία προστέθηκαν στη συνήθη αγωγή με στόχο την επίτευξη των τοπικών θεραπευτικών προτύπων γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA )και τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου.

1c Ασθενείς με eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2 δεν εντάχθηκαν στη μελέτη. Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε 2.004 ασθενείς ≥ 75 ετών και 3.324 ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 mL/λεπτό/1,73 m2).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η συνολική εκτιμώμενη μέση (SD) διαφορά στην HbA μεταξύ 1c της ομάδας της σιταγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,29% (0,01), 95% ΔΕ (-0,32, - 0,27), p < 0,001.

Το πρωτεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο ήταν σύνθεση της πρώτης εμφάνισης θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη. Τα δευτερεύοντα καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την πρώτη εμφάνιση θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, την πρώτη εμφάνιση των μεμονωμένων συνιστωσών του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου, τη θνησιμότητα από οποιοδήποτε αίτιο και τις εισαγωγές σε νοσοκομείο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Έπειτα από διάμεση παρακολούθηση 3 ετών, η σιταγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στη συνήθη θεραπεία, δεν αύξησε τον κίνδυνο μειζόνων καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών ή τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία χωρίς τη σιταγλιπτίνη, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Συχνότητες Σύνθετων Καρδιαγγειακών Αποτελεσμάτων και Βασικών Δευτερευόντων Αποτελεσμάτων

* Η συχνότητα εμφάνισης ανά 100 ασθενείς-έτη υπολογίζεται ως 100 × (συνολικός αριθμός ασθενών με ≥ 1 συμβάντα κατά τη διάρκεια της επιλέξιμης περιόδου έκθεσης ανά συνολικό αριθμό ασθενών-ετών της παρακολούθησης).

† Με βάση μοντέλο Cox στρωματοποιημένο ανά περιοχή. Για τα σύνθετα καταληκτικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε μια δοκιμασία μη κατωτερότητας που έχει στόχο να αποδείξει ότι η αναλογία κινδύνου είναι μικρότερη από 1,3. Για όλα τα άλλα καταληκτικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε έναν έλεγχο των διαφορών στις αναλογίες κινδύνου.

‡ Η ανάλυση της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια προσαρμόστηκε με βάση το ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας κατά την έναρξη.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με Sitagliptin+Metformin/RAFARM σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της προσθήκης σιταγλιπτίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με διαβήτη τύπου 2 και ανεπαρκές γλυκαιμικό έλεγχο της μετφορμίνης με ή χωρίς ινσουλίνη αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες σε διάστημα 54 εβδομάδων. Η προσθήκη σιταγλιπτίνης (χορηγούμενη ως σιταγλιπτίνη + μετφορμίνη ή σιταγλιπτίνη + μετφορμίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (XR)) συγκρίθηκε με την προσθήκη εικονικού φαρμάκου σε μετφορμίνη ή μετφορμίνη XR.

Ενώ η υπεροχή της μείωσης της HbA1c αποδείχθηκε για τη σιταγλιπτίνη + μετφορμίνη / σιταγλιπτίνη + μετφορμίνη XR έναντι της μετφορμίνης την Εβδομάδα 20 στην συγκεντρωτική ανάλυση αυτών των δύο μελετών, τα αποτελέσματα από τις μεμονωμένες μελέτες ήταν ανομοιογενή. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα για τη σιταγλιπτίνη + μετφορμίνη / σιταγλιπτίνη + μετφορμίνη XR σε σύγκριση με τη μετφορμίνη την Εβδομάδα 54.

Επομένως, το Sitagliptin+Metformin/RAFARM δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών λόγω ανεπαρκούς αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σιταγλιπτίνη/Μετφορμίνη Μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας σε υγιή άτομα έδειξε η σιταγλιπτίνη /υδροχλωρική μετφορμίνη, δισκία συνδυασμού, είναι βιοϊσοδύναμα με την συγχορήγηση της φωσφορικής σιταγλιπτίνης και της υδροχλωρικής μετφορμίνης ως δισκία μεμονωμένης δραστικής ουσίας.

Οι ακόλουθες δηλώσεις αποδίδουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των μεμονωμένων δραστικών ουσιών του συνδυασμού Σιταγλιπτίνη/Μετφορμίνη.

Απορρόφηση Κατόπιν χορήγησης από το στόμα μίας δόσης 100 mg σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεση T ) που max

παρουσιάσθηκαν 1 έως 4 ώρες μετά την δόση.Η μέση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν 8,52 µM•hr, και η C ήταν 950 nM. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σιταγλιπτίνης είναι max περίπου 87%. Εφόσον η συγχορήγηση της σιταγλιπτίνης με γεύμα υψηλών λιπαρών δεν είχε επίδραση στην φαρμακοκινητική, η σιταγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Οι συγκεντρώσεις AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Δοσοεξαρτώμενη αναλογία δεν τεκμηριώθηκε για την C και την C (η C αυξήθηκε max 24hr max περισσότερο από ό,τι κατά τον δοσοεξαρτώμενο τρόπο και η C αυξήθηκε κατά λιγότερο από 24hr ό,τι κατά τον δοσοεξαρτώμενο τρόπο).

Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση εφάπαξ δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα, είναι περίπου 198 λίτρα. Το κλάσμα της σιταγλιπτίνης που συνδέεται ανάστροφα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλό (38%).

Βιομετασχηματισμός Η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται πρωταρχικά αμετάβλητη στα ούρα, και ο μεταβολισμός αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό. Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

Μετά από δόση [14C] σιταγλιπτίνης από το στόμα, περίπου 16% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Ανιχνεύθηκαν ίχνη έξι μεταβολιτών που δεν αναμένονται να ενισχύσουν την ανασταλτική δράση της σιταγλιπτίνης επί της DPP-4. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το πρωταρχικό ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης ήταν το CYP3A4 με τη συμβολή του CYP2C8.

Δεδομένα in vitro έδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων του CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ή 2B6, και δεν είναι επαγωγέας του CYP3A4 και του CYP1A2.

Αποβολή Μετά από χορήγηση δόσης [14C]σιταγλιπτίνης από το στόμα σε υγιή άτομα, περίπου το 100 % της χορηγούμενης ραδιενέργειας απομακρύνθηκε στα κόπρανα (13%) ή στα ούρα (87%) εντός μίας εβδομάδας από τη χορήγηση. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής t μετά από δόση ½ από του στόματος σιταγλιπτίνης 100 mg ήταν περίπου 12,4 ώρες. Η σιταγλιπτίνη συσσωρεύεται μόνο ελάχιστα με τις πολλαπλές δόσεις. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 350 mL/min.

Η αποβολή της σιταγλιπτίνης γίνεται πρωταρχικά μέσω νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργή σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα για τον ανθρώπινο, οργανικό, ανιονικό, μεταφορέα-3 (hOAT-3), που μπορεί να εμπλέκεται στη νεφρική απέκκριση της σιταγλιπτίνης. Η κλινική σημασία του hOAT-3 στη μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η σιταγλιπτίνη είναι επίσης υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης, η οποία μπορεί να εμπλέκεται στη διαμεσολάβηση στη νεφρική απέκκριση της σιταγλιπτίνης. Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη, ένας αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης, δεν μείωσε τη νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Η σιταγλιπτίνη δεν είναι υπόστρωμα του OCT2 ή του OAT1 ή των μεταφορέων PEPT1/2. In vitro, η σιταγλιπτίνη δεν ανέστειλε το OAT3 (IC50=160 μΜ) ή τη μεταφορά μέσω p-γλυκοπρωτεΐνης (έως 250 μΜ) σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις του πλάσματος. Σε μια κλινική μελέτη η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις διγοξίνης στο πλάσμα γεγονός που καταδεικνύει ότι η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης των υγιών ατόμων ήταν γενικά παρόμοια με αυτή των ασθενών με διαβήτη τύπου 2.

Νεφρική δυσλειτουργία Διενεργήθηκε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη εφάπαξ δόσης για να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική μειωμένης δόσης της σιταγλιπτίνης (50 mg) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων βαθμών σε σύγκριση με φυσιολογικά υγιή άτομα ελέγχου. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και ασθενείς με ΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση. Επιπροσθέτως, οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της ΝΝΤΣ) αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Σε σύγκριση με φυσιολογικά, υγιή άτομα ελέγχου, η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 1,2 φορές και 1,6 φορές σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 60 έως < 90 ml/min) και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 45 έως < 60 ml/min), αντιστοίχως. Επειδή αυξήσεις αυτού του μεγέθους δεν είναι κλινικά σημαντικές, η προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι απαραίτητη.

Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 2 φορές σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 30 έως < 45 mL/min) και κατά περίπου 4 φορές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 mL/min), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση. Η σιταγλιπτίνη απομακρύνθηκε μετρίως με την αιμοκάθαρση (13,5% για 3 έως 4 ώρες αιμοκάθαρσης με έναρξη 4 ώρες μετά τη δόση).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σιταγλιπτίνης στους ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh score ≤ 9). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh > 9). Ωστόσο, η σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης, καθώς η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης, σύμφωνα με δεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών φάσης Ι και φάσης ΙΙ. Ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών)

εμφάνισαν περίπου 19% υψηλότερες συγκεντρώσεις της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς.

Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης (εφάπαξ δόση 50 mg, 100 mg ή 200 mg) ερευνήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με διαβήτη τύπου 2. Σε αυτόν τον πληθυσμό, η προσαρμοσμένη στη δόση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν περίπου 18 % χαμηλότερη σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 για δόση 100 mg. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με σιταγλιπτίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 10 ετών..

Άλλα χαρακτηριστικά ασθενών Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο, τη φυλή ή τον δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ). Αυτά τα χαρακτηριστικά δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σύμφωνα με μια σύνθετη ανάλυση φαρμακοκινητικών δεδομένων φάσης Ι και μια φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών φάσης Ι και φάσης ΙΙ.

Απορρόφηση Κατόπιν χορήγησης από του στόματος μίας δόσης μετφορμίνης, T επιτεύχθηκε σε 2,5 ώρες. Η max απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου 500 mg μετφορμίνης είναι περίπου 50-60 % σε υγιή

άτομα. Κατόπιν χορήγησης από το στόμα μίας δόσης, το μη-απορροφηθέν κλάσμα που ανευρέθη στα κόπρανα ήταν 20-30 %.

Κατόπιν χορήγησης από το στόμα, η απορρόφηση της μετφορμίνης είναι ατελής και με δυνατότητα επίτευξης κορεσμού. Θεωρείται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της μετφορμίνης δεν είναι γραμμική. Σε συνήθεις δόσεις μετφορμίνης και δοσολογικά σχήματα, σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτεύχθηκαν εντός 24-48 ωρών και είναι γενικά μικρότερες από 1 μg/mL. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, τα μέγιστα επίπεδα της μετφορμίνης στο πλάσμα (C ) δεν είχαν υπερβεί 5 μg/mL, ακόμη και στις μέγιστες δόσεις.

max Η τροφή μειώνει το βαθμό και καθυστερεί ελαφρώς την απορρόφηση της μετφορμίνης. Κατόπιν χορήγησης μίας δόσης των 1000 mg, έχει παρατηρηθεί 40 % μικρότερη τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα, μείωση κατά 25 % της AUC και παράταση κατά 35 λεπτών του χρόνου της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα. Η κλινική σημασία αυτής της μείωσης δεν είναι γνωστή.

Κατανομή Η δέσμευση πρωτεΐνης στο πλάσμα είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη διασπάται στα ερυθροκύτταρα. Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι μικρότερη από ό,τι η μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου κατά τον ίδιο χρόνο. Τα ερυθροκύτταρα πολύ πιθανόν αποτελούν ένα δευτερεύοντα χώρο κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής Vd κυμαίνεται μεταξύ 63-276 L.

Βιομετασχηματισμός Η μετφορμίνη αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα. Δεν έχουν προσδιοριστεί μεταβολίτες στον άνθρωπο.

Αποβολή Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης είναι > 400 mL/min, υποδεικνύοντας ότι η μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής απέκκρισης. Κατόπιν χορήγησης από του στόματος, ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες. Εάν η νεφρική λειτουργία είναι επηρεασμένη, η νεφρική κάθαρση μειώνεται σε αναλογία με αυτήν της κρεατινίνης και συνεπώς ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα με το Sitagliptin/Metformin.

Σε μελέτες διάρκειας 16 εβδομάδων στις οποίες σκύλοι έλαβαν θεραπεία είτε με μετφορμίνη μόνο ή συνδυασμό μετφορμίνης και σιταγλιπτίνης, δεν παρατηρήθηκε επιπλέον τοξικότητα από τον συνδυασμό. Τα επίπεδα των μη παρατηρούμενων επιδράσεων (NOEL) σ' αυτές τις μελέτες παρατηρήθηκαν κατά την έκθεση στη σιταγλιπτίνη περίπου 6 φορές της ανθρώπινης έκθεσης και στη μετφορμίνη περίπου 2,5 φορές της ανθρώπινης έκθεσης.

Τα ακόλουθα δεδομένα είναι ευρήματα μελετών που διεξήχθησαν με σιταγλιπτίνη ή μετφορμίνη μεμονωμένα.

Νεφρική και ηπατική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε τρωκτικά με συστηματική έκθεση 58 φορές υψηλότερη από το επίπεδο έκθεσης στον άνθρωπο, ενώ το όριο μη επίδρασης βρέθηκε στις 19 φορές πάνω από το επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου. Ανωμαλίες των κοπτήρων οδόντων παρατηρήθηκαν σε αρουραίους σε επίπεδα έκθεσης 67 φορές πάνω από το επίπεδο κλινικής έκθεσης. Το όριο μη επίδρασης γι’ αυτό το εύρημα ήταν 58 φορές υψηλότερο, βασισμένο σε μια μελέτη αρουραίων 14 εβδομάδων. Η σημασία των ευρημάτων αυτών για τον άνθρωπο είναι

άγνωστη. Παροδικά φυσικά σημεία σχετιζόμενα με τη θεραπεία, ορισμένα από τα οποία συνιστούν νευρική τοξικότητα, όπως αναπνοή με ανοικτό στόμα, σιελόρροια, λευκωπός αφρώδης έμετος, αταξία, τρόμος, μειωμένη δραστηριότητα ή/και κυρτή στάση παρατηρήθηκαν σε σκύλους σε επίπεδα έκθεσης περίπου 23 φορές υψηλότερα από το επίπεδο κλινικής έκθεσης.

Επιπρόσθετα, πολύ ελαφρά έως ελαφρά εκφύλιση των σκελετικών μυών παρατηρήθηκε επίσης ιστολογικά σε δόσεις οι οποίες προκάλεσαν συστηματική έκθεση σε επίπεδα περίπου 23 φορές υψηλότερα από το επίπεδο της ανθρώπινης έκθεσης. Επίπεδο μη επίδρασης για τα ευρήματα αυτά διαπιστώθηκε σε έκθεση 6 φορές υψηλότερη από το επίπεδο της κλινικής έκθεσης.

Προκλινικές μελέτες δεν κατέδειξαν γενοτοξική τη σιταγλιπτίνη. Η σιταγλιπτίνη δεν ήταν καρκινογόνος σε ποντίκια. Σε αρουραίους, υπήρξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ηπατικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης 58 φορές μεγαλύτερα του επιπέδου της ανθρώπινης έκθεσης. Καθώς η ηπατοτοξικότητα έχει καταδειχθεί ότι σχετίζεται με επαγωγή της ηπατικής νεοπλασίας σε αρουραίους, αυτή η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ηπατικών όγκων σε αρουραίους ήταν πιθανώς δευτερογενής της χρόνιας ηπατικής τοξικότητας σε αυτή την υψηλή δόση. Λόγω του υψηλού ορίου ασφάλειας (19 φορές υψηλότερο από το επίπεδο μη επίδρασης), αυτές οι νεοπλασματικές αλλοιώσεις δεν θεωρείται ότι σχετίζονται με αντίστοιχη κατάσταση σε ανθρώπους.

Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες επί της γονιμότητας αρσενικών και θηλυκών αρουραίων που ελάμβαναν σιταγλιπτίνη προ ή κατά τη διάρκεια της συνεύρεσης.

Σε μια προ-/μεταγεννητική μελέτη ανάπτυξης που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες με τη σιταγλιπτίνη.

Μελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας έδειξαν μια ελαφρά σχετιζόμενη με τη θεραπεία αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσμορφιών των πλευρών του εμβρύου (απούσες, υποπλαστικές και κυματοειδείς πλευρές) σε απόγονους αρουραίων σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης 29 φορές πάνω από τα επίπεδα της έκθεσης στον άνθρωπο. Τοξικότητα στη μητέρα σε μελέτη κονίκλων παρουσιάσθηκε σε επίπεδα 29 φορές υψηλότερα από τα επίπεδα της έκθεσης στον άνθρωπο. Λόγω των υψηλών ορίων ασφάλειας, αυτά τα ευρήματα δεν υποδηλώνουν σχετιζόμενο κίνδυνο για την αναπαραγωγική ικανότητα στον άνθρωπο. Η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται σε σημαντικές ποσότητες στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων (λόγος γάλακτος/πλάσμα: 4:1).

Προκλινικά δεδομένα για την μετφορμίνη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Ποβιδόνη K29/32 Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη Kollidon Νάτριο στεαρυλοφουμαρικό Επικάλυψη λεπτού υμενίου για το Sitagliptin/Metformin RAFARM 50mg/850mg

Πολυβινυλική αλκοόλη E1203 Διοξείδιο του τιτανίου Ε171 Macrogol 3350/PEG E1521 Τάλκης E553b Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου E172 Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου E172 Οξείδιο του σιδήρου, μέλαν E172 Επικάλυψη λεπτού υμενίου για το Sitagliptin/Metformin RAFARM 50mg/1000mg Πολυβινυλική αλκοόλη E1203 Διοξείδιο του τιτανίου Ε171 Macrogol 3350/PEG E1521 Τάλκης E553b Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου E172 Οξείδιο του σιδήρου, μέλαν E172

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30ºC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες PVC-PVDC/αλουμινίου. Συσκευασίες των 14, 28, 30, 56, 60, 112, 168, 180, 196 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 196 (2 συσκευασίες των 98) και 168 (2 συσκευασίες των 84) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Συσκευασία των 50 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM Α.Ε.Β.Ε Κορίνθου 12, N.Ψυχικό, 154 51, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ: +30 210 6776550-1 Φαξ: +30 210 6776552

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sitagliptin/Metformin RAFARM 50mg/850mg: 7748/28-01-2025 Sitagliptin/Metformin RAFARM 50mg/1000mg: 7749/28-01-2025

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ: 22-09-2021 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ: 29/11/2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ