SKUDEXA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Skudexa 75mg/25mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει: 75mg υδροχλωρικής τραμαδόλης και 25mg δεξκετοπροφαίνης.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις: κάθε δισκίο περιέχει 33,07 mg καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη και 1,83 mg στεατυλοφουμαρικού νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Skudexa: Σχεδόν λευκά προς ελαφρώς κίτρινα, επιμήκη, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με εγκοπή στην μία πλευρά και ανάγλυφο το διακριτικό “M” στην άλλη πλευρά. Η διάσταση του επικαλυμμένου δισκίου είναι περίπου 14mm μήκος και περίπου 6mm πάχος.

Η εγκοπή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την κατάποσή του και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Συμπτωματική βραχυπρόθεσμη θεραπεία μέτριου έως έντονου οξέος πόνου σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους εκτιμάται ότι απαιτείται συνδυασμός τραμαδόλης και δεξκετοπροφαίνης.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δοσολογία είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (που αντιστοιχεί σε 75mg υδροχλωρικής τραμαδόλης και 25mg δεξκετοπροφαίνης). Επιπλέον δόσεις μπορεί να λαμβάνονται ανάλογα με τις ανάγκες, με ελάχιστο διάστημα μεταξύ των δόσεων τις 8 ώρες. Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα τρία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ανά ημέρα (που αντιστοιχεί σε 225mg υδροχλωρικής τραμαδόλης και 75 mg δεξκετοπροφαίνης).

Τo Skudexa ενδείκνυνται μόνο για βραχυπρόθεσμη χορήγηση και η θεραπεία πρέπει να περιορίζεται στην χρονική περίοδο που υπάρχουν ακόμη συμπτώματα και σε κάθε περίπτωση όχι περισσότερο από 5 ημέρες. Η αλλαγή σε αναλγησία με έναν παράγοντα θα πρέπει να εκτιμηθεί ανάλογα με την ένταση του πόνου και την απάντηση του ασθενή.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να ελαχιστοποιηθούν με τη χρήση του χαμηλότερου αριθμού δόσεων για τη συντομότερη δυνατή διάρκεια που είναι απαραίτητη για τον έλεγχο των συμπτωμάτων (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι:

Στους ηλικιωμένους ασθενείς συνίσταται η έναρξη της θεραπείας με ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο; επιπλέον δόσεις μπορεί να λαμβάνονται ανάλογα με τις ανάγκες, με ελάχιστο διάστημα μεταξύ των δόσεων τις 8 ώρες και η συνολική ημερήσια δόση να μην υπερβαίνει τα δύο επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (που αντιστοιχεί σε 150 mg υδροχλωρικής τραμαδόλης και 50 mg δεξκετοπροφαίνης). Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί στο μέγιστο στα 3 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ημερησίως όπως είναι η συνιστώμενη δοσολογία για τον γενικό πληθυσμό μόνο όταν εξακριβωθεί η καλή γενική ανοχή του φαρμάκου.

Τα διαθέσιμα στοιχεία για τους ασθενείς άνω των 75 ετών είναι περιορισμένα, επομένως το Skudexa θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία:

Ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να αρχίσουν τη θεραπεία με μειωμένο αριθμό δόσεων (συνολική ημερήσια δόση 2 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Skudexa) και να παρακολουθούνται στενά.

Το Skudexa δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3)

Νεφρική δυσλειτουργία:

Η αρχική συνολική ημερήσια δοσολογία πρέπει να μειωθεί σε 2 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Skudexa σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 60-89 ml/min) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Tο Skudexa δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης≤59ml/min) (βλέπε παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός Πληθυσμός:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Skudexa σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Επομένως, το Skudexa δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το Skudexa θα πρέπει να καταπίνεται με ικανοποιητική ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τροφή καθυστερεί την ταχύτητα απορρόφησης του φαρμάκου (βλέπε παράγραφο 5.2), επομένως για ένα γρήγορο αποτέλεσμα τα δισκία θα πρέπει να παίρνονται τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από τα γεύματα.

Στόχοι και διακοπή της θεραπείας Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Skudexa, πρέπει να συμφωνηθεί από κοινού με τον ασθενή μια στρατηγική θεραπείας συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας της

θεραπείας και των στόχων της θεραπείας, καθώς και ένα σχέδιο για το τέλος της θεραπείας, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση του πόνου. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να υπάρχει συχνή επαφή μεταξύ του γιατρού και του ασθενή προκειμένου να αξιολογηθεί η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας, να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας και να προσαρμοστούν οι δόσεις εάν είναι απαραίτητο. Όταν ένας ασθενής δεν χρήζει πλέον θεραπείας με το Skudexa, ενδέχεται να είναι σκόπιμη η σταδιακή μείωση της δόσης για την πρόληψη των στερητικών συμπτωμάτων. Ελλείψει επαρκούς ελέγχου του πόνου, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα υπεραλγησίας, ανοχής και εξέλιξης της υποκείμενης νόσου (βλ. παράγραφο 4.4).

4.3. Αντενδείξεις

Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι αντενδείξεις που αναφέρονται για την δεξκετοπροφαίνη και την τραμαδόλη ως μεμονωμένοι παράγοντες.

H δεξκετοπροφαίνη δεν πρέπει να χορηγείται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• υπερευαισθησία στη δεξκετοπροφαίνη, σε άλλα ΜΣΑΦ ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• σε ασθενείς, στους οποίους φάρμακα με παρεμφερή δράση (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ή άλλα ΜΣΑΦ) προκαλούν επεισόδια άσθματος, βρογχόσπασμου, οξείας ρινίτιδας ή προκαλούν ρινικούς πολύποδες, κνίδωση ή αγγειονευρωτικό οίδημα.

• γνωστή φωτοαλλεργία ή φωτοτοξικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κετοπροφαίνη ή φιβράτες

• σε ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος / αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα ή οποιοδήποτε ιστορικό γαστρεντερικής αιμορραγίας, έλκωσης ή διάτρησης

• σε ασθενείς με ιστορικό γαστρεντερικής αιμορραγίας ή διάτρησης, που συσχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με ΜΣΑΦ.

• σε ασθενείς με χρόνια δυσπεψία

• σε ασθενείς με άλλες ενεργείς αιμορραγίες ή αιμορραγικές διαταραχές.

• σε ασθενείς με νόσο του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα

• σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.

• σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης≤59ml/min)

• σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh C)

• σε ασθενείς με αιμορραγική διάθεση και άλλες διαταραχές της πήξεως του αίματος

• σε ασθενείς με σοβαρή αφυδάτωση (προκληθείσα από έμετο, διάρροια ή ανεπαρκή λήψη υγρών)

H τραμαδόλη δεν πρέπει να χορηγείται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• υπερευαισθησία στην τραμαδόλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• οξεία δηλητηρίαση με οινόπνευμα, υπνωτικά φάρμακα, αναλγητικά, οπιοειδή ή ψυχοτρόπα φάρμακα

• σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης ή έχουν πάρει τις τελευταίες 14 ημέρες (βλέπε παράγραφο 4.5)

• σε ασθενείς με επιληψία μη ελεγχόμενη με θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4)

• σοβαρή αναπνευστική καταστολή Το Skudexa αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας (βλ.παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι ειδικές προειδοποιήσεις που αναφέρονται σχετικά με την δεξκετοπροφαίνη και την τραμαδόλη ως μεμονωμένοι παράγοντες.

Πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργικών παθήσεων.

Η ταυτόχρονη χορήγηση δεξκετοπροφαίνης με άλλα ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν χρησιμοποιώντας τη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση με τη συντομότερη διάρκεια απαραίτητη για τον έλεγχο των συμπτωμάτων (βλέπε παράγραφο 4.2, και γαστρεντερικός και καρδιαγγειακός κίνδυνος παρακάτω).

Γαστρεντερική ασφάλεια Γαστρεντερική αιμορραγία, έλκος ή διάτρηση η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα, έχουν αναφερθεί με όλα τα ΜΣΑΦ σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ή χωρίς προειδοποιητικά συμπτώματα ή με προηγούμενο ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών συμβαμάτων. Όταν γαστρεντερική αιμορραγία ή έλκος παρουσιαστούν στους ασθενείς που λαμβάνουν δεξκετοπροφαίνη, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί. Ο κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας, έλκους ή διάτρησης είναι υψηλότερος με αυξανόμενες δόσεις ΜΣΑΦ, σε ασθενείς με ιστορικό έλκους, ιδιαίτερα εάν περιπλέκεται με αιμορραγία ή διάτρηση (βλέπε παράγραφο 4.3), αλλά και στους ηλικιωμένους.

Όπως με όλα τα ΜΣΑΦ, πρέπει να ερευνάται τυχόν ιστορικό οισοφαγίτιδας, γαστρίτιδας, και/ή πεπτικού έλκους ώστε να διασφαλιστεί η συνολική θεραπεία τους πριν αρχίσει η αγωγή με δεξκετοπροφαίνη. Ασθενείς με γαστρεντερικά συμπτώματα ή ιστορικό γαστρεντερικής νόσου, πρέπει να παρακολουθούνται για πεπτικές διαταραχές, ιδιαίτερα για γαστρεντερική αιμορραγία.

Στους ασθενείς με ιστορικό γαστρεντερικών παθήσεων (ελκώδη κολίτιδα, νόσος του Crohn), τα ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή επειδή η κατάστασή τους μπορεί να επιδεινωθεί (βλέπε παράγραφο 4.8).

Για αυτούς τους ασθενείς πρέπει να ληφθεί υπόψη συνδυασμός θεραπείας με προστατευτικούς παράγοντες (π.χ. μισοπροστόλη ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων), καθώς επίσης για τους ασθενείς που απαιτείται ταυτόχρονα χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή άλλων φαρμάκων με αυξημένο γαστρεντερικό κίνδυνο (βλέπε παρακάτω και παράγραφο 4.5.).

Ασθενείς με ιστορικό γαστρεντερικής τοξικότητας, ιδίως οι ηλικιωμένοι, πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθη κοιλιακά συμπτώματα (ιδιαίτερα γαστρεντερική αιμορραγία) κυρίως κατά το αρχικό στάδιο της θεραπείας.

Προσοχή, πρέπει να δοθεί στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο έλκους ή αιμορραγίας, όπως από του στόματος κορτικοστεροειδή, αντιπηκτικά όπως βαρφαρίνη, εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης ή αντιθρομβοτικοί παράγοντες όπως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (βλέπε παράγραφο 4.5.).

Νεφρική ασφάλεια Προσοχή πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με διαταραχή νεφρικής λειτουργίας. Σε αυτούς τους ασθενείς, η χρήση ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, κατακράτηση υγρών και οίδημα. Προσοχή απαιτείται στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά ή σε αυτούς που ενδέχεται να αναπτύξουν υποογκαιμία επειδή υπάρχει αυξημένος κίνδυνος νεφροτοξικότητας.

Επαρκής πρόσληψη υγρών θα πρέπει να διασφαλίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την πρόληψη αφυδάτωσης και πιθανή συσχέτιση με αύξηση νεφρικής τοξικότητας.

Όπως με όλα τα ΜΣΑΦ, μπορεί να αυξήσει το άζωτο ουρίας στο πλάσμα και την κρεατινίνη.

Όπως και με άλλους αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδινών, μπορεί να σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες από το νεφρικό σύστημα που μπορεί να οδηγήσουν σε σπειραματική και διάμεση νεφρίτιδα, νέκρωση νεφρικής θηλής, νεφρωσικό σύνδρομο και οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική ασφάλεια Πρέπει να δοθεί προσοχή σε ασθενείς με διαταραχή ηπατικής λειτουργίας. Όπως και με άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει μικρές παροδικές αυξήσεις των ηπατικών βιοχημικών παραμέτρων και επίσης σημαντική αύξηση της ασπαραγινικής τρανσαμινάση (AST) επίσης γνωστή ως γλουταμινική οξαλοξική τρανσαμινάση ορού (SGOT) και της τρανσαμινάσης της αλανίνης (ALT), επίσης γνωστή ως γλουταμινικής πυροσταφυλική τρανσαμινάση ορού (SGPT). Σε περίπτωση σχετικής αύξησης των παραμέτρων αυτών, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Καρδιαγγειακή και αγγειοεγκεφαλική ασφάλεια Σε ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης και/ή ήπιας έως μέτριας συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας απαιτείται κατάλληλη παρακολούθηση και καθοδήγηση καθώς κατακράτηση υγρών και οίδημα έχουν αναφερθεί ότι σχετίζονται με θεραπεία ΜΣΑΦ. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής νόσου, ιδιαίτερα σε εκείνους που έχουν παρουσιάσει επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς υπάρχει αυξημένος κίνδυνος έκλυσης καρδιακής ανεπάρκειας.

Κλινικές μελέτες και επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι η χρήση ορισμένων ΜΣΑΦ (ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις και σε μακροχρόνια θεραπεία) ενδέχεται να σχετίζεται με μικρή αύξηση του κινδύνου των επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης (για παράδειγμα, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να αποκλεισθεί παρόμοιος κίνδυνος για την δεξκετοπροφαίνη.

Συνεπώς, ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, εγκατεστημένη ισχαιμική καρδιακή νόσο, περιφερική αρτηριοπάθεια και/ή αγγειοεγκεφαλική νόσο θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με δεξκετοπροφαίνη μετά από προσεκτική μελέτη.

Παρόμοια προσοχή θα πρέπει να δίνεται και πριν την έναρξη μακροχρόνιας θεραπείας σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα).

Περιστατικά συνδρόμου Κούνη έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δεξκετοπροφαίνη. Το σύνδρομο Κούνη έχει οριστεί ως καρδιαγγειακά συμπτώματα που προκαλούνται δευτεροπαθώς από αλλεργική αντίδραση ή αντίδραση υπερευαισθησίας που σχετίζεται με συστολή των στεφανιαίων αρτηριών και δυνητικά οδηγεί σε έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Όλα τα μη-εκλεκτικά ΜΣΑΦ μπορεί να παρεμποδίζουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και να παρατείνουν το χρόνο ροής μέσω της αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

Επομένως, η χρήση της δεξκετοπροφαίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλη θεραπεία η οποία παρεμβαίνει στην αιμόσταση, όπως βαρφαρίνη ή άλλες κουμαρίνες ή ηπαρίνες δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δερματικές αντιδράσεις Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, (μερικές από αυτές θανατηφόρες), συμπεριλαμβανομένης της αποφολιδωτικής δερματίτιδας, του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με την χρήση των ΜΣΑΦ (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς εμφανίζονται να παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας, με την έναρξη της

ανεπιθύμητης ενέργειας στις περισσότερες περιπτώσεις να συμβαίνει μέσα στον πρώτο μήνα της θεραπείας. Με την πρώτη εμφάνιση δερματικών εξανθημάτων, βλάβη του βλεννογόνου ή άλλα σημεία υπερευαισθησίας πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της δεξκετοπροφαίνης.

Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι έχουν αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών στα ΜΣΑΦ κυρίως αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα και διάτρηση η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα (βλέπε παράγραφο 4.2). Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να αρχίσουν θεραπεία με την χαμηλότερη διαθέσιμη δόση.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να πάσχουν από διαταραχές της νεφρικής, καρδιαγγειακής ή ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Απόκρυψη συμπτωμάτων υποκείμενων λοιμώξεων Η δεξκετοπροφαίνη μπορεί να αποκρύψει συμπτώματα λοίμωξης, οδηγώντας ενδεχομένως σε καθυστερημένη έναρξη της κατάλληλης αγωγής και, επομένως, επιδεινώνοντας την έκβαση της λοίμωξης. Αυτό έχει παρατηρηθεί σε περιστατικά βακτηριακής πνευμονίας της κοινότητας και βακτηριακών επιπλοκών της ανεμοβλογιάς. Όταν το φάρμακο αυτό χορηγείται για την ανακούφιση από τον πόνο σε σχέση με λοίμωξη, συνιστάται η παρακολούθηση της λοίμωξης.

Σε μη νοσοκομειακά περιβάλλοντα, ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλευτεί γιατρό, εάν τα συμπτώματα επιμένουν ή επιδεινώνονται.

Κατ' εξαίρεση η ανεμοβλογιά μπορεί να είναι η αιτία σοβαρών δερματικών λοιμωδών επιπλοκών και λοιμωδών επιπλοκών των μαλακών μορίων. Μέχρι σήμερα, ο ενισχυτικός ρόλος των ΜΣΑΦ στην επιδείνωση αυτών των λοιμώξεων δεν μπορεί να αποκλειστεί. Έτσι, είναι σκόπιμο να αποφεύγεται η χορήγηση της δεξκετοπροφαίνης στην περίπτωση της ανεμοβλογιάς.

Άλλες πληροφορίες Ιδιαίτερη προσοχή απαιτούν οι ασθενείς με:

- συγγενή διαταραχή του μεταβολισμού των πορφυρινών (π.χ. οξεία διαλείπουσα πορφυρία)

- αφυδάτωση

- αμέσως μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση Σοβαρές οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αναφυλακτική καταπληξία, για παράδειγμα)

έχουν παρατηρηθεί σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται με τα πρώτα σημεία σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας μετά τη χορήγηση δεξκετοπροφαίνης.

Aνάλογα με τα συμπτώματα πρέπει να διενεργούνται όλες οι ιατρικώς απαραίτητες διαδικασίες από ειδικούς επαγγελματίες υγείας.

Οι ασθενείς με άσθμα συνδυασμένο με χρόνια ρινίτιδα, χρόνια ιγμορίτιδα, και/ή ρινική πολυποδίαση έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αλλεργίας στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ και/ή ΜΣΑΦ από ότι ο υπόλοιπος πληθυσμός. Χορήγηση αυτού του φαρμάκου μπορεί να προκαλέσει κρίσεις άσθματος ή βρογχόσπασμο, ιδιαίτερα σε υποκείμενα αλλεργικά στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή ΜΣΑΦ (βλέπε παράγραφο 4.3.)

Η δεξκετοπροφαίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που υποφέρουν από διαταραχές αιμοποιητικού συστήματος, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή μεικτή νόσο του συνδετικού ιστού.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Επομένως το Skudexa δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται από παιδιά και εφήβους.

Η τραμαδόλη θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε εξαρτημένους ασθενείς, σε ασθενείς με κάκωση της κεφαλής, σε κατάσταση καταπληξίας, με διαταραχές της συνείδησης άγνωστης αιτιολογίας, με προβλήματα που επηρεάζουν το κέντρο αναπνοής ή την αναπνευστική λειτουργία ή με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση.

Το προϊόν θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή στους ασθενείς ευαίσθητους στα οπιοειδή.

Θα πρέπει να δοθεί προσοχή κατά την θεραπεία ασθενών με αναπνευστική καταστολή, ή κατά την ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που καταστέλλουν το ΚΝΣ (βλέπε παράγραφο 4.5), ή αν έχει γίνει σημαντική υπέρβαση της συνιστώμενης δόσης (βλέπε παράγραφο 4.9) καθώς η πιθανότητα αναπνευστικής ανεπάρκειας δεν μπορεί να αποκλειστεί σε αυτές τις περιπτώσεις.

Έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που λαμβάνουν τραμαδόλη στη συνιστώμενη δόση. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί όταν οι δόσεις της τραμαδόλης υπερβαίνουν το ανώτερο συνιστώμενο όριο ημερήσιας δόσης (400mg).

Επιπρόσθετα, η τραμαδόλη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα τα οποία μειώνουν τον ουδό του επιληπτικού σπασμού (βλέπε παράγραφο 4.5). Οι επιληπτικοί ασθενείς ή οι ασθενείς επιρρεπείς σε επιληπτικούς σπασμούς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή με τραμαδόλη μόνο στις περιστάσεις που είναι απολύτως απαραίτητο.

Ανοχή και διαταραχή χρήσης οπιοειδών (κατάχρηση και εξάρτηση)

Η ανοχή, η σωματική και ψυχολογική εξάρτηση και η διαταραχή χρήσης οπιοειδών (ΔΧΟ)

ενδέχεται να εμφανιστούν μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση οπιοειδών όπως με το Skudexa. Μια υψηλότερη δόση και μια μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας με οπιοειδή δύναται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ΔΧΟ. Η κατάχρηση ή η σκόπιμη κακή χρήση του Skudexa ενδέχεται να οδηγήσει σε υπερδοσολογία και/ή θάνατο. Ο κίνδυνος εμφάνισης ΔΧΟ αυξάνεται σε ασθενείς με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό (γονείς ή αδέλφια) διαταραχών χρήσης ουσιών (συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής χρήσης αλκοόλ), σε τρέχοντες χρήστες προϊόντων καπνού ή σε ασθενείς με ατομικό ιστορικό άλλων διαταραχών ψυχικής υγείας (π.χ. μείζων κατάθλιψη, άγχος και διαταραχές προσωπικότητας).

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Skudexa και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι στόχοι της θεραπείας και ένα σχέδιο διακοπής της θεραπείας πρέπει να συμφωνούνται με τον ασθενή (βλ. παράγραφο 4.2). Πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο ασθενής πρέπει επίσης να ενημερώνεται σχετικά με τους κινδύνους και τα σημεία της ΔΧΟ.

Εάν εμφανιστούν αυτά τα σημεία, πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς να επικοινωνούν με τον γιατρό τους.

Οι ασθενείς θα χρειαστούν παρακολούθηση για σημεία συμπεριφοράς αναζήτησης ναρκωτικών (π.χ. πολύ πρόωρα αιτήματα για ανανέωση της συνταγογράφησης). Aυτό περιλαμβάνει την επανεξέταση των συγχορηγούμενων οπιοειδών και ψυχοδραστικών φαρμάκων (όπως οι βενζοδιαζεπίνες). Για ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ΔΧΟ, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επίσκεψης σε γιατρό ειδικό σε θέματα εθισμού.

Κίνδυνος από την ταυτόχρονη χρήση κατασταλτικών φαρμάκων όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή σχετικά φάρμακα:

Η ταυτόχρονη χρήση του Skudexa και ηρεμιστικών φαρμάκων, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή σχετικά φάρμακα, μπορεί να οδηγήσει σε καταστολή, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Λόγω αυτών των κινδύνων, η ταυτόχρονη συνταγογράφηση αυτών των κατασταλτικών φαρμάκων θα πρέπει να προορίζεται μόνο για ασθενείς για τους οποίους δεν είναι δυνατές εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Εάν ληφθεί απόφαση να συνταγογραφηθεί το Skudexa ταυτόχρονα με ηρεμιστικά φάρμακα, πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα αναπνευστικής κατάπτωσης και καταστολής. Από την άποψη αυτή, συνιστάται θερμά να ενημερώνονται οι ασθενείς και οι φροντιστές τους για αυτά τα συμπτώματα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σύνδρομο σεροτονίνης Έχει αναφερθεί σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση, σε ασθενείς που λαμβάνουν τραμαδόλη σε συνδυασμό με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες ή τραμαδόλη ως μονοθεραπεία (βλ. παραγράφους 4.5, 4.8 και 4.9).

Εάν η θεραπεία με συγχορήγηση άλλων σεροτονινενεργικών παραγόντων κρίνεται απαραίτητη κλινικά, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά την αύξηση των δόσεων.

Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, νευρομυϊκές ανωμαλίες και/ή συμπτώματα του γαστρεντερικού.

Εάν υπάρχει υποψία για σύνδρομο σεροτονίνης, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας, ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Η διακοπή των σεροτονινεργικών φαρμάκων επιφέρει συνήθως ταχεία βελτίωση.

Διαταραχές της αναπνοής που σχετίζονται με τον ύπνο Τα οπιοειδή μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές της αναπνοής που σχετίζονται με τον ύπνο, συμπεριλαμβανομένης της κεντρικής υπνικής άπνοιας (central sleep apnea, CSA) και της υποξαιμίας που σχετίζεται με τον ύπνο. Η χρήση οπιοειδών αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης CSA με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Σε ασθενείς που εμφανίζουν CSA, εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της συνολικής δοσολογίας των οπιοειδών.

Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Τα οπιοειδή αναλγητικά μπορεί περιστασιακά να προκαλέσουν αναστρέψιμη επινεφριδιακή ανεπάρκεια που απαιτεί παρακολούθηση και θεραπεία υποκατάστασης με γλυκοκορτικοειδή.

Τα συμπτώματα οξείας ή χρόνιας επινεφριδιακής ανεπάρκειας μπορεί να περιλαμβάνουν π.χ.

σοβαρό κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετο, χαμηλή αρτηριακή πίεση, υπερβολική κόπωση, μειωμένη όρεξη και απώλεια βάρους.

Μεταβολισμός από το CYP2D6 Η τραμαδόλη μεταβολίζεται από το ηπατικό ένζυμο CYP2D6. Εάν κάποιος ασθενής έχει ανεπάρκεια ή πλήρη έλλειψη αυτού του ενζύμου ενδέχεται να μην επιτευχθεί επαρκής αναλγητική δράση. Οι εκτιμήσεις υποδεικνύουν ότι έως και το 7% του Καυκάσιου πληθυσμού μπορεί να έχει αυτήν την ανεπάρκεια. Ωστόσο, εάν ο ασθενής είναι υπέρ-ταχύς μεταβολιστής, υπάρχει ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών οπιοειδούς τοξικότητας ακόμη και σε συνήθεις συνταγογραφούμενες δόσεις.

Τα γενικά συμπτώματα οπιοειδούς τοξικότητας περιλαμβάνουν σύγχυση, υπνηλία, ρηχή αναπνοή, μύση, ναυτία, έμετο, δυσκοιλιότητα και ανορεξία. Σε βαριές περιπτώσεις μπορούν να περιλαμβάνουν συμπτώματα κυκλοφορικής και αναπνευστικής καταστολής, τα οποία ενδέχεται να είναι απειλητικά για τη ζωή και πολύ σπάνια θανατηφόρα. Οι εκτιμήσεις του επιπολασμού των υπέρ-ταχέων μεταβολιστών σε διαφορετικούς πληθυσμούς συνοψίζονται παρακάτω:

Πληθυσμός Επιπολασμός % Αφρικανοί/Αιθίοπες 29% Αφροαμερικανοί 3,4% έως 6,5% Ασιάτες 1,2% έως 2% Καυκάσιοι 3,6% έως 6,5% Έλληνες 6,0% Ούγγροι 1,9% Βορειοευρωπαίοι 1% έως 2%

Μετεγχειρητική χρήση σε παιδιά Έχουν υπάρξει αναφορές στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία ότι η χορήγηση τραμαδόλης μετεγχειρητικά σε παιδιά ύστερα από αμυγδαλεκτομή ή/και αδενοτομή για αποφρακτική υπνική άπνοια, οδήγησε σε σπάνια αλλά απειλητικά για τη ζωή ανεπιθύμητα συμβάντα. Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν η τραμαδόλη χορηγείται σε παιδιά για τη μετεγχειρητική ανακούφιση του πόνου και θα πρέπει να συνοδεύεται από στενή παρακολούθηση για συμπτώματα οπιοειδούς τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής.

Παιδιά με επιβαρυμένη αναπνευστική λειτουργία Η χρήση της τραμαδόλης δεν συνιστάται σε παιδιά με δυνητικά επιβαρυμένη αναπνευστική λειτουργία, όπως παιδιά με νευρομυϊκές διαταραχές, βαριές καρδιακές ή αναπνευστικές παθήσεις, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού ή των πνευμόνων, πολλαπλά τραύματα ή παιδιά τα οποία έχουν υποβληθεί σε εκτεταμένες χειρουργικές επεμβάσεις. Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να επιδεινώσουν τα συμπτώματα της οπιοειδούς τοξικότητας.

Tο φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της δυνητικής επίδρασης των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου με φάρμακο στο προφίλ ασφαλείας του Skudexa. Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη αυτές που αναφέρονται για την δεξκετοπροφαίνη και την τραμαδόλη ως μεμονωμένοι παράγοντες.

Οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις ισχύουν για τα μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), γενικώς:

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί:

• Άλλα ΜΣΑΦ, (συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοξυγενάσης- 2) και υψηλές δόσεις σαλικυλικών (≥ 3g/ημέρα): η συγχορήγηση πολλών ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικού έλκους και αιμορραγίας, μέσω της συνεργικής δράσης.

• Αντιπηκτικά: τα ΜΣΑΦ μπορεί να εντείνουν την δράση των αντιπηκτικών, όπως η βαρφαρίνη, λόγω της ισχυρής δέσμευσης της δεξκετοπροφαίνης από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και της αναστολής της λειτουργίας των αιμοπεταλίων και της βλάβης του γαστροδωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ο συνδυασμός, τότε πρέπει να υπάρχει στενή κλινική παρακολούθηση και παρακολούθηση των τιμών των εργαστηριακών αναλύσεων.

• Ηπαρίνες: αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας (λόγω της αναστολής της λειτουργίας των αιμοπεταλίων και της βλάβης του γαστροδωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου). Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ο συνδυασμός, τότε πρέπει να υπάρχει στενή κλινική παρακολούθηση και παρακολούθηση των τιμών των εργαστηριακών αναλύσεων.

• Κορτικοστεροειδή: υπάρχει αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικού έλκους ή αιμορραγίας.

• Λίθιο (έχει περιγραφεί αλληλεπίδραση με αρκετά ΜΣΑΦ): τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τα επίπεδα του λιθίου στο αίμα, τα οποία μπορεί να φθάσουν σε τοξικά επίπεδα (μειωμένη νεφρική

απέκκριση του λιθίου). Η παράμετρος αυτή πρέπει επομένως να παρακολουθείται κατά την έναρξη, την διάρκεια και την διακοπή της θεραπείας με δεξκετοπροφαίνη.

• Η μεθοτρεξάτη, χορηγούμενη σε υψηλές δόσεις των 15mg/εβδομαδιαίως ή περισσότερο:

αυξημένη αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτης μέσω μειωμένης νεφρικής κάθαρσης από τους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες γενικώς.

• Υδαντοϊνες (συμπεριλαμβανομένης της φαινυτοϊνης) και σουλφοναμίδες: οι τοξικές επιδράσεις αυτών των φαρμάκων μπορεί να αυξηθούν.

Συνδυασμοί που απαιτούν προσοχή:

• Διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ, αντιβακτηριακές αμινογλυκοσίδες και ανταγωνιστές υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ: η δεξκετοπροφαίνη μπορεί να μειώσει τη δράση των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Σε μερικούς ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωμένοι ασθενείς ή ηλικιωμένοι με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία), η συγχορήγηση παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση, και αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές υποδοχέων της αγγειοτανσίνης ΙΙ ή αντιμικροβιακές αμινογλυκοσίδες μπορεί να προκαλέσουν περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Σε περίπτωση συγχορήγησης δεξκετοπροφαίνης και ενός διουρητικού, είναι απαραίτητο να διασφαλίζεται επαρκής ενυδάτωση του ασθενούς και να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία με την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα περιοδικά. Συγχορήγηση δεξκετοπροφαίνης και καλιοσυντηρητικών διουρητικών μπορεί να οδηγήσουν σε υπερκαλιαιμία. Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του καλίου στο αίμα απαιτείται (βλέπε παράγραφο 4.4).

• Η μεθοτρεξάτη χορηγούμενη σε χαμηλές δόσεις, λιγότερο από 15mg/εβδομαδιαίως:

αυξημένη αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτης λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσής της με τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, γενικώς. Εβδομαδιαίως αιματολογικός έλεγχος κατά τις πρώτες εβδομάδες της συγχορήγησης του φαρμάκου. Αυξημένη επαγρύπνηση με την παρουσία έστω και ήπιας μείωσης της νεφρικής λειτουργίας καθώς και σε ηλικιωμένους.

• Πεντοξυφιλλίνη: αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας. Αυξημένη κλινική παρακολούθηση και πιο συχνή παρακολούθηση του χρόνου ροής.

• Ζιδοβουδίνη: κίνδυνος αυξημένης τοξικότητας επί των ερυθρών αιμοσφαιρίων μέσω δράσης στα δικτυοερυθροκύτταρα με σοβαρή αναιμία να παρουσιάζεται, μία εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας με ΜΣΑΦ. Να ελέγχεται την πλήρη εξέταση αίματος και τον αριθμό των δικτυοερυθροκυττάρων μία έως δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ΜΣΑΦ.

• Σουλφονυλουρίες: Tα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν την υπογλυκαιμική δράση των σουλφονυλουριών με την μετατόπιση από τις θέσεις δέσμευσης των πρωτεϊνών του πλάσματος.

Συνδυασμοί που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη:

• Β-αποκλειστές: η θεραπεία με ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσει την αντιυπερτασική δράση τους μέσω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

• Κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους: η νεφροτοξικότητα μπορεί να αυξηθεί από τα ΜΣΑΦ μέσω των δράσεων των νεφρικών προσταγλανδινών. Κατά τη διάρκεια συνδυασμένης θεραπείας, η νεφρική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται.

• Θρομβολυτικά: αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας.

• Αντι-αιμοπεταλικοί παράγοντες και εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs): αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας (βλέπε παράγραφος 4.4.).

• Προβενεσίδη: οι συγκεντρώσεις της δεξκετοπροφαίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν.

Η αλληλεπίδραση αυτή ίσως να οφείλεται σ’ένα ανασταλτικό μηχανισμό στο σημείο της σωληναριακής νεφρικής απέκκρισης και της γλυκορουνικής σύζευξης και απαιτεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας της δεξκετοπροφαίνης

• Καρδιακές γλυκοσίδες: τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν την συγκέντρωση των γλυκοσίδων στο πλάσμα.

• Μιφεπριστόνη: υπάρχει θεωρητικός κίνδυνος ότι οι αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να μεταβάλλουν την αποτελεσματικότητα της μιφεπριστόνης, ΜΣΑΦ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται 8-12 ημέρες μετά τη χορήγηση μιφεπριστόνης.

Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η συγχορήγηση ΜΣΑΦ την ημέρα χορήγησης προσταγλανδινών δεν επηρεάζει δυσμενώς τα αποτελέσματα της μιφεπριστόνης ή της προσταγλανδίνης στην ωρίμανση και στην συσταλτικότητα του τραχήλου της μήτρας καθώς επίσης και δεν μειώνει την κλινική αποτελεσματικότητα της ιατρικής διακοπής της κύησης.

• Αντιβιοτικά της ομάδας των κινολονών: πειραματικά δεδομένα σε ζώα δείχνουν ότι υψηλές δόσεις κινολόνων σε συνδυασμό με ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης σπασμών.

• Τενοφοβίρη: ταυτόχρονη χρήση με ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει το άζωτο ουρίας στο πλάσμα και την κρεατινίνη, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται προκειμένου να ελέγχεται η δυνητική συνεργική επίδραση στην νεφρική λειτουργία.

• Δεφερασιρόξη: ταυτόχρονη χρήση με ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικής τοξικότητας. Απαιτείται στενή παρακολούθηση όταν η δεφερασιρόξη συνδυαστεί με αυτά τα φάρμακα

• Πεμετρεξίδη: ταυτόχρονη χρήση με ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσει την αποβολή της πεμετρεξίδης, επομένως απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται υψηλότερες δόσεις ΜΣΑΦ.

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης από 45 έως 79 ml/min), η ταυτόχρονη χορήγηση πεμετρεξίδης με δόσεις ΜΣΑΦ θα πρέπει να αποφεύγεται για 2 ημέρες πριν και 2 ημέρες μετά την χορήγηση πεμετρεξίδης.

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί:

• Η τραμαδόλη δεν πρέπει να συνδυάζεται με αναστολείς μονοαμινοξειδάσης MAO (βλέπε παράγραφο 4.3). Σε προηγούμενη χορήγηση αναστολέων ΜΑΟ τις τελευταίες 14 ημέρες πριν από τη χρήση της οπιοειδούς πεθιδίνης, παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στην αναπνευστική και καρδιαγγειακή λειτουργία, επικίνδυνες για τη ζωή. Οι ίδιες αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς ΜΑΟ δεν μπορούν να αποκλεισθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραμαδόλη.

• Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται στη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με τραμαδόλη και παράγωγα κουμαρίνης (π.χ. βαρφαρίνη) διότι έχει αναφερθεί αυξημένη INR με μεγάλη αιμορραγία και εκχυμώσεις σε μερικούς ασθενείς.

• Ο συνδυασμός ανάμεικτων αγωνιστών/ανταγωνιστών υποδοχέων οπιοειδών (π.χ.

βουπρενορφίνη, ναλβουφίνη, πενταζοκίνη) με τραμαδόλη δεν συνιστάται γιατί η αναλγητική ενέργεια ενός καθαρού αγωνιστή όπως είναι η τραμαδόλη μπορεί θεωρητικά να μειωθεί στις περιπτώσεις αυτές.

Συνδυασμοί που απαιτούν προσοχή:

• Η τραμαδόλη μπορεί να προκαλέσει σπασμούς και να αυξήσει τη δυναμική ενέργεια των εκλεκτικών αναστολέων της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης(SSRIs), των αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs), των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, αντιψυχωσικών και λοιπών φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τον ουδό των σπασμών (όπως βουπροπιόνη, μιρταζαπίνη, τετραυδροκανναβινόλη) και να προκληθούν σπασμοί.

• Η ταυτόχρονη θεραπευτική χρήση της τραμαδόλης σε συνδυασμό με σεροτονινεργικά φάρμακα όπως είναι οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs), οι αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs), οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) (βλέπε παράγραφο 4.3), τα τρικυκλικά

αντικαταθλιπτικά και η μιρταζαπίνη μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο σεροτονίνης, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση (βλ.παραγράφους 4.4 και 4.8).

• Η ταυτόχρονη χρήση οπιοειδών με κατασταλτικά φάρμακα, όπως γκαμπαπεντινοειδή (γκαμπαπεντίνη και πρεγκαμπαλίνη), βενζοδιαζεπίνες ή σχετικά φάρμακα, ενδέχεται να οδηγήσει σε αναπνευστική καταστολή, υπόταση, βαθιά καταστολή, κώμα ή θάνατο λόγω αρθροιστικής δράσης καταστολής του ΚΝΣ. Η δόση και η διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης θα πρέπει να περιοριστούν (βλέπε παράγραφο 4.4).

Συνδυασμοί που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη:

• Η ταυτόχρονη χορήγηση τραμαδόλης με άλλα κεντρικώς δρώντα κατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα ή με οινόπνευμα, μπορεί να εντείνει τις ενέργειες στο κεντρικό νευρικό σύστημα (βλέπε παράγραφο 4.8).

• Τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών μελετών έχουν αποδείξει μέχρι τώρα ότι κατά την ταυτόχρονη ή προηγούμενη χορήγηση σιμετιδίνης (αναστολέας ενζύμου), είναι απίθανο να συμβούν κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις.

• Η ταυτόχρονη ή προγενέστερη χορήγηση καρβαμαζεπίνης (ενζυμικός επαγωγέας) μπορεί να μειώσει την αναλγητική ενέργεια και να βραχύνει τη διάρκεια της δράσης.

• Σε μικρό αριθμό μελετών η προ- ή μετεγχειρητική χρήση του αντιεμετικού 5-ΗΤ3 ανταγωνιστή ονδανσετρόνης αύξησε την ανάγκη σε τραμαδόλη σε ασθενείς με μετεγχειρητικό πόνο.

• Άλλες δραστικές ουσίες οι οποίες ως γνωστόν αναστέλλουν τη δράση του ενζύμου CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη και η ερυθρομυκίνη μπορούν να αναστείλουν το μεταβολισμό της τραμαδόλης (N- απομεθυλίωση) και πιθανόν και τον μεταβολισμό του ενεργού Ο- απομεθυλιωμένου μεταβολίτη. Η κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει μελετηθεί.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπήρχαν περιπτώσεις κύησης κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης του Skudexa. Το προφίλ ασφάλειας του Skudexa κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί στις κλινικές μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτήν την παράγραφο. Τα στοιχεία που έχουν αναφερθεί ξεχωριστά για την τραμαδόλη και την δεξκετοπροφαίνη θα πρέπει να ληφθούν υπόψη.

Αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να επιδράσει αρνητικά στην κύηση και/ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες έχουν αναφέρει αυξημένο κίνδυνο αποβολής και καρδιακών δυσμορφιών καθώς και γαστροσχιστίας μετά τη χρήση ενός αναστολέα της σύνθεσης των προσταγλανδινών στα αρχικά στάδια της κύησης. Ο απόλυτος κίνδυνος καρδιαγγειακών δυσμορφιών αυξήθηκε, κινούμενος από λιγότερο από 1% έως περίπου 1,5%. Πιστεύεται ότι ο κίνδυνος αυξάνεται με την δόση και την διάρκεια της θεραπείας. Στα ζώα, η χορήγηση αναστολέα της σύνθεσης των προσταγλανδινών έχει δείξει ότι προκαλεί αυξημένη απώλεια προ- και μετά- εμφύτευσης και εμβρυϊκή θνησιμότητα.

Επιπλέον, αυξημένα περιστατικά διαφόρων δυσμορφιών συμπεριλαμβανομένης της καρδιαγγειακής, έχουν αναφερθεί σε ζώα στα οποία έχει χορηγηθεί αναστολέας της σύνθεσης των προσταγλανδινών κατά τη διάρκεια της οργανογεννετικής περιόδου. Εντούτοις, μελέτες σε ζώα με δεξκετοπροφαίνη δεν έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3.).

Από την 20ή εβδομάδα της εγκυμοσύνης και μετά, η χρήση της δεξκετοπροφαίνης μπορεί να προκαλέσει ολιγοϋδράμνιο που οφείλεται σε νεφρική δυσλειτουργία του εμβρύου. Αυτό μπορεί να εμφανιστεί λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας και είναι συνήθως αναστρέψιμο μετά τη διακοπή της. Επιπλέον, έχουν υπάρξει αναφορές στένωσης του αρτηριακού πόρου

ακολούθως της θεραπείας στο δεύτερο τρίμηνο, οι περισσότερες εκ των οποίων αποκαταστάθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, όλοι οι αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδίνης μπορεί να εκθέσουν το έμβρυο σε:

- καρδιοπνευμονική τοξικότητα (πρόωρη στένωση/σύγκλειση του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση).

- νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραπάνω)

Στο τέλος της κύησης, η μητέρα και το νεογνό μπορεί να εκτεθούν σε:

- πιθανή παράταση του χρόνου ροής, μία αντι-αιμοπεταλιακή επίδραση η οποία μπορεί να συμβεί ακόμη και με πολύ χαμηλές δόσεις.

- αναστολή των συστολών της μήτρας το οποίο έχει σαν επακόλουθο την καθυστέρηση ή την παράταση του τοκετού.

Οι μελέτες σε ζώα με τραμαδόλη έδειξαν ότι σε πολύ υψηλές δόσεις, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη των οργάνων, στην οστεοποίηση και στη θνησιμότητα των νεογνών.

Τερατογόνος δράση δεν έχει παρατηρηθεί. Η τραμαδόλη διέρχεται το φραγμό του πλακούντα.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την ασφάλεια της τραμαδόλης στις έγκυες γυναίκες.

Η τραμαδόλη - που χορηγήθηκε πριν ή κατά τη διάρκεια του τοκετού - δεν επηρεάζει τη συσταλτικότητα της μήτρας. Στα νεογνά μπορεί να επιφέρει αλλαγές στον αναπνευστικό ρυθμό, οι οποίες συνήθως δεν σχετίζονται από κλινική άποψη. Η χρόνια χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα στέρησης στο νεογνό.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω το Skudexa αντενδείκνυται στην κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3)

Θηλασμός Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες δοκιμές για την μελέτη της απέκκρισης του Skudexa στο ανθρώπινο γάλα. Τα στοιχεία που έχουν αναφερθεί για την τραμαδόλη και την δεξκετοπροφαίνη ως ξεχωριστοί παράγοντες, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη.

Δεν είναι γνωστό εάν η δεξκετοπροφαίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Η τραμαδόλη και οι μεταβολίτες της ανευρίσκονται σε μικρές ποσότητες στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Περίπου το 0,1% της δόσης τραμαδόλης που χορηγείται στη μητέρα απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Κατά την περίοδο αμέσως μετά τον τοκετό, για ημερήσια δοσολογία έως 400 mg χορηγούμενης από του στόματος στη μητέρα, αυτό αντιστοιχεί σε μέση ποσότητα τραμαδόλης (η οποία προσλαμβάνεται μέσω του θηλασμού από τα βρέφη) 3% της προσαρμοσμένης στο σωματικό βάρος δοσολογίας που χορηγείται στη μητέρα. Για τον λόγο αυτό, η τραμαδόλη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας ή, διαφορετικά, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με τραμαδόλη.

Η διακοπή του θηλασμού γενικά δεν είναι απαραίτητη μετά από εφάπαξ δόση τραμαδόλης.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω το Skudexa αντενδείκνυται κατά την διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3)

Γονιμότητα Όπως και με άλλα ΜΣΑΦ, η χρήση της δεξκετοπροφαίνης μπορεί να προκαλέσει προβλήματα γονιμότητας γυναικών και δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν. Σε

γυναίκες που έχουν δυσκολίες στη σύλληψη ή υποβάλλονται σε έλεγχο στειρότητας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της δεξκετοπροφαίνης.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι επιδράσεις που είναι γνωστές μεμονωμένα για την κάθε δραστική ουσία του Skudexa εφαρμόζονται στον σταθερό συνδυασμό.

Η δεξκετοπροφαίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, λόγω δυνητικής εμφάνισης ζάλης ή υπνηλίας.

Ακόμη και όταν λαμβάνεται σύμφωνα με τις οδηγίες, η τραμαδόλη μπορεί να προκαλέσει ενέργειες όπως υπνηλία και ζάλη και γι’ αυτό μπορεί να μειώσει τις αντιδράσεις των οδηγών και των χειριστών μηχανημάτων.

Αυτό συμβαίνει ιδιαίτερα όταν χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα ψυχοτρόπα φάρμακα και αλκοόλη.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες τουλάχιστον οι πιθανώς σχετικές, οι οποίες αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν με το Skudexa και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στις Περιλήψεις των Χαρακτηριστικών των Προϊόντων των πόσιμων μορφών δεξκετοπροφαίνης και τραμαδόλης ταξινομούνται στον παρακάτω πίνακα κατά οργανικό σύστημα Η συχνότητα εμφάνισης καθορίζεται ως ακολούθως:

Πολύ συχνές: ≥1/10 Συχνές: ≥1/100 έως <1/10 Όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100 Σπάνιες: ≥1/10.000 έως <1/1.000 Πολύ σπάνιες: <1/10.000 μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Δεξκετοπροφαίνη-Τραμαδόλη Σε κλινικές μελέτες, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί είναι ο έμετος, η ναυτία και η ζάλη (2.9%, 2.7% και 1.1% των ασθενών, αντιστοίχως).

Εξάρτηση από ναρκωτικές ουσίες Η επαναλαμβανόμενη χρήση του Skudexa δύναται να οδηγήσει σε εξάρτηση από ναρκωτικές ουσίες, ακόμη και στις θεραπευτικές δόσεις. Ο κίνδυνος εξάρτησης από ναρκωτικές ουσίες ενδέχεται να ποικίλλει ανάλογα με τους εξατομικευμένους παράγοντες κινδύνου του ασθενή, τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας με οπιοειδή (βλ. παράγραφο 4.4).

Γαστρεντερικές: Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί είναι οι γαστρεντερικές. Πεπτικό έλκος, διάτρηση ή γαστρεντερική αιμορραγία, μερικές φορές θανατηφόρα, μπορούν να συμβούν ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους (βλέπε παράγραφο 4.4.).

Επίσης, μετά τη χορήγηση έχουν αναφερθεί: ναυτία, έμετος, διάρροια, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, μέλαινα, αιματέμεση, ελκώδης στοματίτιδα, έξαρση κολίτιδας και της νόσου του Crohn (βλέπε παρ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Λιγότερο συχνά έχει αναφερθεί γαστρίτιδα. Οίδημα, υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί και σε σχέση με την θεραπεία με ΜΣΑΦ.

Όπως και με τα άλλα ΜΣΑΦ, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανισθούν:

άσηπτη μηνιγγίτιδα που πιθανώς εμφανίζεται κυρίως σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή μικτή νόσο του συνδετικού ιστού, αιματολογικές αντιδράσεις (πορφύρα, απλαστική και αιμολυτική αναιμία και σπανίως ακκοκιοκυτταραιμία και μυελική υποπλασία).

Φυσαλιδώδεις αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένου του Συνδρόμου Stevens Johnson και Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση (πολύ σπάνια).

Δεδομένα από κλινικές μελέτες και επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι η χρήση ορισμένων ΜΣΑΦ (ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις και σε μακροχρόνια θεραπεία) ενδέχεται να σχετίζεται με μικρό αυξημένο κίνδυνο επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης (για παράδειγμα, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στην τραμαδόλη είναι ναυτία και ζάλη σε ποσοστό μεγαλύτερο από το10% των ασθενών.

Εάν οι συνιστώμενες δόσεις έχουν ξεπερασθεί σε σημαντικό βαθμό και χορηγούνται ταυτόχρονα άλλες κατασταλτικές ουσίες που δρουν κεντρικά (βλέπε παράγραφο 4.5), μπορεί να επέλθει καταστολή της αναπνευστικής λειτουργίας.

Έχει αναφερθεί επιδείνωση του άσθματος. Ωστόσο, δεν αποδείχθηκε αιτιολογική σχέση.

Εμφανίσθηκαν επιληπτικού τύπου σπασμοί κυρίως μετά από χορήγηση υψηλών δόσεων τραμαδόλης ή κατά την ταυτόχρονη χρήση με άλλα φάρμακα που μπορεί να μειώσουν τον ουδό του επιληπτικού σπασμού ή να προκαλέσουν οι ίδιοι εγκεφαλικούς σπασμούς (βλέπε παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.5)

Μπορεί να εμφανισθούν συμπτώματα στέρησης παρόμοια με εκείνα των οπιούχων. Τα συμπτώματα αυτά περιλαμβάνουν: διέγερση, άγχος, νευρικότητα, αϋπνία, υπερκινητικότητα, τρόμος και συμπτώματα από το γαστρεντερικό.

Άλλα συμπτώματα που έχουν πολύ σπάνια παρατηρηθεί μετά τη διακοπή της θεραπείας με τραμαδόλη περιλαμβάνουν: επεισόδια πανικού, έντονο άγχος, ψευδαισθήσεις, παραισθησίες, εμβοές των αυτιών και ασυνήθιστα συμπτώματα από το ΚΝΣ (δηλαδή σύγχυση, παραισθήσεις, αποπροσωποποίηση, αλλαγή της αντίληψης της πραγματικότητας-αποπραγματοποίηση, παράνοια).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9. Υπερδοσολογία

Στις κλινικές μελέτες δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη τα δεδομένα που έχουν αναφερθεί για την τραμαδόλη και την δεξκετοπροφαίνη ως ξεχωριστοί παράγοντες.

Συμπτώματα Η συμπτωματολογία μετά την υπερδοσολογία δεξκετοπροφαίνης δεν είναι γνωστή.

Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν δεξκετοπροφαίνη έχουν δημιουργήσει γαστερεντερικές (έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος) και νευρολογικές (υπνηλία, ίλιγγο, αποπροσανατολισμό, κεφαλαλγία) διαταραχές.

Κατ’ αρχάς, κατά την υπερδοσολογία με τραμαδόλη, τα συμπτώματα που πρέπει να αναμένονται είναι όμοια με εκείνα των άλλων κεντρικώς δρώντων αναλγητικών (οπιοειδών).

Συγκεκριμένα αυτά περιλαμβάνουν: μύση, έμετος, καρδιοαγγειακό κατέρρρειψη, διαταραχές της συνείδησης μέχρι και κώμα, σπασμούς καθώς επίσης και καταστολή του αναπνευστικού μέχρι και ανακοπή της αναπνοής. Έχει αναφερθεί επίσης σύνδρομο σεροτονίνης.

Αντιμετώπιση Σε περίπτωση ατυχήματος ή υπερβολικής λήψης, πρέπει να εισάγεται άμεση συμπτωματική θεραπεία σύμφωνα με την κλινική κατάσταση του ασθενή. Εάν από ένα ενήλικα ή παιδί έχουν καταποθεί πάνω από 5mg/kg, πρέπει να τους χορηγηθεί ενεργός άνθρακας εντός μιας ώρας από την κατάποση.

Η δεξκετοπροφαίνη μπορεί να απομακρυνθεί με διύλιση.

Κρατήστε ανοικτή την αναπνευστική οδό (αποφυγή εισρόφησης), διατηρείστε την αναπνευστική και καρδιαγγειακή λειτουργία ανάλογα με τα συμπτώματα. Το αντίδοτο για την αναπνευστική καταστολή είναι η ναλοξόνη. Σε πειραματόζωα η ναλοξόνη δεν είχε καμία επίδραση όσον αφορά τους σπασμούς. Σε περιπτώσεις σπασμών μπορεί να χορηγηθεί διαζεπάμη ενδοφλεβίως.

Σε περίπτωση δηλητηρίασης με μορφές χορηγούμενες από το στόμα, γαστρική πλύση, με χορήγηση ενεργού άνθρακα συνιστάται μόνο μέσα σε 2 ώρες από τη λήψη της τραμαδόλης.

Η τραμαδόλη μπορεί να απομακρυνθεί με διύλιση, αλλά αποβάλλεται σε πολύ μικρό βαθμό από το αίμα με αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση. Συνεπώς, η αντιμετώπιση της οξείας δηλητηρίασης με τραμαδόλη με αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση μόνο δεν είναι κατάλληλη για αποτοξίνωση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οπιοειδή σε συνδυασμό με μη-οπιοειδή αναλγητικά ΑΤC κωδικός: N02AJ14 Μηχανισμός δράσης Η δεξκετοπροφαίνη είναι το άλας τρομεθαμίνης του S-(+)-2-(3-βενζοϋλο φαινυλο) προπιονικό οξύ, ένα αναλγητικό, αντιφλεγμονώδες και αντιπυρετικό φάρμακο, το οποίο ανήκει στην κατηγορία των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (Μ01ΑΕ).

Ο μηχανισμός δράσης των μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων συσχετίζεται με τη μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών αναστέλλοντας την πορεία της κυκλοοξυγενάσης.

Ειδικότερα, υπάρχει μία αναστολή στον μετασχηματισμό του αραχιδονικού οξέος σε κυκλικά ενδουπεροξείδια, PGG και PGH , τα οποία παράγουν τις προσταγλανδίνες PGE , 2 2 1 PGE ,PGF2a και PGD , και επίσης την προστακυκλίνη PGl και τις θρομβοξάνες (TxA και 2 2 2 2 ΤxΒ ).

Επιπλέον, η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να επηρεάσει και άλλους φλεγμονώδεις παράγοντες όπως τις κινίνες, προκαλώντας μια έμμεση δράση, η οποία είναι συμπληρωματική της άμεσης δράσης.

Μελέτες σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους κατέδειξαν ότι η δεξκετοπροφαίνη είναι ένας αναστολέας των δράσεων των COX-1 και COX-2.

Η υδροχλωρική τραμαδόλη είναι ένα κεντρικώς δρών συνθετικό οπιοειδές αναλγητικό. Είναι ένας μη εκλεκτικός αμιγής αγωνιστής των μ, δ, και κ οπιοειδών υποδοχέων με υψηλότερη συγγένεια για τους μ υποδοχείς. Η δράση των οπιοειδών είναι λόγω της χαμηλής συγγένειας δέσμευσης της μητρικής ουσίας και της υψηλότερης συγγένειας δέσμευσης του Ο- απομεθυλιωμένου μεταβολίτη Μ1 για τους υποδοχείς οπιοειδών τύπου μ. Σε μοντέλα ζώων, ο μεταβολίτης Μ1 είναι έως 6 φόρες πιο ισχυρό αναλγητικό από ότι η τραμαδόλη και 200 φορές

πιο ισχυρός στην σύνδεση με τους υποδοχείς οπιοειδών τύπου μ. Πειράματα σε ζώα έχουν δείξει ότι η αναλγητική δράση της τραμαδόλης είναι μόνο μερικώς ανταγωνιζόμενη από τον ανταγωνιστή των οπιοειδών ναλοξόνη. Η σχετική συμβολή της τραμαδόλης και του μεταβολίτη Μ1 στην αναλγητική δράση στους ανθρώπους εξαρτάται από την συγκέντρωση κάθε ουσίας στο πλάσμα.

Έχει δειχθεί ότι in vitro η τραμαδόλη αναστέλλει την επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης και σεροτονίνης, όπως ισχύει και για μερικά άλλα οπιοειδή αναλγητικά. Αυτοί οι μηχανισμοί μπορεί να συντελούν ανεξάρτητα στο συνολικό προφίλ της αναλγητικής δράσης της τραμαδόλης.

Η τραμαδόλη έχει αντιβηχική δράση. Σε αντίθεση με τη μορφίνη, μια ευρεία κλίμακα αναλγητικών δόσεων της τραμαδόλης δεν έχει κατασταλτική δράση επί της αναπνοής.

Όμοια, δεν τροποποιείται η γαστρεντερική κινητικότητα. Οι ενέργειες στο καρδιαγγειακό είναι γενικά ήπιες. Η ισχύς της τραμαδόλης θεωρείται ότι είναι το 1/10 (ένα-δέκατο) με 1/6 (ένα- έκτο) της ισχύος της μορφίνης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Προ-κλινικές μελέτες έδειξαν σε μοντέλα οξείας και χρόνιας φλεγμονής μία συνεργική αλληλεπίδραση μεταξύ των δραστικών ουσιών που παρατηρήθηκαν και δείχνουν ότι οι χαμηλότερες δόσεις του κάθε δραστικού συστατικού επιτρέπουν να επιτευχθεί αποτελεσματική αναλγητική δράση Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε διάφορα μοντέλα μέτριου έως σοβαρού πόνου (συμπεριλαμβανομένων της οδονταλγίας, του σωματικού πόνου και του σπλαχνικού πόνου)

κατέδειξαν την αποτελεσματική αναλγητική δράση του Skudexa.

Σε μία πολλαπλών δόσεων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων μελέτη σε 606 ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό πόνο μετά από κοιλιακή υστερεκτομή, μέση ηλικία 47,6 (εύρος 25 έως 73), η αναλγητική αποτελεσματικότητα του συνδυασμού έναντι των μεμονωμένων ουσιών αξιολογήθηκε μέσω του αθροίσματος των τιμών που προκύπτουν από τις διαφορές της έντασης του πόνου επί του χρονικού διαστήματος των 8 ωρών (SPID8) μετά την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης, με την ένταση του πόνου να αξιολογείται με οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) των 100mm. Η υψηλότερη τιμή του SPID υποδεικνύει μεγαλύτερη ανακούφιση πόνου. Η θεραπεία με το Skudexa είχε ως αποτέλεσμα αναλγητική δράση σημαντικά μεγαλύτερη από αυτές των μεμoνωμένων συστατικών που χορηγήθηκαν στην ίδια δόση (δεξκετοπροφαίνη 25 mg) ή σε μεγαλύτερη δόση (τραμαδόλη 100mg), με τα αποτελέσματα να είναι ως ακολούθως: Skudexa (241,8), δεξκετοπροφαίνη 25 mg (184,5), τραμαδόλη 100 mg (157,3).

Στις πρώτες 8 ώρες ακολούθως του Skudexa, οι ασθενείς ανέφεραν μία σημαντικά χαμηλότερη Ένταση Πόνου (Pain-Intensity) (μέση PI-VAS = 33.6) με στατιστικά σημαντική (p<0,0001)

διαφορά έναντι των 25mg δεξκετοπροφαίνης (μέση PI-VAS = 42.6) και 100 mg τραμαδόλης (μέση PI-VAS = 42.9). Υπέρτερη αναλγητική δράση επίσης καταδείχθηκε στις 56 ώρες ακολούθως επαναλαμβανόμενων δόσεων που χορηγήθηκαν σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα σε έναν πληθυσμό ITT στον οποίο οι ασθενείς οι οποίοι δεν έλαβαν δραστική θεραπεία ως πρώτη εφάπαξ δόση αποκλείστηκαν, με στατιστικά σημαντική διαφορά (p<0,0001) ανάμεσα στο Skudexa και 25 mg δεξκετοπροφαίνη (-8,4) και100 mg τραμαδόλη (-5,5).

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Skudexa ήταν σε ανάγκη μικρότερης φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης για τον έλεγχο του πόνου (11,8% των ασθενών σε σύγκριση με 21,3% (p = 0,0104) και 21,4 % (p=0,0097) με 25mg δεξκετοπροφαίνης και 100 mg τραμαδόλης, αντίστοιχα). Όταν η επίπτωση της χρήσης φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης λαμβάνεται υπόψη, η υπέρτερη αναλγητική δράση του Skudexa στην επαναλαμβανόμενη χρήση επί 56 ώρες γίνεται πιο εμφανής, επιτυγχάνοντας μία διαφορά σε PI-VAS υπέρ του Skudexa έναντι της δεξκετοπροφαίνης (-11,0) και της τραμαδόλης (-9,1) με στατιστική σημαντικότητα p =<0,0001.

Σε μία πολλαπλών δόσεων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων μελέτη σε 641 ασθενείς με μέτριο έως έντονο πόνο μετά από ολική αρθροπλαστική ισχίου, μέση ηλικία 61,9 (εύρος 29 έως 80), η αναλγητική αποτελεσματικότητα του συνδυασμού έναντι των μεμονωμένων ουσιών αξιολογήθηκε επί 8 ώρες μετά την πρώτη δόση της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης (SPID ). Η θεραπεία με το Skudexa είχε ως αποτέλεσμα αναλγητική δράση σημαντικά μεγαλύτερη από αυτές των μεμoνωμένων συστατικών που χορηγήθηκαν στην ίδια δόση (25 mg δεξκετοπροφαίνη) ή σε μεγαλύτερη δόση (100mg τραμαδόλη); Skudexa (246,9), δεξκετοπροφαίνη 25 mg (208.8), τραμαδόλη 100 mg (204.6). Στις πρώτες 8 ώρες ακολούθως του Skudexa, οι ασθενείς ανέφεραν μία σημαντική χαμηλότερη Ένταση Πόνου (Pain-Intensity)

(μέση PI-VAS = 26.3) με στατιστικά σημαντική (p<0,0001) διαφορά επί της 25mg δεξκετοπροφαίνης (μέση PI– VAS= 33.6) και 100 mg τραμαδόλης (μέση PI-VAS = 33,7).

Υπέρτερη αναλγητική δράση επίσης καταδείχθηκε στις 56 ώρες ακολούθως επαναλαμβανόμενων δόσεων που χορηγήθηκαν σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα σε έναν πληθυσμό ITT στον οποίο οι ασθενείς οι οποίοι δεν έλαβαν δραστική θεραπεία ως πρώτη εφάπαξ δόση αποκλείστηκαν, με στατιστικά σημαντική διαφορά (p<0,0001) ανάμεσα στο Skudexa και την δεξκετοπροφαίνη 25 mg (-8,1) και τραμαδόλη 100 mg (-6,3) αντίστοιχα.

Φαρμακευτική αγωγή διάσωσης για τον έλεγχο του πόνου χρειάστηκε από το 15.5% των ασθενών που λάμβαναν Skudexa, σε σύγκριση με 28.0% (p= 0.0017) και 25.2% (p= 0.0125)

που λάμβαναν 25mg δεξκετοπροφαίνη και 100mg τραμαδόλη, αντίστοιχα.

Όταν η επίπτωση της χρήσης φαρμακευτικής αγωγής διάσωσης λαμβάνεται υπόψη, η υπέρτερη αναλγητική δράση του Skudexa στην επαναλαμβανόμενη χρήση επί 56 ώρες γίνεται πιο εμφανής, επιτυγχάνοντας μία στατιστική (p<0,0001) διαφορά σε PI-VAS υπέρ του Skudexa έναντι της δεξκετοπροφαίνης (-10,4) και της τραμαδόλης (-8,3).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Skudexa σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αντιμετώπιση του οξέος μέτριου έως έντονου πόνου (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ταυτόχρονη χορήγηση της δεξκετοπροφαίνης και της τραμαδόλης σε υγιείς εθελοντές δεν είχε επιδράσεις στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους κάθε δραστικού συστατικού.

Σε φυσιολογικούς υγιείς ενήλικες, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της δεξκετοπροφαίνης και της τραμαδόλης επιτυγχάνεται σε 30 λεπτά (εύρος 15 έως 60 λεπτά) και σε 1,6 με 2 ώρες, αντίστοιχα.

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση της δεξκετοπροφαίνης σε ανθρώπους, η Cmax επιτυγχάνεται σε 30 λεπτά (διακύμανση 15 έως 60 λεπτά).

Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με τροφή, η AUC δεν επηρεάζεται, όμως η Cmax της δεξκετοπροφαίνης μειώνεται και η ταχύτητα απορρόφησής της επιβραδύνεται (αυξημένο tmax).

Κατανομή Ο χρόνος ημίσειας ζωής της κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της δεξκετοπροφαίνης είναι 0.35 και 1.65 ώρες, αντίστοιχα. Όπως και με άλλα φάρμακα με υψηλό ποσοστό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99%), ο όγκος κατανομής του έχει μία μέση τιμή χαμηλότερη από 0.25 l/kg.

Σε φαρμακοκινητικές μελέτες πολλαπλών δόσεων παρατηρήθηκε ότι η AUC μετά από την τελευταία χορήγηση δεν διαφέρει από εκείνη που επιτυγχάνεται μετά από μια μονήρη δόση, αποδεικνύοντας ότι το φάρμακο δεν αθροίζεται.

Βιομετασχηματισμός και Αποβολή Μετά από τη χορήγηση της δεξκετοπροφαίνης, στα ούρα ανακτάται μόνο το S-(+)

εναντιομερές, αποδεικνύοντας ότι, στον άνθρωπο δεν γίνεται μετατροπή στο R-(-)

εναντιομερές.

Η κύρια οδός αποβολής της δεξκετοπροφαίνης είναι η γλυκουρονική σύζευξη και στην συνέχεια η νεφρική απέκκριση.

Απορρόφηση Περισσότερο από το 90% της τραμαδόλης απορροφάται μετά τη χορήγηση από το στόμα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 70%, ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη λήψη τροφής.

Η διαφορά ανάμεσα στην διαθέσιμη τραμαδόλη που απορροφάται και σε αυτήν που δεν μεταβολίζεται είναι πιθανώς λόγω της χαμηλής επίδρασης της πρώτης διέλευσης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η επίδραση πρώτης διέλευσης είναι κατά μέγιστο 30%.

Η τραμαδόλη έχει μεγάλη τάση διάχυσης στους ιστούς (Vd,β= 203 ± 40 l). Συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό περίπου 20%.

Μετά την από του στόματος χορήγηση εφ’ άπαξ δόσης τραμαδόλης 100mg ως κάψουλες ή δισκία σε νέους υγιείς εθελοντές, οι συγκεντρώσεις πλάσματος ανιχνεύθηκαν μέσα σε περίπου 15 έως 45 λεπτά με μέση Cmax από 280 έως 208 mcg/Lκαι Τmax από 1.6 έως 2 ώρες.

Κατανομή Η τραμαδόλη διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τον φραγμό του πλακούντα. Πολύ μικρές ποσότητες της δραστικής ουσίας και του Ο-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη της ανευρίσκονται στο μητρικό γάλα (0,1% και 0,02% αντίστοιχα της προηγούμενης δόσης).

Βιομετασχηματισμός Στον άνθρωπο η τραμαδόλη μεταβολίζεται κυρίως με Ν- και Ο-απομεθυλίωση και σύζευξη των προϊόντων της Ο-απομεθυλίωσης με γλυκουρονικό οξύ. Μόνο η Ο-απομεθυλοτραμαδόλη είναι φαρμακολογικά δραστική. Υπάρχουν σημαντικές ποσοτικές διαφορές, από άτομο σε άτομο μεταξύ των άλλων μεταβολιτών. Μέχρι τώρα στα ούρα έχουν ανευρεθεί ένδεκα μεταβολίτες. Πειράματα σε ζώα έχουν αποδείξει ότι η Ο-απομεθυλοτραμαδόλη έχει ισχυρότερη δράση από τη μητρική ουσία κατά ένα συντελεστή 2-4. Ο χρόνος ημιζωής της t 1/2β (6 υγιείς εθελοντές) είναι 7,9 ώρες (όρια 5,4 – 9,6 ώρες), δηλαδή περίπου ίδιος με αυτόν της τραμαδόλης.

Η αναστολή της δράσης του ενός ή και των δυο ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 CYP3A4 και CYP2D6 που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της τραμαδόλης, μπορεί να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της τραμαδόλης ή του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα.

Aποβολή Για την αποβολή ο χρόνος ημιζωής t είναι περίπου 6 ώρες, ανεξάρτητα από την οδό 1/2β χορήγησης. Σε άτομα άνω των 75 ετών, μπορεί να παραταθεί κατά ένα συντελεστή περίπου 1,4.

Η τραμαδόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται, σχεδόν ολοκληρωτικά, μέσω των νεφρών.

Η συνολική απέκκριση στα ούρα αποτελεί το 90% της συνολικής ραδιενέργειας της χορηγούμενης δόσης τραμαδόλης. Σε περιπτώσεις ηπατικής και νεφρικής δυσλειτουργίας ο χρόνος ημίσειας ζωής της τραμαδόλης μπορεί ελαφρά να παραταθεί.

Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, έχουν προσδιοριστεί χρόνοι ημίσειας ζωής αποβολής της τάξης των 13,3±4,9 ωρών (τραμαδόλη) και 18,5±9,4 ωρών (O-απομεθυλιωμένη τραμαδόλη)

και σε ακραίες περιπτώσεις 22,3 και 36 ωρών αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης<5mL/min) οι αντίστοιχες τιμές ήταν 11±3,2 ώρες (τραμαδόλη) και 16,9±3 ώρες (O-απομεθυλιωμένη τραμαδόλη) και σε ακραίες περιπτώσεις 19,5 και 43,2 ώρες, αντίστοιχα.

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα Η τραμαδόλη έχει ένα γραμμικό φαρμακοκινητικό προφίλ όταν χορηγείται στις θεραπευτικές δόσεις.

Η σχέση μεταξύ συγκεντρώσεων ορού και της αναλγητικής ενέργειας είναι δοσοεξαρτώμενη, αλλά ποικίλλει σημαντικά σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Συγκέντρωση ορού 100-300 ng/ml είναι συνήθως αποτελεσματική.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Συνδυασμός υδροχλωρικής τραμαδόλης – δεξκετοπροφαίνης Προκλινικά δεδομένα με τον συνδυασμό δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας και τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων.

Ο συνδυασμός της δεξκετοπροφαίνης και της τραμαδόλης δεν είχε κάποια σημαντική επίδραση στο καρδιοαγγειακό σύστημα όπως αξιολογήθηκε από αμφότερους in vitro και in vivo ελέγχους. Μικρότερη επίδραση παρατηρήθηκε στην γαστρεντερική διέλευση με τον συνδυασμό σε σύγκριση με την τραμαδόλη μεμονωμένα.

Μία μελέτη χρόνιας τοξικότητας 13-εβδομάδων σε αρουραίους έδειξαν NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) των 6mg/kg/ημέρα για την δεξκετοπροφαίνη και 36 mg/kg/ημέρα τραμαδόλης (οι πιο υψηλές δόσεις), όταν χορηγήθηκαν και τα δύο μεμονωμένα ή σε συνδυασμό (σε αντιστοιχία με τις AUC-βασισμένες εκθέσεις σε NOAEL μετά από εφάπαξ δόσεις των 25,10 φορές και 1,38 φορές της ανθρώπινης έκθεσης στην δεξκετοπροφαίνη και στην τραμαδόλη, αντίστοιχα, σε μία εφάπαξ κλινική δόση των 25mg δεξκετοπροφαίνης και 75 mg τραμαδόλης). Δεν παρατηρήθηκαν νέες τοξικότητες, διαφορετικές από αυτές που έχουν ήδη περιγραφεί για την δεξκετοπροφαίνη και την τραμαδόλη.

Προκλινικά δεδομένα για την δεξκετοπροφαίνη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας , τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανοσοφαρμακολογία. Μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε ποντίκια και πιθήκους έδειξαν NOEL (No Observed Adverse Effect Level) των 3mg/kg/ημέρα. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε υψηλές δόσεις ήταν γαστρεντερικές διαβρώσεις και έλκη και ήταν δοσοεξαρτώμενες.

Μετά από επανειλημμένη από το στόμα και παρεντερική χορήγηση τραμαδόλης επί 6-26 εβδομάδες σε αρουραίους και σκύλους και από το στόμα χορήγηση επί 12 μήνες σε σκύλους οι αιματολογικές, κλινικο-χημικές και ιστολογικές εξετάσεις δεν έδειξαν αλλοιώσεις που έχουν σχέση με το φάρμακο. Εκδηλώσεις από το ΚΝΣ εμφανίσθηκαν μόνο μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων σημαντικά μεγαλύτερων από τις θεραπευτικές δόσεις: ανησυχία, σιελόρροια, σπασμοί, μειωμένη αύξηση του βάρους. Οι αρουραίοι και οι σκύλοι ανέχτηκαν καλά δόσεις από το στόμα 20 mg/kg και 10 mg/kg βάρους σώματος αντίστοιχα και οι σκύλοι δόσεις από το ορθό 20 mg/kg βάρους σώματος χωρίς καμία ανεπιθύμητη ενέργεια.

Στους αρουραίους δόσεις τραμαδόλης από 50 mg/kg/ημέρα και πάνω προκάλεσαν τοξικές ενέργειες στις μητέρες των ζώων και αύξηση της νεογνικής θνησιμότητας. Η καθυστέρηση των απογόνων επήλθε με τη μορφή διαταραχών της οστεοποίησης και καθυστέρησης στο άνοιγμα

του κόλπου και των οφθαλμών. Η ανδρική γονιμότητα δεν επηρεάστηκε. Σε μεγαλύτερες δόσεις (50 mg/kg/ημέρα και πάνω) οι θήλεις παρουσίασαν μειωμένο ρυθμό κύησης. Στα κουνέλια υπήρξαν τοξικές ενέργειες στις μητέρες σε δόσεις 125 mg/kg και πάνω και σκελετικές ανωμαλίες στους απογόνους.

Σε μερικά in vitro συστήματα ελέγχου υπήρξαν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δράσης. Σε in vivo μελέτες δεν αποδείχθηκαν τέτοιες ενέργειες.

Από τις μέχρι σήμερα πληροφορίες, η τραμαδόλη μπορεί να ταξινομηθεί στα μη μεταλλαξιογόνα φάρμακα.

Μελέτες επί της ογκογενετικής ικανότητας της υδροχλωρικής τραμαδόλης έχουν διεξαχθεί σε αρουραίους και ποντικούς. Η μελέτη στους αρουραίους δεν έδειξε καμία σχετιζόμενη με το φάρμακο αύξηση στην επίπτωση των όγκων. Στη μελέτη στους ποντικούς παρατηρήθηκε μια αυξημένη επίπτωση αδενοκαρκινώματος του ήπατος στα αρσενικά ζώα (δοσοεξαρτώμενη, μη σημαντική αύξηση από 15 mg/kg και πάνω) και μία αύξηση των όγκων του πνεύμονα στις θήλεις όλων των δοσολογικών ομάδων (σημαντική, αλλά όχι δοσοεξαρτώμενη).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

• Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

• Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο,

• Kαρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη,

• Νάτριο στεατυλοφουμαρικό,

• Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

• Opadry ΙΙ λευκό 85F18422 που αποτελείται από:

Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο του τιτανίου, Πολυαιθυλενογλυκόλη/PEG 3350, Τάλκης.

6.2. Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία συσκευάζονται σε κυψέλες σε κουτιά, σε τρία

εναλλακτικά υλικά:

Κυψέλη PA/Aluminium/PVC //Aluminium Κυψέλη PVC/PE/PVDC//Aluminium Κυψέλη PVC/PVDC//Aluminium SKUDEXA: 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50 ή 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία/κουτί ή πολυσυσκευασίες που περιέχουν 500 (5 κουτιά των 100) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία/κουτί Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας:

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Αvenue de la Gare L-1611 Luxembourg Λουξεμβούργο Τοπικός αντιπρόσωπος στην Ελλάδα:

Menarini Hellas A.E Πάτμου 16-18 15123, Μαρούσι, Αττική Τηλ.: 210 8316111-13 Email: info@menarini.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 3874 Κύπρος: 022464

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18/01/2017 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 24/05/2021 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 10/02/2017 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 05/08/2021

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: