SITAGLIPTIN-UNI-PHARMA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sitagliptin/Uni-Pharma 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Sitagliptin/Uni-Pharma 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Sitagliptin/Uni-Pharma 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Sitagliptin/Uni-Pharma 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει μονοϋδρική υδροχλωρική σιταγλιπτίνη ισοδύναμη με 25 mg σιταγλιπτίνης.

Sitagliptin/Uni-Pharma 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει μονοϋδρική υδροχλωρική σιταγλιπτίνη ισοδύναμη με 50 mg σιταγλιπτίνης.

Sitagliptin/Uni-Pharma 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει μονοϋδρική υδροχλωρική σιταγλιπτίνη ισοδύναμη με 100 mg σιταγλιπτίνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Σιταγλιπτίνη 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 25 mg περιέχει 1,14 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Sitagliptin/Uni-Pharma 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διαμέτρου περίπου 6 mm, ροζ, με ανάγλυφη ένδειξη "LC" στη μία πλευρά και επίπεδο στην άλλη.

Sitagliptin/Uni-Pharma 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διαμέτρου περίπου 8 mm, πορτοκαλί, με ανάγλυφη ένδειξη "C" στη μία πλευρά και επίπεδο στην άλλη.

Sitagliptin/Uni-Pharma 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Στρογγυλού σχήματος, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διαμέτρου περίπου 9.8 mm, μπεζ, με ανάγλυφη ένδειξη "L" στη μία πλευρά και επίπεδο στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Για ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, το Sitagliptin/Uni-Pharma ενδείκνυται για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου: ως μονοθεραπεία

• σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με δίαιτα και άσκηση και για τους οποίους η μετφορμίνη είναι ακατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή μη ανεκτικότητας.

Ως διπλή από του στόματος θεραπεία σε συνδυασμό με

• μετφορμίνη, όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με μετφορμίνη μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

• Μία σουλφονυλουρία, όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με την μέγιστη ανεκτή δόση μιας σουλφονυλουρίας μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο καθώς και όταν η μετφορμίνη είναι ακατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή μη ανεκτικότητας.

• Έναν ενεργοποιημένο υποδοχέα του γάμα (PPAR) αγωνιστή που επάγει τον πολλαπλασιασμό των υπεροξεισωμάτων (π.χ. μια θειαζολιδινεδιόνη), όταν η χρήση ενός PPAR αγωνιστή είναι κατάλληλη και όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τον PPAR αγωνιστή μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

Ως τριπλή από του στόματος θεραπεία σε συνδυασμό με

• μία σουλφονυλουρία και μετφορμίνη, όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τη διπλή θεραπεία με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

• Έναν PPAR αγωνιστή και μετφορμίνη, όταν η χρήση ενός PPAR αγωνιστή είναι κατάλληλη και όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τη διπλή θεραπεία με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

Το Sitagliptin/Uni-Pharma ενδείκνυται επίσης ως προστιθέμενη θεραπεία στην ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με σταθερή δόση ινσουλίνης δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση είναι 100 mg σιταγλιπτίνης άπαξ ημερησίως. Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη και/ή PPAR αγωνιστή, η δόση της μετφορμίνης και/ή του PPAR αγωνιστή θα πρέπει να διατηρείται και το Sitagliptin/Uni-Pharma να συγχορηγείται.

Όταν το Sitagliptin/Uni-Pharma χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης μίας μικρότερης δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ.

παράγραφο 4.4).

Εάν παραλειφθεί μια δόση του Sitagliptin/Uni-Pharma, αυτή θα πρέπει να ληφθεί μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση την ίδια ημέρα.

Ειδικοί πληθυσμοί Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης της σιταγλιπτίνης σε συνδυασμό με ένα άλλο αντιδιαβητικό φαρμακευτικό προϊόν, θα πρέπει να ελέγχονται οι συνθήκες για τη χρήση του σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR]  60 έως < 90 ml/min), δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.

Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR]  45

έως < 60 ml/min), δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.

Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR]  30 έως < 45 ml/min), η δόση του Sitagliptin/Uni-Pharma είναι 50 mg άπαξ ημερησίως.

Για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 15 έως < 30 ml/min) ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) (GFR < 15 ml/min), συμπεριλαμβανομένων εκείνων για τους οποίους απαιτείται αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή διύλιση, η δόση του Sitagliptin/Uni-Pharma είναι 25 mg άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τον χρονικό προγραμματισμό της της αιμοκάθαρσης.

Επειδή γίνεται αναπροσαρμογή της δόσης με βάση τη νεφρική λειτουργία, συνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Sitagliptin/Uni- Pharma και στη συνέχεια περιοδικά.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Sitagliptin/Uni-Pharma δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και θα πρέπει να επιδεικνύεται ιδιαίτερη προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2).

Ωστόσο, επειδή η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά, η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης, με βάση την ηλικία.

Η σιταγλιπτίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 17 ετών λόγω ανεπαρκούς αποτελεσματικότητας. Τα πρόσφατα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2. Η σιταγλιπτίνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών.

Τρόπος χορήγησης Το Sitagliptin/Uni-Pharma μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Το Sitagliptin/Uni-Pharma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.

Οξεία παγκρεατίτιδα Η χρήση των αναστολέων της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4) έχει συσχετιστεί με κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: επίμονο, έντονο κοιλιακό άλγος. Έχει παρατηρηθεί υποχώρηση της παγκρεατίτιδας μετά τη διακοπή της σιταγλιπτίνης (με ή χωρίς υποστηρικτική θεραπεία), αλλά έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις νεκρωτικής ή αιμορραγικής παγκρεατίτιδας και/ή θανάτου. Εάν υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα, το

Sitagliptin/Uni-Pharma και άλλα πιθανόν υποπτευόμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακοπούν. Εάν η οξεία παγκρεατίτιδα επιβεβαιωθεί, το Sitagliptin/Uni-Pharma δε θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.

Υπογλυκαιμία όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα Σε κλινικές μελέτες η σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία και ως μέρος της συνδυασμένης θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα που δεν είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (π.χ. μετφορμίνη και/ή έναν PPAR αγωνιστή), η συχνότητα των περιπτώσεων υπογλυκαιμίας που αναφέρθηκε με τη σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με τη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Υπογλυκαιμία παρατηρήθηκε όταν η σιταγλιπτίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή με μία σουλφονυλουρία. Επομένως, για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης μικρότερης δόσης σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης (βλ.

παράγραφο 4.2).

Η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Για να επιτευχθούν συγκεντρώσεις της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρόμοιες με αυτές των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστώνται μικρότερες δόσεις σε ασθενείς με GFR < 45 ml/min, καθώς και σε ασθενείς με ΝΝΤΣ για τους οποίους απαιτείται αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή διύλιση (βλ.

παραγράφους 4.2 και 5.2).

Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης της σιταγλιπτίνης σε συνδυασμό με άλλο αντιδιαβητικό φαρμακευτικό προϊόν, θα πρέπει να ελέγχονται οι συνθήκες του για τη χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη. Αυτές οι αντιδράσεις συμπεριλαμβάνουν αναφυλαξία, αγγειοοίδημα και αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson. Η εμφάνιση αυτών των αντιδράσεων συνέβη εντός των πρώτων 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας, με ορισμένες αναφορές να εμφανίζονται μετά την πρώτη δόση. Εάν υπάρχει υποψία αντίδρασης υπερευαισθησίας, το Sitagliptin/Uni-Pharma θα πρέπει να διακοπεί. Θα πρέπει να εκτιμηθούν άλλες πιθανές αιτίες του συμβάντος και να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία για τον διαβήτη.

Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές Έχουν υπάρξει αναφορές πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς της DPP-4, συμπεριλαμβανομένης της σιταγλιπτίνης. Εάν υπάρχει υποψία για πομφολυγώδες πεμφιγοειδές, το Sitagliptin/Uni-Pharma θα πρέπει να διακοπεί.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Λακτόζη (μόνο για τα δισκία των 25 mg)

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιταγλιπτίνη

Τα κλινικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι μικρός.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης είναι το CYP3A4, με τη συμβολή του CYP2C8. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο μεταβολισμός, συμπεριλαμβανομένου αυτού μέσω του CYP3A4, είναι διαδραματίζει μόνο ένα μικρό ρόλο στην κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Ο μεταβολισμός μπορεί να διαδραματίσει σημαντικότερο ρόλο στην αποβολή της σιταγλιπτίνης σε κατάσταση σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας ή νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ). Για αυτόν τον λόγο, είναι πιθανό οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη) να μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ΝΝΤΣ . Η επίδραση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 σε συνθήκες νεφρικής δυσλειτουργίας δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη.

Μελέτες μεταφοράς in vitro έδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα για την p- γλυκοπρωτεΐνη και τον μεταφορέα-3 οργανικού ανιόντος (OAT3). Η μεταφορά της σιταγλιπτίνης μέσω του OAT3 αναστέλλεται in vitro από την προβενεσίδη, αν και ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων θεωρείται μικρός. Η ταυτόχρονη χορήγηση των OAT3 αναστολέων δεν έχει αξιολογηθεί in vivo.

Μετφορμίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 1.000 mg μετφορμίνης δύο φορές ημερησίως με 50 mg σιταγλιπτίνης, δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Κικλοσπορίνη: Μια μελέτη διεξήχθη για την εκτίμηση της επίδρασης της κικλοσπορίνης, ενός ισχυρού αναστολέα της p-γλυκοπρωτεΐνης, στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης και μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 600 mg κικλοσπορίνης, αύξησε την AUC και τη Cmax της σιταγλιπτίνης κατά περίπου 29% και 68%, αντίστοιχα. Αυτές οι μεταβολές στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Η νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλους αναστολείς της p-γλυκοπρωτεΐνης.

Επιδράσεις της σιταγλιπτίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Διγοξίνη: Η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις διγοξίνης στο πλάσμα. Μετά τη χορήγηση 0,25 mg διγοξίνης ταυτόχρονα με 100 mg σιταγλιπτίνης ημερησίως επί 10 ημέρες, η AUC της διγοξίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 11% και η C στο πλάσμα max κατά μέσο όρο κατά 18%. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της διγοξίνης. Ωστόσο, οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο τοξικότητας από τη διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται σε περίπτωση που η σιταγλιπτίνη και η διγοξίνη χορηγούνται ταυτόχρονα.

Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι η σιταγλιπτίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ισοένζυμα CYP450. Σε κλινικές μελέτες, η σιταγλιπτίνη δεν τροποποίησε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της γλυβουρίδης, της σιμβαστατίνης, της ροσιγλιταζόνης, της βαρφαρίνης ή των από του στόματος αντισυλληπτικών, παρέχοντας in vivo τεκμηρίωση για μικρή δυνατότητα πρόκλησης αλληλεπιδράσεων με τα υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 και του οργανικού κατιονικού μεταφορέα (OCT). Η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ένας ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης in vivo.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της σιταγλιπτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες

σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Λόγω της έλλειψης δεδομένων σε ανθρώπους, το Sitagliptin/Uni-Pharma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το Sitagliptin/Uni-Pharma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Τα δεδομένα σε ζώα δεν υποδεικνύουν κάποια επίδραση της θεραπείας με σιταγλιπτίνη στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον άνθρωπο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Sitagliptin/Uni-Pharma δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχουν αναφερθεί ζάλη και υπνηλία.

Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν το Sitagliptin/Uni-Pharma χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Συνοπτικό προφίλ ασφάλειας Έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως παγκρεατίτιδα και αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Έχει αναφερθεί υπογλυκαιμία σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία (4,7%- 13,8%) και ινσουλίνη (9,6%) (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω (Πίνακας 1) ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες εμφάνισης καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που ταυτοποιήθηκαν από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες μονοθεραπείας με σιταγλιπτίνη και η εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά

* Ανεπιθύμητες ενέργειες που ταυτοποιήθηκαν κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

† Βλέπε παράγραφο 4.4.

‡ Βλ. παρακάτω Καρδιαγγειακή Μελέτη Ασφάλειας TECOS.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Εκτός από τις σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται παραπάνω, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ανεξαρτήτως αιτιολογικής συσχέτισης με το φάρμακο και που εμφανίστηκαν σε ποσοστό τουλάχιστον 5% και συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη, περιελάμβαναν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και ρινοφαρυγγίτιδα.

Επιπλέον οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ανεξαρτήτως αιτιολογικής συσχέτισης με φάρμακο και εμφανίστηκαν συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη (δεν έφτασαν το επίπεδο του 5%, αλλά εμφανίστηκαν με συχνότητα εμφάνισης > 0,5% μεγαλύτερη με τη σιταγλιπτίνη από ότι με την ομάδα ελέγχου) περιλάμβαναν οστεοαρθρίτιδα και πόνο στα άκρα.

Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν συχνότερα σε μελέτες συνδυαστικής χρήσης

της σιταγλιπτίνης με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα από ότι σε μελέτες μονοθεραπείας με σιταγλιπτίνη. Αυτές περιελάμβαναν υπογλυκαιμία (συχνότητα πολύ συχνή με το συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), γρίπη [συχνή με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)], ναυτία και έμετο (συχνή με μετφορμίνη), μετεωρισμό (συχνή με μετφορμίνη ή πιογλιταζόνη), δυσκοιλιότητα (συχνή με το συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), περιφερικό οίδημα (συχνή με πιογλιταζόνη ή το συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης), υπνηλία και διάρροια (όχι συχνή με μετφορμίνη) και ξηροστομία [όχι συχνή με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)].

Σε κλινικές μελέτες με σιταγλιπτίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 10 έως 17 ετών, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

TECOS Καρδιαγγειακή Μελέτη Ασφάλειας Η Μελέτη Αξιολόγησης Καρδιαγγειακών Εκβάσεων με σιταγλιπτίνη (TECOS) περιελάμβανε 7.332 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη, 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν ο αρχικός eGFR ήταν ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73 m2), και 7.339 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας. Και οι δύο θεραπείες προστέθηκαν στη συνήθη αγωγή με στόχο την επίτευξη των τοπικών θεραπευτικών προτύπων γλυκοζιλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη και/ή μία σουλφονυλουρία κατά την έναρξη, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 2,7% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 2,5% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών που δεν χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη ή/και μιας σουλφονυλουρίας κατά την έναρξη, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 1,0% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 0,7% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης των επιβεβαιωμένων επεισοδίων παγκρεατίτιδας ήταν 0,3% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 0,2% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών σε υγιή άτομα, χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις έως και 800 mg σιταγλιπτίνης. Μικρές αυξήσεις του διορθωμένου διαστήματος QT (QTc), που δεν θεωρήθηκαν κλινικά σχετιζόμενες, παρατηρήθηκαν σε μία μελέτη σε δόση 800 mg σιταγλιπτίνης. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις άνω των 800 mg σε κλινικές μελέτες. Σε μελέτες φάσης Ι πολλαπλής δόσης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη δόση που παρατηρήθηκαν με σιταγλιπτίνης με δόσεις έως 600 mg ημερησίως για διαστήματα έως 10 ημέρες και 400 mg ημερησίως για διαστήματα έως 28 ημέρες.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι λογικό να εφαρμόζονται τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα, όπως π.χ. να απομακρύνεται το μη απορροφηθέν υλικό από τη γαστρεντερική οδό, να

εφαρμόζεται κλινική παρακολούθηση (συμπεριλαμβανομένης της λήψης ηλεκτροκαρδιογραφήματος) και να εφαρμόζεται υποστηρικτική θεραπεία εάν απαιτείται.

Η σιταγλιπτίνη είναι μετρίως διηθήσιμη. Σε κλινικές μελέτες, περίπου το 13,5% της δόσης, απομακρύνθηκε κατά τη διάρκεια μιας συνεδρίας αιμοδιύλισης διάρκειας 3 έως 4 ωρών. Εάν κριθεί κλινικά κατάλληλο μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο παράτασης της αιμοδιύλισης. Δεν είναι γνωστό εάν η σιταγλιπτίνη είναι διηθήσιμη μέσω περιτοναϊκής διύλισης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον διαβήτη, αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4), κωδικός ATC: A10BH01.

Μηχανισμός δράσης Το Sitagliptin/Uni-Pharma είναι μέλος μιας κατηγορίας από του στόματος αντιυπεργλυκαιμικών φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4). Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που παρατηρείται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επιτυγχάνεται μέσω της αύξησης των επιπέδων των ενεργών ορμονών ινκρετίνης. Οι ορμόνες ινκρετίνης, συμπεριλαμβανομένου του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), απελευθερώνονται από το έντερο κατά τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται ως απάντηση σε ένα γεύμα.

Οι ινκρετίνες αποτελούν μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, το GLP-1 και το GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης στις οποίες εμπλέκεται το κυκλικό AMP. Η θεραπεία με GLP-1 ή με αναστολείς DPP-4 σε ζωικά μοντέλα με διαβήτη τύπου 2 έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την απόκριση των β-κυττάρων στη γλυκόζη και διεγείρει τη βιοσύνθεση καθώς και την απελευθέρωση ινσουλίνης. Με τα υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, ενισχύεται η πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς. Επιπλέον, το GLP-1 μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα άλφα κύτταρα του παγκρέατος. Οι μειωμένες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης, μαζί με τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης, οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Οι επιδράσεις των GLP-1 και GIP εξαρτώνται από τη γλυκόζη, έτσι ώστε όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα είναι χαμηλές, δεν παρατηρείται διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης και καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης μέσω του GLP-1. Τόσο για το GLP-1 όσο και για το GIP, η διέγερση για την απελευθέρωση της ινσουλίνης ενισχύεται καθώς τα επίπεδα της γλυκόζης αυξάνονται πάνω από τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις.

Επιπλέον, το GLP-1 δεν επηρεάζει τη φυσιολογική απόκριση της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία. Η δραστηριότητα των GLP-1 και GIP περιορίζεται από τη δράση του ενζύμου DPP-4, το οποίο υδρολύει ταχέως τις ορμόνες ινκρετίνης παράγοντας αδρανή προϊόντα. Η σιταγλιπτίνη προλαμβάνει την υδρόλυση των ορμονών ινκρετίνης από το DPP-4, αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των δραστικών μορφών των GLP-1 και GIP. Αυξάνοντας τα επίπεδα των ενεργών ινκρετινών, η σιταγλιπτίνη αυξάνει την απελευθέρωση της ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα γλυκαγόνης με γλυκοζο-εξαρτώμενο τρόπο. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με υπεργλυκαιμία, αυτές οι αλλαγές στα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκαγόνης οδηγούν σε μειωμένες συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c), της γλυκόζης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκόζης. Ο γλυκοζο-εξαρτώμενος μηχανισμός της σιταγλιπτίνης, διαφέρει από τον μηχανισμό των σουλφονυλουριών, οι οποίες αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι χαμηλά και μπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σε υγιή άτομα. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου DPP-4 και δεν αναστέλλει τα στενά σχετιζόμενα ένζυμα DPP-8 ή DPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.

Σε μια μελέτη δύο ημερών σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1, ενώ η μετφορμίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού και του ολικού GLP-1 κατά παρόμοιο βαθμό.

Η συγχορήγηση σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης είχε μία επιπλέον επίδραση στις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1. Η σιταγλιπτίνη, αλλά όχι η μετφορμίνη, αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GIP.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Γενικά, η σιταγλιπτίνη βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε θεραπεία συνδυασμού σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (βλ. Πίνακα 2).

Διεξήχθησαν δύο μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της σιταγλιπτίνης ως μονοθεραπείας. Η θεραπεία με σιταγλιπτίνη σε δόση 100 mg άπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία παρείχε σημαντική βελτίωση στην HbA1c, στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) και στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών (PPG 2 ωρών), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο μελέτες, διάρκειας μία 18 και μία 24 εβδομάδων. Παρατηρήθηκε βελτίωση των υποκατάστατων δεικτών (surrogate markers) για τη λειτουργία των β-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων της HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), του λόγου προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη και των μετρήσεων της ανταπόκρισης των β-κυττάρων μέσω της δοκιμασίας ανοχής σε κανονική διατροφή με συχνές δειγματοληψίες. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με εκείνη του εικονικού φαρμάκου.

Το σωματικό βάρος δεν αυξήθηκε από την αρχική τιμή με τη θεραπεία σιταγλιπτίνης σε καμία από τις δύο μελέτες, σε σύγκριση με μια μικρή μείωση που εμφανίστηκε στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η χορήγηση 100 mg σιταγλιπτίνης μία φορά ημερησίως παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο μελέτες για τη σιταγλιπτίνη ως θεραπεία προσθήκης που διήρκησαν 24 εβδομάδες, μία σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μία σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη. Η μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή, ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε αυτές τις μελέτες αναφέρθηκε παρόμοια συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο.

Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστέθηκε σε γλιμεπιρίδη μόνο ή γλιμεπιρίδη σε συνδυασμό με μετφορμίνη.

Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης είτε μόνο στη γλιμεπιρίδη είτε στη γλιμεπιρίδη και τη μετφορμίνη, επέφερε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη είχαν μια μέτρια αύξηση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Μια μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστέθηκε στο συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης. Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης στην πιογλιταζόνη και τη μετφορμίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους. Η μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή, ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν επίσης παρόμοια στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο.

Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά

ημερησίως) που προστέθηκε στην ινσουλίνη (σε σταθερή δόση για τουλάχιστον 10 εβδομάδες)

με ή χωρίς μετφορμίνη (τουλάχιστον 1.500 mg). Σε ασθενείς που έλαβαν προ-αναμεμειγμένη ινσουλίνη, η μέση ημερήσια δόση, ήταν 70,9 U/ημέρα. Σε ασθενείς που έλαβαν μη προ- αναμεμειγμένη (ενδιάμεσης/μακράς δράσης) ινσουλίνη, η μέση ημερήσια δόση, ήταν 44,3 U/ημέρα. Δεν υπήρξε καμία σημαντική αλλαγή από την αρχική τιμή σχετικά με το σωματικό βάρος σε καμία από τις δύο ομάδες.

Σε μια παραγοντικού σχεδιασμού μελέτη αρχικής θεραπείας 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, η σιταγλιπτίνη 50 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με μετφορμίνη (500 mg ή 1.000 mg δύο φορές ημερησίως), παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους σε σύγκριση με οποιαδήποτε από τις δύο μονοθεραπείες. Η μείωση του σωματικού βάρους με τον συνδυασμό σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε με μετφορμίνη μόνο ή εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή, όσον αφορά την αρχική τιμή, για τους ασθενείς που έλαβαν μόνο σιταγλιπτίνη. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια μεταξύ όλων των ομάδων θεραπείας.

Πίνακας 2. HbA αποτελέσματα σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες 1c μονοθεραπείας και συνδυασμένης θεραπείας*

* Πληθυσμός όλων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία (ανάλυση πρόθεσης-προς-θεραπεία).

† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την προηγούμενη αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία και την αρχική τιμή.

‡ p<0.001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή εικονικό φάρμακο + συνδυασμένη θεραπεία.

§ HbA1c (%) την εβδομάδα 18.

・ HbA1c (%) την εβδομάδα 24.

# HbA1c (%) την εβδομάδα 26.

¶ Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για τη χρήση μετφορμίνης κατά την Επίσκεψη 1 (ναι/όχι), τη χρήση ινσουλίνης κατά την Επίσκεψη 1 (προ-αναμεμειγμένη έναντι μη προ-αναμεμειγμένης [ενδιάμεσης ή μακράς δράσης]) και την αρχική τιμή. Οι αλληλεπιδράσεις ανά μονάδα θεραπείας (χρήση μετφορμίνης και ινσουλίνης), δεν ήταν σημαντικές (p > 0,10).

Μια μελέτη 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα (μετφορμίνη), σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των 100 mg σιταγλιπτίνης μία φορά ημερησίως (N=528) σε σύγκριση με τη μετφορμίνη (N=522) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με δίαιτα και άσκηση και οι οποίοι δεν λάμβαναν αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία (χωρίς θεραπεία για τουλάχιστον 4 μήνες). Η μέση δόση μετφορμίνης ήταν περίπου 1.900 mg ημερησίως. Η μείωση της HbA1c από τις μέσες αρχικές τιμές του 7,2% ήταν -0,43% για τη σιταγλιπτίνη και -0,57% για τη μετφορμίνη (Ανάλυση κατά το Πρωτόκολλο). Η συνολική συχνότητα εμφάνισης των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρήθηκαν ως σχετιζόμενες με το φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ήταν 2,7%, σε σύγκριση με 12,6% σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων θεραπείας (σιταγλιπτίνη, 1,3%, μετφορμίνη, 1,9%). Το σωματικό βάρος μειώθηκε από την αρχική τιμή και στις δύο ομάδες (σιταγλιπτίνη, -0,6 kg, μετφορμίνη -1,9 kg).

Σε μια μελέτη σύγκρισης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας μετά από προσθήκη σιταγλιπτίνης 100 mg μία φορά ημερησίως ή γλιπιζίδης (μία σουλφονυλουρία) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε μονοθεραπεία με μετφορμίνη, η σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με τη γλιπιζίδη όσον αφορά τη μείωση της HbA1c. Η μέση δόση γλιπιζίδης που χρησιμοποιήθηκε στην ομάδα σύγκρισης ήταν 10 mg ημερησίως, ενώ περίπου το 40% των ασθενών απαιτούσε δόση γλιπιζίδης ≤ 5 mg/ημέρα καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης. Ωστόσο, περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της σιταγλιπτίνης διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας από ό,τι στην ομάδα της γλιπιζίδης. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη παρουσίασαν σημαντική μέση μείωση του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν γλιπιζίδη (-1,5 έναντι +1,1 kg) που παρουσίασαν σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους. Στην παρούσα μελέτη, ο λόγος προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη, δείκτης της αποτελεσματικότητας της σύνθεσης και απελευθέρωσης ινσουλίνης,

βελτιώθηκε με τη σιταγλιπτίνη και επιδεινώθηκε με τη θεραπεία με γλιπιζίδη. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας στην ομάδα της σιταγλιπτίνης (4,9%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη στην ομάδα της γλιπιζίδης (32,0%).

Μια μελέτη 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, στην οποία συμμετείχαν 660 ασθενείς, σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) όσον αφορά στη μεταβολή της δόσης ινσουλίνης, η οποία προστέθηκε στην ινσουλίνη glargine με ή χωρίς μετφορμίνη (τουλάχιστον 1.500 mg) κατά τη φάση της εντατικοποίησης της θεραπείας ινσουλίνης. Η αρχική τιμή της HbA1c ήταν 8,74% και η αρχική δόση ινσουλίνης ήταν 37 IU/ημέρα. Οι ασθενείς έλαβαν οδηγίες να τιτλοποιήσουν τη δόση της ινσουλίνης glargine με βάση τις τιμές γλυκόζης νηστείας από μετρήσεις με τρύπημα του δακτύλου. Την 24η εβδομάδα, η αύξηση της ημερήσιας δόσης ινσουλίνης ήταν 19 IU/ημέρα στους ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη και 24 IU/ημέρα στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μείωση της HbA1c σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) ήταν -1,31% σε σύγκριση με -0,87% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), μια διαφορά της τάξεως του - 0,45% [95% CI: -0,60, -0,29]. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας ήταν 25,2% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) και 36,8% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη). Η διαφορά οφειλόταν κυρίως στο υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου που παρουσίασαν 3 ή περισσότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας (9,4 έναντι 19,1%). Δεν υπήρξε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας.

Μια μελέτη σύγκρισης σιταγλιπτίνης σε δόση 25 ή 50 mg μία φορά ημερησίως με τη γλιπιζίδη σε δόση 2,5 έως 20 mg/ημέρα, διεξήχθη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε αυτή τη μελέτη συμμετείχαν 423 ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 50 ml/min). Μετά από 54 εβδομάδες, η μέση μείωση της HbA1c από την αρχική τιμή ήταν -0,76% με τη σιταγλιπτίνη και -0,64% με τη γλιπιζίδη (Ανάλυση κατά το Πρωτόκολλο). Σε αυτή τη μελέτη, το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιταγλιπτίνης σε δόση 25 ή 50 mg μία φορά ημερησίως ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας στην ομάδα της σιταγλιπτίνης (6,2%) ήταν σημαντικά μικρότερη από εκείνη στην ομάδα της γλιπιζίδης (17,0%).

Επίσης, υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων όσον αφορά τη μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή (σιταγλιπτίνη -0,6 kg, γλιπιζίδη +1,2 kg).

Μια άλλη μελέτη σύγκρισης σιταγλιπτίνης των 25 mg μία φορά ημερησίως με γλιπιζίδη των 2,5 έως 20 mg/ημερησίως, διεξήχθη σε 129 ασθενείς με ΝΝΤΣ οι οποίοι υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Μετά από 54 εβδομάδες, η μέση μείωση της HbA1c από την αρχική τιμή ήταν - 0,72% με τη σιταγλιπτίνη και -0,87% με τη γλιπιζίδη. Σε αυτή τη μελέτη, το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιταγλιπτίνης σε δόση 25 mg μία φορά ημερησίως ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων θεραπείας (σιταγλιπτίνη, 6,3%, γλιπιζίδη, 10,8%).

Σε μια άλλη μελέτη στην οποία συμμετείχαν 91 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min), η ασφάλεια και η ανοχή της θεραπείας με σιταγλιπτίνη σε δόση 25 ή 50 mg μία φορά ημερησίως ήταν γενικά παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, μετά από 12 εβδομάδες, οι μέσες μειώσεις της HbA1c (σιταγλιπτίνη -0,59%, εικονικό φάρμακο -0,18%) και της FPG (σιταγλιπτίνη -25,5 mg/dL, εικονικό φάρμακο -3,0 mg/dL) ήταν γενικά παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε άλλες μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Η TECOS ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 14.671 ασθενείς στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας με HbA1c ≥ 6,5 έως 8,0% με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, οι οποίοι έλαβαν

σιταγλιπτίνη (7.332) 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν η αρχική eGFR ήταν ≥ 30 και < 50 ml/λεπτό/1,73 m2) ή εικονικό φάρμακο (7.339), τα οποία προστέθηκαν στη συνήθη αγωγή με στόχο επίτευξη των τοπικών θεραπευτικών προτύπων HbA1c και τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Ασθενείς με eGFR < 30 ml/λεπτό/1,73 m2 δεν έπρεπε να συμπεριληφθούν στη μελέτη. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 2.004 ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών και 3.324 ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 ml/λεπτό/1,73 m2).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η συνολική εκτιμώμενη μέση (SD) διαφορά στην HbA1c μεταξύ των ομάδων σιταγλιπτίνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32, -0,27), p < 0,001.

Το πρωτεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο ήταν σύνθεση της πρώτης εμφάνισης θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη. Τα δευτερεύοντα καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την πρώτη εμφάνιση θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, την πρώτη εμφάνιση των μεμονωμένων συνιστωσών του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου, τη θνησιμότητα από οποιοδήποτε αίτιο και τις εισαγωγές στο νοσοκομείο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 3 ετών, η σιταγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στη συνήθη θεραπεία, δεν αύξησε τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών ή τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία χωρίς τη σιταγλιπτίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (Πίνακας 3).

Πίνακας 3. Ποσοστά Σύνθετων Καρδιαγγειακών Αποτελεσμάτων και Βασικών Δευτερευόντων Αποτελεσμάτων

* Η συχνότητα εμφάνισης ανά 100 ασθενείς-έτη υπολογίζεται ως 100 × (συνολικός αριθμός ασθενών με ≥ 1 συμβάντα κατά τη διάρκεια της επιλέξιμης περιόδου έκθεσης ανά συνολικό αριθμό ασθενών-ετών της παρακολούθησης).

† Με βάση ένα στρωματοποιημένο μοντέλο του Cox ανά περιοχή. Για τα σύνθετα καταληκτικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε έναν έλεγχο μη κατωτερότητας που επιδιώκει να δείξει ότι η ύπαρξη κινδύνου είναι μικρότερη από 1,3. Για όλα τα άλλα καταλητικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε έλεγχο των διαφορών σε αναλογίες κινδύνου.

‡ Η ανάλυση της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια προσαρμόστηκε με βάση το ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας κατά την έναρξη.

Μια διπλή-τυφλή μελέτη 54 εβδομάδων διεξήχθη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της σιταγλιπτίνης 100 mg μια φορά ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με διαβήτη τύπου 2 που δεν έλαβαν αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (με HbA1c 6,5% έως 10%) ή έλαβαν σταθερή δόση ινσουλίνης για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (με HbA1c 7% έως 10%). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν 100 mg σιταγλιπτίνης μια φορά ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 20 εβδομάδες.

Η μέση αρχική τιμή της HbA1c ήταν 7,5%. Η θεραπεία με 100 mg σιταγλιπτίνη δεν παρείχε σημαντική βελτίωση της HbA1c στις 20 εβδομάδες. Η μείωση της HbA1c στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη (N=95) ήταν 0,0% σε σύγκριση με 0,2% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (N=95), διαφορά -0,2% (95% CI: -0,7, 0,3). Βλέπε παράγραφο 4.2.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά χορήγησης από το στόμα μίας δόσης 100 mg σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεση T ) να max εμφανίζονται 1 έως 4 ώρες μετά τη δόση, η μέση AUC πλάσματος της σιταγλιπτίνης ήταν 8,52 M/hr και η C ήταν 950 nM. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σιταγλιπτίνης είναι περίπου max 87%. Δεδομένου ότι η συγχορήγηση ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά με τη σιταγλιπτίνη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική, το Sitagliptin/Uni-Pharma μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Οι συγκεντρώσεις της AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η δοσοεξαρτώμενη αναλογία δεν διαπιστώθηκε για την C και την C (η C max 24hr max αυξήθηκε περισσότερο από ότι κατά τον δοσοεξαρτώμενο τρόπο και η C αυξήθηκε κατά 24hr λιγότερο από ό,τι κατά τον δοσοεξαρτώμενο τρόπο).

Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 100 mg σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα είναι περίπου 198 λίτρα. Το κλάσμα της σιταγλιπτίνης που δεσμεύεται αντιστρεπτά στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλό (38%).

Βιομετασχηματισμός Η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα και ο μεταβολισμός αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό. Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

Μετά από μια δόση [14C] σιταγλιπτίνης από το στόμα, περίπου το 16% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Έξι ίχνη μεταβολιτών ανιχνεύθηκαν που δεν αναμένεται να συμβάλλουν στην ανασταλτική δράση της σιταγλιπτίνης έναντι της DPP-4 στο πλάσμα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης είναι το CYP3A4, με τη συμβολή του CYP2C8.

Δεδομένα in vitro έδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων του CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ή 2B6 και δεν είναι επαγωγέας των CYP3A4 και CYP1A2.

Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση μιας δόσης [14C] σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα, περίπου το 100% της χορηγούμενης ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (13%) ή στα ούρα (87%)

εντός μιας εβδομάδας, από τη χορήγηση. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής t μετά από δόση 100 mg σιταγλιπτίνης από το στόμα ήταν περίπου 12,4 ώρες. Η σιταγλιπτίνη συσσωρεύεται ελάχιστα με τις πολλαπλές δόσεις. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 350 ml/min.

Η αποβολή της σιταγλιπτίνης γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργή σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη αποτελεί υπόστρωμα για τον µεταφορέα-3 ανθρώπινων οργανικών ανιόντων (hOAT-3), ο οποίος μπορεί να εμπλέκεται στη νεφρική απέκκριση της σιταγλιπτίνης. Η κλινική συσχέτιση του hOAT-3 στη μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Επίσης, η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα της p- γλυκοπρωτεΐνης, η οποία μπορεί επίσης να εμπλέκεται διευκολύνοντας τη νεφρική απέκκριση της σιταγλιπτίνης. Ωστόσο, η κικλοσπορίνη, ένας αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης, δεν μείωσε τη νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Η σιταγλιπτίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα για τους μεταφορείς OCT2 ή OAT1 ή PEPT1/2. In vitro, η σιταγλιπτίνη δεν ανέστειλε τη μεταφορά μέσω του OAT3 (IC50=160 μΜ) ή της p-γλυκοπρωτεΐνης (έως 250 μΜ) σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις του πλάσματος. Σε μια κλινική μελέτη η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα, υποδεικνύοντας ότι η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ένας ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης ήταν γενικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Πραγματοποιήθηκε μια ανοιχτή μελέτη εφάπαξ δόσης για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής μιας μειωμένης δόσης σιταγλιπτίνης (50 mg) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων βαθμών σε σύγκριση με φυσιολογικoύς υγιείς μάρτυρες. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και ασθενείς με ΝΝΤΣ σε αιμοκάθαρση. Επιπλέον, οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της ΝΝΤΣ) αξιολογήθηκαν με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού.

Σε σύγκριση με τα φυσιολογικά υγιή άτομα ελέγχου, η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 1,2 φορές και 1,6 φορές σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 60 έως < 90 ml/min) και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 45 έως < 60 ml/min), αντίστοιχα. Επειδή οι αυξήσεις αυτού του μεγέθους, δεν είναι κλινικά σημαντικές, δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς.

Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε περίπου 2 φορές σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 30 έως < 45 ml/min) και περίπου 4 φορές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 ml/min), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ΝΝΤΣ που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Η σιταγλιπτίνη απομακρύνθηκε σε μικρό βαθμό με

αιμοδιύλιση (13,5% κατά τη διάρκεια μιας συνεδρίας αιμοκάθαρσης διάρκειας 3 έως 4 ωρών με έναρξη 4 ώρες μετά τη δόση). Για να επιτευχθούν συγκεντρώσεις της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρόμοιες με εκείνες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις σε ασθενείς με GFR <45 ml/min (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το Sitagliptin/Uni-Pharma σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≤ 9). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh > 9). Ωστόσο, επειδή η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά, η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης με βάση μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση μελετών Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Τα ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών) είχαν περίπου 19% υψηλότερες συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα σε σύγκριση με τα νεότερα άτομα.

Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης (μία δόση 50 mg, 100 mg ή 200 mg) διερευνήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με διαβήτη τύπου 2. Σε αυτόν τον πληθυσμό, η προσαρμοσμένη στη δόση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν περίπου 18% χαμηλότερη σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 για δόση 100 mg. Αυτό δεν θεωρείται ότι αποτελεί κλινικά σημαντική διαφορά σε σύγκριση με τους ενήλικες ασθενείς με βάση την επίπεδη Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ της δόσης των 50 mg και των 100 mg. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με σιταγλιπτίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <10 ετών.

Άλλα χαρακτηριστικά ασθενών Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο, τη φυλή ή τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ). Αυτά τα χαρακτηριστικά δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σύμφωνα με φαρμακοκινητικά δεδομένα μιας μικτής ανάλυσης μελέτης Φάσης Ι και μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση μελετών Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε τρωκτικά παρατηρήθηκε νεφρική και ηπατική τοξικότητα με συστηματική έκθεση 58 φορές μεγαλύτερη από το επίπεδο έκθεσης στον άνθρωπο, ενώ το όριο μη επίδρασης βρέθηκε 19 φορές μεγαλύτερο από το επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου. Παρατηρήθηκαν ανωμαλίες των κοπτήρων οδόντων σε αρουραίους σε επίπεδα έκθεσης 67 φορές πάνω από το επίπεδο κλινικής έκθεσης.

Το όριο μη επίδρασης για αυτό το εύρημα, ήταν 58 φορές υψηλότερο, με βάση τη μελέτη σε αρουραίους 14 εβδομάδων. Η σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

Παροδικά φυσικά σημεία που σχετίζονται με τη θεραπεία, ορισμένα από τα οποία υποδηλώνουν νευρική τοξικότητα, όπως αναπνοή με ανοιχτό στόμα, σιελόρροια, λευκός αφρώδης έμετος, αταξία, τρόμος, μειωμένη δραστηριότητα και/ή κυρτή στάση παρατηρήθηκαν σε σκύλους σε επίπεδα έκθεσης περίπου 23 φορές μεγαλύτερα από το επίπεδο κλινικής έκθεσης. Επιπλέον, παρατηρήθηκε πολύ ελαφρά έως ελαφρά εκφύλιση των σκελετικών μυών επίσης ιστολογικά σε δόσεις που οδηγούσαν σε συστηματική έκθεση σε επίπεδα περίπου 23 φορές υψηλότερα από το επίπεδο έκθεσης στον άνθρωπο. Το όριο μη επίδρασης για τα ευρήματα αυτά βρέθηκε σε έκθεση 6πλάσια από το επίπεδο κλινικής έκθεσης.

Η σιταγλιπτίνη δεν έχει αποδειχθεί γονοτοξική σε προκλινικές μελέτες. Η σιταγλιπτίνη δεν ήταν καρκινογόνος σε ποντίκια. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ηπατικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης 58 φορές

μεγαλύτερα από το επίπεδο έκθεσης στον άνθρωπο. Δεδομένου ότι η ηπατοτοξικότητα έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με την επαγωγή ηπατικής νεοπλασίας σε αρουραίους, αυτή η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ηπατικών όγκων σε αρουραίους ήταν πιθανότατα δευτερογενής της χρόνιας ηπατικής τοξικότητας σε αυτή την υψηλή δόση. Λόγω του υψηλού ορίου ασφαλείας (19 φορές υψηλότερα από το επίπεδο μη επίδρασης), αυτές οι νεοπλασματικές αλλοιώσεις δεν θεωρείται ότι σχετίζονται με αντίστοιχη κατάσταση σε ανθρώπους.

Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε σιταγλιπτίνη πριν και κατά τη διάρκεια του ζευγαρώματος.

Σε μια μελέτη προ/μεταγεννητικής ανάπτυξης που διεξήχθη σε αρουραίους, η σιταγλιπτίνη δεν παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οι μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας έδειξαν μία ελαφρά σχετιζόμενη με τη θεραπεία αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσμορφιών των εμβρυϊκών πλευρών (απούσες, υποπλαστικές και κυματοειδείς πλευρές) στους απογόνους αρουραίων σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης 29 φορές υψηλότερα από τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο. Η τοξικότητα κατά την κύηση παρατηρήθηκε σε κουνέλια σε επίπεδα 29 φορές υψηλότερα από τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο. Λόγω των υψηλών ορίων ασφαλείας, τα ευρήματα αυτά δεν υποδηλώνουν σχετιζόμενο κίνδυνο για την ανθρώπινη αναπαραγωγική ικανότητα. Η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται σε σημαντικές ποσότητες στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν (αναλογία γάλακτος/πλάσματος: 4:1).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Όξινο φωσφορικό ασβέστιο Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Φουμαρικό στεαλυτικό νάτριο Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη υμενίου (25 mg):

Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Τριακετίνη Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Επικάλυψη υμενίου (50 mg):

Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Μακρογόλη Τάλκης Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Επικάλυψη μεμβράνης (100 mg):

Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο του Τιτανίου (E171)

Μακρογόλη

Τάλκης Κίτρινο Οξείδιο του Σιδήρου (E172)

Κόκκινο Οξείδιο του Σιδήρου (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 έτη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Sitagliptin/Uni-Pharma 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζεται σε

- Κυψέλες (blisters) αποτελούμενες από OPAQUE PVC/PVDC-Αλουμίνιο που περιέχουν 10, 14, 28, 30, 98 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

- Λευκή φιάλη HDPE με δοχείο ξηραντικού γέλης πυριτίου που βρίσκεται στο βιδωτό καπάκι από πολυπροπυλένιο και περιέχει 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Το Sitagliptin/Uni-Pharma 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζεται σε

- Κυψέλες (blisters) αποτελούμενες από OPAQUE PVC/PVDC-Αλουμίνιο που περιέχουν 10, 14, 28, 30, 98 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

- Λευκή φιάλη HDPE με δοχείο ξηραντικού γέλης πυριτίου που βρίσκεται στο βιδωτό καπάκι από πολυπροπυλένιο και περιέχει 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Το Sitagliptin/Uni-Pharma 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζεται σε

- Κυψέλες (blisters) που αποτελούνται από OPAQUE PVC/PVDC-Αλουμίνιο και περιέχουν 10, 14, 28, 30, 56, 98, 100, 105 και 120 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

- Λευκή φιάλη HDPE με δοχείο ξηραντικού γέλης πυριτίου που βρίσκεται στο βιδωτό καπάκι από πολυπροπυλένιο και περιέχει 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ Α.Β.Ε.Ε.

14ο χλμ. ΕΘΝΙΚΗΣ ΟΔΟΥ 1 145 64 ΚΗΦΙΣΙΑ

ΕΛΛΑΔΑ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

- Sitagliptin/Uni-Pharma 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

82139/23-08-2022.

- Sitagliptin/Uni-Pharma 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

82140/23-08-2022.

- Sitagliptin/Uni-Pharma 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

82141/23-08-2022.

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23-08-2022.

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ