SORAFENIB-TEVA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sorafenib/Teva 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg σοραφενίμπης (ως τοσυλική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Ροζ, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χαραγμένα με «TV» στη μία πλευρά και «S3» στην άλλη πλευρά.

Διαστάσεις: Διαμέτρου περίπου 11 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Το Sorafenib/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (βλ.

παράγραφο 5.1).

Το Sorafenib/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία βασισμένη σε άλφα-ιντερφερόνη ή ιντερλευκίνη -2 ή θεωρούνται ακατάλληλοι να λάβουν τέτοια θεραπεία.

Διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς Το Sorafenib/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με προοδευτικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό, διαφοροποιημένο (θηλώδες / θυλακιώδες / κυττάρων Hürthle) καρκίνωμα του θυρεοειδούς, ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με το Sorafenib/Teva θα πρέπει να επιβλέπεται από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση του Sorafenib/Teva στους ενήλικες είναι 400 mg σοραφενίμπης (δύο δισκία των 200 mg) δύο φορές ημερησίως (ισοδύναμα με ολική ημερήσια δόση 800 mg).

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται όσο εξακολουθεί να παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να επισυμβεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Προσαρμογές δοσολογίας Η αντιμετώπιση των ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης της θεραπείας με σοραφενίμπη.

Όταν είναι αναγκαία η μείωση της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) και του προχωρημένου καρκινώματος των νεφρών (RCC), η δόση του Sorafenib/Teva θα πρέπει να μειωθεί σε δύο δισκία των 200 mg σοραφενίμπης εφάπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4).

Όταν είναι αναγκαία η μείωση της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του διαφοροποιημένου καρκινώματος του θυρεοειδούς (DTC), η δόση του Sorafenib/Teva θα πρέπει να μειωθεί σε 600 mg sorafenib ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις (δύο δισκία των 200 mg και ένα δισκίο των 200 mg σε απόσταση δώδεκα ωρών).

Εάν είναι απαραίτητη περαιτέρω μείωση της δόσης, το Sorafenib/Teva μπορεί να μειωθεί σε 400 mg σοραφενίμπης ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις (δύο δισκία των 200 mg σε απόσταση δώδεκα ωρών), και εάν είναι απαραίτητο μπορεί να μειωθεί περαιτέρω σε ένα δισκίο των 200 mg εφάπαξ ημερησίως.

Μετά τη βελτίωση των μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, η δόση του Sorafenib/Teva μπορεί να αυξηθεί.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Sorafenib/Teva σε παιδιά και εφήβους ηλικίας <18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους (ασθενείς άνω των 65 χρόνων).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς που απαιτούν αιμοκάθαρση (βλ.

παράγραφο 5.2).

Συνιστάται η παρακολούθηση του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών στους ασθενείς με κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με Child Pugh A ή Β (ήπια έως μέτρια)

ηπατική δυσλειτουργία. Δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με Child Pugh C (σοβαρή) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Συστήνεται η χορήγηση της σοραφενίμπης χωρίς φαγητό ή με ένα γεύμα χαμηλής ή μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά. Εάν ο ασθενής πρόκειται να λάβει ένα υψηλό σε λιπαρά γεύμα, τα δισκία σοραφενίμπης θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το γεύμα. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δερματολογικές τοξικότητες Δερματικές αντιδράσεις χεριού ποδιού (παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία) και εξάνθημα αντιπροσωπεύουν τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη σοραφενίμπη. Το εξάνθημα και οι δερματικές αντιδράσεις χεριού ποδιού είναι συνήθως CTC (Common Toxicity Criteria) Βαθμός 1 και 2 και γενικά εμφανίζονται κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 εβδομάδων της θεραπείας με τη σοραφενίμπη. Ο χειρισμός των δερματολογικών τοξικοτήτων μπορεί να περιλαμβάνει τοπικές θεραπείες συμπτωματικής ανακούφισης, προσωρινή διακοπή της θεραπείας και/ή αναπροσαρμογή της δόσης της σοραφενίμπης ή σε σοβαρές ή εμμένουσες καταστάσεις, μόνιμη διακοπή της σοραφενίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

Υπέρταση Μια αυξημένη επίπτωση υπέρτασης παρατηρήθηκε σε ασθενείς που θεραπεύονται με σοραφενίμπη. Η υπέρταση ήταν συνήθως ήπια έως μέτρια, συνέβη νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ήταν δεκτική στο χειρισμό με την κλασική αντιϋπερτασική θεραπεία. Η αρτηριακή πίεση του αίματος θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά και να αντιμετωπίζεται, εάν απαιτείται, σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική. Σε περιπτώσεις σοβαρής ή εμμένουσας υπέρτασης ή υπερτασικής κρίσης παρά τη χορήγηση αντιϋπερτασικής θεραπείας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο μόνιμης διακοπής της σοραφενίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Sorafenib/Teva σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Υπογλυκαιμία Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σοραφενίμπη έχουν αναφερθεί μειώσεις στη γλυκόζη στο αίμα, οι οποίες σε μερικές περιπτώσεις ήταν κλινικά συμπτωματικές και απαιτούσαν νοσηλεία λόγω απώλειας συνείδησης. Σε περιπτώσεις συμπτωματικής υπογλυκαιμίας, η σοραφενίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα σε διαβητικούς ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά ώστε να αξιολογηθεί εάν η δόση του αντιδιαβητικού φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να προσαρμοστεί.

Αιμορραγία Μπορεί να υπάρξει ένας αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας μετά τη χορήγηση της σοραφενίμπης. Εάν κάποιο αιμορραγικό επεισόδιο καθιστά αναγκαία την ιατρική παρέμβαση, συνιστάται να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο μόνιμης διακοπής της σοραφενίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

Καρδιακή ισχαιμία και/ή έμφραγμα Σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη (μελέτη 1, βλ.

παράγραφο 5.1) η επίπτωση συμβαμάτων καρδιακής ισχαιμίας/εμφράγματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν υψηλότερα στην ομάδα της σοραφενίμπης (4,9%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0,4%). Στη μελέτη 3 (βλ. παράγραφο 5.1), η επίπτωση συμβαμάτων καρδιακής ισχαιμίας/εμφράγματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 2,7% στους ασθενείς που λάμβαναν σοραφενίμπη σε σύγκριση με το 1,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ασθενείς με ασταθή στεφανιαία νόσο ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου αποκλείσθηκαν από αυτές τις μελέτες. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο προσωρινής ή μόνιμης διακοπής της σοραφενίμπης σε ασθενείς που αναπτύσσουν καρδιακή ισχαιμία και/ή έμφραγμα (βλ. παράγραφο 4.8).

Επιμήκυνση του διαστήματος QT Έχει αποδειχθεί ότι η σοραφενίμπη επιμηκύνει το διάστημα QT/QTc (βλ. παράγραφο 5.1), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για κοιλιακές αρρυθμίες. Η σοραφενίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν επιμήκυνση του διαστήματος QTc, όπως ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT, ασθενείς υπό θεραπεία με υψηλή αθροιστική δόση ανθρακυκλινών, ασθενείς που λαμβάνουν ορισμένα αντι-αρρυθμικά φάρμακα ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που οδηγούν σε επιμήκυνση του διαστήματος QT, καθώς επίσης και σε αυτούς που έχουν ηλεκτρολυτικές διαταραχές, όπως υποκαλιαιμία, υπασβεστιαμία ή υπομαγνησιαιμία. Όταν χρησιμοποιείται η σοραφενίμπη σε αυτούς τους ασθενείς, περιοδική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ηλεκτροκαρδιογραφήματα και ηλεκτρολύτες (μαγνήσιο, κάλιο, ασβέστιο) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα H διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα είναι ένα όχι συχνό σύμβαμα και έχει αναφερθεί σε λιγότερο από 1% των ασθενών που λαμβάνουν σοραφενίμπη. Σε κάποιες περιπτώσεις αυτό δεν συσχετίστηκε με έκδηλο ενδοκοιλιακό όγκο. Η θεραπεία με σοραφενίμπη θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

Περιστατικά TLS, ορισμένα εκ των οποίων ήταν θανατηφόρα, αναφέρθηκαν στο πλαίσιο της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά σε ασθενείς υπό θεραπεία με σοραφενίμπη. Στους παράγοντες κινδύνου για TLS περιλαμβάνονται το υψηλό φορτίο όγκου, η προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η ολιγουρία, η αφυδάτωση, η υπόταση και τα όξινα ούρα.

Οι εν λόγω ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνουν άμεσα θεραπεία όπως ενδείκνυται κλινικά, ενώ θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης προφυλακτικής ενυδάτωσης.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με Child Pugh C (σοβαρή) ηπατική δυσλειτουργία.

Αφού η σοραφενίμπη απομακρύνεται κυρίως μέσω της ηπατικής οδού, η έκθεση μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Συγχορήγηση με βαρφαρίνη Ασυνήθη αιμορραγικά επεισόδια ή αυξήσεις της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) έχουν αναφερθεί σε κάποιους που λαμβάνουν βαρφαρίνη ενώ βρίσκονται σε θεραπεία με σοραφενίμπη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα βαρφαρίνη ή φαινπροκουμόνη θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά για μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης, το INR ή κλινικά αιμορραγικά επεισόδια (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Επιπλοκές επούλωσης τραυμάτων Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για την επίδραση της σοραφενίμπης στην επούλωση τραυμάτων. Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με σοραφενίμπη, για προληπτικούς λόγους, σε ασθενείς που υπόκεινται σε μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις. Η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη αναφορικά με το χρόνο επανέναρξης της θεραπείας μετά από μεγάλη χειρουργική επέμβαση. Επομένως, η απόφαση να ξαναρχίσει η θεραπεία με σοραφενίμπη μετά από μια μεγάλη χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική αξιολόγηση της επαρκούς επούλωσης του τραύματος.

Ηλικιωμένοι

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανή ανάγκη παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται σοραφενίμπη με ουσίες που μεταβολίζονται/απεκκρίνονται κυρίως μέσω των οδών του UGT1A1 (π.χ. ιρινοτεκάνη) ή UGT1A9 (βλ. παράγραφο 4.5).

Συνιστάται προσοχή όταν η σοραφενίμπη συγχορηγείται με δοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση της νεομυκίνης ή άλλων αντιβιοτικών, τα οποία προκαλούν μείζονες οικολογικές διαταραχές στη γαστρεντερική μικροχλωρίδα, μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της βιοδιαθεσιμότητα της σοραφενίμπης (βλ. παράγραφο 4.5). Ο κίνδυνος μείωσης των συγκεντρώσεων σοραφενίμπης στο πλάσμα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας με αντιβιοτικά.

Υψηλότερη θνησιμότητα έχει αναφερθεί σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνωμα του πνεύμονα που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπείες με βάση την πλατίνα. Σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες που παρακολουθούσαν ασθενείς με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα, στην υποομάδα των ασθενών με επιθηλιακό καρκίνωμα του πνεύμονα στους οποίους χορηγήθηκε σοραφενίμπη ως πρόσθετη θεραπεία στο σχήμα πακλιταξέλης/καρβοπλατίνης, το HR για την συνολική επιβίωση βρέθηκε να είναι 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) και αντίστοιχα ως πρόσθετη θεραπεία στο σχήμα γεμσιταβίνης/σισπλατίνης 1,22 (95% CI 0,82, 1,80). Δεν επικράτησε καμία συγκεκριμένη αιτία θανάτου, αλλά παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα αναπνευστικής ανεπάρκειας, αιμορραγίες και λοιμώξεις ως ανεπιθύμητες ενέργειες, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη ως πρόσθετη θεραπεία σε χημειοθεραπείες με βάση την πλατίνα.

Προειδοποιήσεις ειδικές για τη νόσο Διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (DTC)

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γιατροί συνιστάται να αξιολογούν την πρόγνωση στον εκάστοτε ασθενή λαμβάνοντας υπόψη το μέγιστο μέγεθος της βλάβης (βλ. παράγραφο 5.1), τα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο (βλ. παράγραφο 5.1) και το ρυθμό εξέλιξης.

Η αντιμετώπιση των ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης της θεραπείας με sorafenib. Στη μελέτη 5 (βλ. παράγραφο 5.1), 37% των ατόμων είχαν διακοπή της δόσης και 35% είχαν μείωση της δόσης ήδη στον κύκλο 1 της θεραπείας με sorafenib.

Οι μειώσεις της δόσης ήταν μόνο μερικώς επιτυχείς στην ανακούφιση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Ως εκ τούτου, συνιστώνται επαναλαμβανόμενες αξιολογήσεις του οφέλους και του κινδύνου λαμβάνοντας υπόψη την αντικαρκινική δραστικότητα και την ανεκτικότητα.

Αιμορραγία στο DTC Λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου αιμορραγίας, η τραχειακή, βρογχική και οισοφαγική διήθηση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με εντοπισμένη θεραπεία πριν από τη χορήγηση του sorafenib σε ασθενείς με DTC.

Υπασβεστιαιμία στο DTC Κατά τη χρήση του sorafenib σε ασθενείς με DTC, συνιστάται στενή παρακολούθηση του επιπέδου του ασβεστίου στο αίμα. Στις κλινικές δοκιμές, η υπασβεστιαιμία ήταν πιο συχνή και πιο σοβαρή σε ασθενείς με DTC, ιδίως με ιστορικό υποπαραθυρεοειδισμού, σε σύγκριση με ασθενείς με καρκίνωμα νεφρών ή ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Υπασβεστιαιμία βαθμού 3 και 4 εμφανίστηκε στο 6,8% και στο 3,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με sorafenib με DTC (βλ. παράγραφο 4.8). Η σοβαρή υπασβεστιαιμία θα πρέπει να διορθώνεται προκειμένου να προλαμβάνονται επιπλοκές όπως επιμήκυνση του διαστήματος QT ή torsade de pointes (βλ. παράγραφο για την επιμήκυνση QT).

Καταστολή της TSH στο DTC Στη μελέτη 5 (βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκαν αυξήσεις των επιπέδων της TSH πάνω από 0,5 mU/l σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sorafenib. Κατά τη χρήση του sorafenib σε ασθενείς με DTC, απαιτείται στενή παρακολούθηση του επιπέδου της TSH.

Ασθενείς υψηλού κινδύνου, σύμφωνα με την προγνωστική ομάδα MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), δεν συμπεριλήφθηκαν στην κλινική μελέτη φάσης III για καρκίνωμα νεφρών (βλ. μελέτη 1 στην παράγραφο 5.1), και δεν έχει αξιολογηθεί η αναλογία οφέλους-κινδύνου σε αυτούς τους ασθενείς.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Eπαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων Χορήγηση ριφαμπικίνης για 5 ημέρες πριν τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσεως σοραφενίμπης επέφερε κατά μέσο όρο 37% μείωση της AUC της σοραφενίμπης. Άλλοι επαγωγείς της δραστικότητας του CYP3A4 και/ή της γλυκουρονιδίωσης (π.χ. Hypericum perforatum επίσης γνωστό ως St.John’s wort, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και δεξαμεθαζόνη) μπορούν επίσης να αυξήσουν το μεταβολισμό της σοραφενίμπης και επομένως να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της σοραφενίμπης.

Αναστολείς CYP3A4 Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 που χορηγήθηκε εφάπαξ ημερησίως για 7 ημέρες σε υγιείς άντρες εθελοντές, δεν επηρέασε τη μέση AUC μίας εφάπαξ δόσης 50 mg της σοραφενίμπης. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι κλινικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της σοραφενίμπης με τους αναστολείς CYP3A4 είναι απίθανες.

Υποστρώματα CYP2B6, CYP2C8 και CYP2C9 Η σοραφενίμπη ανέστειλε in vitro τα CYP2B6, CYP2C8 και CYP2C9 με παρόμοια δραστικότητα.

Ωστόσο, σε κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες, ταυτόχρονη χορήγηση της σοραφενίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως με κυκλοφωσφαμίδη, έναν αναστολέα του CYP2B6 ή πακλιταξέλη, έναν αναστολέα του CYP2C8, δεν είχε ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική αναστολή. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η σοραφενίμπη, στη συνιστώμενη δόση των 400 mg δύο φορές ημερησίως, μπορεί να μην είναι ένας in vivo αναστολέας του CYP2Β6 ή του CYP2C8.

Επιπρόσθετα, ταυτόχρονη θεραπεία με σοραφενίμπη και βαρφαρίνη, ένα υπόστρωμα του CYP2C9, δεν είχε ως αποτέλεσμα μεταβολές στο μέσο PT-INR σε σύγκριση με το placebo. Συνεπώς, και ο κίνδυνος για κλινικά σχετική in vivo αναστολή του CYP2C9 από τη σοραφενίμπη μπορεί να αναμένεται να είναι χαμηλός. Ωστόσο, θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά το INR σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρβαφαρίνη ή φαινπροκουμόνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Yποστρώματα CYP3A4, CYP2D6 και CYP2C19 Ταυτόχρονη χορήγηση της σοραφενίμπης με μιδαζολάμη, δεξτρομεθορφάνη ή ομεπραζόλη, τα οποία είναι υποστρώματα των κυτοχρωμάτων CYP3A4, CYP2D6 και CYP2C19, αντίστοιχα, δεν επηρέασε την έκθεση αυτών των παραγόντων. Αυτό υποδεικνύει ότι η σοραφενίμπη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας αυτών των ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450. Επομένως, κλινικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της σοραφενίμπης με τα υποστρώματα αυτών των ενζύμων είναι απίθανες.

Υποστρώματα UGT1A1 και UGT1A9

Η σοραφενίμπη ανέστειλε in vitro τη γλυκουρονιδίωση μέσω των UGT1A1 και UGT1A9. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.4).

Μελέτες in vitro της επαγωγής του ενζύμου CYP Οι δραστικότητες των CYP1A2 και CYP3A4 δεν επηρεάστηκαν μετά από αγωγή καλλιεργειών ανθρώπινων ηπατοκυττάρων με σοραφενίμπη, υποδεικνύοντας ότι είναι απίθανο η σοραφενίμπη να είναι επαγωγέας των CYP1A2 και CYP3A4.

Υποστρώματα P-gp Η σοραφενίμπη έχει δείξει να αναστέλλει in vitro την πρωτεΐνη μεταφορέα της p-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp). Αυξημένες συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμα, όπως η διγοξίνη, δεν μπορούν να αποκλειστούν με ταυτόχρονη θεραπεία με σοραφενίμπη.

Συνδυασμός με άλλους αντι-νεοπλασματικούς παράγοντες Σε κλινικές μελέτες, η σοραφενίμπη χορηγήθηκε με ποικιλία άλλων αντι-νεοπλασματικών παραγόντων στα συνήθη δοσολογικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένων των γεμσιταβίνης, σισπλατίνης, οξαλιπλατίνης, πακλιταξέλης, καρβοπλατίνης, καπεσιταβίνης, δοξορουβικίνης, ιρινοτεκάνης, δοσεταξέλης και κυκλοφωσφαμίδης. Η σοραφενίμπη δεν είχε καμία σχετική κλινική επίδραση στη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης, της σισπλατίνης, της καρβοπλατίνης, της οξαλιπλατίνης ή της κυκλοφωσφαμίδης.

Πακλιταξέλης/καρβοπλατίνης

• Χορήγηση της πακλιταξέλης (225 mg/m2) και της καρβοπλατίνης (AUC=6) με σοραφενίμπη (≤ 400 mg δύο φορές ημερησίως), χορηγούμενο με ένα διάλειμμα 3 ημερών στη δοσολογία της σοραφενίμπης (δύο μέρες πριν και την ημέρα χορήγησης των πακλιταξέλης/καρβοπλατίνης), δεν είχε ως αποτέλεσμα σοβαρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης.

• Συγχορήγηση της πακλιταξέλης (225 mg/m2, μία φορά κάθε 3 εβδομάδες) και της καρβοπλατίνης (AUC=6) με σοραφενίμπη (400 mg δύο φορές ημερησίως, χωρίς διάλειμμα στη δοσολογία της σοραφενίμπης) είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση 47% στην έκθεση της σοραφενίμπης, μία αύξηση 29% στην έκθεση της πακλιταξέλης και μία αύξηση 50% στην έκθεση του 6-OH πακλιταξέλης. Η φαρμακοκινητική της καρβοπλατίνης δεν επηρεάστηκε.

Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης όταν συγχορηγούνται πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη με τη σοραφενίμπη με ένα διάλειμμα 3 ημερών στη δοσολογία της σοραφενίμπης (δύο μέρες πριν και την ημέρα χορήγησης των πακλιταξέλη/καρβοπλατίνη). Η κλινική σημασία της αύξησης της έκθεσης της σοραφενίμπης και της πακλιταξέλης, με τη συγχορήγηση με σοραφενίμπη χωρίς διάλειμμα στη δοσολόγησή του, είναι άγνωστη.

Καπεσιταβίνη Συγχορήγηση της καπεσιταβίνης (750-1050 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, Ημέρες 1-14 κάθε 21 ημέρες) και σοραφενίμπη (200 ή 400 mg δύο φορές ημερησίως, συνεχής αδιάκοπη χορήγηση) δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μεταβολή στην έκθεση σε σοραφενίμπη, αλλά μία αύξηση 15-50% στην έκθεση σε καπεσιταβίνη και μία αύξηση 0-52% στην έκθεση σε 5-FU. Η κλινική σημασία αυτών των μικρών προς μέτριων αυξήσεων στην έκθεση της καπεσιταβίνης και του 5-FU, όταν συγχορηγούνται με τη σοραφενίμπη, είναι άγνωστη.

Δοξορουβικίνη/Ιρινοτεκάνη

Ταυτόχρονη θεραπεία με σοραφενίμπη είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση 21% στην AUC της δοξορουβικίνης. Όταν χορηγήθηκε με ιρινοτεκάνη, της οποίας ο ενεργός μεταβολίτης SN-38 μεταβολίζεται περαιτέρω από την οδό UGT1A1, υπήρχε μία 67-120% αύξηση στην AUC του SN-38 και μία αύξηση 26-42% στην AUC της ιρινοτεκάνης. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσεταξέλη Όταν συγχορηγήθηκε δοσεταξέλη (75 ή 100 mg/m2 χορηγήθηκαν εφάπαξ κάθε 21 ημέρες) με σοραφενίμπη (200 mg δύο φορές ημερησίως ή 400 mg δύο φορές ημερησίως χορηγήθηκαν στον κύκλο των 21 ημερών από την Ημέρα 2 έως 19 με διακοπή 3 ημερών στη δοσολογία κατά τη χορήγηση της δοσεταξέλης) υπήρξε μια 36-80% αύξηση στην AUC της δοσεταξέλης και μία 16-32% αύξηση στη C της δοσεταξέλης. Προσοχή συνιστάται όταν η σοραφενίμπη συγχορηγείται με max δοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνδυασμός με άλλους παράγοντες Νεομυκίνη Συγχορήγηση της νεομυκίνης, ενός μη-συστηματικού αντιμικροβιακού παράγοντα, ο οποίος χρησιμοποιείται για την εξάλειψη της γαστρεντερικής χλωρίδας, παρεμποδίζει την εντεροηπατική ανακύκλωση της σοραφενίμπης (βλ. παράγραφο 5.2 Μεταβολισμός και απομάκρυνση) με αποτέλεσμα την μειωμένη έκθεση σε σοραφενίμπη. Σε υγιείς εθελοντές, οι οποίοι ήταν υπό θεραπεία με νεομυκίνη για 5 ημέρες, ο μέσος όρος έκθεσης σε σοραφενίμπη μειώθηκε κατά 54%. Επιδράσεις άλλων αντιβιοτικών δεν έχουν μελετηθεί, αλλά θα εξαρτώνται πιθανότατα από την ικανότητα τους να παρεμποδίζουν τους μικροοργανισμούς με δράση γλυκουρονιδάσης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σοραφενίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων δυσμορφιών (βλ. παράγραφο 5.3). Σε αρουραίους, η σοραφενίμπη και οι μεταβολίτες της έδειξαν ότι διαπερνούν τον πλακούντα και η σοραφενίμπη αναμένεται να προκαλέσει βλαβερές επιδράσεις στο έμβρυο. Η σοραφενίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, μετά από προσεκτική εκτίμηση για τις ανάγκες της μητέρας και τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η σοραφενίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε ζώα, η σοραφενίμπη και/ή οι μεταβολίτες του απεκκρίθηκαν στο γάλα. Λόγω του ότι η σοραφενίμπη θα μπορούσε να βλάψει την ανάπτυξη και εξέλιξη του βρέφους (βλ. παράγραφο 5.3), οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια θεραπείας με σοραφενίμπη.

Γονιμότητα Αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν περαιτέρω ότι η σοραφενίμπη μπορεί να επηρεάσει την αντρική και γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η σοραφενίμπη επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου/ισχαιμία, γαστρεντερική διάτρηση, φαρμακευτική ηπατίτιδα, αιμορραγία και υπέρταση/υπερτασική κρίση.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια, κόπωση, αλωπεκία, λοίμωξη, δερματική αντίδραση χεριού ποδιού (αντιστοιχεί σε σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας κατά ΜedDRA) και εξάνθημα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε πολλαπλές κλινικές δοκιμές ή κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής χρήσης, είναι καταχωρημένες παρακάτω στον πίνακα 1, ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (κατά MedDRA) και συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Μέσα στην κάθε ομάδα συχνοτήτων, παρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενέργειες με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από ασθενείς σε πολλαπλές κλινικές δοκιμές ή μέσω μετεγκριτικής χρήσης.

 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να έχουν απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα έκβαση.

Αυτά τα συμβάντα είναι είτε όχι συχνά είτε με μικρότερη συχνότητα από όχι συχνά.

** Η δερματική αντίδραση χεριού ποδιού αντιστοιχεί στο σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας κατά MedDRA.

° Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

Επιπρόσθετες πληροφορίες για επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες

Συμφορητική Καρδιακή Ανεπάρκεια Σε κλινικές μελέτες όπου η εταιρία ήταν χορηγός, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε ως ένα ανεπιθύμητο συμβάν σε 1,9% των ασθενών που βρίσκονταν σε θεραπεία με σοραφενίμπη (N=2276). Στη μελέτη 11213 (RCC), ανεπιθύμητα συμβάντα με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκαν σε 1,7% αυτών που βρίσκονταν σε θεραπεία με σοραφενίμπη και σε 0,7% αυτών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη 100554 (HCC), σε 0,99% αυτών που βρίσκονταν σε θεραπεία με σοραφενίμπη και σε 1,1% αυτών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο αναφέρθηκαν αυτά τα συμβάντα.

Πρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Στις κλινικές δοκιμές, ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, όπως δερματική αντίδραση χεριού ποδιού, διάρροια, αλωπεκία, μείωση σωματικού βάρους, υπέρταση, υπασβεστιαιμία, και κερατοακάνθωμα / καρκίνος του δέρματος από πλακώδη κύτταρα, εμφανίστηκαν σε σημαντικά υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς με διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς σε σύγκριση με ασθενείς στις μελέτες για καρκίνωμα νεφρών ή ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Εργαστηριακές εξετάσεις μη φυσιολογικές σε ασθενείς με HCC (μελέτη 3) και RCC (μελέτη 1)

Αυξημένη λιπάση και αμυλάση έχουν πολύ συχνά αναφερθεί. CTCAE Βαθμού 3 ή 4 των αυξήσεων λιπάσης εμφανίστηκαν στο 11% και στο 9% των ασθενών στην ομάδα της σοραφενίμπης στη μελέτη 1 (καρκίνωμα νεφρών) και στη μελέτη 3 (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα) αντίστοιχα, σε σύγκριση με το 7% και το 9% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. CTCAE Βαθμού 3 ή 4 αύξηση της αμυλάσης αναφέρθηκαν στο 1% και στο 2% των ασθενών στην ομάδα της σοραφενίμπης στη μελέτη 1 και στη μελέτη 3 αντίστοιχα, σε σύγκριση με το 3% των ασθενών στην κάθε ομάδα εικονικού φαρμάκου. Αναφέρθηκε κλινική παγκρεατίτιδα σε 2 από τους 451 ασθενείς που θεραπεύτηκαν με σοραφενίμπη (CTCAE Βαθμού 4) στη μελέτη 1, σε 1 από τους 297 ασθενείς που θεραπεύτηκαν με σοραφενίμπη στη μελέτη 3 (CTCAE Βαθμού 2) και σε 1 από τους 451 ασθενείς (CTCAE Βαθμού 2)

στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 1.

Η υποφωσφαταιμία ήταν ένα πολύ συχνό εργαστηριακό εύρημα που παρατηρήθηκε στο 45% και στο 35% των θεραπευόμενων με σοραφενίμπη ασθενών, σε σύγκριση με το 12% και το 11% των ασθενών του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 1 και στη μελέτη 3, αντίστοιχα. Υποφωσφαταιμία CTCAE Βαθμού 3 (1 – 2 mg/dl) στη μελέτη 1 εμφανίστηκε στο 13% των θεραπευόμενων με σοραφενίμπης ασθενών και στο 3% των ασθενών του εικονικού φαρμάκου, στη μελέτη 3 στο 11% των θεραπευόμενων με σοραφενίμπη ασθενών και στο 2% των ασθενών του εικονικού φαρμάκου. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις υποφωσφαταιμίας CTCAE Βαθμού 4 (<1 mg/dl), τόσο σε ασθενείς της σοραφενίμπης όσο και του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 1, και 1 περίπτωση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 3. Η αιτιολογία συσχέτισης της υποφωσφαταιμίας με τη σοραφενίμπη δεν είναι γνωστή.

CTCAE Βαθμού 3 ή 4 για μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις εμφανίστηκε σε ≥5% των θεραπευόμενων με σοραφενίμπη ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της λεμφοπενίας και ουδετεροπενίας.

Υπασβεστιαιμία αναφέρθηκε στο 12% και 26,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη σε σύγκριση με 7,5% και 14,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μελέτη 1 και στη μελέτη 3, αντίστοιχα. Οι περισσότερες αναφορές υπασβαιστιαιμίας ήταν χαμηλής βαρύτητας (CTCAE Βαθμού 1 και 2). Υπασβεστιαιμία CTCAE Βαθμού 3 (6,0 – 7,0 mg/dL)

εμφανίστηκε στο 1,1% και 1,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και στο 0,2% και 1,1% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, ενώ υπασβεστιαιμία CTCAE Βαθμού 4 (<6,0 mg/dL) εμφανίστηκε στο 1,1% και 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και στο 0,5% και 0% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου στη μελέτη 1 και 3, αντίστοιχα.

Η αιτιολογία της υπασβεστιαιμίας που σχετίζεται με τη σοραφενίμπη δεν είναι γνωστή.

Στις μελέτες 1 και 3, μειωμένο κάλιο παρατηρήθηκε στο 5,4% και 9,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη σε σύγκριση με 0,7% και 5,9% των ασθενών στην ομάδα εικονικού

φαρμάκου, αντίστοιχα. Οι περισσότερες αναφορές υποκαλιαιμίας ήταν χαμηλής βαρύτητας (CTCAE Βαθμού 1). Στις μελέτες αυτές, η υποκαλιαιμία CTCAE Βαθμού 3 εμφανίστηκε στο 1,1% και 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σοραφενίμπη και στο 0,2% και 0,7% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρξαν αναφορές υποκαλιαιμίας CTCAE Βαθμού 4.

Εργαστηριακές εξετάσεις μη φυσιολογικές σε ασθενείς με DTC (μελέτη 5)

Υπασβεστιαιμία αναφέρθηκε στο 35,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με sorafenib σε σύγκριση με 11,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι περισσότερες αναφορές υπασβεστιαιμίας ήταν χαμηλής βαρύτητας. Υπασβεστιαιμία CTCAE βαθμού 3 εμφανίστηκε στο 6,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με sorafenib και στο 1,9% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, και υπασβεστιαιμία CTCAE βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 3,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με sorafenib και στο 1,0% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Άλλες κλινικά σημαντικές μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις που παρατηρήθηκαν στη μελέτη 5 παρουσιάζονται στον πίνακα 2.

Πίνακας 2: Εργαστηριακές εξετάσεις μη φυσιολογικές κατά τη διάρκεια της θεραπείας που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με DTC (μελέτη 5), διπλά τυφλή περίοδος

* Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες. Ενέργειες (CTCAE), έκδοση 3.0 ** Η αιτιολογία συσχέτισης της υποφωσφαταιμίας με το sorafenib δεν είναι γνωστή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για υπερδοσολογία με σοραφενίμπη. Η υψηλότερη δόση της σοραφενίμπης που μελετήθηκε κλινικά είναι 800 mg δύο φορές ημερησίως. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε αυτή τη δόση ήταν κυρίως διάρροια και δερματολογικά συμβάντα.

Στην περίπτωση ύποπτης υπερδοσολογίας, η σοραφενίμπη θα πρέπει να διακοπεί και να αρχίσει υποστηρικτική θεραπεία, όπου είναι απαραίτητο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Aντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01XE02 Η σοραφενίμπη είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών που έχει δείξει τόσο αντι- πολλαπλασιαστικές όσο και αντι-αγγειογενετικές ιδιότητες in vitro και in vivo.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η σοραφενίμπη είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών που μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων in vitro. Η σοραφενίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου σε ένα ευρύ φάσμα ανθρώπινων καρκινικών ξενομοσχευμάτων σε ποντίκια χωρίς θύμο αδένα γεγονός που συνοδεύεται από μείωση της αγγειογένεσης του όγκου. Η σοραφενίμπη αναστέλλει τη δράση των στόχων που είναι παρόντες σε ένα καρκινικό κύτταρο (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT και FLT- 3) και την αγγείωση του όγκου (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β). Oι RAF κινάσες είναι κινάσες σερίνης/θρεονίνης, ενώ οι c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 και PDGFR-β είναι υποδοχείς κινασών τυροσίνης.

Κλινική αποτελεσματικότητα Η κλινική ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σοραφενίμπης έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC), σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα των νεφρών (RCC) και σε ασθενείς με διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (DTC).

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Η Μελέτη 3 (μελέτη 100554) ήταν μια Φάσης ΙΙΙ, διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 602 ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Τα δημογραφικά και τα βασικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν συγκρίσιμα ανάμεσα στην ομάδα της σοραφενίμπης και του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά στην κατάσταση ECOG (κατάσταση 0: 54% vs 54%, κατάσταση 1: 38% vs 39%, κατάσταση 2: 8% vs 7%), σταδιοποίηση ΤΝΜ (στάδιο Ι: <1% vs <1%, στάδιο ΙΙ: 10.4% vs 8.3%, στάδιο ΙΙΙ: 37.8% vs 43.6%, στάδιο VI: 50.8% vs 46.9%) και σταδιοποίηση BCLC (στάδιο Β: 18.1% vs 16.8%, στάδιο C: 81.6 vs 83.2%, στάδιο D: <1% vs 0%).

Η μελέτη σταμάτησε μετά από μία προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση της ολικής επιβίωσης, η οποία διασταυρώθηκε με ένα προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας. Αυτή η ανάλυση ολικής επιβίωσης έδειξε ένα στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα για τη σοραφενίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου ως προς την ολική επιβίωση (HR:0,69, p=0,00058, βλ. πίνακα 3).

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από αυτή τη μελέτη σε ασθενείς με ηπατική βλάβη τύπου Child- Pugh B και μόνο ένας ασθενής έχει συμπεριληφθεί με Child-Pugh C.

Πίνακας 3: Δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη 3 (μελέτη 100554) στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

CI=Confidence Interval: Διάστημα αξιοπιστίας, HR= Hazard Ratio: Αναλογία κινδύνου (σοραφενίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου)

* στατιστικά σημαντικό λόγω του ότι η τιμή p ήταν κάτω από το προκαθορισμένο όριο διακοπής O’ Brien Flemming, 0,0077 ** ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση Μία δεύτερη μελέτη Φάσης ΙΙΙ, διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (μελέτη 4, 11849) αξιολόγησε το κλινικό όφελος της σοραφενίμπης σε 226 ασθενείς με προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Αυτή η μελέτη που διεξήχθη στην Κίνα, στην Κορέα και στην Ταιβάν επιβεβαίωσε τα ευρήματα της μελέτης 3 σε σχέση με το ευνοϊκό προφίλ οφέλους – κινδύνου της σοραφενίμπης (HR (OS): 0,68, p=0,01414).

Στην προκαθορισμένη διαστρωμάτωση των παραγόντων (κατάσταση κατά ECOG, παρουσία ή απουσία μακροσκοπικής αγγειακής διήθησης και/ ή εξωηπατικής επέκτασης του όγκου) και στις δύο μελέτες 3 και 4, η HR ήταν σταθερά ευνοϊκότερη για τη σοραφενίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Οι διερευνητικές αναλύσεις των υποομάδων υποδηλώνουν ότι ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά τη χρονική στιγμή αναφοράς αποκομίζουν ένα λιγότερο καταφανές θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σοραφενίμπης στη θεραπεία του προχωρημένου καρκινώματος των νεφρών (RCC) μελετήθηκε σε δύο κλινικές μελέτες:

Η μελέτη 1 (μελέτη 11213) ήταν μία Φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, σε 903 ασθενείς. Μόνο ασθενείς με καρκίνωμα νεφρών εκ διαυγών κυττάρων και χαμηλό και διάμεσο κίνδυνο MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) συμπεριλήφθηκαν. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν η ολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).

Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς ήταν σε μια κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0, και οι μισοί από τους ασθενείς ήταν στην MSKCC προγνωστική ομάδα χαμηλού κινδύνου. Ο χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη ακτινολογική τυφλοποιημένη επιτροπή αξιολόγησης χρησιμοποιώντας τα RECIST κριτήρια. Η ανάλυση του χρόνου επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου διενεργήθηκε σε 342 συμβάντα σε 769 ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 167 ημέρες για τους τυχαιοποιημένους με σοραφενίμπη ασθενείς σε σύγκριση με τις 84 ημέρες για τους ασθενείς του εικονικού φαρμάκου (HR=0,44; 95% CI:0,35-0,55;

p<0,000001). Η ηλικία, η προγνωστική ομάδα MSKCC, η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG και η προηγούμενη θεραπεία δεν επηρέασαν το μέγεθος της επίδρασης της θεραπείας.

Μια ενδιάμεση ανάλυση (δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση) για την ολική επιβίωση διενεργήθηκε σε 367 θανάτους σε 903 ασθενείς. Η ονομαστική τιμή άλφα για αυτή την ανάλυση ήταν 0,0094. Η διάμεση επιβίωση ήταν 19,3 μήνες για τους τυχαιοποιημένους με σοραφενίμπη ασθενείς σε σύγκριση με τους 15,9 μήνες για τους ασθενείς του εικονικού φαρμάκου (HR=0,77; 95% CI:0,63-0,95;

p=0,015). Την περίοδο αυτής της ανάλυσης, περίπου 200 ασθενείς μετέβησαν στην ομάδα της σοραφενιμπης από αυτή του εικονικού φαρμάκου.

Η μελέτη 2 ήταν μια Φάσης ΙΙ μελέτη απόσυρσης σε ασθενείς με μεταστατικές κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος νεφρών. Οι ασθενείς με σταθερή πορεία νόσου σε θεραπεία με σοραφενίμπη τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ή συνέχισαν τη θεραπεία με σοραφενίμπη. Ο χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με καρκίνωμα νεφρών ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα της σοραφενίμπης (163 ημέρες) από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (41 ημέρες) (p=0,0001, HR=0,29).

Διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (DTC)

Η μελέτη 5 (μελέτη 14295) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης III σε 417 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό DTC ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όπως αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη ακτινολογική τυφλοποιημένη επιτροπή αξιολόγησης χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν την ολική επιβίωση (OS), το ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου και τη διάρκεια της ανταπόκρισης. Μετά την εξέλιξη, επιτράπηκε στους ασθενείς να λάβουν sorafenib ανοικτής επισήμανσης.

Οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη εάν είχαν παρουσιάσει εξέλιξη εντός 14 μηνών ένταξης και είχαν DTC ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο (RAI). Ως DTC ανθεκτικό στο RAI ορίστηκε η παρουσία βλάβης χωρίς πρόσληψη ιωδίου σε μια σάρωση RAI, ή η λήψη σωρευτικού RAI ≥ 22,2 GBq, ή η εμφάνιση εξέλιξης μετά από θεραπεία RAI εντός 16 μηνών από την ένταξη ή μετά από δύο θεραπείες RAI εντός 16 μηνών η μία από την άλλη.

Τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα και για τις δύο ομάδες θεραπείας. Μεταστάσεις ήταν παρούσες στους πνεύμονες στο 86%, στους λεμφαδένες στο 51% και στα οστά στο 27% των ασθενών. Η διάμεση χορηγηθείσα σωρευτική δραστικότητα ραδιενεργού ιωδίου πριν από την ένταξη ήταν περίπου 14,8 GBq. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν θηλώδες καρκίνωμα (56,8%), ακολουθούμενο από θυλακιώδες (25,4%) και κακώς διαφοροποιημένο καρκίνωμα (9,6%).

Ο διάμεσος χρόνος PFS ήταν 10,8 μήνες στην ομάδα του sorafenib σε σύγκριση με 5,8 μήνες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. (HR=0,587, 95% διάστημα αξιοπιστίας (CI): 0,454-0,758, μονόπλευρη τιμή p <0,0001).

Η επίδραση του sorafenib στην PFS ήταν σταθερή ανεξάρτητα από τη γεωγραφική περιοχή, την ηλικία άνω ή κάτω των 60 ετών, το φύλο, τον ιστολογικό υπότυπο, και την παρουσία ή την απουσία μετάστασης στα οστά.

Σε μία ανάλυση συνολικής επιβίωσης που πραγματοποιήθηκε 9 μήνες μετά την οριακή τιμή αποκοπής δεδομένων της τελικής ανάλυσης PFS δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην ολική επιβίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας (HR 0,884, 95% CI: 0,633-1,236, μονόπλευρη τιμή p 0,236).

Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για το σκέλος του sorafenib και ήταν 36,5 για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Εκατόν πενήντα επτά (75%) ασθενείς που ήταν τυχαιοποιημένοι σε εικονικό φάρμακο και 61 (30%) ασθενείς που ήταν τυχαιοποιημένοι σε sorafenib έλαβαν ανοικτής επισήμανσης sorafenib.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας στη διπλά τυφλή περίοδο ήταν 46 εβδομάδες (εύρος 0,3-135) για τους ασθενείς που έλαβαν sorafenib και 28 εβδομάδες (εύρος 1,7-132) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Δεν παρατηρήθηκε πλήρης ανταπόκριση (CR) κατά RECIST. Το ολικό ποσοστό ανταπόκρισης (CR + μερική ανταπόκριση (PR)) σύμφωνα με την ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση ήταν υψηλότερο στην ομάδα του sorafenib (24 ασθενείς, 12,2%) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (1 ασθενής, 0,5%), μονόπλευρη τιμή p <0,0001. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 309 ημέρες (95% CI: 226.505 ημέρες) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sorafenibr οι οποίοι εμφάνισαν PR.

Μία post-hoc ανάλυση υποομάδων κατά μέγιστο μέγεθος όγκου κατέδειξε επίδραση της θεραπείας για PFS υπέρ του sorafenib έναντι του εικονικού φαρμάκου για ασθενείς με μέγιστο μέγεθος όγκου 1,5 cm ή μεγαλύτερο (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) ενώ αναφέρθηκε μια αριθμητικά χαμηλότερη επίδραση σε ασθενείς με μέγιστο μέγεθος όγκου μικρότερο από 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40-1,89).

Μία post-hoc ανάλυση υποομάδων με συμπτώματα καρκινώματος του θυρεοειδή στην αρχή της μελέτης κατέδειξε επίδραση της θεραπείας για PFS υπέρ του sorafenib σε έναντι του εικονικού φαρμάκου και για συμπτωματικούς και για ασυμπτωματικούς ασθενείς. Το HR της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη ήταν 0,39 (95% CI: 0,21 – 0,72) για ασθενείς με συμπτώματα στην άρχοι της θεραπείας 0,60 (95% CI: 0,45 – 0,81) για ασθενείς χωρίς συμπτώματα στην αρχή της θεραπείας.

Επιμήκυνση του διαστήματος QT Σε μία κλινική φαρμακολογική μελέτη, οι μετρήσεις QT/QTc καταγράφηκαν σε 31 ασθενείς στην αρχική εκτίμηση (πριν από τη θεραπεία) και μετά τη θεραπεία. Μετά από έναν κύκλο θεραπείας 28 ημερών, την ώρα της μέγιστης συγκέντρωσης της σοραφενίμπης, το διάστημα QTcB επιμηκύνθηκε κατά 4±19 msec και το διάστημα QTcF κατά 9±18 msec, σε σύγκριση με τη θεραπεία με placebo σε σχέση με την αρχική εκτίμηση. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε QTcB ή QTcF>500 msec κατά τη διάρκεια του ECG ελέγχου μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών, σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού, στο καρκίνωμα του νεφρού και της νεφρικής πυέλου (εξαιρώντας το νεφροβλάστωμα, τη νεφροβλαστωμάτωση, το διαυγοκυταρρικό σάρκωμα, το μεσοβλαστικό νέφρωμα, το νεφρικό μυελικό καρκίνωμα και το ραβδοειδή όγκο του νεφρού) και στο ηπατικό και το καρκίνωμα των ενδοηπατικών χοληφόρων (εξαιρώντας το ηπατοβλάστωμα) και στο διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και κατανομή Μετά τη χορήγηση των δισκίων σοραφενίμπης, η μέση σχετική βιοδιαθεσιμότητα ήταν 38-49%, όταν συγκρίθηκε με το από του στόματος διάλυμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν είναι γνωστή. Μετά από του στόματος χορήγηση η σοραφενίμπη επιτυγχάνει μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος σε περίπου 3 ώρες. Όταν χορηγήθηκε με υψηλό σε λιπαρά γεύμα, η απορρόφηση της σοραφενίμπης μειώθηκε κατά 30%, σε σύγκριση με χορήγηση σε κατάσταση νηστείας.

Η μέση C και AUC αυξάνονται λιγότερο από αναλογικά με δόσεις πάνω από 400 mg χορηγούμενες max δύο φορές ημερησίως. Η in vitro δέσμευση της σοραφενίμπης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι 99,5%.

Πολλαπλές δόσεις της σοραφενίμπης για 7 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μια κατά 2,5- έως 7 φορές συσσώρευση σε σύγκριση με χορήγηση εφάπαξ δόσεων. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι συγκεντρώσεις πλάσματος της σοραφενίμπης επιτυγχάνονται μέσα σε 7 ημέρες, με αναλογία ανώτερων-χαμηλότερων μέσων συγκεντρώσεων λιγότερο από 2.

Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης της σοραφενίμπης χορηγούμενη στα 400 mg δύο φορές ημερησίως αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με DTC, RCC και HCC. Η υψηλότερη μέση συγκέντρωση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με DTC (περίπου διπλάσια από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με RCC και HCC), αν και η μεταβλητότητα ήταν υψηλή για όλους τους τύπους όγκου. Ο λόγος για την αυξημένη συγκέντρωση στους ασθενείς με DTC είναι άγνωστος.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Ο χρόνος ημιζωής της σοραφενίμπης είναι περίπου 25-48 ώρες. Η σοραφενίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο ήπαρ και υπόκειται σε οξειδωτικό μεταβολισμό δια μέσω του CYP3A4, καθώς και γλυκουρονιδίωση δια μέσω του UGT1A9. Τα σύμπλοκα της σοραφενίμπης μπορεί να διαχωριστούν στο γαστρεντερικό σύστημα από τη δράση της βακτηριακής γλυκουρονιδάσης, επιτρέποντας την

επαναπορρόφηση της μη συζευγμένης δραστικής ουσίας. Συγχορήγηση της νεομυκίνης έχει δείξει ότι παρεμποδίζει αυτή τη διαδικασία, μειώνοντας τη μέση βιοδιαθεσιμότητα της σοραφενίμπης κατά 54%.

Η σοραφενίμπη υπολογίζεται ως περίπου το 70-85% των κυκλοφορούντων προσδιοριζόμενων ουσιών στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Οχτώ μεταβολίτες της σοραφενίμπης έχουν βρεθεί, από τους οποίους πέντε έχουν εντοπισθεί στο πλάσμα. Ο κύριος μεταβολίτης της σοραφενίμπης που κυκλοφορεί στο πλάσμα, το pyridine-N-oxide, δείχνει in vitro δραστικότητα παρόμοια με τη σοραφενίμπη. Αυτός ο μεταβολίτης αντιστοιχεί σε περίπου 9-16% των κυκλοφορούντων προσδιοριζόμενων ουσιών σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Μετά από του στόματος χορήγηση μιας δόσης 100 mg διαλύματος σοραφενίμπης, το 96% της δόσης ανακτήθηκε μέσα σε 14 ημέρες, με 77% της δόσης να απεκκρίνεται από τα κόπρανα και 19% της δόσης να απεκκρίνεται από τα ούρα ως γλυκουρονιδιωμένοι μεταβολίτες. Αναλλοίωτη σοραφενίμπη, που υπολογίζεται στο 51% της δόσης, βρέθηκε στα κόπρανα αλλά όχι στα ούρα, υποδηλώνοντας ότι η χολική απέκκριση της αναλλοίωτης δραστικής ουσίας μπορεί να συνεισφέρει στην απομάκρυνση της σοραφενίμπης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Η ανάλυση των δημογραφικών δεδομένων υποδεικνύει ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της φαρμακοκινητικής και της ηλικίας (έως 65 ετών), του φύλου ή του σωματικού βάρους.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες ώστε να ερευνηθεί η φαρμακοκινητική της σοραφενίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Φυλή Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική ανάμεσα σε Καυκάσιους και Ασιάτες.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε τέσσερις κλινικές δοκιμές Φάσης Ι, η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση στη σοραφενίμπη ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με εκθέσεις σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε μία κλινική μελέτη φαρμακολογίας (εφάπαξ δόση 400 mg σοραφενίμπη), δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην έκθεση στη σοραφενίμπη και στη νεφρική λειτουργία σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ήπια, μέτρια ή σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σε ασθενείς που απαιτούν αιμοκάθαρση.

Σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) με Child-Pugh A ή Β (ήπια έως μέτρια) ηπατική δυσλειτουργία, οι μετρήσεις έκθεσης ήταν συγκρίσιμες και μέσα στο εύρος που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική (ΡΚ) της σοραφενίμπης στους ασθενείς με Child-Pugh A και Β, χωρίς HCC, ήταν παρόμοια με την ΡΚ σε υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με Child-Pugh C (σοβαρή) ηπατική δυσλειτουργία. Η σοραφενίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος και η έκθεση μπορεί να αυξηθεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφαλείας της σοραφενίμπης αξιολογήθηκε σε ποντίκια, αρουραίους, σκύλους και κονίκλους.

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων εμφάνισαν αλλαγές (εκφυλισμούς και αναγεννήσεις) σε ποικίλα όργανα σε εκθέσεις κάτω από την αναμενόμενη κλινική έκθεση (με βάση συγκρίσεις AUC).

Μετά από επαναλαμβανόμενη δόση σε μικρούς και υπό ανάπτυξη σκύλους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στα οστά και τα δόντια σε εκθέσεις κάτω από τις κλινικές εκθέσεις. Οι αλλαγές που υπήρχαν ήταν ακανόνιστη πάχυνση της μηριαίας αυξητικής πλάκας, υποκυτταροβρίθεια του μυελού των οστών δίπλα από την επηρεασμένα ανεπτυγμένη πλάκα, και αλλαγές στη σύσταση της οδοντίνης.

Παρόμοιες επιδράσεις δεν προκλήθηκαν σε ενήλικες σκύλους.

Το καθιερωμένο πρόγραμμα μελετών γονοτοξικότητας διενεργήθηκε και ελήφθησαν θετικά αποτελέσματα, όπως αύξηση στις δομικές χρωμοσωμιακές ανωμαλίες σε in vitro έλεγχο κυττάρων θηλαστικών (ωοθήκη Κινέζικου χάμστερ) για κλαστογένεση με παρουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Η σοραφενίμπη δεν ήταν γονοτοξικό στον έλεγχο Ames ή στην in vivo δοκιμή μικροπυρηνιδίου σε ποντίκια. Ένα ενδιάμεσο στην παραγωγική διαδικασία, το οποίο είναι επίσης παρόν στο τελικό προϊόν (<0.15%), ήταν θετικό για μεταλλαξιογένεση σε ένα in vitro έλεγχο βακτηριακών κυττάρων (έλεγχος Ames). Επιπλέον, η παρτίδα της σοραφενίμπης που ελέγχθηκε στην κανονική σειρά μελετών γονοτοξικότητας συμπεριλάμβανε 0.34% PAPE.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με τη σοραφενίμπη.

Δεν έχουν διεξαχθεί συγκεκριμένες μελέτες με τη σοραφενίμπη σε ζώα ώστε να αξιολογηθεί η επίδραση στη γονιμότητα. Εντούτοις, αναμένεται ανεπιθύμητη επίδραση στην αντρική και γυναικεία γονιμότητα λόγω του ότι μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ζώα έχουν δείξει μεταβολές στα αντρικά και γυναικεία αναπαραγωγικά όργανα σε εκθέσεις κάτω από τις αναμενόμενες κλινικές εκθέσεις (με βάση την AUC). Τυπικές μεταβολές αποτελούνται από σημεία εκφύλισης και αναστολή λειτουργίας στους όρχεις, επιδιδυμίδα, προστάτη και σπερματοδόχου κύστης σε αρουραίους. Οι θηλυκοί αρουραίοι έδειξαν κεντρική νέκρωση των ωχρών σωματίων και διακοπή ανάπτυξης ωοθυλακίων στις ωοθήκες. Οι σκύλοι έδειξαν εκφύλιση των σωληναρίων των όρχεων και ολιγοσπερμία.

Η σοραφενίμπη έχει δειχθεί να είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο όταν χορηγείται σε αρουραίους και κονίκλους σε εκθέσεις κάτω από την κλινική έκθεση. Οι παρατηρούμενες επιδράσεις περιλαμβάνουν μειώσεις στα μητρικά και εμβρυϊκά σωματικά βάρη, έναν αυξημένο αριθμό εμβρυικών απορροφήσεων και έναν αυξημένο αριθμό εξωτερικών και σπλαγχνικών δυσμορφιών.

Μελέτες αξιολόγησης περιβαλλοντικού κινδύνου έχουν καταδείξει ότι η τοσυλική σοραφενίμπη έχει το δυναμικό να είναι ανθεκτικό, βιοσυσσωρεύσιμο και τοξικό για το περιβάλλον. Πληροφορίες αξιολόγησης περιβαλλοντικού κινδύνου είναι διαθέσιμες στην Ευρωπαϊκή Δημόσια Έκθεση Αξιολόγησης (EPAR) αυτού του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 6.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Νάτριο λαουρυλοθειικό Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Υπρομελλόζη Μαγνήσιο στεατικό [φυτικό] Επικάλυψη δισκίου:

Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από PVC/Aclar/PVC-Al και κυψέλες από OPA/Al/PVC-Al.

Μεγέθη συσκευασίας: 28, 30, 56 και 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε κυψέλες ή 112 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να ενέχει δυνητικό κίνδυνο για το περιβάλλον. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

258/03-01-2024

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08-08-2019 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 03-01-2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ