SPIRIVA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Spiriva Respimat 2,5 μικρογραμμάρια, εισπνεόμενο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 μικρογραμμάρια τιοτρόπιο ανά εισπνοή (2 εισπνοές αποτελούν μία θεραπευτική δόση) και είναι ισοδύναμη με 3,124 μικρογραμμάρια τιοτρόπιο μονοϋδρικό βρωμιούχο.

Η χορηγούμενη δόση είναι η δόση που δίνεται στον ασθενή αφού περάσει από το επιστόμιο.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,0011 mg χλωριούχο βενζαλκώνιο σε κάθε χρήση.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Εισπνεόμενο διάλυμα Διαυγές, άχρωμο, εισπνεόμενο διάλυμα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Spiriva Respimat ενδείκνυται ως βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ).

Το Spiriva Respimat ενδείκνυται ως επιπρόσθετη βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς ηλικίας από 6 ετών και άνω με σοβαρό άσθμα οι οποίοι εμφάνισαν μία ή περισσότερες παροξύνσεις άσθματος κατά τη διάρκεια του προηγούμενου έτους (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν προορίζεται μόνο για χρήση δια εισπνοής. Το φυσίγγιο μπορεί να εισαχθεί και να χρησιμοποιηθεί μόνο από την συσκευή εισπνοής Respimat (βλέπε 4.2).

Δύο εισπνοές από την συσκευή εισπνοής Respimat αποτελούν μία θεραπευτική δόση.

Η συνιστώμενη δόση για τους ενήλικες είναι 5 μικρογραμμάρια τιοτρόπιο που χορηγείται με δύο εισπνοές από την συσκευή εισπνοής Respimat, μια φορά ημερησίως, την ίδια ώρα της ημέρας.

Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση.

Στη θεραπεία του άσθματος το πλήρες όφελος θα είναι εμφανές μετά από αρκετές δόσεις του φαρμακευτικού προϊόντος. Σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρό άσθμα, το τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται επιπρόσθετα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (≥800 μg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) και τουλάχιστον ενός ρυθμιστικού φαρμάκου (controller).

Ειδικοί πληθυσμοί Γηριατρικοί ασθενείς μπορούν να χρησιμοποιούν το βρωμιούχο τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία.

Ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας μπορούν να χρησιμοποιούν το βρωμιούχο τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία. Για ασθενείς με μέτρια έως βαριά ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης  50 ml/ λεπτό), βλέπε 4.4 και 5.2.

Ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας μπορούν να χρησιμοποιούν το βρωμιούχο τιοτρόπιο στη συνιστώμενη δοσολογία (βλέπε 5.2).

Η συνιστώμενη δόση για ασθενείς ηλικίας από 6 έως 17 ετών είναι 5 μικρογραμμάρια τιοτρόπιο την ημέρα, μέσω της λήψης 2 εισπνοών από τη συσκευή εισπνοής Respimat, την ίδια πάντα ώρα της ημέρας.

Σε εφήβους (ηλικίας 12 – 17 ετών) με σοβαρό άσθμα, το τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται επιπρόσθετα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (> 800 – 1.600 μg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) και ενός ρυθμιστικού φαρμάκου, ή επιπρόσθετα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (400 - 800 μg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) και δύο ρυθμιστικών φαρμάκων.

Σε παιδιά (ηλικίας 6 – 11 ετών) με σοβαρό άσθμα, το τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται επιπρόσθετα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (> 400 μg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) και ενός ρυθμιστικού φαρμάκου, ή επιπρόσθετα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (200 - 400 μg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) και δύο ρυθμιστικών φαρμάκων.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Spiriva Respimat σε παιδιά ηλικίας 6-17 ετών με μέτριας βαρύτητας άσθμα δεν έχει τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Spiriva Respimat σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2 χωρίς ακόμη να μπορεί να δοθεί σύσταση για τη δοσολογία.

Δεν υπάρχει ανάλογη χρήση του Spiriva Respimat σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών.

Κυστική ίνωση Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Spiriva Respimat δεν έχει εξακριβωθεί (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Τρόπος χορήγησης Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για χρήση δια εισπνοής. Το φυσίγγιο μπορεί να εισαχθεί και να χρησιμοποιηθεί μόνο με την επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοής Respimat. Το Respimat είναι μια συσκευή εισπνοής που παράγει ψεκασμό για εισπνοή.

Προορίζεται για χρήση από έναν μόνο ασθενή και προορίζεται για πολλαπλές δόσεις που χορηγούνται από ένα φυσίγγιο.

Η επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοής Respimat επιτρέπει την αντικατάσταση του φυσιγγίου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί με έως και 6 φυσίγγια.

Οι ασθενείς θα πρέπει να διαβάσουν τις οδηγίες για το πως να χρησιμοποιούν την επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή Respimat πριν ξεκινήσουν να χρησιμοποιούν το Spiriva Respimat Για τη διασφάλιση της σωστής χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει γνώση της χρήσης της συσκευής εισπνοής από γιατρό ή άλλο επαγγελματία υγείας.

Οδηγίες χειρισμού και χρήσης της επαναχρησιμοποιούμενης συσκευής εισπνοής Respimat Τα παιδιά θα πρέπει να χρησιμοποιούν το Spiriva Respimat με τη βοήθεια ενός ενηλίκου.

Ο ασθενής θα χρειάζεται να χρησιμοποιεί αυτή τη συσκευή εισπνοής μόνο ΜΙΑ ΦΟΡΑ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ. Σε κάθε χρήση κάνετε ΔΥΟ ΕΙΣΠΝΟΕΣ.

• Εάν το Spiriva Respimat δεν έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από 7 ημέρες, απελευθερώστε μία δόση στο έδαφος.

• Εάν το Spiriva Respimat δεν έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από 21 ημέρες, επαναλάβετε τα βήματα 4 έως 6 του πεδίου «Προετοιμασία για χρήση» μέχρι να εμφανισθεί ένα νέφος. Ακολούθως, επαναλάβετε τα βήματα 4 έως 6 τρεις ακόμη φορές.

Πώς να φροντίζετε την επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοής Respimat Καθαρίστε το επιστόμιο, περιλαμβανομένου και του μεταλλικού τμήματος εντός του επιστομίου, με ένα υγρό πανί ή χαρτομάντηλο μόνο, τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα.

Οποιοσδήποτε μικρός αποχρωματισμός του επιστομίου δεν επηρεάζει την απόδοση της επαναχρησιμοποιούμενης συσκευής εισπνοής Respimat.

Εάν είναι απαραίτητο, σκουπίστε την εξωτερική επιφάνεια της επαναχρησιμοποιούμενης συσκευής εισπνοής Respimat με ένα υγρό πανί.

Πότε να αντικαταστήσετε τη συσκευή εισπνοής Όταν ο ασθενής έχει χρησιμοποιήσει μια συσκευή εισπνοής με 6 φυσίγγια, προμηθευτείτε μια νέα Spiriva Respimat που να περιέχει συσκευή εισπνοής. Μη χρησιμοποιείτε την

επαναχρησιμοποιούμενη εισπνευστική συσκευή Respimat για περισσότερο από ένα έτος, αφού έχετε τοποθετήσει το πρώτο φυσίγγιο.

Προετοιμασία για χρήση

1. Αφαιρέστε τη διαφανή βάση

• Κρατήστε το πώμα κλειστό.

• Πατήστε το κουμπί ασφάλισης ενώ τραβάτε τη διαφανή βάση με το άλλο χέρι

2. Εισάγετε το φυσίγγιο

• Εισάγετε το φυσίγγιο στη συσκευή εισπνοής

• Τοποθετήστε τη συσκευή εισπνοής σε μία σταθερή επιφάνεια και πιέστε προς τα κάτω σταθερά μέχρι να ακουστεί το χαρακτηριστικό «κλικ» εισαγωγής.

3. Παρακολούθηση του φυσιγγίου

και επανατοποθέτηση διαφανούς βάσης

• Επισημάνετε το σχετικό πεδίο ελέγχου στην ετικέτα της συσκευής εισπνοής προκειμένου να παρακολουθείτε τον αριθμό των φυσιγγίων που χρησιμοποιήθηκαν

• Τοποθετήστε τη διαφανή βάση πίσω στη θέση της μέχρι να ακουστεί το χαρακτηριστικό «κλικ».

4. Γυρίστε

• Διατηρήστε το πώμα κλειστό.

• Γυρίστε τη διαφανή βάση προς την κατεύθυνση που δείχνουν τα βέλη στην ετικέτα έως ότου ακουστεί ο ήχος «κλικ» (μισή στροφή).

5. Ανοίξτε

• Ανοίξτε το πώμα μέχρι να ασφαλίσει στη θέση που είναι πλήρως ανοιχτό.

6. Πιέστε

• Στρέψτε τη συσκευή εισπνοής Spiriva Respimat προς το έδαφος.

• Πατήστε το κουμπί απελευθέρωσης της δόσης.

• Κλείστε το πώμα.

• Επαναλάβετε τα βήματα 4-6 έως ότου εμφανιστεί ένα νέφος.

• Αφού εμφανιστεί ένα νέφος, επαναλάβετε τα βήματα 4-6 τρεις φορές ακόμα.

Η συσκευή εισπνοής είναι τώρα έτοιμη προς χρήση και μπορεί να παρέχει 60 εισπνοές (30 δόσεις).

Καθημερινή Χρήση ΓΥΡΙΣΤΕ

• Διατηρήστε το πώμα κλειστό.

• ΓΥΡΙΣΤΕ τη διαφανή βάση προς την κατεύθυνση που δείχνουν τα βέλη στην ετικέτα έως ότου ακουστεί ο ήχος «κλικ» (μισή στροφή).

ΑΝΟΙΞΤΕ

• ΑΝΟΙΞΤΕ το πώμα μέχρι να ασφαλίσει στη θέση που είναι πλήρως ανοιχτό.

ΠΙΕΣΤΕ

• Εκπνεύστε αργά και πλήρως.

• Κλείστε τα χείλη γύρω από το επιστόμιο, χωρίς να καλύψετε τους αεροθαλάμους. Σημαδέψτε με τη συσκευή εισπνοής το πίσω μέρος του φάρυγγα.

• Ενώ εισπνέετε αργά και βαθιά, από το στόμα, ΠΙΕΣΤΕ το κουμπί απελευθέρωσης της δόσης και συνεχίστε να εισπνέετε αργά για όσο περισσότερο μπορείτε.

• Κρατήστε την αναπνοή για 10 δευτερόλεπτα ή για όση ώρα μπορείτε χωρίς να δυσκολευθείτε.

• Επαναλάβετε τα βήματα «ΓΥΡΙΣΤΕ», «ΑΝΟΙΞΤΕ», «ΠΙΕΣΤΕ» για συνολικά 2 εισπνοές.

• Κλείστε το πώμα μέχρι η συσκευή εισπνοής χρησιμοποιηθεί ξανά.

Πότε να αντικαταστήσετε το φυσίγγιο Spiriva Respimat Ο δείκτης δόσεων υποδεικνύει πόσες εισπνοές απομένουν στο φυσίγγιο.

Απομένουν 60 εισπνοές Απομένουν λιγότερες από 10 εισπνοές. Προμηθευτείτε νέο φυσίγγιο.

Το φυσίγγιο έχει εξαντληθεί. Γυρίστε τη διαφανή βάση προκειμένου να ελευθερωθεί. Η συσκευή εισπνοής είναι πλέον κλειδωμένη. Τραβήξτε το φυσίγγιο από τη συσκευή εισπνοής. Εισάγετε ένα νέο φυσίγγιο μέχρι να ακουστεί «ΚΛΙΚ» (ανατρέξτε στο βήμα 2). Το νέο φυσίγγιο θα προεξέχει περισσότερο από το αρχικό (συνεχίστε με το βήμα 3. ). Θυμηθείτε να επανατοποθετήσετε τη διαφανή βάση για να ξεκλειδώσετε τη συσκευή εισπνοής.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στο βρωμιούχο τιοτρόπιο ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή στην ατροπίνη ή τα παράγωγά της, π.χ. ιπρατρόπιο ή οξιτρόπιο.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Έκδοχα Το χλωριούχο βενζαλκώνιο μπορεί να προκαλέσει συριγμό και δυσκολίες στην αναπνοή. Οι ασθενείς με άσθμα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο παρόμοιων ανεπιθύμητων συμβάντων.

Το βρωμιούχο τιοτρόπιο, ως βρογχοδιασταλτικό για θεραπεία συντήρησης, χορηγούμενο μια φορά την ημέρα, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αρχική θεραπεία των οξέων επεισοδίων βρογχόσπασμου, ή για την ανακούφιση των οξέων συμπτωμάτων. Στην περίπτωση ενός οξέος επεισοδίου, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένας β αγωνιστής ταχείας δράσης.

Το Spiriva Respimat δε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία για το άσθμα. Οι ασθενείς με άσθμα θα πρέπει να συμβουλεύονται να συνεχίσουν να λαμβάνουν την αντιφλεγμονώδη θεραπεία, δηλ. τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, χωρίς μεταβολή μετά την προσθήκη του Spiriva Respimat, ακόμα και όταν τα συμπτώματα τους βελτιωθούν.

Άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορούν να εμφανιστούν μετά τη χορήγηση του εισπνεόμενου διαλύματος βρωμιούχου τιοτρόπιου Σύμφωνα με την αντιχολινεργική του δράση, το βρωμιούχο τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα κλειστής γωνίας, υπερπλασία του προστάτη ή απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστεως.

Τα εισπνεόμενα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν βρογχόσπασμο επαγόμενο από τη διαδικασία της εισπνοής.

To τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου < 6 μήνες, οποιαδήποτε ασταθή ή απειλητική για τη ζωή καρδιακή αρρυθμία ή καρδιακή αρρυθμία που να απαιτεί παρέμβαση ή αλλαγή στη φαρμακευτική αγωγή τον τελευταίο χρόνο, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA Τάξης III ή IV) εντός του τελευταίου χρόνου. Αυτοί οι ασθενείς αποκλείσθηκαν από τις κλινικές μελέτες και αυτές οι καταστάσεις μπορεί να επηρεαστούν από τον αντιχολινεργικό μηχανισμό δράσης.

Καθώς η συγκέντρωση στο πλάσμα αυξάνει με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/λεπτό) το βρωμιούχο τιοτρόπιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον ενδεχόμενο κίνδυνο. Δεν υπάρχει μακρόχρονη εμπειρία σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε 5.2).

Στους ασθενείς πρέπει να εφιστάται η προσοχή ώστε να αποφεύγουν την επαφή του διαλύματος με τους οφθαλμούς. Πρέπει να ενημερωθούν για το ότι κάτι τέτοιο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα επιτάχυνση της εμφάνισης ή επιδείνωση του γλαυκώματος κλειστής γωνίας, οφθαλμικό άλγος ή δυσφορία, παροδικό θάμβος οράσεως, οπτική άλω ή έγχρωμες εικόνες σε συνδυασμό με ερυθρότητα των οφθαλμών λόγω συμφόρησης του επιπεφυκότα και οιδήματος του κερατοειδούς. Εάν εμφανιστεί οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών των οφθαλμικών συμπτωμάτων, οι ασθενείς πρέπει να διακόψουν τη λήψη του βρωμιούχου τιοτρόπιου και να καταφύγουν άμεσα στη συμβουλή ειδικού.

Η ξηροστομία, η οποία έχει παρατηρηθεί με την αντιχολινεργική θεραπεία, μπορεί μακροπρόθεσμα να συσχετιστεί με τερηδόνα στα δόντια.

Το βρωμιούχο τιοτρόπιο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται συχνότερα από μια φορά την ημέρα (βλέπε 4.9).

Το Spiriva Respimat δε συνιστάται στην κυστική ίνωση. Εάν χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με κυστική ίνωση, το Spiriva Respimat μπορεί να αυξήσει τα σημεία και συμπτώματα της κυστικής ίνωσης (π.χ. σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, πνευμονικές παροξύνσεις, λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Aν και δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, το βρωμιούχο τιοτρόπιο έχει συγχορηγηθεί με άλλα φάρμακα τα οποία χρησιμοποιούνται συνήθως στη θεραπευτική αγωγή της ΧΑΠ και του άσθματος, περιλαμβανομένων συμπαθητικομιμητικών βρογχοδιασταλτικών, μεθυλοξανθινών, από του στόματος και εισπνεόμενων στεροειδών, αντιισταμινικών, βλεννολυτικών, τροποποιητών λευκοτριενίων, χρωμονών, αντι-ΙgE θεραπείας χωρίς κλινικά δεδομένα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων.

Η χρήση των μακράς διάρκειας δράσης β-αγωνιστών (LABA) ή των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) δε βρέθηκε ότι μεταβάλλει την έκθεση στο τιοτρόπιο.

Η συγχορήγηση του βρωμιούχου τιοτρόπιου με άλλα φάρμακα που περιέχουν αντιχολινεργικά δεν έχει μελετηθεί και ως εκ τούτου δε συνιστάται.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχει πολύ περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση του τιοτρόπιου σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει άμεσες ή έμμεσες βλαπτικές επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή σε κλινικά σχετικές δόσεις (βλέπε 5.3). Ως μέσο προφύλαξης, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Spiriva Respimat κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν το βρωμιούχο τιοτρόπιο εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Παρόλο που μελέτες σε τρωκτικά έδειξαν την έκκριση του βρωμιούχου τιοτρόπιου στο μητρικό γάλα μόνο σε μικρές ποσότητες, η χρήση του Spiriva Respimat δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ουσία με μακράς διάρκειας δράση. Η απόφαση εάν

πρέπει να συνεχιστεί/διακοπεί η γαλουχία ή να συνεχιστεί/διακοπεί η αγωγή με Spiriva Respimat θα πρέπει να ληφθεί λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού στο παιδί και το όφελος της αγωγής με Spiriva Respimat στη μητέρα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για το τιοτρόπιο. Μια μη κλινική μελέτη που διεξήχθη με το τιοτρόπιο δεν έδειξε κάποια ανεπιθύμητη δράση στη γονιμότητα (βλέπε 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η εμφάνιση ζάλης ή θάμβου οράσεως, μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Πολλές από τις αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αποδοθούν στις αντιχολινεργικές ιδιότητες του βρωμιούχου τιοτρόπιου.

Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι συχνότητες που αποδίδονται στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω βασίζονται στις αδρές συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου (δηλ. συμβάντα που αποδόθηκαν στο τιοτρόπιο), που παρατηρήθηκαν στην ομάδα του τιοτρόπιου, αθροιστικά από 7 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες για τη ΧΑΠ (3.282 ασθενείς) και 12 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με άσθμα (1.930 ασθενείς), με περιόδους θεραπείας που κυμαίνονται από τέσσερις εβδομάδες έως ένα έτος.

Η συχνότητα καθορίζεται βάσει των ακόλουθων κανόνων:

Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη ΧΑΠ, οι συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες δράσεις, όπως η ξηροστομία, η οποία συνέβη σε περίπου 2,9% των ασθενών. Για το άσθμα η συχνότητα της ξηροστομίας ήταν 0,83 %.

Σε 7 κλινικές μελέτες για τη ΧΑΠ, η ξηροστομία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε 3 από τους 3.282 ασθενείς υπό θεραπεία με τιοτρόπιο (0,1%). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις

διακοπής της θεραπείας λόγω ξηροστομίας σε 12 κλινικές μελέτες για το άσθμα (1.930 ασθενείς).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ως συνέπεια των αντιχολινεργικών δράσεων περιλαμβάνουν γλαύκωμα, δυσκοιλιότητα, απόφραξη εντέρου περιλαμβανομένου και του παραλυτικού ειλεού και κατακράτηση ούρων.

Η βάση δεδομένων ασφάλειας συμπεριλαμβάνει 560 παιδιατρικούς ασθενείς (296 ασθενείς ηλικίας από 1 έως 11 ετών και 264 ασθενείς ηλικίας από 12 έως 17 ετών) από 5 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες με περιόδους θεραπείας που κυμαίνονται από 12 εβδομάδες έως ένα έτος. Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Αύξηση των αντιχολινεργικών δράσεων μπορεί να συμβεί με την αύξηση της ηλικίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.g Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Μεγάλες δόσεις βρωμιούχου τιοτρόπιου μπορεί να οδηγήσουν σε αντιχολινεργικά σημεία και συμπτώματα.

Εν τούτοις, δεν υπήρχαν συστηματικές αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από εφάπαξ εισπνεόμενη δόση έως και 340 μικρογραμμαρίων βρωμιούχου τιοτρόπιου σε υγιείς εθελοντές. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός από ξηροστομία/ ξηρότητα στο φάρυγγα και ξηρότητα του βλεννογόνου της μύτης, σε υγιείς εθελοντές μετά από χορήγηση εισπνεόμενου διαλύματος τιοτρόπιου με δόση έως 40 μικρογραμμαρίων για 14 ημέρες, με την εξαίρεση της έντονης μείωσης της παραγωγής του σιέλου από την ημέρα 7 και μετά.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για αποφρακτική πνευμονοπάθεια, εισπνεόμενα, αντιχολινεργικά Κωδικός ATC: RO3BB04 Μηχανισμός δράσης Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι ένας μακράς δράσεως, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων. Έχει παρόμοια συγγένεια με τους υποτύπους Μ έως Μ Στους 1 5.

αεραγωγούς, το βρωμιούχο τιοτρόπιο συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα στους Μ – υποδοχείς στους βρογχικούς λείους μύες, ανταγωνιζόμενο τις χολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές) δράσεις της ακετυλοχολίνης, με αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυών των βρόγχων. Το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο και διήρκησε περισσότερο από 24 ώρες.

Ως Ν-τεταρτοταγές αντιχολινεργικό, το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι τοπικά (βρογχο-)

εκλεκτικό, όταν χορηγείται μέσω εισπνοής, εκδηλώνοντας αποδεκτό θεραπευτικό εύρος πριν εμφανισθούν οι πιθανές συστηματικές αντιχολινεργικές επιδράσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η αποδέσμευση του τιοτρόπιου κυρίως από τους Μ –υποδοχείς είναι πολύ αργή, παρουσιάζοντας σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής αποδέσμευσης από ότι το ιπρατρόπιο.

Η αποδέσμευση από τους υποδοχείς Μ είναι ταχύτερη από όσο στους Μ , εύρημα το οποίο σε 2 3 λειτουργικές in vitro μελέτες, εμφανίσθηκε ως εκλεκτικότητα (που ελέγχεται κινητικά) για τους υποτύπους υποδοχέα Μ έναντι του Μ . Η μεγάλη ισχύς, η πολύ αργή αποδέσμευση από 3 2 τον υποδοχέα και η τοπικά εισπνεόμενη εκλεκτικότητα βρήκε την κλινική της συσχέτιση στην σημαντική και μακράς δράσης βρογχοδιαστολή σε ασθενείς με ΧΑΠ και άσθμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη ΧΑΠ Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης Φάσης ΙΙΙ περιελάμβανε δύο μελέτες διάρκειας ενός έτους, δύο διάρκειας 12 εβδομάδων και δύο 4 εβδομάδων, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, σε 2.901 ασθενείς με ΧΑΠ (οι 1.308 ελάμβαναν δόση 5 μg τιοτρόπιο). Το πρόγραμμα ενός έτους συνίστατο από δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Οι δύο 12 εβδομάδων μελέτες ήταν ελεγχόμενες και με ενεργό θεραπεία αναφοράς (ιπρατρόπιο) και με εικονικό φάρμακο.

Και οι έξι μελέτες περιελάμβαναν μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας. Επίσης, οι δύο 1 έτους μελέτες περιελάμβαναν δείκτες αξιολόγησης της υγείας όσον αφορά στη δύσπνοια, τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής και την επίδραση στις παροξύνσεις.

Μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Πνευμονική λειτουργία Το εισπνεόμενο διάλυμα τιοτρόπιου, χορηγούμενο μια φορά την ημέρα, προκάλεσε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία (βίαια εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο και βίαια εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα) εντός 30 λεπτών μετά από την πρώτη δόση, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση βελτίωση FEV σε 30 λεπτά: 0,113 λίτρα, με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (CI): 0,102 έως 0,125 λίτρα, p< 0,0001). Η βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας διατηρήθηκε για 24 ώρες στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση βελτίωση FEV : 0,122 λίτρα, 95% CI: 0,106 έως 0,138 λίτρα, p< 0,0001). Η φαρμακοδυναμικά σταθεροποιημένη κατάσταση επετεύχθη εντός μιας εβδομάδας.

Το Spiriva Respimat βελτίωσε σημαντικά την πρωινή και απογευματινή PEFR (ρυθμός μέγιστης εκπνευστικής ροής), σύμφωνα με τις καθημερινές μετρήσεις ασθενών σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (μέση βελτίωση της PEFR: μέση τιμή βελτίωσης το πρωί 22 L/min, 95% CI: 18 έως 55 L/min, p< 0,0001, το βράδυ 26 L/min, 95% CI: 23 έως 30 L/min, p< 0,0001). Η χρήση του Spiriva Respimat είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της χρήσης της

βρογχοδιασταλτικής θεραπείας διάσωσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση μείωση της χρήσης θεραπείας διάσωσης σε 0,66 περιπτώσεις ανά ημέρα, 95% CI: 0,51 έως 0,81 περιπτώσεις ανά ημέρα, p< 0,0001).

Οι βρογχοδιασταλτικές επιδράσεις του Spiriva Respimat διατηρήθηκαν καθ΄ όλη τη διάρκεια της περιόδου χορήγησης 1 έτους, χωρίς καμία ένδειξη για ανάπτυξη αντοχής.

Δύσπνοια, Ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με την Υγεία, Παροξύνσεις ΧΑΠ σε μακροχρόνιες μελέτες διαρκείας 1 έτους Δύσπνοια Το Spiriva Respimat βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια (όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση του Transition Dyspnea Index) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση τιμή βελτίωσης 1,05 μονάδες, 95% CI: 0,73 έως 1,38 μονάδες, p< 0,0001). Αυτή η βελτίωση διατηρήθηκε καθ’ όλη την περίοδο της θεραπείας.

Ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με την Υγεία Η εκτίμηση των ασθενών για την Ποιότητα Ζωής τους (όπως αξιολογήθηκε με βάση το Ερωτηματολόγιο Αναπνευστικού του St. George) μεταξύ του Spiriva Respimat έναντι του εικονικού φαρμάκου στο τέλος των δύο μελετών διάρκειας 1 έτους ήταν 3,5 μονάδες (95% CI:

2,1 έως 4,9, p< 0,0001). Μείωση κατά 4 μονάδες θεωρείται κλινικά σημαντική.

Παροξύνσεις ΧΑΠ Σε τρεις διάρκειας ενός έτους, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, η θεραπεία με Spiriva Respimat είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένο κίνδυνο παρόξυνσης ΧΑΠ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ καθορίστηκαν ως «ένα σύνολο τουλάχιστον δύο αναπνευστικών συμβάντων/ συμπτωμάτων με διάρκεια τριών ημερών ή περισσότερο που απαιτούν αλλαγή στη θεραπεία (συνταγογράφηση αντιβιοτικών και/ή κορτικοστεροειδών συστηματικώς δρώντων και/ή σημαντική αλλαγή της συνταγογραφούμενης αναπνευστικής αγωγής)». Η θεραπεία με Spiriva Respimat είχε ως αποτέλεσμα μειωμένο κίνδυνο νοσηλείας εξαιτίας μιας παρόξυνσης ΧΑΠ (σημαντικό στην κατάλληλα ισχυροποιημένη μεγάλη μελέτη παροξύνσεων).

Η συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων δύο μελετών Φάσης ΙΙΙ και η ξεχωριστή ανάλυση μιας επιπρόσθετης μελέτης παροξύνσεων παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Όλες οι αναπνευστικές αγωγές εκτός των αντιχολινεργικών και των μακράς δράσης β-αγωνιστών επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη αγωγή, δηλ. βραχείας δράσης β-αγωνιστές, εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και ξανθίνες. Μακράς δράσης β-αγωνιστές επιτρέπονταν επιπρόσθετα στη μελέτη παρόξυνσης.

Πίνακας 1: Στατιστική Ανάλυση των Παροξύνσεων της ΧΑΠ και των Νοσηλειών λόγω Παροξύνσεων της ΧΑΠ σε Ασθενείς με Μέτρια έως Πολύ Σοβαρή ΧΑΠ

α Χρόνος έως το πρώτο συμβάν: μέρες σε θεραπεία έως ότου το 25% των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία παρόξυνση ΧΑΠ/νοσηλεία λόγω παρόξυνσης ΧΑΠ. Στη μελέτη Α το 25% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο είχαν μια παρόξυνση έως την ημέρα 112, ενώ για το Spiriva Respimat το 25% είχαν μια παρόξυνση έως την ημέρα 173 (p=0,09)ꞏ στη μελέτη Β το 25% των ασθενών με εικονικό φάρμακο είχαν μια παρόξυνση έως την ημέρα 74, ενώ για το Spiriva Respimat το 25% είχαν μια παρόξυνση έως την ημέρα 149 (p<0,0001).

β Ποσοστά κινδύνου εκτιμήθηκαν από ένα αναλογικό μοντέλο κινδύνου του Cox. Το ποσοστό μείωσης του κινδύνου είναι 100 (1 – ποσοστό κινδύνου).

γ Παλινδρόμηση Poisson. Η μείωση του κινδύνου είναι 100 (1 –ποσοστό αναλογίας).

δ Η συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων καθορίστηκε όταν σχεδιάστηκαν οι μελέτες. Τα τελικά σημεία των παροξύνσεων βελτιώθηκαν σημαντικά σε ξεχωριστές αναλύσεις στις δύο μελέτες ενός έτους.

Μακροχρόνια μελέτη με τιοτρόπιο ελεγχόμενη με δραστική ουσία Μία μακροχρόνια, μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη με περίοδο παρατήρησης έως 3 έτη διεξήχθη ώστε να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Spiriva Respimat και του Spiriva HandiHaler (5.711 ασθενείς έλαβαν Spiriva Respimat, 5.694 ασθενείς έλαβαν Spiriva HandiHaler). Τα κύρια τελικά σημεία ήταν ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ, ο χρόνος μέχρι τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας και σε μία υπο-μελέτη (906 ασθενείς) η κατώτερη τιμή FEV (προ της λήψης δόσης).

Ο χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν αριθμητικά παρόμοιος κατά τη μελέτη με το Spiriva Repimat και το Spiriva HandiHaler (λόγος κινδύνου (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,98 με 95% CI από 0,93 έως 1,03). Ο διάμεσος αριθμός των ημερών μέχρι την πρώτη παρόξυνση ΧΑΠ ήταν 756 ημέρες για το Spiriva Respimat και 719 ημέρες για το Spiriva HandiHaler.

Η βρογχοδιασταλτική επίδραση του Spiriva Respimat διατηρήθηκε για πάνω από 120 εβδομάδες και ήταν παρόμοια με του Spiriva Handihaler. Η μέση διαφορά στην κατώτερη FEV1 για το Spiriva Respimat έναντι του Spiriva HandiHaler ήταν -0,010 L (95% CI -0,038 έως 0,018 L).

Στη μετεγκριτική μελέτη TIOSPIR η οποία συνέκρινε το Spiriva Respimat και το Spiriva HandiHaler, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (που συμπεριλάμβανε παρακολούθηση της ζωτικής κατάστασης) ήταν παρόμοια με το λόγο κινδύνου (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) = 0,96 , 95% CI 0,84 -1,09). Η αντίστοιχη έκθεση στη θεραπεία ήταν 13.135 και 13.050 ασθενείς-έτη.

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με παρακολούθηση της ζωτικής κατάστασης έως το τέλος της σχεδιασμένης περιόδου θεραπείας, το Spiriva Respimat επέδειξε μια αριθμητική αύξηση στη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία ποσοστού (95% διάστημα εμπιστοσύνης) 1,33 (0,93, 1,92) με έκθεση στη θεραπεία με Spiriva Respimat 2.574 ασθενείς-έτη. Η αύξηση στη θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε ασθενείς με γνωστές διαταραχές του ρυθμού.

Το Spiriva HandiHaler έδειξε μία μείωση 13 % στον κίνδυνο θανάτου ((λόγος κινδύνου συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της ζωτικής κατάστασης (τιοτρόπιο/εικονικό φάρμακο) = 0,87, 95% CI, 0,76 έως 0,99)). Η έκθεση στη θεραπεία με το Spiriva HandiHaler ήταν 10.927 ασθενείς-έτη. Δεν παρατηρήθηκε υπέρβαση του κινδύνου θνησιμότητας στην υπο-ομάδα των ασθενών με γνωστές διαταραχές του ρυθμού στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη του Spiriva HandiHaler καθώς και στη σύγκριση του Spiriva Respimat με το HandiHaler στα πλαίσια της μελέτης TIOSPIR.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στο άσθμα Το κλινικό πρόγραμμα Φάσης III για το εμμένον άσθμα σε ενήλικες περιελάμβανε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διάρκειας ενός έτους, σε σύνολο 907 ασθενών με άσθμα (453 εκ των οποίων λάμβαναν Spiriva Respimat)

και έναν συνδυασμό εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) (≥800 µg βουδεσονίδη/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) και έναν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA). Οι μελέτες είχαν ως κύρια τελικά σημεία την μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας και των σοβαρών παροξύνσεων.

Μελέτες άσθματος PrimoTinA Σε δύο μελέτες διάρκειας 1 έτους σε ασθενείς που ήταν συμπτωματικοί σε θεραπεία συντήρησης με τουλάχιστον εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS) (≥800 µg βουδεσονίδη/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA), το Spiriva Respimat έδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία έναντι του εικονικού φαρμάκου όταν χρησιμοποιήθηκε επιπρόσθετα στη βασική θεραπεία.

Στην εβδομάδα 24, οι μέσες βελτιώσεις στη μέγιστη και ελάχιστη FEV ήταν 0,110 λίτρα (95% CI: 0,063 έως 0,158 λίτρα, p<0,0001) και 0,093 λίτρα (95% CI: 0,050 έως 0,137 λίτρα, p<0,0001), αντίστοιχα. Η βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο διατηρήθηκε για 24 ώρες.

Στις μελέτες άσθματος PrimoTinA, η θεραπεία των συμπτωματικών ασθενών (N=453) με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS) συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA) συν τιοτρόπιο μείωσε τον κίνδυνο σοβαρών παροξύνσεων άσθματος κατά 21% σε σύγκριση με τη θεραπεία των συμπτωματικών ασθενών (N=454) με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS)

συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA) συν εικονικό φάρμακο. Η μείωση του κινδύνου στο μέσο αριθμό σοβαρών παροξύνσεων άσθματος ανά ασθενή-έτος ήταν 20 %.

Αυτό υποστηρίχθηκε από μία μείωση κατά 31% στον κίνδυνο για επιδείνωση του άσθματος και κατά 24% μείωση του κινδύνου στο μέσο αριθμό επιδεινώσεων άσθματος ανά ασθενή- έτος (βλέπε Πίνακα 2).

Πίνακας 2: Παροξύνσεις σε συμπτωματικούς ασθενείς σε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS) (≥800 µg βουδεσονίδη/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA) (Μελέτες άσθματος PrimoTinA)

α ≥800 µg βουδεσονίδη/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία β Ποσοστό κινδύνου (hazard ratio), διάστημα εμπιστοσύνης και τιμή p εξήχθησαν από το αναλογικό μοντέλο κινδύνων του Cox με μόνο τη θεραπεία ως επίδραση. Το ποσοστό μείωσης του κινδύνου είναι 100 (1–ποσοστό κινδύνου).

γ Χρόνος έως το πρώτο συμβάν: ημέρες θεραπείας μέχρι το 25%/50% των ασθενών να εμφανίσει τουλάχιστον μία σοβαρή παρόξυνση άσθματος/επιδείνωση άσθματος δ Το ποσοστό αναλογίας (rate ratio) εξήχθη από μία παλινδρόμηση Poisson με λογαριθμική έκθεση (σε έτη) ως συμψηφισμός. Το ποσοστό μείωσης του κινδύνου είναι 100 (1-ποσοστό αναλογίας).

αποτελεσμάτων των μελετών με το Spiriva Respimat σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού με ΧΑΠ (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Όλες οι μελέτες του κλινικού προγράμματος Φάσης ΙΙΙ για το εμμένον άσθμα σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1-17 ετών) ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν ήδη θεραπεία που περιείχε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές.

Σοβαρό Άσθμα Έφηβοι (ηλικίας 12-17 ετών)

Στη μελέτη άσθματος PensieTinA διάρκειας 12 εβδομάδων, συμπεριελήφθησαν συνολικά 392 ασθενείς (130 εκ των οποίων λάμβαναν Spiriva Respimat), οι οποίοι παρέμεναν συμπτωματικοί ενώ ήταν ήδη σε θεραπεία υψηλής δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) και ένα ρυθμιστικό φάρμακο ή σε θεραπεία μέτριας δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) και δύο ρυθμιστικά φάρμακα.

Για τους ασθενείς ηλικίας 12-17 ετών, υψηλή δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς ορίστηκε η δόση άνω των 800-1.600 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία. Μέτρια δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) ορίστηκε η δόση των 400-800 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία. Επιπρόσθετα, ασθενείς ηλικίας 12-14 ετών μπορούσαν να λάβουν δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) > 400 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία συγχορηγούμενη με ένα τουλάχιστον ρυθμιστικό φάρμακο, ή ≥ 200 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία συγχορηγούμενη με τουλάχιστον δύο ρυθμιστικά φάρμακα.

Στη μελέτη αυτή, η προσθήκη του Spiriva Respimat στη θεραπεία που ήδη ελάμβανε ο ασθενής, έδειξε βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, χωρίς όμως στατιστική διαφορά μεταξύ των τιμών του μέγιστου και ελάχιστου FEV .

• Τη 12η εβδομάδα , η μέση βελτίωση της μέγιστης και της ελάχιστης τιμής του FEV ήταν 0,090 λίτρα (95% CI: -0,019 έως 0,198 λίτρα, p=0,1039) και 0,054 λίτρα (95% CI: -0,061 έως 0,168 λίτρα, p=0,3605), αντίστοιχα.

• Τη 12η εβδομάδα, το Spiriva Respimat βελτίωσε σημαντικά τις μετρήσιμες τιμές της πρωινής και βραδινής μέγιστης εκπνευστικής ροής (πρωινή 17,4 L/λεπτό, 95% CI: 5,1 έως 29,6 L/λεπτό, βραδινή 17,6 L/λεπτό, 95% CI: 5,9 έως 29,6 L/λεπτό).

Παιδιά (ηλικίας 6-11 ετών):

Στη μελέτη άσθματος VivaTinA διάρκειας 12 εβδομάδων, συμπεριελήφθησαν 400 συνολικά ασθενείς (130 εκ των οποίων λάμβαναν Spiriva Respimat) οι οποίοι παρέμεναν συμπτωματικοί ενώ ελάμβαναν ήδη θεραπεία υψηλής δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) και ένα ρυθμιστικό φάρμακο, ή θεραπεία μέτριας δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) και δύο ρυθμιστικά φάρμακα. Υψηλή δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς ορίστηκε η δόση άνω των 400 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία. Μέτρια δόση ορίστηκε η δόση των 200-400 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία.

Στη μελέτη αυτή, το Spiriva Respimat έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, όταν χρησιμοποιήθηκε επιπρόσθετα της βασικής θεραπείας.

• Τη 12η εβδομάδα, η μέση βελτίωση της μέγιστης και ελάχιστης τιμής FEV ήταν 0,139 λίτρα (95% CI: 0,075 έως 0,203 λίτρα, p<0,0001) και 0,087 λίτρα (95% CI: 0,019 έως 0,154 λίτρα, p=0,0117), αντίστοιχα.

Μέτριο Άσθμα Έφηβοι (ηλικίας 12-17 ετών)

Στη μελέτη άσθματος RubaTinA, διάρκειας ενός έτους, σε σύνολο 397 ασθενών (134 εκ των οποίων λάμβαναν Spiriva Respimat) συμπτωματικών με θεραπεία μέτριας δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) (200- 800 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία για ασθενείς ηλικίας 12-14 ετών, ή 400-800 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία για ασθενείς ηλικίας 15-17 ετών), το Spiriva Respimat έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία σε σχέση με το εικονικό φάρμακο όταν χρησιμοποιήθηκε επιπρόσθετα της βασικής θεραπείας.

Παιδιά (ηλικίας 6-11 ετών):

Στη μελέτη άσθματος CanoTinA, διάρκειας ενός έτους, σε σύνολο 401 ασθενών (135 εκ των οποίων λάμβαναν Spiriva Respimat) οι οποίοι ήταν συμπτωματικοί σε θεραπεία μέτριας δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) (200-400 µg βουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία), η προσθήκη του Spiriva Respimat στη βασική θεραπεία που ήδη ελάμβανε ο ασθενής, έδειξε σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Παιδιά (ηλικίας 1-5 ετών)

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη φάσης ΙΙ/ΙΙΙ, διάρκειας 12 εβδομάδων (NinoTinA-άσθμα) διενεργήθηκε σε συνολικά 101 παιδιά (31 εκ των οποίων λάμβαναν Spiriva Respimat) με άσθμα που λάμβαναν βασική θεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS). Για τη χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης χρησιμοποιήθηκε σε 98 ασθενείς αεροθάλαμος με βαλβίδα Aerochamber Plus Flow-Vu® με μάσκα προσώπου.

Πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν η ασφάλεια. Διερευνήθηκε επίσης η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας.

Ο αριθμός και το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ)

ανεξαρτήτου συσχέτισης περιλαμβάνονται στον Πίνακα 3. Ο αριθμός των σχετικών με το άσθμα ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλότερος για το Spiriva Respimat σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι διερευνητικές αξιολογήσεις της αποτελεσματικότητας δεν έδειξαν διαφορά μεταξύ του Spiriva Respimat και του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 3: Συχνότητα ασθενών με ΑΕ που αναφέρθηκαν για ≥ 5 ασθενείς στη μελέτη άσθματος NinoTinA (παιδιά ηλικίας από 1 έως 5 ετών)

Οι όροι κατώτερου επιπέδου του MedDRA υπό τον προτιμώμενο όρο «Άσθμα» ήταν είτε «Άσθμα επιδεινωθέν»

είτε «Παρόξυνση άσθματος»

αποτελεσμάτων των μελετών με το Spiriva Respimat σε υποομάδες παιδιατρικών ασθενών ηλικίας κάτω του 1 έτους (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην κυστική ίνωση:

Η ανάπτυξη του κλινικού προγράμματος στην κυστική ίνωση συμπεριέλαβε 3 πολυκεντρικές μελέτες σε 959 ασθενείς ηλικίας 5 μηνών και άνω. Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 5 ετών χρησιμοποίησαν ένα ενδιάμεσο ακροφύσιο (AeroChamber Plus®) με μάσκα προσώπου και συμπεριελήφθησαν μόνο για την εκτίμηση της ασφάλειας. Οι δύο θεμελιώδεις μελέτες (μια μελέτη Φάσης ΙΙ εύρεσης δόσης και μια μελέτη Φάσης ΙΙΙ επιβεβαίωσης) συνέκριναν τα αποτελέσματα στην πνευμονική λειτουργία (ποσοστό του προβλεπόμενου FEV AUC και 1 0-4h κατώτερο FEV ) του Spiriva Respimat (τιοτρόπιο 5μg: 469 ασθενείς) έναντι εικονικού φαρμάκου (315 ασθενείς) σε 12 εβδομάδων τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές περιόδους. Η

μελέτη Φάσης ΙΙΙ συμπεριελάμβανε επίσης μια μαχροχρόνια ανοιχτής ετικέτας παράταση έως 12 μήνες. Σε αυτές τις μελέτες, όλα τα φαρμακευτικά σκεύασματα του αναπνευστικού, εκτός των αντιχολινεργικών, επιτρέπονταν ως συγχορηγούμενη θεραπεία, π.χ. μακράς δράσης β- αγωνιστές, βλεννολυτικά και αντιβιοτικά.

Οι επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα και την κατάσταση της υγείας (παροξύνσεις από το Ερωτηματολόγιο Αναπνευστικών και Συστηματικών Συμπτωμάτων και ποιότητα ζωής από το Ερωτηματολόγιο Κυστικής Ίνωσης).

Πίνακας 4: Προσαρμοσμένη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο για απόλυτες μεταβολές από την αρχική κατάσταση μετά από 12 εβδομάδες

α Συν-κύριο τελικό σημείο Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις μελέτες για την κυστική ίνωση είναι γνωστές ανεπιθύμητες δράσεις του τιοτρόπιου (βλέπε 4.8). Οι πιο συχνά παρατηρούμενες σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της διπλά-τυφλής περιόδου των 12 εβδομάδων ήταν βήχας (4,1%) και ξηροστομία (2,8%).

Ο αριθμός και το ποσοστό των ασθενών, που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος στην κυστική ίνωση ανεξάρτητα της συνάφειας, εμφανίζονται στον Πίνακα 5 Τα σημεία και συμπτώματα που θεωρούνται εκδηλώσεις της κυστικής ίνωσης αυξάνονται αριθμητικά, παρόλο που δεν είναι στατιστικά σημαντικά, με το τιοτρόπιο, ιδιαίτερα σε ασθενείς ≤11 ετών.

Πίνακας 5: Ποσοστό ασθενών με ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερου ενδιαφέροντος στην κυστική ίνωση κατά ηλικιακή ομάδα για θεραπεία άνω των 12 εβδομάδων ανεξάρτητα της συνάφειας (συγκεντρωτικό Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ)

Οι όροι «Σύνδρομο απόφραξης τελικού εντέρου» και «Παραγωγή πτυέλων αυξημένη» είναι οι προτεινόμενοι κατά MedDRA. Ο όρος «Λοιμώξεις αναπνευστικού συστήματος» είναι ο υψηλότερου επιπέδου όρος της ομάδας στο MedDRA. Οι «Κοιλιακός πόνος», «Δυσκοιλιότητα» και «Παροξύνσεις» είναι συλλογές προτεινόμενων όρων κατά MedDRA.

34 (10,9%) ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και 56 (12,0%) ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Spiriva Respimat εμφάνισαν μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια.

αποτελεσμάτων των μελετών με το Spiriva Respimat στην υποομάδα των παιδιατρικών ασθενών κάτω του ενός έτους.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

α) Γενική Εισαγωγή Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι μια μη χειρόμορφη τεταρτοταγής ένωση του αμμωνίου και είναι ελάχιστα διαλυτή στο ύδωρ. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο είναι διαθέσιμο ως εισπνεόμενο διάλυμα χορηγούμενο με τη συσκευή εισπνοής Respimat. Περίπου το 40% της εισπνεόμενης δόσης εναποτίθεται στους πνεύμονες, το όργανο στόχο, το υπόλοιπο ποσό εναποτίθεται στο γαστρεντερικό σωλήνα. Μερικά από τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω προέκυψαν από δόσεις μεγαλύτερες από αυτές που συνιστώνται για θεραπεία.

β) Γενικά Χαρακτηριστικά της Δραστικής Ουσίας μετά τη Χορήγηση του Φαρμακευτικού Προϊόντος Απορρόφηση: Μετά από εισπνοή από νέους υγιείς εθελοντές, τα στοιχεία απέκκρισης δια των ούρων υποδηλώνουν ότι περίπου το 33% της εισπνεόμενης δόσης φτάνει στην συστηματική κυκλοφορία. Τα από του στόματος διαλύματα του βρωμιούχου τιοτρόπιου έχουν απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 2-3%. Η τροφή δεν αναμένεται να επηρεάσει την απορρόφηση αυτής της ένωσης του τεταρτοταγούς αμμωνίου.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτρόπιου παρατηρήθηκαν 5-7 λεπτά μετά την εισπνοή.

Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, επετεύχθησαν μέγιστα επίπεδα του τιοτρόπιου στο πλάσμα σε ασθενείς με ΧΑΠ 10,5pg/ml και ελαττώθηκαν ταχέως ακολουθώντας το πολύ– διαμερισματικό μοντέλο.

Οι κατώτερες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα ήταν 1,60pg/ml.

Μία μέγιστη συγκέντρωση τιοτρόπιο σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα των 5,15 pg/ml επετεύχθη 5 λεπτά μετά τη χορήγηση της ίδιας δόσης σε ασθενείς με άσθμα.

Η συστηματική έκθεση στο τιοτρόπιο μετά από εισπνοή τιοτρόπιου μέσω της συσκευής Respimat ήταν παρόμοια με το τιοτρόπιο μέσω εισπνοής με τη συσκευή Handihaler.

Κατανομή: Το φάρμακο εμφανίζει σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος 72% και επιδεικνύει όγκο κατανομής ίσο με 32 L/kg. Οι τοπικές συγκεντρώσεις στον πνεύμονα δεν είναι γνωστές, αλλά η οδός χορήγησης υποδεικνύει σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις στον πνεύμονα. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι το τιοτρόπιο δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε οποιοδήποτε σημαντικό βαθμό.

Βιομετασχηματισμός: Το μέγεθος του βιομετασχηματισμού είναι μικρό. Αυτό είναι εμφανές από την απέκκριση αμετάβλητης της ουσίας κατά 74% διαμέσου των ούρων μετά από ενδοφλέβια δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Ο εστέρας του βρωμιούχου τιοτρόπιου διασπάται

μη ενζυμικά προς τα παράγωγα αλκοόλης (N- μεθυλοσκοπίνη) και οξέος (διθειενυλο γλυκολικό οξύ), τα οποία είναι ανενεργά στους μουσκαρινικούς υποδοχείς. In vitrο πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα υποδεικνύουν ότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (< 20% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη από το κυτόχρωμα P450 (CYP) οξείδωση και την διαδοχική σύζευξη με γλουταθειόνη προς μία ποικιλία μεταβολιτών της Φάσης ΙΙ.

In vitro μελέτες σε ηπατικά μικροσώματα αποκαλύπτουν ότι η ενζυμική οδός μπορεί να ανασταλεί από τους αναστολείς του CYP 2D6 (και 3Α4) κινιδίνη, κετοκοναζόλη και γεστοδένη. Επομένως, τα CYP 2D6 και 3Α4 εμπλέκονται στην μεταβολική οδό η οποία είναι υπεύθυνη για την αποβολή μικρότερου μέρους της δόσης. To βρωμιούχο τιοτρόπιο ακόμη και σε υπερ-θεραπευτικές συγκεντρώσεις δεν αναστέλλει το κυτόχρωμα CYP 1Α1, 1Α2, 2Β6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3Α στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα.

Αποβολή: Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής του τιοτρόπιου κυμαίνεται μεταξύ 27-45 ωρών μετά από εισπνοή σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με ΧΑΠ. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής ήταν 34 ώρες σε ασθενείς με άσθμα. Η ολική κάθαρση ήταν 880 ml/min μετά από μια ενδοφλέβια δόση σε νέους υγιείς εθελοντές. Το χορηγούμενο ενδοφλεβίως τιοτρόπιο αποβάλλεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητο στα ούρα (74%).

Μετά από εισπνοή του διαλύματος από υγιείς εθελοντές, η δια των ούρων αποβολή είναι 20,1-29,4% της δόσης, με το υπόλοιπο να αποτελεί κατά κύριο λόγο φάρμακο που δεν απορροφάται στο έντερο και το οποίο αποβάλλεται μέσω των κοπράνων.

Σε ασθενείς με άσθμα, το 11,9 % (0,595 μg) της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα εντός 24 ωρών μετά τη δόση στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Η νεφρική κάθαρση του τιοτρόπιου υπερβαίνει την κάθαρση κρεατινίνης, υποδεικνύοντας έκκριση στα ούρα.

Μετά από χρόνια χορήγηση δια εισπνοής μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με ΧΑΠ, η σταθεροποιημένη κατάσταση φαρμακοκινητικά επετεύχθη την ημέρα 7 χωρίς φαινόμενα άθροισης από αυτό το χρονικό σημείο και μετά.

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα: Το τιοτρόπιο επιδεικνύει γραμμική φαρμακοκινητική στο θεραπευτικό του εύρος ανεξαρτήτως φαρμακοτεχνικής μορφής.

γ) Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς Γηριατρικοί ασθενείς: Όπως αναμένεται για όλα τα αποβαλλόμενα κατά κύριο λόγο από τους νεφρούς φάρμακα, η αυξανόμενη ηλικία σχετίστηκε με μείωση της νεφρικής κάθαρσης του τιοτρόπιου (347 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ < 65 ετών και 275 ml/min σε ασθενείς με ΧΑΠ > 65 ετών). Αυτό δεν είχε ως αποτέλεσμα αντίστοιχη αύξηση στις τιμές της AUC ή της 0-6,ss C . Η έκθεση στο τιοτρόπιο δε βρέθηκε να διαφοροποιείται με την ηλικία σε ασθενείς με max,ss άσθμα.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: Μετά από χορηγήσεις του τιοτρόπιου μέσω εισπνοής μία φορά την ημέρα στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΧΑΠ, η ήπια νεφρική ανεπάρκεια (CL 50 - 80 ml/min) είχε ως αποτέλεσμα ελαφρά υψηλότερη AUC (μεταξύ CR 0-6,ss 1,8 - 30% υψηλότερη) και παρόμοιες τιμές C σε σύγκριση με τους ασθενείς με max,ss φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CL >80 ml/min).

CR Σε ασθενείς με ΧΑΠ με μέτρια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CL < 50ml/min) η CR ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης τιοτρόπιου προκάλεσε διπλασιασμό της συνολικής έκθεσης (82% υψηλότερη AUC και 52% υψηλότερη C ) σε σύγκριση με τους ασθενείς 0-4h max με ΧΑΠ με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία επιβεβαιώθηκε από τις συγκεντρώσεις πλάσματος μετά από εισπνοή ξηράς κόνεως.

Σε ασθενείς με άσθμα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CL 50-80 ml/min) το εισπνεόμενο CR τιοτρόπιο δεν είχε ως αποτέλεσμα σχετικές αυξήσεις της έκθεσης σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του τιοτρόπιου. Η κάθαρση του τιοτρόπιου γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής αποβολής (74% σε νέους υγιείς εθελοντές) και απλής μη ενζυμικής εστερικής διάσπασης προς φαρμακολογικά αδρανή προϊόντα.

Ιάπωνες ασθενείς με ΧΑΠ: Σε μία σύγκριση διαφόρων μελετών, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος του τιοτρόπιου 10 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 20% έως 70% υψηλότερες στους Ιάπωνες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς με ΧΑΠ, μετά από εισπνοή τιοτρόπιου αλλά δεν υπήρχε ένδειξη για υψηλότερη θνησιμότητα ή καρδιακό κίνδυνο για τους Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με τους Καυκάσιους ασθενείς. Μη επαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι διαθέσιμα για άλλες εθνικότητες ή φυλές.

Παιδιατρικοί ασθενείς:

Η μέγιστη και ολική (AUC και έκκριση μέσω των ούρων) έκθεση στο τιοτρόπιο ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με άσθμα ηλικίας 6-11 ετών, 12-17 ετών και άνω των 18 ετών. Βάσει της έκκρισης στα ούρα, η ολική έκθεση στο τιοτρόπιο σε ασθενείς ηλικίας από 1 έως 5 ετών ήταν 52 έως 60% χαμηλότερη σε σχέση με τις άλλες μεγαλύτερες ηλικιακά ομάδες. Τα δεδομένα ολικής έκθεσης κατόπιν προσαρμογής στο εμβαδόν σωματικής επιφάνειας βρέθηκε ότι είναι παρόμοια σε όλες τις ομάδες ηλικιών. Το Spiriva Respimat χορηγήθηκε στους ασθενείς ηλικίας από 1 έως 5 ετών με χρήση αεροθάλαμου με βαλβίδα και μάσκα προσώπου.

Δεν υπήρχαν παιδιατρικοί ασθενείς στο πρόγραμμα κλινικών μελετών της ΧΑΠ (βλέπε 4.2).

Κυστική Ίνωση Το επίπεδο στο πλάσμα του τιοτρόπιου σε ασθενείς με κυστική ίνωση ≥5 ετών, έπειτα από εισπνοή 5μg τιοτρόπιο, ήταν 10,1 pg/ml 5 λεπτά μετά τη δόση σε σταθεροποιημένη κατάσταση και μειώθηκε ταχύτατα αμέσως μετά. Η αναλογία της διαθέσιμης δόσης σε ασθενείς με κυστική ίνωση <5 ετών που χρησιμοποίησαν ενδιάμεσο ακροφύσιο και μάσκα προσώπου ήταν περίπου 3 με 4 φορές χαμηλότερη από αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με κυστική ίνωση 5 ετών και άνω. Η έκθεση σε τιοτρόπιο σχετιζόταν με το σωματικό βάρος σε ασθενείς με κυστική ίνωση <5 ετών.

δ) Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική Σχέση Δεν υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Πολλές επιδράσεις οι οποίες παρατηρήθηκαν σε τυπικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και αναπαραγωγικής τοξικότητας θα μπορούσαν να ερμηνευθούν με βάση τα αντιχολινεργικά χαρακτηριστικά του βρωμιούχου τιοτρόπιου.

Τυπικά, σε ζώα παρατηρήθηκαν μειωμένη πρόσληψη τροφής, αναστολή της αύξησης του σωματικού βάρους, ξηρότητα στόματος και ρινός, μειωμένη παραγωγή δακρύων και σιέλου, μυδρίαση και αυξημένη καρδιακή συχνότητα. Άλλες σχετικές επιδράσεις που σημειώθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ήταν: ήπιος ερεθισμός της αναπνευστικής οδού σε επίμυς και μυς, που εκδηλώθηκαν ως ρινίτιδα και αλλαγές του επιθηλίου της ρινικής κοιλότητας και του λάρυγγα, και προστατίτιδα μαζί με πρωτεϊνικά αποθέματα και λιθιάσεις στην ουροδόχο κύστη επιμύων.

Σε νεαρούς επίμυες που εκτέθηκαν από την 7η μέρα μετά τη γέννα έως τη σεξουαλική ωριμότητα, οι ίδιες άμεσες και έμμεσες φαρμακολογικές μεταβολές παρατηρήθηκαν, όπως και

στις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, καθώς και ρινίτιδα. Δε σημειώθηκε συστηματική τοξικότητα και δε βρέθηκαν τοξικολογικά σχετικές δράσεις σε αναπτυξιακές παραμέτρους-κλειδιά, στην τραχεία ή στην ανάπτυξη οργάνου-κλειδί.

Επιβλαβείς επιδράσεις, όσον αφορά στην κύηση, στην εμβρυϊκή / νεογνική ανάπτυξη, στον τοκετό ή στην ανάπτυξη μετά τον τοκετό θα μπορούσαν μόνο να καταδειχθούν σε επίπεδα δόσεων τοξικά για τη μητέρα. Το βρωμιούχο τιοτρόπιο δεν υπήρξε τερατογόνο σε επίμυες ή κόνικλους. Σε μια γενική μελέτη αναπαραγωγικότητας και γονιμότητας σε αρουραίους, δεν υπήρξε ένδειξη ανεπιθύμητης ενέργειας στη γονιμότητα ή στις επιδόσεις κατά το ζευγάρωμα οποιουδήποτε εκ των δύο γονέων υπό αγωγή ή του απογόνου τους σε οποιαδήποτε δοσολογία.

Οι αναπνευστικές (ερεθισμός) και ουρογεννητικές (προστατίτιδα) μεταβολές και η αναπαραγωγική τοξικότητα παρατηρήθηκαν σε τοπικές ή συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από 5 φορές της θεραπευτικής δόσης. Μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δυναμικού δεν έδειξαν κάποιο ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Βενζαλκώνιο χλωριούχο Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο Ύδωρ κεκαθαρμένο Υδροχλωρικό οξύ 3,6% (για τη ρύθμιση του pH)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 έτη Χρόνος ζωής του φυσιγγίου κατά τη χρήση: 3 μήνες.

Χρόνος ζωής της συσκευής εισπνοής κατά τη χρήση: 1 έτος Συνιστώμενη χρήση: 6 φυσίγγια ανά συσκευή εισπνοής Σημείωση: Η λειτουργικότητα της επαναχρησιμοποιούμενης συσκευής εισπνοής RESPIMAT έχει καταδειχθεί σε ελέγχους για 540 χρήσεις (οι οποίες αντιστοιχούν σε 9 φυσίγγια).

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μην καταψύχετε.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Είδος και υλικό του περιέκτη που έρχεται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν:

Το διάλυμα τοποθετείται σε ένα φυσίγγιο πολυαιθυλενίου/πολυπροπυλενίου με πώμα από πολυπροπυλένιο που συνενώνεται με δακτύλιο σφράγισης από σιλικόνη. Το φυσίγγιο εσωκλείεται σε έναν κύλινδρο από αλουμίνιο.

Κάθε φυσίγγιο περιέχει 4 ml εισπνεόμενο διάλυμα.

Μεγέθη συσκευασιών και παρεχόμενες συσκευές:

Μονή συσκευασία: 1 επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοής Respimat και 1 φυσίγγιο, για τη χορήγηση 60 εισπνοών (30 θεραπευτικές δόσεις).

Τριπλή συσκευασία: 1 επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοής Respimat και 3 φυσίγγια, για τη χορήγηση 60 εισπνοών (30 θεραπευτικές δόσεις) το καθένα.

Μονή συσκευασία επαναπλήρωσης: 1 φυσίγγιο για τη χορήγηση 60 εισπνοών (30 θεραπευτικές δόσεις)

Τριπλή συσκευασία επαναπλήρωσης: 3 φυσίγγια για τη χορήγηση 60 εισπνοών (30 θεραπευτικές δόσεις) το καθένα Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή άχρηστο υλικό πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 73768/15/13-9-2017 Κύπρος: 20301

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ελλάδα: 20 Μαρτίου2008 Κύπρος: 14 Μαρτίου 2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Ελλάδα: 13 Σεπτεμβρίου 2017 Κύπρος: 25 Ιανουαρίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: